Акситиниб инструкция по применению цена отзывы аналоги - Arganabio.ru - инструкции по эксплуатации и многое другое

Инлита — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-002115

Торговое название:

Инлита^®

Международное (непатентованное) название (МНН):

акситиниб

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:
активное вещество: акситиниб 1 мг или 5 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 63,25/ 107,43 мг, лактозы моногидрат 32,00/ 56,00 мг, кроскармеллоза натрия 3,00/ 5,25 мг, магния стеарат 0,75/1,32 мг;
пленочная оболочка: Опадрай красный 4,00 / 7,00 мг [гипромеллоза 1,12/1,96 мг, титана диоксид 0,68/1,20 мг, лактозы моногидрат 1,60/2,80 мг, триацетин 0,32/0,56 мг, краситель железа оксид красный 0,28/0,48 мг].

Описание

Дозировка 1 мг: красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «Pfizer» на одной стороне, “1” и “XNB” — на другой. На поперечном разрезе видны 2 слоя.Ядро таблетки белого цвета или почти белого цвета.
Дозировка 5 мг: красные треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «Pfizer» на одной стороне, “5” и “XNB” — на другой. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Код АТХ:

L01XE17

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Акситиниб представляет собой мощный и селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)-1, VEGFR-2 и VEGFR-3, участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований.Было показано, что акситиниб обеспечивает мощное ингибирование VEGF-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия.Акситиниб ингибирует фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов злокачественных новообразований, экспрессирующих рецепторы-мишени in vivoиобеспечивает замедление опухолевого роста, регресс и ингибирование метастазирования многих экспериментальных моделей злокачественных новообразований

Фармакокинетика

Период полувыведения акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 ч.Приемакситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки приводит к менее чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом.Ввиду короткого периода полувыведения акситиниба равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2 – 3 дней после начала терапии.

Всасывание и распределение
Максимальная концентрация акситиниба в плазме крови (Cmax)обычно достигается через 4 ч после приема; медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) варьирует от 2,5 до 4,1 ч.

Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10 % по сравнению с приемом натощак.Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 19 % по сравнению с приемом натощак.Таким образом,акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи.

Средние значения Cmaxи площади под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг.Связываниеакситиниба in vitroс белками плазмы крови человека составляет > 99 % (преимущественно с альбумином, в умеренной степени с α1-кислым гликопротеином).При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки после приема пищи геометрическое среднее Cmaxи суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27,8 нг/мл и 265 нг·ч/мл, соответственно.Геометрическое среднее клиренса и объема распределения соответствовали 38 л/ч и 160 л, соответственно.

Метаболизм и выведение
Акситиниб преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и, в меньшей степени, – изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и уридин
5′-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А1(UGT1A1).После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60 % введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в фекалиях и 23 % – в моче.На долю неизмененного акситиниба приходилось 12 % введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в фекалиях, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту – производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит.В плазме крови на долю N-глюкуронида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50 %), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20 % циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro, соответственно, в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Особые группы пациентов
Влияние пола, расы и возраста
Было показано отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы, функции почек, генотипов UGT1A1 или CYP2C19 на параметры фармакокинетики акситиниба.

Применение у детей
Применение акситиниба у пациентов в возрасте младше 18 лет не исследовалось.

Нарушение функции печени
В исследования хin vitro иin vivo было показано, что акситиниб метаболизируется преимущественно в печени. По сравнению с пациентами, с нормальной функцией печени, значения системной экспозиции акситиниба у пациентов с нарушением функции печенилегкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) были идентичны, а у пациентов с нарушением функции печенисредней степени выраженности (класс В по классификации Чайлд-Пью) – выше.Применениеакситиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовалось.

Нарушение функции почек
Применение акситиниба у пациентов с нарушением функции почек не исследовалось.На основании фармакокинетического популяционного анализа не было отмечено значительных отличий клиренса акситиниба у пациентов с имеющимся нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести (15 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 89 мл/мин).

