Состав
В 1 таблетке эверолимуса 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, магния стеарат, как вспомогательные вещества.
Форма выпуска
Таблетки 2,5; 5 и 10 мг.
Таблетки растворимые 2,3 и 5 мг.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат, является ингибитором mTOR-киназы и специфически воздействует на комплекс mTORC1, который является регулятором синтеза белка, управляет ростом и пролиферацией клеток. Торможение его активности сопровождается потерей способности к передаче сигналов и остановкой клеточного цикла. Это подавляет пролиферацию не только опухолевых клеток, но кровеносных сосудов. В результате останавливается рост опухоли. У больных с прогрессирующим почечно-клеточным раком препарат снижал риск прогрессирования на 67% и увеличивал длительность жизни. У 36% не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение полугода. Применение эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных.
Фармакокинетика
При приеме внутрь Cmax в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей уменьшается Cmax на 54%. Связывание с белками 74%. Равновесное состояние достигается за 2 недели ежедневного приема. T1/2 составляет 30 часов. В крови циркулирует в неизмененном виде и в виде 6 основных метаболитов, которые уступают по активности в 100 раз. Метаболиты выводятся преимущественно калом и мочой. У пациентов с не выраженными нарушениями функции печени величина AUC в 2 раза больше, чем у при нормальной функции печени. Значительного влияния возраста больных на клиренс активного вещества не выявлено.
Показания к применению
- нейроэндокринные опухоли легкого, ЖКТ и поджелудочной железы;
- почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенной терапии);
- гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (комбинированная терапия с ингибитором ароматазы);
- субэпендимальные астроцитомы у детей старше 3 лет;
- ангиомиолипомапочки и туберозный склероз.
Противопоказания
- повышенная чувствительность;
- беременность;
- лактация;
- возраст до 18 лет;
- одновременное применение с индукторами CYP3A4.
С осторожностью назначается перед хирургическими вмешательствами, поскольку замедлятся заживление ран. А также пациентам с наследственной непереносимостью галактозы и лактазной недостаточностью. Во время лечения и в течение 2 месяцев после окончания лечения необходимо применять контрацептивы.
Побочные действия
Часто встречаемые побочные реакции:
- головная боль;
- бессонница;
- лимфоцитопения, тромбоцитопения, анемия;
- конъюнктивит, отек век;
- артериальная гипертензия;
- одышка, кашель, кровохарканье, носовое кровотечение;
- отсутствие аппетита, стоматит, рвота, диарея, боль в животе, сухость во рту;
- сыпь, зуд, эритема;
- обострение сахарного диабета;
- повышение холестерина в крови, триглицеридов, креатинина;
- обезвоживание, потеря веса;
- анафилактические реакции, затруднение дыхания;
- астения, повышенная утомляемость;
- отеки, обострение вторичных инфекций.
Афинитор, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Таблетки принимают внутрь 1 раз в день, предпочтительнее утром, натощак. Таблетки проглатывают целиком, не дробя, запивая большим количеством жидкости. Лечение длится до тех пор, пока есть клинический эффект. Обычно назначают Афинитор 10 мг, а при тяжелых нежелательных реакциях снижают дозу до 5 мг.
При применении с индукторами CYP3A4 доза постепенно повышается до 20 мг, а при прекращении терапии ими возвращаются к начальной дозе. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не проводится. Также ее не проводят при нарушении функции почек. Дозу уменьшают до 5 мг у больных с нарушениями функции печени.
Передозировка
Случаи передозировки не известны. Даже при однократном приеме до 70 мг переносимость удовлетворительная. В случае передозировки назначается симптоматическое лечение.
Взаимодействие
На всасывание и выведение действующего вещества влияют препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4 и Р-гликопротеином. Концентрация эверолимуса повышается при применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина. В связи с чем следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента: кетоконазола, позаконазола, итраконазол, вориконазол, кларитромицина, ритонавира, нефазодона, саквинавира, атазанавира, индинавира.
Биодоступность эверолимуса возрастала при совместном применении с кетоконазолом. С осторожностью необходимо применять с умеренными ингибиторами изофермента: эритромицин, циклоспорин, верапамил, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, дилтиазем. При применении вместе с ними дозу нужно уменьшать. Концентрация действующего вещества снижается при назначении с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, зверобой, преднизолон, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, невирапин, эфавиренз), которые повышают его метаболизм, поэтому дозу препарата следует увеличить. Применение с аторвастатином, симвастатином и правастатином значимого взаимодействия не вызывало. In vitro активное вещество препарата ингибировало метаболизм циклоспорина.
Условия продажи
По рецепту.
Условия хранения
Температура до 30°С.
Срок годности
30 месяцев.
Аналоги
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Сертикан, Эверолимус, Вотриен, Гливек, Нексавар.
Отзывы об Афиниторе
Результаты исследований эффектов Афинитора при различных новообразованиях показали перспективность его применения в монотерапии и в различных комбинациях. Он успешно зарекомендовал себя при лечении рака почки в качестве препарата 2-й линии. Позже был разрешен при лечении гигантоклеточных астроцитом и почечной ангиолипомиомы. Последним показанием к его применению стал метастатический РМЖ после проведенного курса лечения ингибиторами ароматазы. Введение в практику этого препарата позволило расширить возможности лечения. Во всех случаях он потенциально улучшал качество жизни больных. Вот некоторые из отзывов.
- «… У дочери туберозный склероз. Справиться с опухолями помог этот препарат».
- «… Рак почки, выявлены метастазы в легких, костях таза, позвонках. В течение 5 лет принимал различные противоопухолевые препараты, но метастатический процесс в легких прогрессировал. На седьмом году болезни назначена четвертая линия – Афинитор. Пью 19 месяцев и метастатический процесс остановился».
- «… После удаления почки по поводу рака принимала Авастин, Роферон. В виду плохой переносимости назначили этот препарат. За 2 месяца приема исчезли метастазы в поджелудочной железе и легких. Из побочных явлений беспокоят постоянные ячмени и кожный зуд».
- «… Моему папе прописали, пьет уже почти месяц. В последнее время появилась икота».
- «… У меня редкое заболевание ангиомиолипома почки и туберозный склероз. Принимала этот препарат 10 месяцев — опухоль уменьшилась наполовину».
Цена Афинитора, где купить
Купить Афинитор можно во многих аптеках. Стоимость 30 таблеток 10 мг составляет 174443 руб.
- Интернет-аптеки РоссииРоссия
ЛюксФарма* специальное предложение
-
Афинитор таб. 10мг №30
ЗдравСити
-
Афинитор таблетки 2,5мг 30штНовартис Фарма/Новартис Фарма Штейн
-
Афинитор таблетки диспергируемые 2мг 30штНовартис Фарма Штейн АГ
-
Афинитор таблетки 5мг 30штNovartis Pharma Stein AG
-
Афинитор таблетки диспергируемые 5мг 30штNovartis Pharma Stein AG
-
Афинитор таблетки диспергируемые 3мг 30штНовартис Фарма Штейн АГ
показать еще
Афинитор® (Afinitor®)
💊 Состав препарата Афинитор®
✅ Применение препарата Афинитор®
Описание активных компонентов препарата
Афинитор®
(Afinitor®)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.07.02
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L01EG02
(Эверолимус)
Лекарственная форма
| Афинитор® |
Таб. 2.5 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-001690 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Афинитор®
Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением «NVR» на одной стороне и «LCL» — на другой.
* стабилизированный с помощью 0.2% бутилгидрокситолуола — 0.005 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза — 71.875 мг, кросповидон — 25 мг, гипромеллоза — 22.5 мг, лактозы моногидрат — 2.45 мг, магния стеарат — 0.625 мг, бутилгидрокситолуол — 0.055 мг.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.
Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Фармакокинетика
После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.
Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Vd в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и O-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время >1.3 INR (пролонгирование > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.
Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м2, T1/2 — 30±11 ч.
У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.
Показания активных веществ препарата
Афинитор®
Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь.
В качестве средства профилактики отторжения трансплантата рекомендуемая начальная доза для взрослых с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 750 мкг 2 раза/сут. Применение следует начинать как можно скорее после трансплантации. Принимают в одно и то же время с циклоспорином в специальной лекарственной форме. Может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.
В качестве противоопухолевого средства применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут ежедневно. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций следует снизить дозу до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию. При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций у пациентов, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина, дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут через день. При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина доза может быть повышена постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы — 5 мг). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина эверолимус следует применять в дозе, которая применялась до начала лечения индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина.
У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 5 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда — гемолиз.
Со стороны эндокринной системы: иногда — гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; иногда — пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда — гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT , ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда — сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда — миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевых путей; иногда — некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие: часто — отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда — раневая инфекция.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1.4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1.3%); другие типы малигнизации (1.2%).
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 недель после окончания терапии.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 5 мг/сут. Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.
Особые указания
В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.
Не рекомендуется одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.
Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.
В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.
С осторожностью применять у пациентов с гиперлипидемией. В период лечения следует контролировать содержание в крови холестерина и триглицеридов. Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных реакций, вызванных применением указанных лекарственных средств.
Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций (в т.ч. оппортунистических). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.
В течение 3 мес после трансплантации рекомендуется профилактика развития цитомегаловирусной инфекции, особенно у пациентов с повышенным риском ее развития.
Пациентам, получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, требуется клинический контроль с целью своевременного выявления рабдомиолиза.
В период лечения эверолимусом не следует применять живые вакцины.
Лекарственное взаимодействие
На абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение эверолимуса с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).
При изучении лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmax на 58% и AUC — на 63% (данная комбинация не рекомендуется).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, в т.ч. противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов (эритромицин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир).
Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови, в т.ч. зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать употребления этих соков на фоне применения эверолимуса.
Поскольку иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-001690
Торговое наименование препарата
Афинитор®
Международное непатентованное наименование
Эверолимус
Лекарственная форма
таблетки
Состав
1 таблетка содержит: действующее вещество — эверолимус (стабилизированный с помощью 0,2% бутилгидрокснтолуола 0,005 мг) 2,5 мг;
вспомогательные вещества: лактоза 71,875 мг,
кросповидон 25,000 мг,
гипромеллоза 22,500 мг,
лактозы моногидрат 2,450 мг,
магния стеарат 0,625 мг,
бутилгидрокситолуол 0,055 мг.
Описание
Таблетки 2,5 мг: плоские, продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением “NYR» на одной стороне и “LCL” на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы
Код АТХ
L04AA18
Фармакодинамика:
Активное вещество препарата Афинитор®, эверолимус, является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов.
Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста — СЭФР). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе (ТС), генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев.
В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценка влияния симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.
Активация mTOR сигнального пути ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы.
Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично-резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами.
Ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии.
В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность при комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы, АКТ или HER2 превышает таковую, оказываемую каждым компонентом в отдельности.
Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2,6 раз и, соответственно, на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.
Применение эверолимуса у пациентов с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.
У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов — не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.
Фармакокинетика:
Всасывание
Максимальная концентрация (Сmах) эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Сmах при ежедневном приеме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание Сmах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.
При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Сmах препарата снижались соответственно на 22% и 54%.
Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и Сmах на 32% и 42%, соответственно. У здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде трех диспергируемых таблеток в дозировке 3 мг) при приеме с пищей с высоким и низким содержанием жиров AUC эверолимуса снижалась на 11,7% и 29,5%, соответственно, с уменьшением Сmах на 59,8% и 50,2%, соответственно.
Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм).
Распределение
Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC0-τ были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. Сmах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-τ и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз, соответственно, при нарушении функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек
Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.
Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.
Пациенты в возрасте ≤18 лет
Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом в отсутствие СЭГА, противопоказано.
— У пациентов с СЭГА индивидуальная равновесная минимальная терапевтическая концентрация (Cmin) эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35 — 14,4 мг/м2.
— У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение минимальной терапевтической концентрации эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м2 у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.
Пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности
Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.
Влияние экспозиции на эффективность
Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней минимальной концентрацией (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата.
Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.
Было показано, что у пациентов с СЭГА увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13%, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%.
Показания:
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.
Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.
-Выраженные нарушения функции печени у пациентов старше 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (класс С по классификации Чайлд-Пью) и нарушения функции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3-х до 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами.
-Беременность и период кормления грудью.
-Возраст до 3-х лет (субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы), до 18 лет (по остальным показаниям).
Не рекомендуется одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП. Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса).
С осторожностью:
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.
Эверолимус не рекомендуется при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда польза от приема препарата превышает возможный риск (по всем показаниям, кроме СЭГА).
Поскольку при применении производных рапамицина, включая препарат Афинитор®, может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Афинитор® у пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Беременность и лактация:
Препарат Афинитор® противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.
Во время терапии препаратом Афинитор® и как минимум в течение 2-х месяцев после завершения терапии следует использовать надежные способы контрацепции.
Фертильность
Данных о влиянии препарата Афинитор® на фертильность мужчин и женщин нет.
Однако на основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия препаратом Афинитор® может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Афинитор® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом. Препарат Афинитор® следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира.
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Если пациенты по состоянию здоровья не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Афинитор® рекомендовано полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая, непосредственно перед приемом. После приема стакан рекомендуется ополоснуть тем же количеством воды и получившийся раствор выпить, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.
— Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
Рекомендуемая доза препарата Афинитор® составляет 10 мг один раз в сутки.
— Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
Начальная доза препарата определяется исходя из площади поверхности тела, рассчитанной по формуле Дюбуа. Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор® для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/м2 , округленная до ближайшей дозировки препарата Афинитор®. Таблетки препарата Афинитор® различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы. У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, надлежит контролировать концентрацию эверолимуса в крови. Концентрацию эверолимуса в крови следует оценить приблизительно через 2 недели после начала лечения. Cmin препарата в крови должна находиться в диапазоне 5-15 нг/мл. После начала терапии препаратом Афинитор® объем опухоли СЭГА следует оценивать каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение, концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата. После подбора дозы следует определять концентрацию эверолимуса в плазме крови каждые 3-6 месяцев у пациентов, у которых площадь поверхности тела меняется, или каждые 6-12 месяцев у пациентов, у которых площадь поверхности тела остается неизменной на протяжении всего срока лечения.
Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор® при развитии нежелательных явлений
Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений (НЯ) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется снизить дозу приблизительно на 50% от предыдущей. У пациентов, получающих 2,5 мг препарата Афинитор® в сутки, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день.
В таблице №1 отражены рекомендации по изменению дозы препарата при развитии НЯ. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.
