5 флюороцитозин таблетки инструкция по применению

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Флуцитозин

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Флуцитозин

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Флуцитозин

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

—

противогрибковое, фунгистатическое, фунгицидное.

Флуцитозин для чувствительных к его воздействию микроорганизмов играет роль конкурентного ингибитора в метаболизме урацила. После проникновения в клетку гриба флуцитозин дезаминируется посредством специфической цитозиндезаминазы до 5-фторурацила. Затем 5-фторурацил при участии урацилфосфорибозилтрансферазы превращается в 5-фтор-уридинмонофосфат. Последний фосфорилируется до 5-фтор-уридинтрифосфата и встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка, что обусловливает фунгистатическую активность препарата. Кроме того, 5-фтор-уридинмонофосфат превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который подавляет активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба. По отношению к ряду возбудителей проявляет фунгицидное действие при продолжительном контакте.

Обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении Candida spp., а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность. МПК обычно находится на уровне между 0,03 и 12,5 мг/л. При лечении флуцитозином у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость (определение чувствительности рекомендуется проводить до и во время лечения).

Избирательность действия флуцитозина на клетки грибов объясняется тем, что клетки млекопитающих не способны превращать флуцитозин во фторурацил, поэтому флуцитозин низкотоксичен для человека.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Потенциальная канцерогенность флуцитозина в стандартных экспериментах на животных не оценивалась. Флуцитозин не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса с пятью различными штаммами Salmonella typhimurium в присутствии и отсутствии активирующих ферментов. Не выявлено мутагенности в трех различных репаративных тестах. Адекватных исследований у животных с целью оценки влияния флуцитозина на фертильность и общую репродуктивную способность не проведено. При введении мышам флуцитозина in utero с 7-го по 13-й день беременности в дозах 100 мг/кг/сут (345 мг/м²/сут; 0,059 МРДЧ), 200 мг/кг/сут (690 мг/м²/сут; 0,118 МРДЧ) или 400 мг/кг/сут (1380 мг/м²/сут; 0,236 МРДЧ) неблагоприятного влияния на фертильность и репродукцию потомства (F₁ поколение) не обнаружено.

Хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, в т.ч. диффундирует в спинно-мозговую жидкость. Объем распределения после в/в введения — 0,8 л/кг. Связывание с белками плазмы — 2,9–4%. Концентрация в ликворе и перитонеальной жидкости составляет примерно 75% от концентрации в сыворотке. Концентрация в сыворотке должна составлять не менее 20–25 мг/л (за исключением лечения кандидоза мочевыводящих путей). Выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации (90% дозы). Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил. У взрослых и детей с нормальной функцией почек T_1/2 составляет 3–6 ч, у недоношенных детей — 6–7 ч, у пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 увеличивается (может увеличиваться до 200 ч). При нормальной функции почек концентрация флуцитозина в моче гораздо выше, чем в сыворотке. Эффективно удаляется из организма путем гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации.

На основании экспериментальных данных сочетание флуцитозина с амфотерицином В во многих случаях оказывает синергическое (по крайней мере аддитивное) действие. Клинические исследования показали, что комбинация этих двух ЛС дает лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в качестве монотерапии. Кроме того, применение комбинированной терапии позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты. Одновременно сокращается продолжительность курса лечения. Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии флуцитозином. Применение этой комбинации особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит и т.д.).

Тератогенные эффекты. Флуцитозин проявлял тератогенность  (сращение позвонков) у крыс при введении в дозах 40 мг/кг/сут (298 мг/м²/сут; 0,051 МРДЧ) с 7-го по 13-й день беременности. При введении флуцитозина в более высоких дозах (700 мг/кг/сут; 5208 мг/м²/сут; 0,89 МРДЧ) с 9-го по 12-й день беременности были зафиксированы такие аномалии развития, как врожденная расщелина верхней губы, расщелина неба и малые размеры верхней челюсти. Флуцитозин не проявлял тератогенности у кроликов при дозах до 100 мг/кг/сут (1423 мг/м²/сут; 0,243 МРДЧ) при введении с 6-го по 18-й день беременности. У мышей дозы флуцитозина 400 мг/кг/сут (1380 мг/м²/сут; 0,236 МРДЧ), введенные с 7-го по 13-й день беременности, ассоциировались с низкой частотой (статистически не значимо) возникновения расщелины неба.

Адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. При беременности можно назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для развития плода (проходит через плаценту).

Категория действия на плод по FDA — C.

Не установлено, проникает ли флуцитозин в материнское молоко. В период кормления грудью необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении терапии флуцитозином, учитывая важность ее для матери.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): остановка сердца, нарушение вентрикулярной функции, анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия; в единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) — признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения), у данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.

Со стороны респираторной системы: остановка дыхания, боль в грудной клетке, одышка.

Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, боль в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, повышение уровня билирубина, нарушение функции печени, желтуха, повышенная активность ферментов печени в сыворотке крови; в единичных случаях у ослабленных больных — острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.

Со стороны мочеполовой системы: азотемия, повышение уровней креатинина/мочевины/азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы и органов чувств: атаксия, необычная усталость, слабость, головная боль, парестезия, паркинсонизм, периферическая нейропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, потеря сознания, галлюцинации, психоз, потеря слуха.

Прочие: аллергические реакции, повышение температуры тела, гипогликемия, гипокалиемия.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей (этот эффект особенно выражен в случае возбудителей, мало чувствительных к флуцитозину).

Поскольку при лечении флуцитозином существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками необходим ежедневный контроль периферической крови. Поскольку выведение флуцитозина осуществляется почти исключительно через почки, то ЛС, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают T_1/2 флуцитозина (требуется регулярный контроль за клиренсом креатинина, а также соответствующая корректировка дозы).

Инфузионные растворы флуцитозина и амфотерицина В следует вводить раздельно. Флуцитозин можно применять одновременно с парентеральными растворами 0,9 или 0,18% натрия хлорида и 5 и 4% глюкозы. Никакие иные ЛС не должны добавляться к инфузионному раствору флуцитозина.

Случаи передозировки неизвестны.

Симптомы (возможные): возрастание риска развития побочных реакций и тяжести их проявления. Превышение сывороточной концентрации в течение длительного времени свыше 100 мг/л сопровождается возрастанием числа побочных эффектов, особенно со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота), гематологических (лейкопения, тромбоцитопения), со стороны печени (гепатит).

Лечение: следует обеспечить поступление в организм достаточного объема жидкости (при необходимости в/в введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизмененном виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить надлежащие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию флуцитозина у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки флуцитозина.

В/в при помощи капельницы; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.

Рекомендуемая доза для взрослых и детей — 100–200 мг/кг/сут (в зависимости от показаний и чувствительности микроорганизмов), разделенная на 4 дозы, вводимые на протяжении 24 ч. Разовая доза — 37,5–50 мг/кг вводится посредством коротких вливаний (20–40 мин) при условии обеспечения достаточной гидратации больного. При нормальной функции почек интервалы между процедурами — 6 ч. Продолжительность терапии определяется индивидуально. Как правило, продолжительность лечения — 1 нед, при острых инфекциях (например кандидамикотический сепсис) — 2–4 нед; при подострых и хронических инфекциях требуется, как правило, более продолжительное лечение, рекомендуется комбинированное применение с амфотерицином В; при лечении криптококкового менингита — не менее 4 мес.

При нарушении функции почек следует назначать меньшие дозы и увеличивать интервал между процедурами в зависимости от клиренса креатинина; при клиренсе креатинина <10 мл/мин определяют сывороточную концентрацию флуцитозина через 12 ч после введения первой дозы. При введении последующих доз концентрация препарата в сыворотке должна поддерживаться в диапазоне 25–50 мкг/мл и не должна превышать 80 мкг/мл.

Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать бóльшую вероятность нарушений функции почек, присущую этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии. При этом рекомендуется мониторинг уровня флуцитозина в сыворотке и, в случае необходимости, соответствующая корректировка режима дозирования. При нарушении функции почек следует увеличить интервалы между введением разовых доз препарата. Если нарушения функции почек не обнаружено, но отмечается превышение рекомендуемого уровня концентрации флуцитозина в сыворотке, рекомендуется уменьшить дозу, оставив на том же уровне режим интервалов между процедурами.

Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов у людей пожилого возраста аналогичны тем, которые установлены для других возрастных групп (особое внимание в этой возрастной группе следует уделить контролю функции почек).

С особой осторожностью следует использовать у пациентов с нарушением функции почек. У всех пациентов необходимо оценить до начала терапии, а затем во время лечения тщательно мониторировать  функцию почек (предпочтительно путем определения клиренса креатинина), печени и картину периферической крови. У больных с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю. Не следует назначать больным, страдающим почечной недостаточностью, при отсутствии аппаратуры, позволяющей проводить мониторинг концентрации флуцитозина в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при применении у больных с подавленной функцией костного мозга или с заболеваниями крови. Необходимо контролировать картину периферической крови и функцию печени — ежедневно в начале лечения, затем — 2 раза в неделю.

Следует избегать длительного поддержания концентраций свыше 100 мг/л из-за увеличения риска развития побочных реакций.

При измерении уровня флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательна для последующего подъема концентрации флуцитозина в сыворотке. В целях мониторинга сывороточной концентрации рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.

При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа не исключается искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

При расчетах объема введения растворов электролитов для больных, страдающих почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание натрия (138 ммоль/л).

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества
ФЛУЦИТОЗИН

Лечение системных микозов, вызванных чувствительными штаммами грибов: генерализованный кандидоз, криптококкоз, хромобластомикоз, аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В), инфекции, вызываемые грибами Torulopsis glabrata и Hansenula.

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к флуцитозину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Прозрачный раствор, бесцветный или желтоватого цвета, свободный от посторонних частиц.

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит:
активное вещество: фторурацил 50 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Противоопухолевые средства, антиметаболиты, аналоги пиримидинов.
Код ATX: L01BC02.

Фармакодинамика
Фторурацил является антиметаболитом и, будучи антагонистом пиримидина, ингибирует деление клеток, препятствуя синтезу ДНК. В исходном виде фторурацил не обладает противоопухолевой активностью; свою активность он приобретает в организме после ферментативного превращения в фосфорилированные формы: 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика
После внутривенного введения фторурацил распределяется по всему организму и обнаруживается преимущественно в костном мозге, слизистой оболочке кишечника и опухолевой ткани. Проходит через гематоэнцефалический барьер.
Фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД). Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболической реакции. Дефицит ДПД может привести к повышенной токсичности фторурацила.
Объем распределения – 0,12 л/кг массы тела (после внутривенного введения дозы 15 мг/кг массы тела). Фторурацил претерпевает метаболические превращения в печени, сходные с метаболизмом урацила. Под действием ферментов фторурацил быстро превращается в активный метаболит – дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно превышает таковой фторурацила. Кроме того, образуются нетоксичные продукты расщепления – двуокись углерода и мочевина. Период полувыведения фторурацила в альфа-фазе составляет 8-22 минуты, а в бета-фазе зависит от дозы и достигает примерно 20 часов. Выведение происходит главным образом через легкие в виде двуокиси углерода. В меньшей степени фторурацил выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет около 170-180 мл/мин. У лиц со сниженной функцией почек вещество выводится медленнее.
Максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигается примерно через 1,5-2 часа и составляет около 50 % концентрации в плазме.
Кинетика в особых клинических ситуациях: несмотря на то, что почками выводится небольшая часть препарата (около 15%), по причине поражения костного мозга при азотемии (вследствие почечной недостаточности) и потенциального воздействия на тромбоциты показана надлежащая коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности и реакции конкретного пациента. Следует также предусмотреть коррекцию дозы при печеночной недостаточности.

Адъювантная или паллиативная терапия:
— распространенного колоректального рака;
— распространенного рака желудка;
— распространенного рака поджелудочной железы;
— распространенного и (или) метастатического рака молочной железы;
— распространенных злокачественных опухолей головы и шеи;
— распространенного рака шейки матки.
Данный препарат применяется у взрослых.