Показания к применению

Распространенный почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии).

Противопоказания

— повышенная чувствительность к акситинибу и другим компонентам препарата;
— тяжелое нарушение функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью);
— артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев;
— венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев;
— метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения;
— недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения;
— беременность и период грудного вскармливания;
— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

С осторожностью

Акситиниб должен применяться с осторожностью у пациентов с факторами риска артериальных тромбоэмболий (таких, как транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения), венозных тромбоэмболий (таких, как тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) или имеющих их в анамнезе.

Кроме того, следует соблюдать осторожность при применении акситиниба у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 15 мл/мин) следует соблюдать осторожность при применении акситиниба.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и хорошо контролируемых исследований акситиниба при применении в период беременности у человека не проводилось. Акситиниб может вызывать повреждение плода при применении в период беременности.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после терапии акситинибом. При применении данного препарата в период беременности (по «жизненным» показаниям, когда другие лекарственные средства нельзя применять или они неэффективны) или при наступлении беременности у пациентки, получающей акситиниб, она должна быть проинформирована о потенциальном риске развития нежелательных эффектов у плода.

Исследований влияния акситиниба на продукцию грудного молока у женщин, его способности проникать в грудное молоко или оказывать негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не проводилось.С учетом того, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует либо прекратить грудное кормление, либо завершить терапию акситинибом, принимая во внимание важность данного препарата для матери.

Способ применения и дозы

Акситиниб принимают внутрь, проглатывая целиком, запивая стаканом воды, вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза в сутки с интервалом между приемами приблизительно 12 ч.

При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для нее время.

Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до тех пор, пока не будет отмечаться развитие тяжелой токсичности, которую невозможно контролировать назначением дополнительной терапии или с помощью коррекции дозы акситиниба.

Рекомендации по коррекции дозы
Повышение и снижение дозы препарата рекомендуется проводить в зависимости отиндивидуальной оценки безопасности и переносимости.

Пациентам, переносящим препарат Инлита^® в начальной дозе (5 мг 2 раза в сутки) без развития нежелательных реакций выше 2 степени тяжести (согласно Общим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений [Common Terminology Criteria for Adverse Events — CTCAE]) в течение двух последовательных недель, при условии, что артериальное давление не превышает 150/90 мм рт.ст. и нет необходимости в приеме стандартной гипотензивной терапии, возможно повышение дозы препарата до 7 мг 2 раза в сутки. Затем, с использованием тех же критериев, пациентам, переносящим акситиниб в дозе 7 мг 2 раза в сутки, возможно дальнейшее повышение дозы препарата до 10 мг 2 раза в сутки максимально.

Для коррекции некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная или полная отмена, и/или снижение дозы акситиниба. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза в сутки, затем – до 2 мг 2 раза в сутки.

Коррекция дозы в зависимости от расы, пола или массы тела пациента не требуется.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5
Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени.

Режимы коррекции дозы акситиниба при его применении у пациентов, получающих мощные ингибиторы изоферментов CYP3A4/5, не изучались. В случае необходимости одновременного применения дозу акситиниба рекомендуется снизить приблизительно наполовину (например, с начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки до 2 мг 2 раза в сутки).Последующие дозы препарата следует увеличивать или уменьшать в зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности.После отмены мощного ингибитора (через 3-5 периодов полувыведения данного ингибитора) следует рассмотреть вопрос о возврате к дозе акситиниба, которую пациент получал до начала терапии мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5.

Одновременное применение с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5
Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом.

Режимы коррекции дозы акситиниба при его применении у пациентов, получающих мощные индукторы изоферментов CYP3A4/5, также не изучались. В случае необходимости одновременного применения рекомендуется постепенно повысить дозу акситиниба при тщательном мониторинге состояния пациента на предмет развития симптомов токсичности. После отмены мощного индуктора изоферментов CYP3A4/5 необходимо немедленно вернуться к дозе акситиниба, которую пациент получал до начала комбинированной терапии.