Таблица 1. Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор® при развитии нежелательных явлений
|
Нежелательная реакция |
Степень тяжести |
Рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных явлений2 |
|
Неинфекционный пневмонит |
Степень 1 Отсутствие симптомов, за исключением рентгенологических признаков |
Изменение дозы не требуется. Контроль состояния. |
|
Степень 2 Симптомы, не оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность |
Прекращение терапии препаратом Афинитор®, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе. Прекращение терапии препаратом Афинитор®, если снижения степени тяжести симптомов до 1 степени не наступило в течение 3 недель. |
|
|
Степень 3 Симптомы, оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность; применение кислородотерапии |
Прекращение терапии препаратом Афинитор® до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов до 3 степени прекращение терапии препаратом Афинитор®. |
|
|
Степень 4 Жизнеугрожающее состояние; применение методов респираторной поддержки |
Прекращение терапии препаратом Афинитор®, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов. |
|
|
Стоматит |
Степень 1 Симптомы легкой степени тяжести; специальная диета не требуется |
Изменение дозы не требуется Полоскание рта неспиртосодержащими или водносолевыми растворами (0,9%) несколько раз в день. |
|
Степень 2 Симптомы средней степени тяжести с сохранением способности к приему пищи внутрь и глотанию; требуется специальная диета |
Прекращение терапии препаратом Афинитор® до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в прежней дозе. При повторном развитии симптомов стоматита до 2 степени — прекращение терапии препаратом Афинитор® до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в прежней дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного применения3. |
|
|
Степень 3 Выраженные симптомы; способность к приему пищи и жидкостей внутрь ограничена |
Прекращение терапии препаратом Афинитор® до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного применения3. |
|
|
Степень 4 Жизнеугрожающее состояние |
Прекращение терапии препаратом Афинитор®, лечение стоматита соответствующими методами. |
|
|
Другая не гематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения) |
Степень 1 |
Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. |
|
Степень 2 |
Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. При непереносимости симптомов — прекращение терапии препаратом Афинитор® до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в прежней дозе. |
|
|
Степень 3 |
Возобновление приема препарата с более низкой дозы. Прекращение терапии препаратом Афинитор® до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов до 3 степени прекращение терапии препаратом Афинитор® |
|
|
Степень 4 |
Прекращение терапии препаратом Афинитор®, лечение соответствующими методами. |
|
|
Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия) |
Степень 1 |
Прекращение приема препарата и лечение соответствующими методами. Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. |
|
Степень 2 |
Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. |
|
|
Степень 3 |
Временное прекращение терапии препаратом Афинитор®. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе. |
|
|
Степень 4 |
Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Прекращение терапии препаратом Афинитор®, лечение соответствующими методами. |
Применение одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП
При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор® следует снизить на 50%. У пациентов, получающих 2,5 мг препарата Афинитор® в сутки, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений.
— Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
При прекращении приема умеренного ингибитора изофермента СУРЗА4/Р-ГП следует обеспечить период выведения его из организма, по крайней мере, в течение 2-3 дней «отмывочного» периода (среднее время выведения для наиболее часто используемых умеренных ингибиторов изофермента СУРЗА4/Р-ГП) до увеличения дозы препарата Афинитор®. Дозу препарата Афинитор® следует вернуть к исходной и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.
— Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
Концентрацию эверолимуса следует определить через 2 недели после добавления к терапии умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-ГП. При прекращении терапии умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор® следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.
Применение одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4
— Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный пак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
При применении препарата Афинитор® одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Афинитор® значение AUC будет соответствовать AUC препарата, без приема индукторов изофермента CYP3A4, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует обеспечить 3-5 дней «отмывочного» периода (адекватный период для значительного снижения индукции указанного изофермента), до снижения дозы препарата Афинитор® к исходной дозе.
— Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
При применении препарата Афинитор® одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение дозы препарата для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу препарата Афинитор® в 2 раза и оценить переносимость препарата. Через 2 недели следует измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Афинитор® для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор® следует вернуть к исходной после 3-5 дней «отмывочного» периода, и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.
Пациенты в возрасте до 18 лет
При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА. Пациенты в возрасте > 65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
— При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с ТС:
-У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.
-У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза — 5 мг в день; при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.
-У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда возможная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.
В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор®.
-У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.
-У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза — 5 мг в день; при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.
-У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда возможная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.
В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор®.
При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом.
Пациенты старше 18 лет
Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью): 75% от дозы рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки).
Нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью): 25% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки).
Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): противопоказано.
Концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 2 недели после начала лечения или после любого изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор®. Следует титровать дозу для достижения концентрации препарата в диапазоне от 5 до 15 нг/мл.
Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в плазме крови у пациентов с СЭГА
У пациентов с СЭГА следует определять концентрацию эверолимуса в плазме крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии. Рекомендуется по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического мониторинга концентрации эверолимуса в плазме крови на протяжении всего периода лечения. Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формы препарата или добавления к терапии ингибиторов или индукторов изофермента СУРЗА4/Р-ГП, или при появлении признаков нарушения функции печени.
Дозу необходимо титровать до достижения значения минимальной терапевтической концентрации (5-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта с учетом переносимости препарата пациентом.
Побочные эффекты:
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы
При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (частота ≥ 10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 — <1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор® (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания:очень часто — инфекции (включая часто — пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, нечасто — бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В), редко — миокардит вирусной этиологии).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:очень часто — анемия; часто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения; редко — истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.
Нарушения психики: часто — бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — изменение восприятиявкуса, головная боль; нечасто — потерявкусовой чувствительности.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек век; нечасто — конъюнктивит.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — хроническая сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов: часто — повышение артериального давления (АД), кровотечения различной локализации; нечасто — «приливы», тромбоз глубоких вен.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, кашель; часто — одышка; нечасто — легочная эмболия, кровохарканье; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта, глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто — рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь, зуд; часто — сухость кожи, поражение ногтевых пластин, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема, угревая сыпь, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, поражение кожи, алопеция; редко — ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия, почечная недостаточность; нечасто — учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — нерегулярный менструальный цикл; нечасто — аменорея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто — повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; нечасто — некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.
Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто — снижение массы тела.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥ 10% (градация «очень часто», НЯ перечислены по мере убывания частоты вcтречаемости):
гематологические — снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения;
биохимические — повышение концентрации глюкозы натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.
Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:
гематологические — лимфопению, снижение концентрации гемоглобина, нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению;
биохимические — повышение концентрации глюкозы (очень часто); гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина (часто). Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы. ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
При применении препарата наиболее частыми НЯ (частота ≥ 10%; НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, назофарингит, диарея, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, головная боль, аменорея, угревая сыпь, сыпь, нерегулярный менструальный цикл, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота ≥ 1%) являлись: стоматит, пневмония, аменорея, нейтропения, лихорадка, воспаление подкожной жировой клетчатки.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор® с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1 /10000), в том числе отдельные сообщения. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей; часто -фарингит, средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто — опоясывающий лишай, бронхит вирусной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита; часто — гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.
Нарушения психики: часто — бессонница, агрессивность, раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто -изменение восприятия вкуса.
Нарушения со стороны сосудов: часто — повышение АД, лимфедема.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — носовое кровотечение; нечасто — пневмонит.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включая очень часто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто — изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто — боль в деснах, глоссит); часто — запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — акне, сыпь (включая часто — сыпь, эритематозная сыпь; нечасто генерализованная сыпь, эритема, макуло-папуллезная сыпь, макулезная сыпь); часто — сухость кожи акнеформный дерматит; нечасто — ангионевротический отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железв: очень часто — аменорея*, нерегулярный менструальный цикл* часто — меноррагия, влагалищное кровотечение, киста яичника; нечасто — опсоменорея*.
* — у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка, повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови; нечасто — повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (по мере убывания частоты встречаемости)
Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.
Биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.
Большинство из вышеуказанных НЯ были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:
— гематологические: часто — снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто — лимфопения, лейкопения;
— биохимические: часто — гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ; нечасто гиперхолестеринемия, повышение активности ACT и АЛТ, повышение концентрации глюкозы крови натощак.
Описание отдельных НЯ по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде
Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек. Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).
Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystisjirovecii), некоторые с летальным исходом.
Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами АПФ, так и при изолированном применении эверолимуса.
Пациенты в возрасте младше 18 лет
У пациентов данной категории основные характер, тип, и частота НЯ, выявленных в клинических исследованиях, были схожими. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде.
Пациенты в возрасте старше 65 лет
НЯ, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.
Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Афинитор® необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Взаимодействие:
Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р- гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего эффлюкс из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6.
Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови:
|
ЛС |
Изменение AUC и Сmах эверолимуса |
Рекомендации по одновременному применению |
|
Мощные ингибиторы СУРЗА4/Р-ГП |
||
|
Кетоконазол |
AUC повышалось в 15,3 раз Сmах повышалось в 4,1 раз |
Одновременное применение с препаратом Афинитор® не рекомендовано |
|
Итраконазол Позаконазол Вориконазол |
Одновременное применение не изучено, ожидается значительное повышение концентрации эверолимуса. |
|
|
Телитромицин Кларитромицин |
||
|
Нефазодон |
||
|
Ритонавир Атазанавир Саквинавир Дарунавир Индинавир Нелфинавир |
||
|
Ингибиторы СУРЗА4/Р-ГП с умеренной активностью |
||
|
Эритромицин |
AUC повышалось в 4,4 раз Сmах повышалось в 2,0 раза |
Соблюдать осторожность при одновременном применении, дозу препарата Афинитор® следует снизить. |
|
Иматиниб |
AUC повышалось в 3,7 раз Сmах повышалось в 2,2 раза |
|
|
Верапамил |
AUC повышалось в 3,5 раз Сmах повышалось в 2,3 раз |
|
|
Циклоспорин |
AUC повышалось в 2,7 раз Сmах повышалось в 1,8 раз |
|
|
Флуконазол |
Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. |
|
|
Дилтиазем |
||
|
Дронедарон |
Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. |
|
|
Ампренавир Фосампренавир |
Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. |
|
|
Грейпфрут, грейпфрутовый сок, плоды карамболы (тропической звезды), горький апельсин и другие продукты, влияющие на активность цитохрома Р450 и Р-ГП. |
Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. |
Одновременного применения с препаратом Афинитор® следует избегать. |
|
Мощные индукторы CYP3A4 |
||
|
Рифампицин |
AUC уменьшалось на 63% Сmах уменьшалось в 58% |
Одновременного применения с препаратом Афинитор® следует избегать. При необходимости одновременного применения следует увеличить дозу препарата Афинитор®. |
|
Глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, преднизон, преднизолон) |
Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса. |
|
|
Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин |
Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса. |
|
|
Эфавиренз Невирапин |
Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса. |
|
|
Зверобой продырявленный |
Одновременное применение не изучено, ожидается значительное уменьшение концентрации эверолимуса. |
Одновременное применение с препаратом Афинитор® не рекомендовано |
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии
У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 декстрометорфана. Средняя стационарная Сmах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.
Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению Сmах мидазолама на 25% и возрастанию AUC(o-inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и период полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в желудочно-кишечном тракте, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, внутривенно, подкожно и трансдермально.
Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению Сmах и С2ч последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов. Маловероятно, чтобы увеличение концентрации эксеместана оказывало влияние на эффективность и безопасность данного ЛС.
Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению Cmin октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами.
Особые указания:
Лечение препаратом Афинитор® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Во время терапии препаратом Афинитор® и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.
До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови, белка в моче или концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию препарата у пациентов с СЭГА.
До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать концентрацию глюкозы крови. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения препаратом Афинитор®.
До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов.
До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание форменных элементов крови.
Неинфекционный пневмонит является класспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор® также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз
неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию.
Пациент должен сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение препаратом Афинитор® без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной.
При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) неинфекционного пневмонита терапию препаратом Афинитор® следует прекратить до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50% ниже исходной (см. Способ применения и дозы). При повторном развитии симптомов до 3 степени терапию препаратом Афинитор® следует прекратить.
Также получено сообщение о развитии пневмонита при приеме препарата Афинитор® в сниженной дозе.
У пациентов, получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.
Препарат Афинитор® обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших препарат Афинитор®, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистную пневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса, дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор®, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций, и при их появлении своевременно обращаться к врачу. Пациентам с инфекционными заболеваниями перед применением препарата Афинитор® следует провести надлежащее лечение.
В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор® следует отменить и применить соответствующую противогрибковую терапию.
У пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор®, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют проводить местную терапию, однако следует избегать применения средств для полоскания полости рта, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку их применение может ухудшить состояние пациента.
Противогрибковые средства следует применять только в случае подтверждения грибковой инфекции.
У пациентов, получающих терапию эверолимусом, описаны случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом. Развитие пневмоцистной пневмонии может быть связано с одновременным применением глюкокортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов. В случае одновременного лечения глюкокортикостероидами или другими препаратами, угнетающими иммунную систему, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии. Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали (но не ограничивались) анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания). Пациенты, получающие одновременное лечение ингибиторами АПФ могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-ГП.
Следует избегать одновременного применения эверолимуса и мощных индукторов изофермента CYP3A4.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследования влияния препарата Афинитор® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приема препарата Афинитор® (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки по 2,5 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения:
В оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland, Швейцария
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Новартис Фарма АГ
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Афинитор® (10 мг)
МНН: Эверолимус
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Everolimus
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№019539
Информация о регистрации в РК:
10.10.2017 — 10.10.2022
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
36 847.73 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Афинитор®
Международное непатентованное название
Эверолимус
Лекарственная форма
Таблетки 5 мг и 10 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество — эверолимус 5 мг или 10 мг,
вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (ВНТ).
Описание
Таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, продолговатой формы, со скошенными краями, без риски, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «5» (для дозировки 5 мг) или «UHE» (для дозировки 10 мг) на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Эверолимус.
Код АТХ L01XE10
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
При приеме препарата Афинитор® у пациентов с распространенными солидными опухолями концентрация эверолимуса достигает пикового значения спустя 1-2 часа после приема внутрь в дозах от 5 до 70 мг натощак или с небольшим количеством нежирной пищи.
Cmax изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг при приеме препарата ежедневно. При приеме разовых доз эверолимуса 20 мг и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приеме в диапазоне доз от 5 мг до 70 мг препарата.
Влияние пищи
У здоровых людей пища с высоким содержанием жира уменьшала систематическое воздействие 10 мг эверолимуса (по данным AUC) на 22%, а наивысшую концентрацию в плазме Cmax на 54%. Пища с низким содержание жиров снижала AUC на 32% и Cmax на 42%. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на время концентрации фазы после всасывания.
Распределение
Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17% до 73%. Количество эверолимуса, находящегося в плазме, составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, что наблюдается у больных раком пациентов, принимающих Афинитор® по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.
В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что после в/в введения проницаемость эверолимуса через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных при введении препарата внутрь.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (PgP). После перорального приема эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных при исследовании токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Таким образом, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.
Элиминация
Специальных исследований выведения препарата с участием онкологических пациентов не проводилось, однако имеются данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После однократного приема эверолимуса, меченого радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5% — с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.
Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.
Фармакокинетика равновесного состояния
После приема препарата Афинитор® пациентами с распространенными солидными опухолями равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax является пропорциональным дозе между 5 и 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часа после приема дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед приемом дозы значительно коррелировали при ежедневном приеме эверолимуса.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.
У 34 человек с различными нарушениями функции печени системное воздействие препарата (AUC(0-inf)) повышалось в 1.6, 3.3 и 3.6 раз при наличии незначительной (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степеней нарушения функции печени соответственно.
Нарушение функции почек
У пациентов с распространенными солидными опухолями существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.
Пациенты пожилого возраста
При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном приеме обнаружено не было.
Этническая принадлежность
Клиренс эверолимуса при пероральном приеме (CL/F) является сходным у больных раком среди пациентов-японцев и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Основываясь на анализе популяционной фармакокинетики, клиренс эверолимуса при пероральном приеме (CL/F) у пациентов негроидной расы в среднем на 20% выше, чем у пациентов европеоидной расы, перенесших трансплантацию.