— Гиперчувствительность к фторурацилу или любому из вспомогательных веществ препарата;
— миелосупрессия;
— серьезные отклонения от нормы показателей крови;
— кровотечение;
— тяжелая почечная и (или) печеночная дисфункция;
— острые, тяжелые инфекции (такие как опоясывающий лишай, ветряная оспа);
— стоматит;
— изъязвления полости рта и желудочно-кишечного тракта;
— псевдомембранозный энтероколит;
— общее тяжелое состояние;
— беременность, лактация;
— известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Фторурацил нельзя применять в сочетании с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются мощными ингибиторами ДПД, расщепляющей фторурацил.
У пациентов с недостаточностью ДПД обычные дозы фторурацила провоцируют усиление выраженности нежелательных реакций. В случае развития серьезных нежелательных реакций может быть показан мониторинг активности ДПД. У пациентов с недостаточностью ДПД фторурацил применять нельзя.
На фоне лечения фторурацилом нельзя прививать живыми вакцинами. Следует избегать любого контакта с полиомиелитными вакцинами.

Лечение следует проводить только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. На начальном этапе следует рассмотреть вопрос о госпитализации пациента. 5-Фторурацил Эбеве применяют в моно- или комбинированной терапии. Поскольку режим дозирования и способ применения могут значительно отличаться, следующие рекомендации носят исключительно ознакомительный характер. При выборе точной дозы необходимо руководствоваться протоколами лечения, доказавшими свою эффективность в лечении конкретной болезни.

Начальная терапия при ежедневном применении
Внутривенная инфузия: суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м²) вводят в течение 4 ч – до появления нежелательных реакций.
Внутривенная инъекция: дозу 12 мг/кг массы тела (480 мг/м²) вводят путем медленной внутривенной инъекции (2-3 мин) ежедневно в течение 3 дней; при отсутствии признаков токсичности возможно введение 6 мг/кг массы тела (240 мг/м²) на 5, 7 и 9-й дни.

Начальная терапия при еженедельном применении: 15 мг/кг (600 мг/м²) вводят медленно внутривенно один раз в неделю.

Поддерживающая терапия: вводят 5-10 мг/кг (200-400 мг/м²) внутривенно один раз в неделю после достижения ремиссии или устранения нежелательных реакций и повторного повышения лейкоцитов от 3 000 до 4 000/мкл, а тромбоцитов – от 80 000 до 100 000/мкл.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1,0 г.
Приведенные дозы рассчитаны для нормальной массы тела пациента. При наличии ожирения, отека или асцита доза должна быть соответствующим образом скорректирована.

Длительность лечения зависит от типа и течения заболевания; она определяется опытным специалистом или рассчитывается в соответствии с протоколом лечения.
При комбинированном применении фторурацила с другими цитостатиками, имеющими подобный профиль нежелательных реакций, или с лучевой терапией дозу следует соответственно уменьшить. Фторурацил может также вводиться путем 24-часовой непрерывной капельной инфузии.

Специальные рекомендации по дозированию
Рекомендуется снизить дозу на 1/3 или 1/2 при наличии любого из перечисленных состояний: кахексия, обширная операция, миелосупрессия (лейкоциты < 4 000/мкл, тромбоциты < 100 000/мкл), тяжелое нарушение функции печени или почек.

Пациенты с нарушением функции почек и печени. Применять с осторожностью и при необходимости уменьшить дозу.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется, однако рекомендован тщательный контроль состояния таких пациентов.

Способ применения
Для внутривенного введения.
Препарат используется только для внутривенного введения путем инъекции или инфузии после разбавления физиологическим раствором хлорида натрия или 5%-ным раствором глюкозы.
Следует избегать внесосудистого попадания препарата.

Наиболее частыми и серьезными нежелательными реакциями являются токсическое действие на костный мозг и желудочно-кишечные нарушения.
Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: миелосупрессия (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения), анемия, носовое кровотечение.
Часто: фебрильная нейтропения.
Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто: инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы
Очень часто: иммуносупрессия с повышением риска развития инфекции.
Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Нарушения со стороны эндокринной системы
Частота неизвестна: увеличение содержания общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3) в сыворотке без увеличения свободного Т4 и ТТГ и без клинических признаков гипертиреоза (клинически – эутиреоз).

Нарушения со стороны метаболизма и питания
Очень часто: гиперурикемия.