Нарушение функции печени
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно вдвое. Применение препарата Инлита^®не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс C по классификации Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 15 мл/мин) препарат Инлита^®следует принимать с осторожностью.

Пожилые пациенты
Коррекция дозы препарата не требуется.

Побочное действие

Наиболее частыми (≥20 %) нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии акситинибом, являлись диарея, повышение артериального давления, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запор.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Очень часто	³ 10 %
Часто	³ 1 % и<10 %
Нечасто	³ 0,1 %и<1 %
Редко	³ 0,01 %и<0,1 %
Очень редко	<0,01 %
Частота неизвестна	невозможно определить на основе имеющихся данных

Нарушения со стороны сердца и сосудов: очень часто— артериальная гипертензия, кровотечение (в том числе носовое кровотечение, гематурия, кровохарканье, ректальное кровотечение, кровоизлияние в головной мозг, желудочное кровотечение и кровотечение в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта); часто — венозные эмболические и тромботические явления (в том числе легочная эмболия, окклюзия/тромбоз вены сетчатки и тромбоз глубоких вен), артериальные эмболические и тромботические явления (в том числе транзиторная ишемическая атака и острое нарушение мозгового кровообращения), явления сердечной недостаточности (в том числе сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, сердечно-легочная недостаточность, дисфункция левого желудочка, сниженная фракция выброса и правожелудочковая недостаточность), в некоторых случаях с летальным исходом; нечасто— гипертонический криз.

Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто— гипотиреоз; часто — гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения:нечасто — окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — шум в ушах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто— диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто— геморрой, боль в верхней части живота, перфорация желудочно-кишечного тракта, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:очень часто— снижение аппетита;часто — дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто— головная боль, дисгевзия; часто — головокружение; нечасто— синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:очень часто -артралгия, боль в конечностях; часто— миалгия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто— анемия, полицитемия, тромбоцитопения; нечасто — нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто— диспноэ, кашель, дисфония; часто — кровохарканье, боль в ротоглотке.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто— эритема, кожный зуд, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:очень часто-протеинурия; часто— почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:очень часто — повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение концентрации креатинина, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, липазы, амилазы; гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, белых кровяных телец, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации тиреотропного гормона.

Передозировка

В клиническом исследовании акситиниба с подбором доз пациенты получали препарат в начальной дозе 10 мг 2 раза в сутки или 20 мг 2 раза в сутки. При этом у них отмечалось повышение артериального давления, ассоциированное с ним развитие судорог, и фатальное кровохаркание.

Лечение: специфическое лечение передозировки акситиниба не разработано. При подозрении на передозировку следует приостановить терапию акситинибом и провести необходимое поддерживающее лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5
Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом). Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать.Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы изоферментов CYP1A2 и CYP2C19
Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (< 10 %) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении акситиниба и мощных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, так как при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Индукторы изоферментов CYP3A4/5
Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]).Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев.Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом.Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Индукция изофермента CYP1A2 во время курения
Изофермент CYP1A2 поддерживает меньшую часть (< 10 %) путей метаболизма акситиниба. Влияние индукции изофермента CYP1A2, вызванной курением, на фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

Исследования способности акситиниба кингибированию и индукции цитохрома P450 и уридин 5′-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)in vitro
Было показано in vitro, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибирует активность изоферментов CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или UGT1A1.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2.Поэтомуодновременный прием акситиниба с субстратами изофермента CYP1A2 может приводить к повышению концентрации последних (например, теофиллина) в плазме крови.

В исследованиях in vitro также было показано, что акситиниб обладает потенциальной способностью ингибировать изофермент CYP2C8.Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, являющимся субстратом изофермента CYP2C8, не приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования изофермента CYP2C8 в данных условиях.