Фармакодинамика
Механизм действия
Эверолимус является селективным ингибитором mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляющий активность комплекса 1mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора инициации 4E-связующего белка (4EBP-1), регулирующих функцию белков, задействованных в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе, что приводит в дальнейшем к подавлению роста опухоли и уменьшению экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), усиливающего процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус является сильнодействующим ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Показания к применению
-
гормональный рецептороположительный распространенный рак молочной железы в сочетании с ингибитором ароматазы, после предварительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе
-
распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы
-
распространенная почечно-клеточная карцинома
-
лечение пациентов с комплексом туберозного склероза (КТС) и почечной ангиомиолипомой, не требующим немедленного хирургического вмешательства
-
лечение пациентов с КТС и субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), не требующей немедленного хирургического вмешательства
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Афинитор® должно назначаться строго врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии и лечения пациентов с КТС.
Рекомендованная доза составляет 10 мг эверолимуса 1 раз в сутки. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, либо пока не разовьется неприемлемая токсичность.
В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу, а принять обычную следующую назначенную дозу.
Препарат Афинитор® следует принимать внутрь один раз в сутки в одно и то же время ежедневно, независимо от приема пищи.
Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать. В случае если пациент не может проглотить таблетку, препарат необходимо полностью растворить в стакане с водой (около 30 мл), аккуратно помешивая до полного растворения таблеток (таблетки) (приблизительно 7 минут), непосредственно перед приемом препарата. Затем стакан следует ополоснуть тем же количеством воды и полностью выпить содержимое, чтобы убедиться в приеме полной дозы препарата.
Дозировка при гормональном рецептороположительном распространенном раке молочной железы, распространенных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, раке почки, КТС с почечной ангиомиолипомой: рекомендуемая доза препарата Афинитор® составляет 10 мг, принимается один раз в день.
Дозировка при КТС с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА):
Может потребоваться осторожное титрование дозы для того, чтобы добиться оптимального терапевтического эффекта. Переносимые эффективные дозы подбираются для пациентов индивидуально. Сопутствующее антиэпилептическое лечение может влиять на метаболизм эверолимуса и способствовать варьированию исходов у разных пациентов. Способ применения индивидуализирован на основе площади поверхности тела (ППТ, в м2) с помощью формулы Дюбуа, где вес (W) измеряется в килограммах, а рост (H) в сантиметрах:
ППТ = (W0.425 х H0.725) х 0,007184
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Афинитор® для лечения пациентов с КТС, у которых наблюдается СЭГА, составляет 4,5 мг/м2, округляется до ближайшей дозировки таблеток препарата Афинитор®. Более высокая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 года до (не включительно) 3 лет, на основании фармакокинетического моделирования. Можно комбинировать различные дозировки таблеток для достижения желаемой дозы.
Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови необходимо оценивать как минимум через 1 неделю после начала лечения пациентов в возрасте < 3 лет и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать так, чтобы получить минимальные концентрации от 5 до 15 нг/мл. Для достижения оптимальной эффективности дозу можно увеличивать с учетом переносимости так, чтобы получить более высокую минимальную концентрацию в пределах целевого диапазона.
Рекомендации по дозировке для педиатрических пациентов с СЭГА сопоставимы с дозами у взрослых пациентов группы с СЭГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 года до (не включительно) 3 лет, и с дозами у пациентов с нарушением функции печени.
Объем СЭГА должен определяться примерно через 3 месяца после начала лечения препаратом Афинитор®, с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема СЭГА, соответствующего минимальной концентрации и переносимости.
После стабилизации дозы, мониторинг минимальной концентрации должен проводиться каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменением площади поверхности тела, и каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего срока лечения.
Продолжать лечение до достижения клинической пользы или до появления признаков неприемлемой токсичности.
Если доза пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу, а принять назначенную обычную следующую дозу.
Корректировка дозы по причине нежелательных реакций
Управление тяжелыми или непереносимыми побочными реакциями может потребовать временного прерывания лечения (с или без снижения дозы) или прекращение терапии препаратом Афинитор®. При нежелательных реакциях степени 1 корректировка дозы обычно не требуется. Если требуется снижение дозы, предлагаемая доза должна быть приблизительно на 50% ниже (5 мг в день), чем ранее применявшаяся суточная доза. При снижении доз ниже наименьшей концентрации следует рассмотреть прием дозы через день.
Таблица 1
Корректировка дозы препарата Афинитор® и рекомендации по управлению нежелательными реакциями на лекарство
|
Нежелательная реакция на лекарство |
Тяжесть1 |
Корректировка дозы и рекомендации по управлению |
|
Неинфекционный пневмонит |
Степень 2 (наличие симптомов, не влияющих на повседневные жизненные активности) Степень 3 (наличие симптомов, влияющих на повседневные жизненные активности, требуется кислородная терапия) Степень 4 (наблюдаются симптомы, опасные для жизни, показана дополнительная вентиляция легких) |
Рассмотрите возможность прерывания терапии, исключите инфекцию и рассмотрите вариант лечения кортикостероидами, пока симптомы не улучшатся до Степени < 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% (5 мг). Прекратите прием, если не наступает улучшение симптоматики в течение 4 недель. Прервите прием препарата Афинитор®, пока симптомы не улучшатся до Степени<1. Рассмотреть возможность возобновления приема препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50 % (5 мг). Если симптомы Степени 3 не проходят, следует отменить данный препарат. Прекратите прием препарата Афинитор®. |
|
Стоматит |
Степень 2 (выраженные симптомы стоматита, но глотательная и жевательная функции сохранены, диета обычная) Степень 3 (выраженные симптомы стоматита, глотательная и жевательная функции нарушены) Степень 4 (симптомы, связанные с опасными для жизни последствиями) |
Временное прерывание приема до улучшения состояния до степени< 1. Восстановить прием препарата Афинитор® в той же дозе. Если возникает рецидив стоматита 2 степени, прервать прием препарата до улучшения состояния до степени< 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% . Временное прерывание приема до улучшения состояния до степени< 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% . Прекратите прием препарата Афинитор®. |
|
Другие не гематологические виды токсичности (исключая метаболические состояния) |
Степень 2 Степень 3 Степень 4 |
Если токсичность переносима, корректировка дозы не требуется. Если токсичность становится непереносимой, необходимо временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени<1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Если возникает рецидив токсичности 2 степени, прервите прием препарата Афинитор® до улучшения состояния до степени<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Если возникает рецидив токсичности 3 степени, прием препарата Афинитор® следует прекратить. Прекратите прием препарата Афинитор® и принимайте соответствующую медикаментозную терапию. |
|
Метаболические события (например, гипергликемия, дислипидемия) |
Степень 2 Степень 3 Степень 4 |
Корректировка дозы не требуется. Временное прерывание дозы. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Прекратите прием препарата Афинитор® |
|
Тромбоцитопения |
Степень 2 (<75, ≥ 50 x 109/л) Степень 3 и 4 (<50 x 109/л) |
Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. |
|
Нейтропения |
Степень 2 (≥1 x 109/л) Степень 3 (<1, ≥0,5 x 109/л) Степень 4 (<0,5 x 109/л) |
Корректировка дозы не требуется. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени2 (≥1 x 109/л). Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени2 (≥1 x 109/л). Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. |
|
Фебрильная нейтропения |
Степень 3 Степень 4 |
Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени2 (≥1,25 x 109/л) и отсутствие лихорадки. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Прекратите прием препарата Афинитор®. |
Классификация по степени основана на общей терминологии, используемой в описании критериев нежелательных явлений Национального института рака, версия 3.0.
Терапевтический лекарственный мониторинг
Требуется с помощью валидированного анализа выполнять терапевтический лекарственный мониторинг концентраций эверолимуса в крови пациентов, получающих лечение при СЭГА. Минимальные концентрации должны оцениваться приблизительно через 2 недели после начальной дозы, после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата, после начала или изменения сопутствующего применения индукторов или ингибиторов CYP3A4 (смотрите разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания») или после любого изменения состояния функции печени (по шкале Чайлд-Пью). Для пациентов в возрасте <3 лет минимальные концентрации должны контролироваться как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата.
Терапевтический лекарственный мониторинг концентраций эверолимуса в крови с валидированным анализом является вариантом выбора. Данный вариант рассматривается в отношении пациентов, получающих лечение при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с КТС, после начала сопутствующего применения или изменения применения индукторов или ингибиторов CYP3A4 (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания») или после любого изменения состояния функции печени (по шкале Чайлд-Пью).
По возможности необходимо проводить одинаковый анализ в одной лаборатории для терапевтического лекарственного мониторинга в течение периода лечения.
Дозировка для особых групп населения:
Пациенты в возрасте ≤ 18 лет
-
Афинитор® не рекомендуется для лечения рака у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет.
-
Афинитор® не рекомендуется для лечения детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет с КТС, у которых наблюдается почечная ангиомиолипома при отсутствии СЭГА.
-
Нет данных об исследованиях по применению препарата Афинитор® у детей в возрасте до 1 года с КТС с СЭГА
Результаты клинических исследований не показали воздействия препарата Афинитор® на рост и развитие в пубертатный период.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Гормональный рецептороположительный распространенный рак молочной железы, распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, распространенная почечно-клеточная карцинома и КТС с почечной ангиомиолипомой:
-
Незначительная печеночная недостаточность (класс А по шкале Чайлд-Пью) – рекомендуемая суточная доза составляет 7,5 мг.
-
Умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлд-Пью) – рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг.
-
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью) – не рекомендуется. Если ожидаемая польза перевешивает риск, не следует превышать суточную дозу 2,5 мг.
-
Необходимо корректировать дозу, если класс печеночной недостаточности пациента (по шкале Чайлд-Пью) во время лечения изменяется.
КТС с СЭГА:
Пациенты в возрасте < 18 лет:
Препарат Афинитор® не рекомендуется пациентам в возрасте < 18 лет с СЭГА и нарушением функции печени.
Пациенты в возрасте ≥ 18 лет:
-
Легкое нарушение функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) – 75% дозы, рассчитываемой на основе ППТ (округляется до ближайшей дозировки)
-
Умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлд-Пью) – 25% дозы, рассчитываемой на основе ППТ (округляется до ближайшей дозировки)
-
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью) – не рекомендуется
Концентрация эверолимуса в цельной крови должна оцениваться примерно через 2 недели после начала лечения или после любых изменений класса печеночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью).
Побочные действия
Обзор профиля безопасности
Профиль безопасности основан на совокупности данных по 2672 пациентам, проходившим лечение с применением препарата Афинитор® в ходе 10 клинических исследований, включавших 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований III фазы и 5 открытых исследований I и II фазы, связанных с зарегистрированными показаниями.
По сводным данным, наиболее распространенными нежелательными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке снижения частоты): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.
Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3–4 степени тяжести (частота возникновения ≥ 1/100 — < 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, повышенная утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечения, гипофосфатемия, кожная сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет.
Побочные действия по результатам онкологических исследований:
Очень часто (≥ 1/10)
-
инфекции a, *
-
анемия
-
снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия
-
дисгевзия, головная боль
-
пневмонит c, носовое кровотечение, кашель
-
стоматит d, диарея, тошнота
-
кожная сыпь, зуд
-
утомляемость, астения, периферический отек
-
снижение массы тела
Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)
-
тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения
-
гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, обезвоживание, гипокальциемия
-
бессонница, отек век, кровотечение b, гипертензия
-
одышка
-
рвота, сухость во рту, боль в животе, боль во рту, воспаления слизистой оболочки, диспепсия, дисфагия
-
сухость кожи, ломкость ногтей, легкая форма алопеции, акне, эритема, онихоклазия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, шелушение кожи, повреждения кожи
-
артралгия
-
протеинурия*, почечная недостаточность*
-
нарушения менструального цикла e
-
лихорадка, увеличение уровня АСТ, АЛТ, креатинина в крови
Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
-
панцитопения
-
гиперчувствительность
-
потеря вкуса
-
конъюнктивит
-
застойная сердечная недостаточность
-
гиперемия, тромбоз глубоких вен
-
кровохарканье, эмболия легочной артерии
-
повышенное мочеиспускание в дневное время, острая почечная недостаточность*
-
аменореяe
-
некардиальная боль в грудной клетке, нарушение заживления ран
Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000)
-
истинная красноклеточная аплазия
-
респираторный дистресс-синдром взрослых
-
ангионевротический отек
* Также см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».
a Включает все явления в рамках класса системы органов «Инфекции и инвазии», включая (часто) пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, (нечасто) бронхит, опоясывающий герпес, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), гепатит B (также см. раздел «Особые указания»)] и (редко) вирусный миокардит.
b Включает эпизоды кровотечения разных локализаций, не перечисленные поименно.
c Включает (часто) пневмонит, интерстициальное заболевание легких, инфильтрацию легких и (редко) легочное альвеолярное кровоизлияние, легочную токсичность и альвеолит
d Включает (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, образование язв на слизистой оболочке языка и ротовой полости и (нечасто) глоссодинию, глоссит.
e Частота указана на основании количества женщин в возрасте от 10 до 55 лет в сводных данных.
Описание отдельных нежелательных реакций
По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса приводил к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением на протяжении периода иммуносупрессии.
По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса был связан со случаями почечной недостаточности (включая летальные случаи) и протеинурии. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса был связан со случаями аменореи (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла).
По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса был связан со случаями пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмонии PJP, PCP), некоторые с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).
По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, сообщалось о случаях ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ или без такового (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста
В сводных данных по безопасности 37% пациентов, получавших Афинитор, были в возрасте ≥ 65 лет. Число пациентов, у которых появились нежелательные реакции, которые повлекли за собой прекращение приема препарата, было выше среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20% по сравнению с 13%). Наиболее частыми нежелательными реакциями, повлекшими за собой отмену препарата, являлись пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких), стоматит, повышенная утомляемость и одышка.
При комплексе туберозного склероза (КТС)
Краткий обзор профиля безопасности
Профиль безопасности препарата Афинитор® составлен на основе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследований фазы III и исследования фазы II.
-
EXIST‑2 (CRAD001M2302) — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы III по сравнению эверолимуса (n=79) с плацебо (n=39) у пациентов либо с КТС плюс ангиомиолипома почки (n=113), либо спорадический лимфангиолейомиоматоз плюс ангиомиолипома почки (n=5). Средняя продолжительность слепого этапа исследования составляла 48,1 недели (диапазон от 2 до 115) у пациентов, получающих препарат Афинитор®, и 45,0 недели (диапазон от 9 до 115) у тех, кто получал плацебо. Не наблюдалось различий между двумя группами в отношении процента пациентов, которые прекратили лечение по причине нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (2,5% при эверолимусе по сравнению с 2,6% при плацебо). Суммарное воздействие препарата Афинитор® (112 пациентов, которые приняли по крайней мере одну дозу эверолимуса) со средней продолжительностью воздействия до 204,1 недели (диапазон от 2 до 278) было связано с коэффициентом прекращения лечения по причине НЛР 7,1 % (n=8/112).
-
EXIST‑1 (CRAD001M2301) — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы III эверолимуса (n=78) по сравнению с плацебо (n=39) у пациентов с КТС, у которых имелась СЭГА, независимо от возраста. Средняя продолжительность слепого этапа исследования составляла 52,2 недели (диапазон от 24 до 89) у пациентов, получающих препарат Афинитор®, и 46,6 недели (диапазон от 14 до 88) у тех, кто получал плацебо. В течение фазы слепого этапа исследования никто из пациентов не прекратил применение исследуемого препарата по причине НЛР. Суммарное воздействие препарата Афинитор® (111 пациентов, которые приняли по крайней мере одну дозу эверолимуса) со средней продолжительностью воздействия до 204,9 недели (диапазон от 8,1 до 253,7) было связано с коэффициентом прекращения лечения по причине НЛР 7,2% (n=8/111).