Психические нарушения
Редко: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы паркинсонизма, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость.
Редко: периферическая нейропатия (при комбинации с лучевой терапией).
Очень редко: дисгевзия, (лейко-)энцефалопатия с такими симптомами, как атаксия, острый мозжечковый синдром, нарушение речи, дизартрия, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги или кома.
Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: чрезмерное слезотечение и стеноз слезного протока, нечеткость зрения, нарушения глазной моторики, воспаление зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, эктропион в результате образования рубцовой ткани, фиброз слезных желез.

Нарушения со стороны сердца
Очень часто: изменения ЭКГ, характерные для ишемии.
Часто: боль в грудной клетке по типу стенокардии.
Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок.
Очень редко: остановка сердца и внезапная смерть.
Частота неизвестна: перикардит.

Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: артериальная гипотензия.
Редко: тромбофлебит.
Частота неизвестна: церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: желудочно-кишечные заболевания (потенциально угрожающие жизни), такие как воспаление слизистой оболочки (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, (водянистая) диарея, тошнота и рвота.
Нечасто: обезвоживание, сепсис, а также изъязвления и кровотечения в желудочно- кишечном тракте, отторжение некротических масс.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: повреждение клеток печени, некалькулезный холецистит.
Очень редко: некроз печени (иногда со смертельным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: выпадение волос, замедленное заживание ран, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (так называемый синдром «кисть-стопа») с дизестезией, покраснением, отечностью, болью и шелушением кожи на ладонях и стопах.
Нечасто: дерматит, изменения кожи (сухость кожи, эрозии/трещины, эритема, зудящая макулопапулезная сыпь), экзантема, крапивница, светочувствительность, гиперпигментация кожи и поперечно-полосатая гиперпигментация или депигментация в участках прохождения вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная синяя пигментация, гиперпигментация, ониходистрофия, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия) и онихолизис.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: истощение, общая астения, повышенная утомляемость и снижение мотивации, лихорадка.

Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Миелосупрессия является дозоограничивающей нежелательной реакцией.
Степень тяжести миелосупрессии (от I до IV по Оценочной шкале общих критериев токсичности, разработанной Национальным онкологическим институтом США) зависит от способа введения (в/в струйная инъекция или в/в непрерывная инфузия) и режима дозирования. Нейтропения возникает после каждого курса лечения с введением внутривенной струйной инъекции в обычной дозе (максимальное снижение содержания нейтрофилов: с 9-го по 14-20-й день лечения; нормализация, как правило, начинается после 30-го дня).

Нарушения со стороны сердца
Кардиотоксические эффекты развиваются главным образом во время первого курса лечения или через несколько часов после него. У пациентов с уже имеющейся ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией риск развития кардиотоксичности повышен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Степень (I-IV по Оценочной шкале общих критериев токсичности Национального онкологического института США) желудочно-кишечных нежелательных реакций зависит от режима дозирования и способа введения. При введении путем непрерывной внутривенной инфузии дозоограничивающим эффектом с большей вероятностью будет стоматит, чем миелосупрессия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Так называемый синдром «кисть-стопа» начинается с расстройств чувствительности на ладонях и подошвах с присоединением покраснения, отека, боли и шелушения кожи. Данный синдром после непрерывной внутривенной инфузии развивается очень часто, а после внутривенной струйной инъекции – часто.

Симптомы передозировки
Признаки и симптомы передозировки: тошнота, рвота, диарея, тяжелый мукозит, изъязвления и кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте, миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).
Острая интоксикация включает психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных лекарственных средств, усиление токсичности алкоголя. При необходимости приема седативного препарата можно назначать диазепам в малых дозах (например, начиная с 5 мг) в/в под контролем систем кровообращения и дыхания. Для хронической интоксикации характерны миелосупрессия вплоть до агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язвы в желудочно-кишечном тракте, диарея, выпадение волос.