В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека отмечалось, что акситиниб не индуцирует изоферменты CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5.Поэтому не ожидается снижения концентрации в плазме крови субстратов данных изоферментов при их одновременном применении с акситинибом in vivo.

Исследования способности акситиниба квзаимодействию с P‑гликопротеином in vitro
В исследованиях in vitro было показано, что акситиниб способен ингибировать P‑гликопротеин, однако данного эффекта не ожидается при наличии акситиниба в плазме крови в терапевтических концентрациях.Поэтому на фоне терапии акситинибом не ожидается повышения концентрации дигоксина или других субстратов P-гликопротеина в плазме крови in vivo.

Особые указания

Явления сердечной недостаточности
В ходе терапии акситинибом необходимо периодически мониторировать признаки и симптомы сердечной недостаточности. Лечение явлений сердечной недостаточности может потребовать временного или постоянного прекращения приема акситиниба и/или снижения его дозы.

Артериальная гипертензия
Имеются сообщения о повышении артериального давления при применении препарата Инлита^®. В основном данный побочный эффект отмечается в течение первого месяца терапии, преимущественно в первые четыре дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать артериальное давление. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения артериального давления и, при необходимости, назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не купируется на фоне снижения дозы препарата Инлита^®. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. Следует учитывать, что после отмены акситиниба пациенты, получающие гипотензивные средства, должны наблюдаться на предмет артериальной гипотензии.

Артериальная тромбоэмболия
Имеются сообщения о развитии артериальной тромбоэмболии (в том числе, транзиторная ишемическая атака, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзия артерии сетчатки), включая 2 случая с летальным исходом, связанные с нарушением мозгового кровообращения.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инлита^®у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует учитывать, что препарат Инлита^®не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев.

Венозная тромбоэмболия
Также имеются сообщения о развитии венозной тромбоэмболии (в том числе, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, окклюзия вен сетчатки и тромбоз вен сетчатки), включая случаи тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инлита^® у пациентов с факторами риска венозной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует также учитывать, что препарат Инлита^® не исследовался у пациентов, перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.

Нарушения функции щитовидной железы
Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически — во время лечения. Коррекция гипотиреоза и гипертиреоза должна проводиться в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.

Оценка концентрации гемоглобина или гематокрита
На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболий.

Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше верхней границы нормы производится в соответствии со стандартными принципами.

Кровотечения
Сообщалось о случаях развития кровотечений у пациентов, получавших акситиниб (в том числе внутричерепное кровоизлияние, гематурия, кровохарканье, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мелена), включая один случай с летальным исходом (желудочное кровотечение).

Необходимо учитывать, что препарат Инлита^® не исследовался у пациентов с признаками метастатического поражения головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения, а также у пациентов с недавно перенесенными или имеющимися в настоящее время желудочно-кишечными кровотечениями. В связи с этим не следует применять препарат Инлита^® у этих групп пациентов. При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.

Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей
В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития перфорации желудочно-кишечного тракта и образования свищей, включая случаи с летальным исходом. На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений данных состояний.

Нарушения заживления ран
Формальных исследований влияния акситиниба на процессы заживления ран не проводилось.

Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 часа до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)
СОЗЛ представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение артериального давленияот легкой до тяжелой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается магнитно-резонансной томографией. Следует прекратить применение препарата Инлита^® у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Протеинурия
Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжелой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена препарата Инлита^®.