-
CRAD001C2485 — проспективное открытое несравнительное исследование фазы II применения эверолимуса у пациентов с СЭГА (n=28). Средняя продолжительность воздействия составляла 67,8 месяца (диапазон от 4,7 до 83,2). Никто из пациентов не прекратил применение исследуемого препарата по причине НЛР.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота возникновения ≥1/10 и, по предположению исследователя, связанная с лечением) в объединенных данных о безопасности являются (в порядке убывания): стоматит, инфекции верхних дыхательных путей, аменорея, гиперхолестеринемия, назофарингит, акне, нарушение менструального цикла, синусит, отит среднего уха и пневмония.
Наиболее частыми нежелательными реакциями степени 3‑4 (частота возникновения ≥1%) являлись стоматит, аменорея, пневмония, нейтропения, пирексия, вирусный гастроэнтерит и целлюлит. Степени соответствуют общей терминологии, используемой в описании критериев нежелательных явлений, версия 3.0.
Очень часто (≥ 1/10)
-
инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, отит среднего уха, пневмония a
-
гиперхолестеринемия
-
стоматит b
-
акне
-
аменорея d, нарушение менструального цикла d
Часто (от ≥ 1/100 до< 1/10)
-
инфекции мочевыводящих путей, фарингит, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит, опоясывающий герпес
-
нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения
-
гиперлипидемия, снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, гипергликемия
-
головная боль, дисгевзия
-
гипертензия, лимфостаз
-
кашель, носовое кровотечение, пневмонит
-
диарея, тошнота, рвота, боли в животе, боль во рту, метеоризм, запор, гастрит
-
сыпь c, угревой дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция
-
протеинурия
-
влагалищные кровотечения, меноррагии, киста яичника, задержка менструаций d
-
усталость, лихорадка, раздражительность, агрессия
-
повышение уровня лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня лютеинизирующего гормона крови, снижение массы тела
Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
-
вирусный бронхит
-
гиперчувствительность
-
бессонница
-
ангионевротический отек
-
рабдомиолиз
-
повышение уровня фолликулостимулирующего гормона крови
a Включает пневмонию, вызванную pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)
b Включает (очень часто) стоматит, язвы полости рта, афтозный стоматит и (нечасто) боль десен, глоссит, язвы на губах, язвы на языке
c Включает (часто) сыпь, эритематозную сыпь, эритему и (нечасто) макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, генерализованную сыпь
d Частота основана на взятом из объединенных сведений количестве данных женщин в возрасте от 10 до 55 лет, получающих лечение
Описание отдельных нежелательных реакций
В клинических исследованиях эверолимус был связан с серьезными случаями реактивации гепатита B, включая летальный исход. Реактивация инфекции является предполагаемой реакцией в периоды иммуносупрессии.
В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях эверолимус был связан с явлениями почечной недостаточности (включая летальный исход), протеинурией и повышением креатинина сыворотки. Рекомендуется мониторинг функции почек (см. раздел «Особые указания»).
В клинических исследованиях эверолимус был связан с явлениями кровотечения. В редких случаях на фоне онкологии наблюдались летальные исходы (см. раздел «Особые указания»). При КТС никаких серьезных случаев почечного кровотечения не сообщалось.
В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях эверолимус был связан со случаями пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii), (пневмония PJP, PCP), некоторыми с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).
Дополнительно, имеющими значение нежелательными реакциями, наблюдаемыми в онкологических клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, ухудшение заживления ран и гипергликемия.
В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях при сопутствующем применении или без применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, сообщалось об ангионевротическом отеке (см. раздел «Особые указания»).
Дети и подростки
В базовом исследовании фазы II, 22 из 28 исследуемых пациентов с СЭГА были в возрасте до 18 лет, и в базовом исследовании фазы III 101 из 117 исследуемых пациентов с СЭГА были в возрасте до 18 лет. В обоих исследованиях частота возникновения, тип и тяжесть наблюдаемых нежелательных реакций у детей и подростков в основном соответствовали тем, что наблюдались у взрослых, за исключением инфекций, которые сообщались с большей частотой особенно у детей в возрасте до 3 лет.
Противопоказания
-
повышенная чувствительность к активному веществу, а также другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата
Лекарственные взаимодействия
Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Таким образом, абсорбция и последующая элиминация эверолимуса могут быть подвержены влиянию препаратов, которые воздействуют на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.
Установленные, в том числе теоретически, взаимодействия с селективными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP перечислены в Таблице 2.
Ингибиторы CYP3A4 и PgP, увеличивающие концентрацию эверолимуса
Субстанции, которые являются ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут увеличивать концентрацию эверолимуса в крови за счет замедления метаболизма или выделения эверолимуса из клеток кишечника.
Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса
Субстанции, которые являются индукторами CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови за счет замедления метаболизма или выделения эверолимуса из клеток кишечника.
Таблица 2. Влияние других активных веществ на эверолимус
|
Активное вещество по взаимодействию |
Взаимодействие. Изменение AUC/Cmax эверолимуса Соотношение среднегеометрических величин (наблюдаемый диапазон) |
Рекомендации относительно сопутствующего применения |
|
Сильные ингибиторы CYP3A4/PgP |
||
|
Кетоконазол |
AUC ↑ в 15,3 раза (диапазон 11,2‑22,5) Cmax ↑ в 4,1 раза (диапазон 2,6‑7,0) |
Сопутствующее лечение препаратом Афинитор® и сильными ингибиторами не рекомендуется. |
|
Итраконазол, позаконазол, вориконазол |
Не исследовалось. Предполагается значительное увеличение концентрации эверолимуса. |
|
|
Телитромицин, кларитромицин |
||
|
Нефазодон |
||
|
Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир |
||
|
Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP |
||
|
Эритромицин |
AUC ↑ в 4,4 раза (диапазон 2,0–12,6). Cmax ↑ в 2,0 раза (диапазон 0,9–3,5). |
Проявлять осторожность, когда невозможно избежать сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов PgP. Если пациент нуждается в одновременном применении умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому рекомендовано внимательно следить за состоянием пациента, чтобы не пропустить возникновение побочных эффектов. При отмене умеренного ингибитора нужно учесть необходимость отмывочного периода продолжительностью не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее часто применяемых умеренных ингибиторов) до возвращения дозы препарата Афинитор к той, которая применялась до начала одновременного применения. Для пациентов с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с КТС: Если пациентам требуется сопутствующее применение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому рекомендовано внимательно следить за состоянием пациента, чтобы не пропустить возникновение побочных эффектов. При отмене умеренного ингибитора нужно учесть необходимость отмывочного периода продолжительностью не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее часто применяемых умеренных ингибиторов) до возвращения дозы препарата Афинитор® к той, которая применялась до начала одновременного применения. Для пациентов с СЭГА, ассоциированной с КТС: Если пациентам требуется сопутствующее применение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, необходимо уменьшить суточную дозу приблизительно на 50%. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы, чтобы устранить нежелательные реакции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Минимальные концентрации эверолимуса должны оцениваться приблизительно через 2 недели после включения в лечение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP. Если прекращается применение умеренного ингибитора, рассмотреть возможность установления периода вымывания в течение как минимум 2-3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее распространенных умеренных ингибиторов), прежде чем вернуть дозу препарата Афинитор® на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения. Минимальная концентрация эверолимуса должна оцениваться приблизительно через 2 недели после любого изменения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания». |
|
Иматиниб |
AUC ↑ в 3,7 раза. Cmax ↑ в 2,2 раза. |
|
|
Верапамил |
AUC ↑ в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3). Cmax ↑ в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8). |
|
|
Пероральный циклоспорин |
AUC ↑ в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7). Cmax ↑ в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6). |
|
|
Флуконазол |
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. |
|
|
Дилтиазем |
||
|
Дронедарон |
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. |
|
|
Ампренавир, фосампренавир |
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. |
|
|
Грейпфрутовый сок или другие продукты питания, воздействующие на CYP3A4/PgP |
Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. |
Следует избегать такой комбинации. |
|
Сильные и умеренные индукторы CYP3A4 |
||
|
Рифампицин |
AUC ↓63% (диапазон 0–80%). Cmax ↓58% (диапазон 10–70%). |
Избегать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4. Для пациентов с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с КТС: Если пациентам требуется сопутствующее применение сильного ингибитора CYP3A4, необходимо рассмотреть увеличение дозы препарата Афинитор® с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, используя шаг увеличения 5 мг или менее в День 4 и 8 после начала применения индуктора. Предполагается, что данная доза препарата Афинитор® скорректирует AUC до диапазона, наблюдаемого без индукторов. Тем не менее, клинические данные по данной корректировке дозы отсутствуют. Если лечение с применением индуктора прекращается, рассмотреть возможность установления периода вымывания в течение как минимум 3-5 дней (установленный период значительной деиндукции ферментов), прежде чем вернуть дозу препарата Афинитор® на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения (также смотрите «Терапевтический лекарственный мониторинг» в разделе «Способ применения и дозы»). Для пациентов с СЭГА, ассоциированной с КТС: Пациентам, получающим одновременно сильные индукторы CYP3A4, может потребоваться увеличенная доза препарата Афинитор®, чтобы достичь такого же воздействия, как и у пациентов, не принимающих сильные индукторы. Дозу необходимо титровать до получения минимальных концентраций в пределах от 5 до 15 нг/мл. Если концентрации ниже 5 нг/мл, суточную дозу можно увеличивать на 2,5 мг каждые 2 недели, контролируя минимальный уровень и оценивая переносимость перед увеличением дозы. Если применение сильного индуктора прекращается, рассмотреть возможность установления периода вымывания в течение как минимум 3-5 дней (установленный период значительной деиндукции ферментов), прежде чем вернуть дозу препарата Афинитор® на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения. Минимальные концентрации эверолимуса должны оцениваться приблизительно через 2 недели после любого изменения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»). |
|
Дексаметазон |
Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. |
|
|
Антиэпилептические средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) |
Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. |
|
|
Эфавиренз, невирапин |
Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. |
|
|
Зверобой (Hypericum perforatum) |
Не исследовалось. Предполагается значительное снижение воздействия. |
В течение лечения эверолимусом не должны использоваться препараты, содержащие зверобой. |
Препараты, концентрация в плазме которых может изменяться вследствие приема эверолимуса
На основании результатов in vitro установлено, что влияние ингибиторов PgP, CYP3A4 и CYP2D6 на системные концентрации, полученные после пероральных суточных доз 10 мг, маловероятно. Тем не менее, нельзя исключать ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение пероральной дозы мидазолама, чувствительным маркером субстрата CYP3A, с эверолимусом приводило к 25 % увеличению Cmax мидазолама и 30% увеличению AUC(0-∞) мидазолама. Подобный эффект, вероятно, обусловлен тем, что эверолимус ингибирует CYP3A4 в кишечнике. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность применяемых одновременно с ним пероральных субстратов CYP3A4. Тем не менее, не предполагается клинически значимого эффекта на воздействие субстратов CYP3A4 при системном введении (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение эверолимуса и Октреотид-депо увеличивало Cmin последнего с соотношением среднегеометрических величин (эверолимус/плацебо) 1,47. Невозможно установить клинически значимую эффективность ответа на применение эверолимуса у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями.
Одновременное применение эверолимуса и эксеместана увеличивало Cmin и C2h эксеместана на 45% и 64% соответственно. Однако не было зафиксировано различий в соответствующих уровнях эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) в двух группах лечения. Не наблюдалось увеличения числа нежелательных явлений, связанных с приемом эксеместана среди пациентов с гормон-рецептор-положительным распространенным раком молочной железы, получавших данную комбинацию препаратов. Маловероятно, что повышение уровня эксеместана будет влиять на эффективность или безопасность.
Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
Пациенты с сопутствующей терапией с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (например, рамиприла) находятся в группе повышенного риска ангионевротического отека (см. раздел «Особые указания»).
Вакцинация
Может изменяться иммунный ответ на вакцинацию, и, следовательно, в течение лечения препаратом Афинитор® вакцинация может быть менее эффективной. Во время лечения препаратом Афинитор® следует избегать применения живых вакцин. Примеры живых вакцин: интраназальная гриппозная вакцина, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта- Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.
Особые указания
Неинфекционная пневмония
Неинфекционная пневмония является характерным эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Неинфекционная пневмония (включая интерстициальное заболевание легких) очень часто описывалась у пациентов, принимающих эверолимус при распространенной почечно-клеточной карциноме (см. раздел «Побочные действия»). Некоторые случаи были тяжелыми, и в редких случаях наблюдался летальный исход. Диагноз неинфекционной пневмонии необходимо рассматривать у пациентов с наличием неспецифических респираторных признаков и симптомов, таких как гипоксия, плевральный выпот, кашель и одышка, и пациентов, у которых с помощью соответствующих исследований были исключены инфекционные, опухолевые и другие нелекарственные причины. При постановке дифференциального диагноза неспецифической пневмонии должны быть исключены оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP) (см. ниже «Инфекции»). Необходимо рекомендовать пациентам незамедлительно сообщать о любых новых респираторных симптомах или об их ухудшении.
Пациенты, у которых обнаруживаются рентгенологические изменения, с подозрением на неспецифическую пневмонию и пациенты, у которых имеется незначительное количество симптомов, или симптомы отсутствуют, могут продолжать терапию с применением препарата Афинитор® без корректировки доз. Если симптомы умеренные, необходимо рассмотреть вопрос прерывания терапии до снижения симптомов. Может быть показано применение кортикостероидов до устранения клинических симптомов. Допустимо возобновить применение препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%.
Если симптомы неспецифической пневмонии тяжелые, следует прекратить терапию с применением препарата Афинитор®, и можно назначить применение кортикостероидов до устранения клинических симптомов. Применение препарата Афинитор® можно возобновить в суточной дозе, которая приблизительно на 50% менее ранее применяемой суточной дозы в зависимости от индивидуальной клинической картины.
Если лечение неинфекционной пневмонии требует применения кортикостероидов, то у таких пациентов может рассматриваться возможность проведения профилактики пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмонии PJP, PCP).
Инфекции
Эверолимус обладает иммунодепрессивными свойствами и может способствовать заражению пациентов бактериальными, грибковыми, вирусными или протозойными инфекциями, включая инфекции с оппортунистическими патогенами (смотрите «Побочные действия»). У пациентов, применяющих эверолимус, описывались местные системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита B. Некоторые из указанных инфекций были тяжелыми (например, приводящими к сепсису, дыхательной или печеночной недостаточности), а в редких случаях — к летальному исходу.
Врачи и пациенты должны знать о повышенном риске инфекций при применении препарата Афинитор®. Для лечения уже существующих инфекций должна быть назначена соответствующая терапия, и такие инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения препаратом Афинитор®. Во время приема препарата Афинитор® следует внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно необходимо назначить адекватное лечение, а также рассмотреть возможность временного прекращения приема препарата Афинитор® или его полной отмены.
При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор® немедленно отменяют, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.
У пациентов, которые получали эверолимус, отмечались случаи пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), в том числе с летальным исходом. Пневмония PJP/PCP может быть связана с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов. В случае, когда требуется применение кортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов, необходимо рассмотреть профилактику пневмонии PJP/PCP.
Реакции гиперчувствительности
При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка с нарушением дыхания или без такового) и др. (см. раздел «Противопоказания»).
Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
Риск ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с дыхательной недостаточностью или без нее) у пациентов, принимающих сопутствующее лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (например, рамиприлом), повышен (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Язвы ротовой полости
У пациентов, получающих лечение препаратом Афинитор®, наблюдались язвы полости рта, стоматит и мукозит слизистой оболочки полости рта (см. раздел «Побочные действия»). В данных случаях рекомендуется местное лечение, причем запрещено использовать средства для полоскания рта, содержащие алкоголь, перекись водорода, производные йода и тимьяна, поскольку они могут усугубить состояние. Не применять противогрибковые препараты за исключением случаев, когда выявляется грибковая инфекция (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Кровотечение
У пациентов, получающих лечение эверолимусом при онкологических состояниях, сообщалось о серьезных случаях кровотечения, в том числе с летальным исходом. О серьезных случаях почечного кровотечения при КТС состояниях не сообщалось.
Рекомендуется проявлять осторожность при назначении пациентам, принимающим препарат Афинитор® особенно в течение сопутствующего применения с активными веществами, как известно влияющими на тромбоцитарную функцию или способными повышать риск кровотечения, а также у пациентов с нарушениями свертываемости крови в анамнезе. В период лечения специалисты в области здравоохранения и пациенты должны уделять особое внимание случаям проявления признаков и симптомов кровотечения, особенно при наличии нескольких факторов риска кровотечения.
Почечная недостаточность
Случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), в том числе с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получающих лечение препаратом Афинитор® (см. раздел «Побочные действия»). Необходимо проводить мониторинг функции почек особенно у пациентов, которые имеют дополнительные факторы риска, которые могут привести к нарушению функции почек.
Лабораторные анализы и мониторинг
Функция почек
Сообщалось о повышении креатинина в сыворотке, обычно легкой степени, и протеинурии у пациентов, получающих лечение препаратом Афинитор® (см. раздел «Побочные действия»). До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови, белка в моче и креатинина в сыворотке.
Глюкоза в крови
Сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимающих Афинитор® (см. раздел «Побочные действия»). До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в сыворотке натощак. Осуществление более частого мониторинга рекомендуется в случае, когда Афинитор® применяется одновременно с другими лекарственными препаратами, которые могут вызывать гипергликемию. При возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема препарата Афинитор®.
Липиды крови
При применении препарата Афинитор® у пациентов сообщалось о возникновении дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется делать анализ холестерина и триглицеридов в крови, а также соответствующее медикаментозное лечение.
Гематологические показатели
У пациентов, применяющих препарат Афинитор®, сообщалось о пониженном уровне гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные действия»). До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется делать общий анализ крови.
Взаимодействия
Следует избегать сопутствующего применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эффлюксным насосом, обеспечивающим множественную лекарственную устойчивость P‑гликопротеина (PgP). Если невозможно избежать сопутствующего применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP, может потребоваться корректировка дозы препарата Афинитор® с учетом ожидаемого значения AUC (см. «Лекарственные взаимодействия»).
Сопутствующее лечение сильными ингибиторами CYP3A4 приводит к значительному повышению концентрации эверолимуса в крови (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Имеющихся в настоящее время данных недостаточно для составления рекомендаций по дозированию в подобной ситуации. Следовательно, не рекомендуется применять препарат Афинитор® и сильными ингибиторами CYP3A4.
Необходимо проявлять осторожность в случае, когда Афинитор® применяется одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом по причине возможного лекарственного взаимодействия. Если Афинитор® применяется с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алкалоидов спорыньи), необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, чтобы не пропустить возникновения нежелательных эффектов, перечисленных в информации о препарате перорального субстрата CYP3A4 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Нарушение функции печени
Для онкологических показаний:
Экспозиция эверолимуса повышалась у пациентов с незначительной (класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).
Рекомендуется применять препарат Афинитор у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью), только если ожидаемая польза перевешивает риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).
В настоящее время нет клинических данных по безопасности и эффективности, которые подтверждали бы рекомендации по коррекции дозы препарата при возникновении нежелательных реакций у пациентов с нарушением функции печени.
Применение препарата Афинитор® не рекомендуется пациентам:
-
с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с КТС, и сопутствующим тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда потенциальная польза превосходит риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).
-
в возрасте ≥ 18 лет с СЭГА и сопутствующим тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).
-
в возрасте < 18 лет с СЭГА и сопутствующим нарушением функции печени (класс A, B или C по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).
Вакцинация
В течение лечения препаратом Афинитор® следует избегать применения живых вакцин (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Для пациентов детского возраста с СЭГА, которым не требуется неотложное лечение, рекомендуется до начала терапии завершить серию рекомендованных детских прививок живых вирусов в соответствии с местными руководствами по лечению.
Осложнения при заживлении ран
Ухудшение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая препарат Афинитор®. Следовательно, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Афинитор® в периоперационный период.
Лактоза
Данный лекарственный препарат не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
В течение применения эверолимуса и в период до 8 недель после окончания лечения женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или гормональный метод контрацепции с применением импланта, не содержащего эстроген, контрацептивные средства на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка маточных труб, полное воздержание, барьерные методы, внутриматочная спираль [ВМС] и/или стерилизация женщины/мужчины).
Пациентам мужского пола не запрещается заводить детей.
Фертильность
Потенциал эверолимуса вызывать бесплодие у пациентов мужчин и женщин неизвестен, тем не менее, у пациенток наблюдались вторичная аменорея и связанный с препаратом дисбаланс лютеинизирующего гормона/фолликулостимулирующего гормона, касающийся доклинических наблюдений по репродуктивным системам мужчин и женщин). На основании данных доклинических исследований при лечении с применением эверолимуса может быть нарушена фертильность у мужчин и женщин.
Применение при беременности и в период лактации
Данные о применении эверолимуса у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Эверолимус не применяют во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко. Тем не менее, у крыс эверолимус и/или его метаболиты легко проникают в молоко. Таким образом, матерям, принимающим эверолимус, необходимо отказаться от грудного вскармливания.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не изучались.
Передозировка
Сообщения о случаях передозировки у человека ограничены. Одноразовые дозы до 70 мг приводили к приемлемой переносимости. При передозировке следует использовать общие поддерживающие мероприятия.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки 5 мг и 10 мг
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамид/алюминий/поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 3 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30oС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
3 года
Препарат не следует применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ
Шаффхаузерштрассе
Штейн, Швейцария
Владелец регистрационного удостоверения
Новартис Фарма АГ, Швейцария
Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан
Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане
050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96
тел.: (727) 258-24-47
факс: (727) 244-26-51
e-mail: drugsafety.cis@novartis.com
CDS (2015-PSB/GLC-0765-s) of 01.09.2015, SMPC of 26.05.2016
| 812662251477976965_ru.doc | 268.5 кб |
| 723778441477978123_kz.doc | 284.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
1 таблетка содержит: действующее вещество — эверолимус (стабилизированный 0,2% бутилгидрокситолуолом) 5 мг и 10 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол.
Таблетки 5 мг: продолговатые таблетки со скошенными краями без риски, от белого до слегка желтоватого цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “5” на другой.
Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки со скошенными краями без риски, от белого до слегка желтоватого цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “UHE” на другой.
Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код АТХ: L01XE10.
Фармакодинамика / Отношения экспозиция — ответ
Механизм действия
Эверолимус — селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека, а также генетических заболеваний, таких как туберозный склероз.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и 4Е-связывающего белка эукариотического фактора инициации (4ЕВР-1), который регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус — сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Была выявлена умеренная корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 (Р4Е-ВР1) в опухолевой ткани и средней минимальной концентрацией Cmin эверолимуса в крови в равновесном состоянии после ежедневного приёма 5 или 10 мг эверолимуса. Дополнительные данные позволяют предположить, что ингибирование фосфорилирования S6 киназы очень чувствительно к ингибированию TOR под воздействием эверолимуса. Ингибирование фосфорилирования фактора e1F-4G было полным при всех значениях Сmin эверолимуса при ежедневном приеме в дозе 10 мг.
Фармакокинетика
Всасывание
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Сmах) достигаются через медиану времени, равную 1-2 часам, после ежедневного применения 5 — 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Сmах является пропорциональным дозе между 5 и 10 мг.
При приеме Афинитора в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Сmах препарата, соответственно, на 22% и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Сmах на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Распределение
Процентное отношение содержания эверолимуса в крови и плазме, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях в крови онкологических пациентов, принимающих 10 мг Афинитора в сутки. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
Исследования на крысах показали, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому считается, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
После приема эверолимуса пациентами с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUCo-t было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз от 5 до 10 мг. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. Значение Стах эверолимуса было пропорционально дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUCo.T и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
Безопасность, переносимость и фармакокинетика Афинитера была оценена в двух исследованиях по однократному применению Афинитора у пациентов с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраж5ннымд / нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени наблюдалось 1,6, 3,3 и 3,6-кратное увеличение воздействия Афинитора на пациентов с нарушением функции печени класса А, класса В и класса С по классификации Чайлд-Пью, соответственно. Моделирование фармакокинетики применения многократной дозы подтвердило необходимость коррекции дозы Афинитора для пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от тяжести нарушений по классификации Чайлд-Пью. Таким образом, для пациентов с нарушениями функции печени требуется коррекция дозы Афинитора.
Пациенты с нарушениями функции почек
Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных с пересаженными органами.
Дети (до 18 лет)
У пациентов с СЭГА, Cmin эверолимуса была примерно пропорциональна дозе в диапазоне доз от 1,35 мг/м2 до 14,4 мг/м2. У пациентов с СЭГА в возрастных группах <10 лет и 10-18 лет среднее геометрическое значений Cmin, нормированное на мг/м2 дозы, было ниже соответственно на 54% и 40%, чем наблюдаемое у взрослых (> 18 лет), позволяя предположить, что клиренс эверолимуса выше у молодых пациентов. Ограниченные данные у пациентов <3 лет (n = 13) показывают, что нормированный на площадь поверхности тела клиренс примерно в два раза выше у больных с малой площадью поверхности тела (ППТ до 0,556 м2), чем у взрослых. Поэтому предполагается, что равновесное состояние может быть достигнуто раньше у пациентов моложе <3 лет.
Пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности
Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.
Влияние экспозиции на эффективность
Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней минимальной концентрацией (Cmin) эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.
— Гормон-рецептор-позитивный распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в сочетании с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии.
— Распространенные и/или метастатические нейродокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы. — Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак.
— Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом у пациентов, которым не требуется проведение неотложного хирургического лечения.
— Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА), ассоциированная с туберозным склерозом, требующая терапевтического вмешательства, но не поддающаяся хирургическому лечению.
Повышенная чувствительность к эверолимусу, к другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата (см. раздел Меры предосторожности).
Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включающий интерстициальное заболевание легких) описан у 12% пациентов, применявших Афинитор. Некоторые случаи были тяжелыми, редко — летальный исход. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых с помощью соответствующих исследований было исключено наличие причин инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, следует рассмотреть возможность диагноза неинфекционного пневмонита. При дифференциальной диагностике с неинфекционными пневмонитами необходимо исключить оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию (вызванную Pneumocystis jirovecii) (см. подраздел Инфекции). Больным рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых респираторных симптомах или ухудшении самочувствия.
Пациенты, у которых выявлены рентгенологические изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют несколько симптомов или бессимптомные, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы. Если симптомы умеренные (2 степень тяжести), следует рассмотреть возможность прерывания терапии Афинитором до улучшения состояния. Может быть показано применение кортикостероидов. Повторное применение Афинитора начинают с суточной дозы, составляющей 50% от ранее применяемой дозы.
При развитии неинфекционного пневмонита 3 степени тяжести, необходимо прервать терапию Афинитором, пока тяжесть пневмонита не снизиться до 1 степени и ниже. В зависимости от конкретных клинических условий возможно повторное назначение Афинитора в суточной дозе, составляющей 50% от ранее применяемой дозы. При рецидиве токсичности 3 степени тяжести необходимо рассмотреть возможность отмены препарата Афинитор. При развитии неинфекционного пневмонита 4 степени тяжести терапию Афинитором необходимо отменить. Может быть показано назначение кортикостероидов до разрешения клинической симптоматики. Следует рассмотреть варианты профилактики развития пневмоцистной пневмонии у пациентов, требующих терапии кортикостероидами по поводу неинфекционного пневмонита.
Развитие пневмонита наблюдалось также и при применении сниженных доз (см. раздел Способ применения и дозы, таблица 1).
Инфекции
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У лиц, применяющих Афинитор, описано развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмоцистная пневмония (вызванная Pneu is jirovecii), а также вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (напр., приводили к сепсису (включая септический шок), дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда летальными у взрослых пациентов и детейачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при приеме Афинитора. Для лечения уже имеющихся инфекций должна быть назначена соответствующая терапия, и они должны полностью регрессировать к началу лечения Афинитором. Во время приема Афинитора необходимо внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают прием или совсем отменяют Афинитор.
При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию. У пациентов, получавших эверолимус, наблюдались случаи пневмоцистной пневмонии, в некоторых случаях с летальным исходом. Пневмоцистная пневмония может быть связана с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. При необходимости сопутствующего применения кортикостероидов или других иммунодепрессантов следует рассмотреть возможность профилактики пневмоцистной пневмонии.
Реакции гиперчувствительности
При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись такими симптомами (включая, но не ограничиваясь), как анафилаксия, диспноэ, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).
Ангионевротический отек при сопутствующем применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
У пациентов, получающие сопутствующую терапию ингибитором АПФ, может быть повышенный риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением или без нарушения респираторной функции).
Стоматит
Стоматит, включая язвы в ротовой полости и включая мукозит ротовой полости, наиболее часто регистрируемая нежелательная реакция у пациентов, применяющих Афинитор. Стоматит обычно появляется в течение первых восьми недель лечения. В случае возникновения стоматита рекомендовано назначать средства для местного применения, кроме препаратов, содержащих спирт, перекись водорода, йод и тимьян (чабрец), поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства не применяются до установления диагноза грибковой инфекции.
Кровотечение
Были зарегистрированы серьезные случаи кровотечений, некоторые со смертельным исходом, у пациентов, получавших лечение эверолимусом в онкологических учреждениях. У пациентов с туберозным склерозом не было зарегистрировано никаких серьезных случаев почечных кровотечений.
Необходима осторожность при сочетанном применении эверолимуса с другими препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов или способными увеличить риск кровотечения, а также у пациентов с нарушениями свертываемости крови в анамнезе, особенно в случае комбинации нескольких факторов риска кровотечения.
Почечная недостаточность
У пациентов, применявших Афинитор, отмечались случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые из них имели летальный исход. У пациентов необходимо контролировать функцию почек, особенно если имеются дополнительные факторы риска, которые могут ещё больше усугубить состояние при почечной недостаточности.
Лабораторные анализы и мониторинг
Функция почек
В клинических исследованиях сообщалось о протеинурии и повышении уровня креатинина в сыворотке крови, обычно незначительном. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови, белка в моче, или креатинина в сыворотке крови.
Уровень глюкозы в крови
Сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимающих Афинитор. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг уровня глюкозы в крови натощак. Более часто требуется мониторинг в случае совместного применения Афинитора с другими препаратами, способными вызывать гипергликемию. При возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема Афинитора.
Уровень липидов в крови
При применении Афинитора у пациентов сообщалось о возникновении дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Рекомендовано наблюдение за уровнями холестерина и триглицеридов в крови до начала лечения Афинитором и периодически в течение терапии, а также соответствующее медикаментозное лечение.
Показатели крови
Сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов у пациентов, принимавших Афинитор. До начала терапии Афинитором и затем периодически рекомендовано проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.