Лечение интоксикации

При развитии симптомов интоксикации введение фторурацила немедленно прекращают и начинают симптоматическую терапию.
Проводятся инфузии лейкоконцентрата или тромбоконцентрата, профилактика инфекций. Для восстановления объема циркулирующей крови и минерального баланса может быть полезным форсированный диурез. В большинстве случаев в гемодиализе необходимости нет. Требуется тщательный контроль для своевременного выявления поздних гематологических и желудочно-кишечных осложнений.
Выраженная миелосупрессия подлежит лечению в стационаре, которое включает (при необходимости) восполнение недостающих компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться перевод пациента в асептическую палату.
Функцию кроветворения следует контролировать в течение не менее 4 недель после передозировки. Если несмотря на возникновение нежелательных реакций со стороны сердца терапию фторурацилом необходимо продолжать, для предотвращения развития спазма коронарных артерий показано назначение вазодилататоров.

Возможны тошнота и рвота, нежелательные реакции со стороны нервной системы и нарушения зрения. По этой причине во время лечения фторурацилом рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Приведенные ниже данные также относятся к недавно применявшимся лекарственным средствам.
Все лечебные мероприятия, отрицательно влияющие на физическое состояние пациента или на функции костного мозга (например, применение других цитостатиков), могут усиливать токсичность фторурацила.
Фторурацил может усиливать кожную токсичность лучевой терапии.
Фермент ДПД играет важную роль в расщеплении фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут приводить к резкому увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме и вследствие этого увеличивать его токсичность. Поэтому промежуток между применением фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости показано определение активности фермента ДПД до начала терапии фторурацилом.
При случайном введении бривудина пациентам, получающим фторурацил, должны быть приняты эффективные меры для снижения токсичности фторурацила, предотвращения системных инфекций и дегидратации. Рекомендуется немедленная госпитализация.
Кальция фолинат может усиливать действие фторурацила. Вследствие данного взаимодействия может развиваться тяжелая, а в ряде случаев и смертельная диарея, особенно при внутривенном струйном введении фторурацила в дозе 600 мг/м2 площади поверхности тела один раз в неделю в сочетании с кальция фолинатом.
В случае сопутствующего применения фенитоина и фторурацила возможно повышение уровня фенитоина в плазме, что приводит к симптомам интоксикации фенитоином. Необходимо регулярное определение уровня фенитоина в плазме.
Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерфероны могут повышать уровень фторурацила в плазме и его токсичность.
У женщин, получающих тиазидные диуретики в сочетании с циклофосфамидом, метотрексатом или фторурацилом, возможно более выраженное снижение количества гранулоцитов, чем при проведении подобных циклов применения цитостатика без тиазидов.
Сопутствующее применение фторурацила и варфарина может привести к удлинению протромбинового времени; данный параметр следует тщательно контролировать. В единичных случаях у пациентов, получавших варфарин в сочетании с фторулацилом (отдельно или в комбинации с левамизолом), наблюдалось снижение протромбинового индекса.
Во время сопутствующего лечения фторурацилом и левамизолом часто наблюдаются гепатотоксические эффекты (повышение уровней щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина).
У пациентов с карциномой молочной железы, получающих комбинированную терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, повышается риск возникновения тромбоэмболических осложнений.
В случае сопутствующего применения винорельбина и фторурацила/фолиниевой кислоты может развиться тяжелый мукозит с летальным исходом.
Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты могут давать повышенные или ложноположительные результаты.
Фторурацил не следует применять после и совместно с аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.
Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.
При длительном применении фторурацила в комбинации с митомицином наблюдалось развитие гемолитико-уремического синдрома.
При применении фторурацила в комбинации с другими препаратами для проведения химиотерапии (митомицином С или цисплатином) очень редко сообщали о случаях ишемического инсульта.

Общие замечания
Цитостатики могут снижать формирование антител после противогриппозной вакцинации.
Применение цитостатиков сопряжено с повышенным риском развития тяжелой инфекции после введения живой вакцины.

Несовместимость
Концентрат для приготовления раствора для инфузий может быть разбавлен только физиологическим раствором хлорида натрия или 5%-ным раствором глюкозы. Не допускается смешивать фторурацил с другими веществами в растворе для инфузии. Нельзя разбавлять сильно забуференными растворами с pH < 8, поскольку фторурацил в такой среде выпадает в осадок. Не смешивать с другими химиотерапевтическими растворами.
Сообщалось о несовместимости фторурацила со следующими препаратами: фолиниевая кислота, карбоплатин, цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального введения питательных веществ, винорельбин, другие антрациклины.