Взаимодействия
Следует избегать совместного назначения с сильными ингибиторами CYP3A4 / Р-ГП (смотри раздел Взаимодействие).
Следует соблюдать осторожность при применении в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 / Р-ГП. Если требуются совместное назначение Афинитора вместе с умеренным ингибитором CYP3A4 / Р-ГП, следует тщательно контролировать возможное развитие у пациента нежелательных эффектов и, при необходимости, рассмотреть снижение суточной дозы Афинитора (см разделы Способ применения и дозы и Взаимодействие).
Следует избегать совместного назначения с сильными индукторами CYP3A4 / Р-ГП (смотри раздел Взаимодействие).
Если требуются совместное назначение Афинитора вместе с сильным индуктором CYP3A4 / Р-ГП, следует тщательно контролировать клинический отклик пациента. Следует рассмотреть увеличение дозы Афинитора при совместном назначении с сильным CYP3A4 / индуктором, если альтернативное лечение невозможно (Способ применения и дозы и Взаимодействие).
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме Афинитора и пероральных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном из-за возможности возникновения лекарственного взаимодействия. Если пациент принимает Афинитор одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), его необходимо наблюдать в связи с вероятностью возникновения нежелательных явлений (см. разделы Взаимодействия, Способ применения и дозы).
Нарушение функции печени
Воздействие эверолимуса возрастает у больных с нарушениями функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степени (см. раздел Клиническая фармакология).
Не рекомендуется применять Афинитор у пациентов в возрасте 18 лет и старше с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда польза терапии препаратом превышает возможный риск (см. разделы Способ применения и дозы, Фармакокинетика).
Вакцинация
Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не
проводят. В педиатрической практике пациентам с туберозным склерозом с СЭГА,
которым не требуются немедленное лечение, следует до начала терапии завершить
рекомендованную схему детской профилактической вакцинации живыми вирусными вакцинами в соответствии с национальным календарём прививок.
Лактоза
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы и галактозы, не следует применять препарат, поскольку он содержит лактозу.
Осложнение при заживлении ран
Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в периоперационном периоде Афинитор следует применять с осторожностью.
Эмбриофетальная токсичность
При применении при беременности возможно вредное влияние на плод. Следует информировать женщин о потенциальном вреде для плода (см. раздел Женщины репродуктивного возраста, беременность, грудное вскармливание, фертильность).
Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт назначения противоопухолевой терапии или лечения пациентов с туберозным склерозом.
Афинитор следует принимать внутрь 1 раз в день ежедневно в одно и то же время, регулярно либо до приема пищи, либо после приема пищи. В случае пропуска приема дозы в определенное время, она может быть принята в течение 6 часов после определенного времени приема. Если прошло более 6 часов, не следует принимать дозу в этот день. На следующий день доза принимается в обычное время. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их не следует разжевывать или измельчать. У пациентов с туберозным склерозом и СЭГА, которые не могут глотать таблетки целиком, таблетки Афинитор непосредственно перед употреблением можно полностью растворить в стакане с водой (объемом примерно 30 мл) путем аккуратного помешивания до полного растворения таблетки (в течение примерно 7 минут). Стакан необходимо ополоснуть таким же объемом воды и полностью выпить данную воду после ополаскивания, чтобы обеспечить полноценный прием всей назначенной дозы препарата (см. раздел Фармакокинетика).
Дозирование при лечении гормон-рецептор-позитивного распространенного рака молочной железы, распространенных нейроэндокринных опухолей желудочно- кишечного тракта, легких или поджелудочной железы, распространенного почечно-клеточного рака, и туберозного склероза с ангиомиолипомой почки
Рекомендуемая доза таблеток Афинитор составляет 10 мг один раз в сутки.
Дозирование при туберозном склерозе с СЭГА
Индивидуальный подбор дозы в зависимости от площади поверхности тела ППТ в м2 с применением формулы Дюбуа, где масса тела (МТ) выражена в килограммах, а рост (г) в сантиметрах:
ППТ = (МТ0,425 х Р0,725) х 0,007184
Начальная доза и целевые концентрации при туберозном склерозе с СЭГА
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с туберозным склерозом и СЭГА составляет 4,5 мг/м2, округленная к наиболее близкой дозировке таблеток Афинитор. Для достижения необходимой дозы на прием можно комбинировать таблетки Афинитор с разной дозировкой. Дозу препарата необходимо титровать до достижения минимальных концентраций 3-15 нг/мл.
У пациентов, получающих лечение по поводу туберозного склероза и СЭГА, необходимо контролировать уровень эверолимуса в крови (см. подраздел Контроль терапевтической концентрации препарата в крови у пациентов). Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови необходимо оценивать по истечении от 1 до 2 недель после начала лечения или изменения дозы. Дозу препарата необходимо титровать до достижения минимальных концентраций 5-15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения более высокой минимальной концентрации в пределах целевого диапазона, чтобы достичь оптимальной эффективности при условии переносимости терапии.
Рекомендуемые дозировки пациентов с СЭГА в педиатрической практике аналогичны таковым для соответствующей категории взрослых пациентов, за исключением случаев нарушения функции печени.
Титрование
Индивидуальную дозу необходимо титровать, увеличивая дозу с шагом от 1 до 4 мг для достижения целевой минимальной концентрации для достижения оптимального клинического ответа. Эффективность, безопасность, сопутствующую терапию и текущие минимальные концентрации следует учитывать при планировании титрования дозы. Индивидуальные дозы титрования могут быть основаны на простой пропорции:
Новая доза эверолимуса = текущая доза х (целевая концентрация / текущая концентрация)
Например, текущая доза конкретного пациента, основанная на ППТ, составляет 4 мг при равновесной концентрации 4 нг/мл. Для достижения целевой концентрации выше нижнего предела Cmin, равного 5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая доза эверолимуса составит 8 мг (увеличение на 4 мг к текущей суточной дозе). Минимальную концентрацию следует оценить в период от 1 до 2 недель после этого изменения дозы.
Примерно через 3 месяца после начала терапии Афинитором необходимо оценивать объем СЭГА с последующей коррекцией дозы в зависимости от изменений объемов СЭГА, соответствующих минимальных концентраций и переносимости.
После стабилизации терапевтической дозы в течение всего периода применения препарата у пациентов с изменяющейся площадью поверхности тела минимальные концентрации препарата необходимо контролировать каждые 3-6 месяцев, а у пациентов со стабильной площадью поверхности тела каждые 6-12 месяцев.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект или до появления тяжелых побочных реакций.
Коррекция дозы при развитии побочных реакций
С целью купирования тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная приостановка применения препарата (со снижением дозы и без снижения дозы) или отмена терпии препаратом Афинитор. При необходимости снижения дозы предполагается сниженение суточной дозы на 50 % jn применяемой ранее дозы (см. раздел Меры предосторожности). Для снижения дозы ниже наименьшей существующей дозировки использовать режим дозирования с приемом препарата через день. В таблице 1 резюмированы рекомендации по приостановке терапии, снижению дозы препарата или отмене препарата Афинитор с целью лечения возникших НЛР. Также представлены общие рекомендации управления побочными реакциями в зависимости от обстоятельств. Клинические заключения лечащего врача должны направлять план управления каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.
Таблица 1
|
Побочная |
Степень |
Снижение |
|
Неинфекционный пневмонит |
1 диагностическое наблюдение, вмешательство не |
Снижение дозы не Начать соответствующий |
|
2 степень Симптоматическая, медицинское |
Рассмотреть прерывание лечения, исключить инфекцию и рассмотреть терапию кортикостероидами до снижения симптомов до Назначить повторно лечение Афинитором в меньшей Прекратить лечение, |
|
|
3 степень симптомы деятельности, показано применение кислорода |
Временно прекратить лечение Афинитором до снижения Если токсичность |
|
|
4 степень Опасно вмешательство, интубирование) |
Прекратить применение |
|
|
Стоматит |
1 степень Бессимптомная или симптомы средней тяжести, вмешательство не показано |
Снижение дозы не Применять |
|
2 степень умеренная боль; не влияет на употребление |
Временное прекращение терапии Афинитором до снижения Повторно назначить Если стоматит |
|
|
3 степень Сильная боль; влияет на употребление пищи |
Временное прекращение терапии Афинитором до снижения симптомов до Повторно назначить Афинитор в меньшей дозе. Лечить с помощью обезболивающих средств для ротовой полости (например |
|
|
4 степень Симптомы связаны с угрожающими для жизни |
Прекратить применение Афинитора и провести соответствующее лечение |
|
|
Другая |
1 степень |
Если токсичность терпима – необходимости в снижении дозы нет. Начать |
|
2 степень |
Если токсичность терпима – необходимости в снижении дозы нет. Начать Если токсичность становится нетерпимой — временно прекратить лечение Афинитором до Повторно назначать Афинитор в той же дозировке. Если токсичность возобновится в степени 2, временно прекратить Повторно назначить Афинитор в меньшей дозе |
|
|
3 степень |
Временное прекращение лечения до снижения симптомов до степени ≤ 1. Начать соответствующее медикаментозное лечение и наблюдение. Рассмотреть повторное назначение Афинитора в меньшей дозе. Если токсичность возобновляется в 3 степени, рассмотреть прекращение |
|
|
4 степень |
Прекратить применение Афинитора и провести соответствующее лечение |
|
Метаболические |
1 степень 2 степень |
Изменение дозировки не требует. Начать соответствующее Изменение дозировки не требует. Лечить с помощью |
|
3 степень |
Временное прекращение лечения. Повторно назначить Афинитор Лечить с помощью |
|
|
4 степень |
Прекратить применение |
|
|
Тромбоцитопения |
2 степень (<75, |
Временное прекращение терапии Афинитором назначить Афинитор в |
|
3 и 4 степень (<50×109/л) |
Временное прекращение терапии Афинитором назначить Афинитор в |
|
|
Нейтропения |
2 степень (≥1х109/л) |
Коррекция дозы не |
|
3 степень (<1, ≥ 0,5х109/л) |
Временное прекращение терапии Афинитором назначить Афинитор в |
|
|
4 степень (<0,5×109/л) |
Временное прекращение терапии Афинитором повторно лечение |
|
|
Фебрильная нейтропения |
3 степень ANC4 < 1/мм3 > 38.3 °C при однократном измерении или температура ≥ 38,3 °C при многократных измерениях в течение более 1 часа |
Временное прекращение терапии Афинитором повторно лечение |
|
4 степень Симптомы связаны с угрожающими срочное медицинское вмешательство |
Прекратить применение Афинитора. |
|
|
1 Степень токсических эфектов определена по 3-й версии 2 Если требуется снижение дозы, предлагается доза на 3 Необходимо избегать средств, содержащих спирты, 4 ANC — абсолютное число |
Коррекция дозы в случае применения с умеренными ингибиторами CYP3A4/ Р-ГП
Следует соблюдать осторожность при применении Афинитора вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-ГП. Если требуются совместное назначение с умеренным ингибитором CYP3A4/ Р-ГП, рассматривается снижение суточной дозы Афинитора примерно на 50%. Для коррекции проявлений НЛР может потребоваться дальнейшее снижение дозы. Для снижения дозы ниже существующей дозировки препарата возможно использовать режим дозирования приёма препарата через день.
— Гормон-рецептор-позитивный распространённый рак молочной железы, распространённые нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, лёгких или поджелудочной железы, распространённый почечно-клеточный рак, туберозный склероз с ангиомиолипомой почки: после прекращения применения умеренного ингибитора CYP3A4/P-ГП следует подождать 2-3 дня (средний период выведения для наиболее часто используемых умеренных ингибиторов), прежде чем повышать дозу Афинитора. Необходимо возобновить дозу Афинитора, которая применялась до начала терапии умеренным ингибитором СУРЗА4/Р-ГП (см. разделы Меры предосторожности, Взаимодействия).
— Туберозный склероз с СЭГА: минимальные концентрации эверолимуса в крови необходимо оценивать по истечении приблизительно от 1 до 2 недель после назначения умеренного ингибитора CYP3A4 /Р-ГП. При отмене ингибитора дозу препарата Афинитор необходимо возвратить до дозы, применяемой до назначения ингибитора, с последующей повторной оценкой минимальных концентраций эверолимуса примерно через 2 недели (см. подраздел Контроль терапевтической концентрации препарата в крови у пациентов, разделы Меры предосторожности, Взаимодействия).
Коррекция дозы в случае применения с сильными индукторами CYP3A4
Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4.
— Гормон-рецептор-позитивный распространенный рак молочной железы, распространенные нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легких или поджелудочной железы, распространенный почечно-клеточный рак, и туберозный склероз с ангиомиолипомой почки: если пациенту необходимо сопутствующее назначение сильного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть возможность удвоения суточной дозы Афинитора до 20 мг (в зависимости от фармакокинетических данных), с шагом повышения дозы в 5 мг, осуществляемым на 4 и 8 дни после начала приема индуктора. Считается, что такая доза Афинитора позволит достичь показателей AUC, находящихся в диапазоне, достигаемом при применении препарата без индукторов. Тем не менее, клинических данных в отношении такой коррекции дозы у пациентов, получающих сильные индукторы CYP3A4, не имеется. При отмене сильного индуктора следует вернуться к дозе Афинитора, применявшейся до назначения сильного индуктора CYP3A4, при этом следует предусмотреть соблюдение периода вымывания индуктора, равного 3-5 суток (достаточный период для надлежащего устранения индукции ферментов) (см. разделы Меры предосторожности, Взаимодействия).
— Туберозный склероз с СЭГА: у пациентов с СЭГА, получающих сопутствующую терапию сильными индукторами CYP3A4 (например, такие фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты, как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), в начале лечения может потребоваться применение повышенной дозы Афинитора для достижения его минимальных концентраций в том же целевом диапазоне 3-15 нг/мл. Двойная суточная доза Афинитора и оценка переносимости препарата: необходимо оценить минимальные концентрации эверолимуса приблизительно через две недели после удвоения дозы. В дальнейшем следует корректировать дозу с шагом от 1 до 4 мг, при необходимости, чтобы поддерживать целевую минимальную концентрацию.
Добавление сопутствующей терапии другим сильным индуктором CYP3A4 может не потребовать дополнительной корректировки дозы. Необходимо оценить минимальную концентрацию эверолимуса приблизительно через две недели после назначения дополнительного индуктора. В дальнейшем следует корректировать дозу с шагом от 1 до 4 мг, при необходимости, чтобы поддерживать целевую минимальную концентрацию.
Отмена одного из нескольких сильных индукторов СYP3A4 может не потребовать дополнительной корректировки дозы. Необходимо оценить концентрацию эверолимуса через две недели после прекращения приема одного из нескольких сильных индукторов CYP3A4.
При отмене всех сильных индукторов следует предусмотреть соблюдение периода вымывания индуктора, равного, по меньшей мере, 3-5 суткам (достаточн надлежащей де-индукции фермента), до восстановления приема Афинитора в дозе, применявшейся до назначения сильного индуктора CYP3A4. Необходимо оценить минимальную концентрацию эверолимуса приблизительно через две недели после этого (см. разделы Меры предосторожности, Взаимодействия).
Дети:
• Не установлены безопасность и эффективность препарата Афинифор у детей в возрасте от 0 до 18 лет со злокачественной онкопатологией. Афинитор не рекомендуется применять у таких педиатрических пациентов.
• Не установлены безопасность и эффективность препарата Афинифор у детей в возрасте от 0 до 18 лет, страдающих туберозным склерозом с ангиомиолипомой почек при отсутствии СЭГА. Афинитор не рекомендуется применять у этой группы пациентов.
• Исследований препарата Афинитор по его применению у детей в возрасте до 1 года с туберозным склерозом и СЭГА не проводилось.
• Рекомендации по дозированию у детей с туберозным склерозом и СЭГА аналогичны таковым для соответствующей категории взрослых пациентов, за исключением случаев печеночной недостаточности.
• Афинитор не рекомендуется к применению у пациентов в возрасте до 18 лет, страдающих туберозным склерозом и СЭГА, с сопутствующей печеночной недостаточностью.
Пациенты в возрасте старше 65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек: коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени:
• Гормон-рецептор-позитивный распространенный рак молочной железы, распространенные нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легких или поджелудочной железы, распространенный почечно-клеточный рак, и туберозный склероз с ангиомиолипомой почки:
— Легкая степень печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) — рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки.
— Умеренная степень печеночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью) — рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки; дозу можно снизить до 2,5 мг при плохой переносимости.
— Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью ) — применять не рекомендуется. Если ожидаемая польза превышает риск, нельзя превышать дозу 2,5 мг в сутки.
При изменении функции печени (класса по Чайлд-Пью) на фоне терапии, дозу препарата необходимо корректировать.
• Туберозный склероз с СЭГА:
• Пациенты в возрасте 18 лет и старше
Легкая степень печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) — 75% от дозы, рассчитанной по ППТ (округленная до ближайшей дозировки лекарственной формы препарата).
Умеренная степень печеночной недостаточности (класс B по Чайлд-Пью) — 50 % от дозы, рассчитанной по ППТ (округленная до ближайшей дозировки лекарственной формы препарата).
Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) — применять не рекомендуется. Если ожидаемая польза превышает риск, суточная доза в размере 25% от дозы, рассчитанной через величину 1111Т и» округленная к наиболее близкой дозировке таблеток Афинитор, не должна быть превышена.
Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови необходимо оценивать примерно через 2 недели после начала терапии или после любых изменений функции печени (класса по Чайлд-Пью). Дозу препарата необходимо титровать до достижения минимальных концентраций 3-15 нг/мл (см. раздел Контроль терапевтической концентрации препарата в крови у пациентов). При изменении функции печени (класса по Чайлд-Пью) на фоне терапии, дозу препарата необходимо корректировать (см. раздел Фармакокинетика).
• Пациенты в возрасте до 18 лет:
Афинитор не рекомендуется к применению у пациентов в возрасте до 18 лет, страдающих туберозным склерозом и СЭГА с сопутствующей печеночной недостаточностью.
Контроль терапевтической концентрации препарата в крови у пациентов
У пациентов, получающих лечение по поводу туберозного склероза с СЭГА, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови с использованием валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. При возможности на протяжении всего периода лечения для контроля концентрации эверолимуса следует использовать один и тот же метод анализа, выполняемого в одной и той же лаборатории.
Минимальные концентрации необходимо оценивать каждый раз по истечении от 1 до примерно 2 недель после начала приема препарата и после изменения лекарственной формы препарата, после начала сопутствующего применения или смены ингибитора и/или индуктора СУРЗА4/Р-ГП (см. разделы Меры предосторожности, Взаимодействия), или в случае изменения степени нарушения функции печени (класса по Чайлд-Пью) (см. разделы Способ применения и дозы, Фармакокинетика). Дозу препарата необходимо титровать с целью достижения минимальных концентраций эверолимуса 3-15 нг/мл у пациентов с туберозным склерозом и СЭГА, при этом учитывая переносимость (см. раздел Фармакокинетика). Дозу можно повышать для достижения более высоких минимальных концентраций в пределах целевого диапазона, с целью достижения оптимальной эффективности, с учетом переносимости.
Информация о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) основана на совокупных данных о безопасности среди пациентов, получавших Афинитор (N=2672) в рамках клинических исследований, включая рандомизированные, двойные слепые плацебо- контролируемые или контролируемые с помощью активного препарата сравнения исследования фазы III и фазы II, в которых препарата применяли по одобренным онкологическим показаниям.
Наиболее частые НЛР (частота ≥1/10 и, по мнению исследователя, предположительно связанные с применяемым препаратом), согласно совокупным данным о безопасности, были (в порядке уменьшения частоты) стоматит, сыпь, утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолитеринемия; кровотечение, кашель и головная боль.
Наиболее частыми НЛР 3/4 степени тяжести (частота ≥1/100 и <1/10) по мнению исследователя, предположительно связанные с применяемым препаратом были стоматит, анемия, гипергликемия, утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемияа, сыпь, гипертензия, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и пневмония.
Табличная сводка НЛР, наблюдаемых в онкологических клинических исследованиях
В таблице 2-1 представлены показатели частоты НЛР согласно совокупным данным о безопасности.
НЛР перечислены в соответствии с системно-органными классами Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В рамках каждого системно-органного класса НЛР распределены в зависимости от частоты их возникновения, начиная с самых частых. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой нежелательной реакции на препарат, определяется по следующим правилам (CIOMS III): очень частые ( ≥ 1/10); частые ( ≥ 1/100, <1/10); нечастые ( ≥ 1/1 000, <1/100); редкие ( ≥ 1/10 000, <1/1 000); очень редкие (<1/10 000).
Таблица 2-1 Нежелательные лекарственные реакции, наблюдаемые в онкологических исследованиях
|
Инфекционные и паразитарные заболевания Очень частые |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень частые Анемия Частые Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, Нечастые Панцитопения Редкие Истинная эритроцитарная |
|
Нарушения со стороны иммунной системы Нечастые Гиперчувствительность |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень частые Снижение аппетита, гипергликемия, Частые Гипертриглицеридемия, |
|
Психические расстройства Частые Бессонница |
|
Нарушения со стороны нервной системы Очень частые Субъективное расстройство вкусовых Нечастые Агевзия |
|
Нарушения со стороны органа зрения Частые Отек век Нечастые Конъюнктивит |
|
Нарушения со стороны сердца Нечастые Застойная сердечная |
|
Нарушения со стороны сосудов Частые Кровотечениеb, артериальная гипертензия Нечастые Приливы, тромбоз глубоких вен |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов Очень частые Пневмонитc, носовое кровотечение, кашель, Частые Одышка Нечастые Кровохарканье, Редкие Острый респираторный дистресс синдром |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень частые Стоматитd, диарея, тошнота Частые Рвота, |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень частые Сыпь, зуд Частые Редкие |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и Частые Астралгия |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частые Протеинурия, Нечастые Учащение дневного мочеиспускания, |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной Частые Нарушения Нечастые Аменореяf |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень частые Повышенная Частые Лихорадка, Нечастые Некардиогенная боль в грудной клетке, |
|
Лабораторные Очень частые Снижение массы тела Частые Повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, повышение |
|
aВключает все реакции bВключает c Включает частые: Пневмонит, dВключает eСообщалось как синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии fЧастота рассчитывалась по числу женщин в возрасте от 10 |
Клинически значимые нарушения лабораторных показателей
В совокупную базу данных по безопасности из двойных слепых исследовании фазы III включены следующие новые или более тяжелые, чем прежде, клинически значимые нарушения лабораторных показателей, сообщаемые с частотой ≥1/10 (очень частые, порядке снижения частоты):
• Гематологические: снижение уровня гемоглобина, снижение числа лимфоцитов, снижение числа лейкоцитов, снижение числа тромбоцитов и снижение числа нейтрофилов (или в совокупности как панцитопения);
• Клинические биохимические показатели: повышение уровня глюкозы (натощак),
повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня ACT, снижение уровня фосфатов, повышение уровня АЛТ, повышение уровня креатинина, снижение уровня калия и снижение уровня альбуминов.
Большинство наблюдаемых нарушений ( ≥1/100) были легкой (1 степень) или умеренной степени выраженности (2 степень). Гематологические и биохимические нарушения 3/4 степени выраженности были представлены следующими:
• Гематологические: снижение числа лимфоцитов, снижение уровня гемоглобина (очень частые); снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов, снижение числа лейкоцитов (все частые).
• Клинические биохимические показатели: повышение уровня глюкозы (натощак) (очень частые); снижение уровней фосфатов, снижение уровня калия, повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ, повышение уровня холестерина (частые), повышение уровня триглицеридов, снижение уровня альбуминов (все частые).
Туберозный склероз (ТС) — Резюме профиля безопасности
Информация о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) основана на совокупных данных в отношении пациентов с ТС, получавших Афинитор (N=612, включая 409 пациентов в возрасте моложе 18 лет) в рамках трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы III, включавших шифрованный и открытый периоды терапии, и одного нерандомизированного открытого исследования фазы II с одной лечебной группой, которое послужило основой для перечисленных показаний (см. таблицу 2-2 и раздел Показания).
Таблица 2-2 Исследования Афинитора при ТС, включенные в совокупные данные о безопасности
|
Название исследования |
CRAD001C2485* |
EXIST-1 |
EXIST-2 |
EXIST-3 |
|
Показание |
ТС |
ТС |
ТС- почки |
ТС- |
|
Общее |
28 |
111ь |
ГТ? |
361° |
|
Средняя |
67,8 (от 4,7 до |
47,1 (от 1,9 до |
46,9 (от 0,5 до |
20,8 (от 0,5 до |
|
Воздействие, |
146 |
391 |
391 |
603 |
|
a Открытое исследование с одной |
||||
|
b Общее количество с Общее количество пациентов, |
Наиболее частые НЛР (частота ≥1/10 и, cогласно мнению исследователя, предположительно связанные с применяемым препаратом), согласно совокупным данным о безопасности, были представлены следующими (в порядке уменьшения частоты): стоматит, повышение температуры, назофарингит, диарея, инфекция верхних / дыхательных путей, рвота, кашель, сыпь, головная боль, аменорея, акне, нарушение менструального цикла, фарингит, снижение аппетита, утомляемость, гиперхолестеринемия и гипертензия.
Наиболее частые нежелательные реакции 3/4 степени (частота ≥1/100 и <1/10), были представлены следующими: пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, повышение температуры, нарушение менструального цикла, гипофосфатемия, диарея и целлюлит.
Табличная сводка НЛР, наблюдаемых в клинических исследованиях ТС
В таблице 2-3 представлены показатели частоты НЛР согласно совокупным данным среди пациентов, получавших эверолимус в исследованиях ТС (включая двойные слепые и открытые исследования, а также продленные периоды) с медианной продолжительностью экспозиции 36,8 месяцев (приблизительно 47 месяцев в исследованиях при ТС с СЭГА и ТС с ангиомиолипомой почки и приблизительно 30 месяц в исследовании при ТС-резистентные судорожные пароксизмы). НЛР перечислены в соответствии с системно-органными классами Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота возникающих явлений определяется следующим образом: очень частые ( ≥1/10); частые ( ≥1/100, <1/10); нечастые ( ≥1/1 000, <1/100); редкие ( ≥1/10 000, <1/1 000); очень редкие (<1/10 000), и частота не известна (установить согласно имеющимся данным невозможно). В каждой категории частоты нежелательные реакции располагаются в порядке уменьшения тяжести (серьезности).
Таблица 2-3 Нежелательные лекарственные реакции, наблюдаемые в исследованиях ТС
|
Инфекционные и паразитарные заболевания Очень частые Назофарингит, инфекция верхних Частые Средний отит, целлюлит, стрептококковый Нечастые Опоясывающий лишай, сепсис, вирусный |
|
Нарушения со стороны крови и Частые Анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, |
|
Нарушения со стороны иммунной Нечастые Гиперчувствительность |
|
Нарушения со стороны обмена Очень частые Снижение аппетита, гиперхолестеринемия Частые Гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, |
|
Психические расстройства Частые Бессонница, агрессивность, |
|
Нарушения со стороны нервной Очень частые Головная боль Частые Субъективное расстройство вкусовых ощущений Очень частые |
|
Нарушения со стороны сосудов Очень частые Гипертензия Частые Лимфидема |
|
Нарушения Очень частые Кашель Частые Носовое кровотечение, пневмонит |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень частые Диарея, рвота, стоматитa Частые Запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных Очень частые Сыпь, акне Частые Сухость кожи, Нечастые Ангионевротический |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и Нечастые Рабдомиолиз |
|
Нарушения со Частые Протеинурия |
|
Нарушения со Очень частые Аменореяс, нарушения Частые Меноррагия, киста яичников, влагалищное Нечастые Задержка менструациис |
|
Общие Частые Повышение температуры, повышенная |
|
Лабораторные Частые Повышение уровня лактатдегидрогеназы в Нечастые Повышение уровня фолликулостимулирующего |
|
a Включая очень частые: ь с |
Клинически значимые нарушения лабораторных показателей
В совокупную базу данных по безопасности при ТС включены следующие новые или более тяжелые, чем прежде, клинически значимые нарушения лабораторных показателей, сообщаемые с частотой ≥1/10 (очень частые, в порядке снижения частоты):
• Гематологические: повышение частичного тромбопластинового времени, снижение числа нейтрофилов, снижение уровня гемоглобина, снижение числа лейкоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение числа лимфоцитов.
• Клинические биохимические показатели: повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня АCT, повышение уровня АПГ, снижение уровней фосфатов, повышение уровня щелочной фосфотазы, повышение уровня глюкозы (натощак).
Большинство наблюдаемых нарушений были легкой (1 степень) или умерен выраженности (2 степень). Гематологические и биохимические нарушения 3/4 степе выраженности были представлены следующими:
• Гематологические: снижение числа нейтрофилов, повышение частичного тромбопластинового времени, снижение уровня гемоглобина (частые); снижение числа лимфоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (нечастые).
• Клинические биохимические показатели: снижение уровней фосфатов, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT, повышение уровня холестерина (часто), и повышение уровня глюкозы натощак (нечасто).
Описание отдельных НЛР
В клинических исследованиях и в спонтанных постмаркетинговых сообщениях сообщалось о связи между применением эверолимуса и тяжелыми случаями реактивации вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Реактивация инфекций является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии (см. раздел Меры предосторожности).
В клинических исследованиях и в спонтанных постмаркетинговых сообщениях сообщалось о связи между применением эверолимуса и почечной недостаточностью (включая случаи с летальным исходом), а также повышением уровня сывороточного креатинина и протеинурией. Рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел Меры предосторожности).
В клинических исследованиях и в спонтанных постмаркетинговых сообщениях сообщалось о связи между применением эверолимуса и аменореей (включая вторичную аменорею).
В клинических исследованиях и в спонтанных постмаркетинговых сообщениях сообщалось о связи между применением эверолимуса и пневмоцистной пневмонией, включая случаи с летальным исходом (см. раздел Меры предосторожности).
В клинических исследованиях и в спонтанных постмаркетинговых сообщениях сообщалось об ангионевротическом отеке в ассоциации с сопутствующим применением ингибиторов АПФ и без применения ингибиторов АПФ (см. раздел Меры предосторожности).
Были зарегистрированы серьезные случаи кровотечений, некоторые со смертельным исходом, у пациентов, получавших лечение эверолимусом в онкологических учреждениях. У пациентов, страдающих туберозным склерозом, серьезных случаев почечных кровотечений не было зарегистрировано (см. раздел Меры предосторожности).
Особые группы пациентов
Дети
Афинитор в педиатрии рекомендуется применять у пациентов с ТС и СЭГА, у которых нет необходимости в неотложном выполнении хирургического вмешательства. Безопасность и эффективность Афинитора в выборке пациентов педиатрического профиля с ангиомиолипомой и ТС, но без СЭГА, а также в выборке онкологических пациентов педиатрического профиля установлена не была.