Кальция фолинат

Фторурацил нельзя смешивать в одной инфузии с кальция фолинатом, поскольку может образоваться осадок. Показано, что фторурацил 50 мг/мл и кальция фолинат 20 мг/мл в 5%-ном водном растворе декстрозы или без него несовместимы при смешивании в различных пропорциях и хранении при температуре 4 °C, 23 °C или 32 °C в контейнерах из поливинилхлорида.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая оксалиплатин и иринотекан.

Беременность. Фторурацил может быть мутагенным и тератогенным, в связи с чем его нельзя использовать во время беременности. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Если во время лечения наступает беременность, необходимо проведение генетической консультации.

Кормление грудью. Поскольку неизвестно, проникает ли фторурацил в грудное молоко, препарат нельзя использовать в период кормления грудью. Если введение препарата является совершенно необходимым, грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность. Фторурацил может проявлять генотоксичность. Мужчинам во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. В связи с возможными серьезными расстройствами сперматогенеза вследствие терапии фторурацилом рекомендуется до начала лечения проконсультироваться по вопросу консервации спермы.

Терапия фторпиримидинами сопровождается кардиотоксичностью, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапную смерть и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти нежелательные реакции чаще встречаются у пациентов, получающих непрерывную инфузию фторурацила, а не болюсную инъекцию. Наличие ишемической болезни сердца в анамнезе может послужить фактором риска развития нежелательных реакций со стороны сердца. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов, которые испытывали боль в грудной клетке во время курсов лечения, или пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Во время лечения фторурацилом регулярно контролируют функцию сердца. В случае тяжелой кардиотоксичности лечение прекращают.
Постмаркетинговые источники сообщали о случаях энцефалопатий (включая гипераммониемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию), связанных с лечением фторурацилом. Признаками или симптомами энцефалопатии являются нарушенный психический статус, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если развивается какой-либо из этих симптомов, лечение прекращают и немедленно проверяют уровень аммиака в сыворотке. В случае повышенного уровня аммиака в сыворотке крови начинают терапию, снижающую его уровень.
Следует соблюдать осторожность при назначении фторурацила пациентам с почечной и (или) печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени может отмечаться повышенный риск развития гипераммониемии и гипераммониемической энцефалопатии.
Пациенты с отсутствующей или низкой активностью ДПД (также после применения ингибиторов ДПД) подвергаются повышенному риску развития тяжелых, угрожающих жизни или смертельных нежелательных реакций, вызванных фторурацилом.
Хотя дефицит ДПД точно определить невозможно, известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными сочетанными гетерозиготными мутациями в локусе гена DPYD (например, варианты DPYD*2A, с.1679T>G, с.2846А>Т и c.l236G>A/HapB3), которые могут вызывать полное или почти полное отсутствие активности фермента ДПД (определенное лабораторно), имеют самый высокий риск опасной для жизни или смертельной токсичности и не должны получать терапию фторурацилом. При полном отсутствии у пациентов активности ДПД ни одна доза препарата не может считаться безопасной.