Безопасность Афинитора у педиатрических пациентов с ТС и СЭГА была изучена в двух клинических исследованиях и у педиатрических пациентов с ТС с резистентными судорожными пароксизмами в одном клиническом исследовании.
В целом частота, тип тяжести побочных реакций, наблюдаемых у пациентов разных возрастных групп, были похожи, за исключением инфекции, которые были зарегистрированы с более высокой частотой у детей в возрасте до 6 лет. Инфекция 3 степени наблюдалась у 49 из 137 пациентов (36%) в возрасте до 6 лет, у 53 из 272 пациентов (19%) в возрасте от 6 до 18 лет, и у 27 из 203 пациентов (13%) в возрасте
старше 18 лет. Было зарегистрировано 2 смертельных случая из-за возникновения-‘ инфекции среди 409 пациентов в возрасте до 18 лет, получавших эверолимус.
Результаты клинических испытаний не продемонстрировали влияние Афинитора на рост и половое созревание в педиатрической практике.
Пожилые
В совокупной базе данных по безопасности при лечения онкологических заболеваний 37% пациентов, получавших Афинитор, были в возрасте 65 лет и старше.
Число онкологических пациентов с НЛР, приведшими к отмене Афинитора, было выше среди лиц в возрасте 65 лет и старше (20% в сравнении с 13%). Наиболее частыми НЛР ( ≥1/100), приведшими к отмене препарата, были пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких), стоматит, повышенная утомляемость и одышка.
О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки Афинитора необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной. При передозировке следует применять общие поддерживающие меры.
Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или Р-ГП.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.
Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови:
Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).
Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение Стах и AUC препарата соответственно в 3,9 и 15,0 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором CYP3A4 и Р-ГП.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин перорально, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-ГП, если невозможно избежать их совместного применения.
При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу Афинитора следует снизить.
Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:
• эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП, Сmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза),
• иматинибом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Сmах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2,2 и 3,7 раза),
• верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Сmах и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза),
• циклоспорином per os (субстрат CYP3A4 и ингибитор Р-ГП; Сmах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).
Следует избегать во время лечения Афинитором одновременного приема грейпфрутов, грейпфрутового сока, которые, как известно, влияют на цитохром Р450 и активность Р- ГП.
К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол), антиаритмические препараты (например, дронедарон) и некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем).
Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови
Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение Сmax на 58% и AUC — на 63%.
Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрацию эверолимуса в крови. К ним относятся, например: глюкокортикостероиды (такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон), некоторые противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин), препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).
Следует избегать одновременного применения с эверолимусом сильных индукторов CYP3A4 или индукторов Р-ГП. При необходимости применения Афинитора вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином и другими) на время сочетанного применения дозу препарата следует увеличить. Не следует использовать препараты, содержащие зверобой, во время лечения эверолимусом.
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии
У здоровых добровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата CYP3A4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата CYP2D6 — декстрометорфана. Средняя стационарная Стах эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию in vitro на CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.
Исходя из результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального приема препарата в дозе 10 мг, приведут к угнетению Р-ГП, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение СYP3A4 и Р-ГП в ЖКТ. Исследование лекарственного взаимодействия на здоровых субъект одновременный прием пероральной дозы мидазолама, чувствительной пробы су CYP3A, с эверолимусом привел к повышению Сmах мидазолама на 25% и к увеличению AUC(o-inf) мидазолама на 30%. Такой эффект, вероятно, обусловлен ингибированием кишечного CYP3A4 эверолимусом. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4. Однако клинически значимого эффекта на воздействие системно принимаемых субстратов CYP3A4 не ожидается (см. раздел Взаимодействия).
Эверолимус повышает примерно на 10% концентрации до приема очередной дозы антиэпилептических препаратов (АЭП) карбамазепина, клобазама и метаболита клобазама N-десметилклобазама. Увеличение концентрации до приема очередной дозы этих АЭП не может быть клинически значимым, и можно рассматривать корректировку дозы для АЭП с узким терапевтическим диапазоном, например карбамазепина. Everolimus не оказывает влияния на концентрации до приема очередной дозы АЭП, которые являются субстратами CYP3A4 (клоназепама, диазепама, фелбамата и зонисамида). Эверолимус не влияет концентрации до приема очередной дозы других АЭП, в том числе вальпроевой кислоты, топирамата, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина и примидона.
Одновременный прием эверолимуса и октреотид-депо (Сандостатин ЛАР) приводит к повышению Cmin октреотид-депо с геометрическим средним значением (эверолимус/плацебо), равным 1,47. Клинически значимый эффект эверолимуса у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями не установлен.
Одновременный прием эверолимуса и экземестана приводит к повышению Cmin и С2h эксеместана на 45% и 71% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола при равновесной концентрации (4 недели) не различались в двух группах пациентов, получавших лечение. У пациенток с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, принимавших данную комбинацию лекарственных средств, не увеличение количества побочных эффектов, связанных с приемом Маловероятно, что повышение уровней экземестана оказывает эффективность и безопасность.
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию
Следует избегать одновременного применения Афинитора с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.
Одновременное применение ингибиторов ангиотензин-поевращающего фермента (иАПФ)
Пациенты, получающие сопутствующее лечение иАПФ (например, рамиприлом), подвержены повышенному риску развития ангионевротического отека.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин (см. раздел Меры предосторожности).
Женщины репродуктивного возраста во время приема эверолимуса, а также на протяжении 8 недель после завершения лечения должны использовать эффективные методы контрацепции (например, оральные, инъекционные контрацептивы или имплантируемые противозачаточные гормональные средства, не содержащие эстроген, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомия (удаление матки), перевязка маточных труб, полное воздержание, барьерные методы контрацепции, внутриматочные противозачаточные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию.
Пациентам мужского пола не запрещается заводить детей.
Беременность
Данные относительно применения эверолимуса в период беременности отсутствуют или недостаточны. Исследование на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для
человека неизвестен.
Не рекомендуется применять Афинитор в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, не применяющих методы контрацепции.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. Однако у крыс эверолимус и/или его метаболиты проникают в молоко. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, должны прекратить кормление грудью в период лечения и на протяжении 2 недель после приема последней дозы препарата.
Фертильность
Неизвестно, вызывает ли эверолимус бесплодие у мужчин и женщин, однако у пациенток отмечалась вторичная аменорея и гормональный дисбаланс, связанный с лютеинизирующим гормоном (ЛГ)/фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Согласно данным доклинических исследований фертильность у мужчин и женщин
может нарушаться вследствие лечения эверолимусом.
Исследования влияния Афинитора на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Если во время лечения Афинитором пациенты ощущают утомляемость, то они должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Таблетки по 5 мг и 10 мг. По 10 таблеток в блистер. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Хранить при температуре не выше 30 °C в защищенном от воздействия света и влаги месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
36 месяцев.
Не применять препарат по истечении срока годности.
По рецепту.
Производитель
Новартис Фарма АГ, Швейцария, произведено Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария Novartis Pharma AG, Switzerland, manufactured by Novartis Pharma Stein AG, Switzerland Адрес: Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария
При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65
Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний
Инструкция по применению
Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 14 000
Статистика и факты
Препарат Афинитор является инновационным средством с иммуносупрессивным и противоопухолевым действием. Выпускается Швейцарской компанией. Основное заболевание, при котором назначают это лекарственное средство – рак почки — это злокачественное новообразование (чаще всего карцинома), развивающееся или из эпителия проксимального отдела нефрона (канальцев) и собирательных трубочек со стенками, построенными из высоких кубических клеток, или из эпителия чашечно-лоханочной системы.
Заболеваемость – 250 тыс. новых случаев каждый год. Смертность – 100 тыс. человек. С каждым годом растёт число впервые выявленных больных. Специалисты считают, что это связано с прогрессированием диагностических методов исследования и условий для обнаружения заболевания. Рак одного или обоих главных органов мочевыделительной системы составляет не больше 5% от всех злокачественных онкологических патологий, у мужчин встречается почти в два раза чаще, чем у женщин. Процент пациентов, которые остаются в живых после пяти лет от выявления рака – около 60%. Существуют доказанные факторы риска, повышающие возможность развития карциномы главного органа мочевыделительной системы:
— мужской пол (объясняется тем, что мужчины более подвержены вредным привычкам);
— курение (может повышать риск в полтора раза);
— ожирение всех степеней;
— проведение множества процедур гемодиализа у пациентов с ХПН. Так называемая «искусственная почка».
Метастазирование происходит двумя путями: с током крови (гематогенным) и лимфы (лимфогенным). Отдаленные метастазы, распространяющиеся за пределы пораженного органа, свидетельствуют о запущенности процесса. На момент установления диагноза такая картина наблюдается у 25% пациентов, поэтому важна своевременная диагностика и проведение диспансеризации населения. Метастазировать могут как огромного размера опухоли, так и скромные по величине. В первую очередь очаги такого поражения ищут в костях, легких, печени.
Фармакологическая группа
Афинитор – ингибитор протеинкиназы, применяемый в онкологии для нарушения роста, развития, прогрессирования истинных опухолей.
Форма выпуска
Препарат выпускается в наиболее удобной к применению форме – в виде таблеток (доза активного вещества – 2,5 мг./5 мг./10 мг.) в количестве 10 штук в трех блистерах.
Компонентный состав
— Действующее вещество – эверолимус со сложной химической структурой.
— Вспомогательные компоненты, для придания лекарственной формы.
Фармакологическое действие препарата
Эверолимус принадлежит к классу веществ, обеспечивающих искусственную иммуносупрессию. Первоначально он действует на антигены, которые связываются с Т-клетками и активируют процессы разрастания ткани. Образует комплекс с белком, на молекулярном уровне ингибирует многократное деление клетки, отобранной антигеном. Помимо Т-лимфоцитов, эверолимус в целом ингибирует любые пролиферирующие клетки, разрастание эндотелия, фибробластов.
После приема таблетки per os Афинитор быстро всасывается, распределяется, связываясь с белками плазмы крови. Имеет место накопление концентрации активного вещества пропорционально принятой дозе. Проникает через гематоэнцефалический барьер. В кровотоке циркулирует эверолимус, превращаясь в метаболиты. Время, необходимое для потери половины фармакологических свойств – 30 часов.
Спектр показаний, МКБ-10
Рак почки относится к классу новообразований, имеет коды международной классификации С64 и С65. Рассматриваемый противоопухолевый препарат применим к С64 (злокачественные новообразования, не включающие рак в лоханочно-чашечной системе), а кроме патологии почки – к С25, С50, С71, С34, D13.6, D30. Злокачественные новообразования, показанные для терапии данным лекарственным средством:
— почечно-клеточные при ранее проведенной антиангиогенной терапии, не принесшей положительных результатов;
— мочевых органов: мочеточников, мочевого пузыря, уретры;
— поджелудочной железы нейроэндокринного происхождения: тела, головки, хвоста и т. д.;
— молочной железы после предварительной гормонотерапии только у женщин, пребывающих в постменопаузе;
— бронхов и легкого: главных бронхов, верхней доли легкого, нижней, средней и т. д.;
— головного мозга: лобной, височной долей, желудочка и т. д.
Спектр противопоказаний
— Повышенная индивидуальная чувствительность к эверолимусу и вспомогательным веществам, необходимым для придания лекарственной формы.
— Цирроз печени у детей с гигантоклеточными астроцитомами. Для классификации используется оценка степени тяжести по Чайлду-Пью: компенсированный, субкомпенсированный и декомпенсированный. В случае других злокачественных новообразований использование данного средства для детей исключено.
— Цирроз печени у лиц старше 18 лет с тем же диагнозом со степенью тяжести, соответствующей декомпенсации.
— Возраст младше 18 лет, кроме детей старше 3 лет с диагнозом гигантоклеточной астроцитомы.
Побочные действия Афинитора
— аллергические реакции в виде покраснения кожных покровов, сыпи, сопровождающейся зудом;
— учащение стула;
— присоединение инфекции;
— чувство разбитости, слабости, снижение работоспособности;
— воспалительные заболевания слизистых ротовой полости;
— головные боли различной локализации и степени выраженности;
— изменение аппетита вплоть до анорексии;
— скопление жидкости в тканях;
— кровотечение из носа;
— неинфекционный пневмонит.
Способ и особенности применения, доза
Рекомендуемая суточная доза – 10 мг., это или четыре таблетки из упаковки с дозой активного вещества 2,5 мг., или одна – из коробки с пометкой 10 мг., или две таблетки по 5 мг. Принимать per os 1 раз в сутки до приёма пищи, на пустой желудок, запивать необходимым количеством воды. Таблетки не разжевывать. Необходим регулярный контроль состояния и быстрое обнаружение побочных действий. В случае признаков токсичности обратиться к специалисту для смены лекарства, прекращения терапии или снижения дозы.
Особые указания
Терапию Афинитором проводить только по назначению врача-онколога и при регулярном контроле состояния: определять концентрацию мочевины в крови, протеинурию, сахар, сдавать клинический анализ крови. Так как лекарственное средство обладает свойством подавлять иммунные ответы организма, часто присоединяется инфекция: вирусная, бактериальная, грибковая. Пациенты должны быть проинформированы специалистом о высоком риске ее развития. Перед началом применения необходимо просанировать все очаги инфекции.
При развитии стоматита и воспаления слизистых оболочек ротовой полости использовать местную терапию, не применяя средств, содержащих спирт или перекись водорода.
Детям до 18 лет назначение препарата противопоказано, за исключением установления диагноза субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы в возрасте с 3 лет. Так как нередко на фоне приема развиваются нежелательные осложнения со стороны нервной системы (разбитость, сонливость, слабость), следует внимательно управлять автотранспортом и быть осторожным при выполнении деятельности, требующей повышенной концентрации внимания.
При заболеваниях печени с декомпенсацией использование противопоказано. Субкомпенсированная печеночная недостаточность требует снижения дозы до 5 мг. в сутки.
Пожилым пациентам принимать по стандартной схеме.
При беременности и до прекращения кормления грудью
Запрещен.
Передозировка Афинитором
Нет сведений о случаях приема средства в дозах больше рекомендуемых. Возможны проявления, схожие с симптомами из пункта про побочные действия. Лечение – симптоматическое.
Одновременное применение с другими лекарствами и совместимость с алкогольсодержащими напитками
Не принимать одновременно с: противогрибковым Кетоконазолом, Итраконазолом, с антибиотиком-макролидом Кларитромицином, Эритромицином, «Серзоном», антиретровирусным средством Ритонавиром, Атазанавиром, антиангинальным Верапамилом, иммунодепрессантом Циклоспорином и другими. Полный список лекарственных средств, не рекомендованных к приему совместно с Афинитор, заявлен в инструкции по применению.
Во время терапии данным лекарственным средством употребление алкоголя противопоказано, во избежание развития нежелательных эффектов.
Условия хранения
Требует оптимальные условия для хранения, включающие такие пункты, как: соблюдение сухого температурного режима до 30 градусов, использование до истечения срока годности – 3 года, недоступность для детей.
Отпуск из аптек
Официально приобретение данного противоопухолевого препарата возможно в аптечной сети с предоставлением рецепта провизору.
Аналоговые лекарственные средства
Противоопухолевые средства со схожим составом, предназначением или фармакологическим действием: «Сертикан», «Эверолимус 2%».
Цены на Афинитор в Москве
Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)
Цена: от 14 000 руб.