Для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжелой токсичности рекомендуется генотипирование этих аллелей. Не исключено, что другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском развития тяжелой токсичности.
Лечение пациентов с частичным дефицитом ДПД (например, с гетерозиготными мутациями в гене DPYD) и при преимуществах фторурацила, перевешивающих риски (принимая во внимание целесообразность другого химиотерапевтического режима без фторпиримидина), должно проводиться с особой осторожностью и частым контролем с коррекцией дозы в соответствии с токсичностью. Во избежание развития серьезной токсичности у этих пациентов можно предусмотреть снижение начальной дозы. Для рекомендации конкретной дозы у пациентов с частичной активностью ДПД, измеренной с помощью специального теста, данных недостаточно.
Сообщалось, что варианты DPYD*2A, с.1679T>G приводят к большему снижению активности фермента, чем другие варианты, ассоциированные с более высоким риском нежелательных реакций. Влияние снижения дозы на эффективность в настоящее время не определено. Следовательно, при отсутствии серьезной токсичности доза может быть увеличена при тщательном наблюдении за пациентом. Пациенты с отрицательным тестом на вышеупомянутые аллели все еще могут иметь риск развития серьезных нежелательных реакций.
У пациентов с не выявленным дефицитом ДПД, получающих фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические варианты DPYD, может возникнуть опасная для жизни токсичность, проявляющаяся в виде острой передозировки. В случае острой токсичности 2-4-й степени лечение должно быть немедленно прекращено. Полную отмену препарата следует рассматривать на основе клинической оценки возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.
О применении соривудина, бривудина или их аналогов, а также о сопутствующем применении фенитоина см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия».
Из-за возможного развития анафилактической реакции соблюдают осторожность и прибегают к профилактическим мерам перед введением фторурацила.
При повреждении стенок кишечника требуется симптоматическое лечение в зависимости от степени тяжести, например, восполнение жидкости в организме. Легкую диарею купируют противодиарейными средствами, однако при умеренной или тяжелой диарее потребуется применение других лекарственных препаратов.
До и во время терапии фторурацилом рекомендуются следующие обследования и анализы:
— ежедневный осмотр полости рта и глотки на предмет выявления повреждений слизистых;
— развернутый анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением количества тромбоцитов перед каждым введением фторурацила и каждые 2-3 дня в начале лечения;
— регулярное определение лабораторных показателей функции почек; регулярное определение показателей печеночных проб;
— определение мочевой кислоты;
— анализ кала на наличие скрытой крови.
Пациентов следует предупреждать о возможном развитии стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в частности, из желудочно-кишечного тракта). При появлении первых признаков они должны проконсультироваться с врачом.
Лечение немедленно прекращают при наличии следующих симптомов: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, мукозит, тяжелая диарея, тяжелая рвота, язвы, кровотечение), лейкоциты < 3000/мкл, тромбоциты < 80 000/мкл, нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и любые нежелательные реакции со стороны сердца. Лечение может быть возобновлено после исчезновения нежелательных реакций и при общем удовлетворительном состоянии пациента. При тяжелых токсических проявлениях со стороны желудочно-кишечного тракта, сердца или нервной системы лечения возобновлять не рекомендуется.
При сопутствующем применении фторурацила с пероральными антикоагулянтами необходим тщательный контроль протромбинового индекса.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам из группы риска, подвергавшимся воздействию высоких доз облучения на область малого таза, получавшим алкилирующие препараты, с обширными метастазами в костях и печени (сниженное выведение!) и (или) кахектичным пациентам.

В комбинации с метотрексатом для достижения оптимального эффекта метотрексат применяют не позднее чем за 24 часа до фторурацила (не наоборот!).

Фторурацил может проявлять мутагенность. Рекомендации для мужчин и женщин приведены в разделе «Фертильность, беременность и кормление грудью». При планировании беременности после лечения рекомендуется генетическое консультирование.

Дети и подростки
Данных о безопасности и эффективности лечения данной категории пациентов недостаточно.

Данный препарат содержит натрий в количестве не более 9,31 мг на мл; а в максимальной суточной дозе – в количестве 186,20 мг, что соответствует 9,31 % максимального рекомендуемого Всемирной организацией здравоохранения суточного потребления натрия взрослым человеком, равного 2 г.

Флаконы из коричневого стекла (класса I), укупоренные резиновыми пробками под алюминиевой обкаткой, закрытые защитными крышками.
Размер упаковки: по 1 флакону по 250 мг/5 мл, 500 мг/10 мл, 1000 мг/20 мл или 5000 мг/100 мл в упаковке.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Не хранить в холодильнике и не замораживать!
Примечание: в случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 60 °C при энергичном встряхивании, а затем охладить до температуры тела. Применять только прозрачный раствор без осадка.

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации
При работе с фторурацилом следует соблюдать общие руководящие принципы для цитостатиков. Должны быть приняты все меры для обеспечения работы в полностью асептических условиях. Работать следует в защитных перчатках, маске для лица и защитной одежде и по возможности в комнате с ламинарным потоком воздуха, специально предназначенной для этой цели. Необходимо избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. Если такой контакт все же произошел, кожу (слизистые) необходимо тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться к врачу. Беременным сотрудницам работать с фторурацилом запрещено.
Неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Только для однократного применения.

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается только по рецепту врача.

Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Мондзеештрассе 11, А-4866 Унтерах, Австрия.