Повышение активности «печеночных» ферментов
Рекомендуется исследование активности АЛТ и АСТ и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами

Исследований влияния акситиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития некоторых нежелательных эффектов, в частности головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии препаратом Инлита^®.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 1 мг и 5 мг.
По 14 таблеток в блистер из алюминиевой фольги.
2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия
Адрес: Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу представительства корпорации

«Пфайзер Эйч.Си.Пи. Корпорэйшн»:
123317 Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)

Купить Инлита в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Содержание

Фотографии упаковок
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Форма выпуска
Производитель
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности
Заказ в аптеках Москвы
Отзывы

Фотографии упаковок
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Форма выпуска
Производитель
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности
Заказ в аптеках Москвы
Отзывы

Фотографии упаковок

18.02.2015

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
активное вещество:
акситиниб	1 мг
	5 мг
вспомогательные вещества: МКЦ — 63,25/107,43 мг; лактозы моногидрат — 32/56 мг; кроскармеллоза натрия — 3/5,25 мг; магния стеарат — 0,75/1,32 мг
оболочка пленочная: Opadry красный (гипромеллоза — 1,12/1,96 мг, титана диоксид — 0,68/1,2 мг, лактозы моногидрат — 1,6/2,8 мг, триацетин — 0,32/0,56 мг, краситель железа оксид красный — 0,28/0,48 мг) — 4/7 мг

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг: красные овальные, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне, «1» и «XNB» — на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: красные треугольные, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне, «5» и «XNB» — на другой.

На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

—

противоопухолевое, ингибитор тирозинкиназы.

Фармакодинамика

Механизм действия

Акситиниб представляет собой мощный и селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptors — VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3), участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. Было показано, что акситиниб обеспечивает мощное ингибирование VEGFR-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия. Акситиниб ингибирует фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов злокачественных новообразований, экспрессирующих рецепторы-мишени in vivo и обеспечивает замедление опухолевого роста, регресс и ингибирование метастазирования многих экспериментальных моделей злокачественных новообразований.

Фармакокинетика

T_1/2 акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 ч. Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки приводит к менее чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого T_1/2 акситиниба, равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2–3 дней после начала терапии.

Всасывание и распределение. T_max акситиниба в плазме крови — 4 ч после приема; медиана T_max в плазме крови варьирует от 2,5 до 4,1 ч.

Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 190% по сравнению с приемом натощак. Таким образом, акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи.

Средние значения C_max и AUC возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет ≥99% (преимущественно — с альбумином, в умеренной степени — с α₁-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки после приема пищи геометрическая средняя C_max и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27,8 нг/мл и 265 нг·ч/мл соответственно. Геометрическое среднее клиренса и V_d составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизм и выведение. Акситиниб преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и в меньшей степени — CYP1A2, CVP2C19 и УДФ-ГТ 1A1 (UGT1A1). После перорального приема меченого радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30–60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в фекалиях и 23% — в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в фекалиях, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту — производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкуронида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Было показано отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы, функции почек, генотипов УДФ-ГТ 1A1 или CYP2C19 на параметры фармакокинетики акситиниба.

Дети. Применение акситиниба у пациентов младше 18 лет не исследовалось.

Нарушение функции печени. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что акситиниб метаболизируется преимущественно в печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения системной экспозиции акситиниба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А но классификации Чайлд-Пью) были идентичны, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени выраженности (класс В по классификации Чайлд-Пью) — выше. Применение акситиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовалось.

Нарушение функции почек. Применение акситиниба у пациентов с нарушением функции почек не исследовалось. На основании фармакокинетического популяционного анализа не были отмечены значительные отличия клиренса акситиниба у пациентов с имеющимся нарушением функции почек средней и тяжелой степени (15 мл/мин ≤Cl креатинина <89 мл/мин).

Показания

Распространенный почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии).

Противопоказания

повышенная чувствительность к акситинибу и другим компонентам препарата;

тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);

артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 мес;

венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 мес;

метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующее лечение;

недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения;

беременность и период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

С осторожностью: наличие факторов риска артериальных тромбоэмболий (такие как транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения); венозных тромбоэмболий (такие как тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) в т.ч. в анамнезе; дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <15 мл/мин).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные и хорошо контролируемые исследования акситиниба при применении в период беременности у человека не проводились. Акситиниб может вызвать повреждение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне и в течение 1 нед после терапии акситинибом. При применении данного препарата в период беременности (по жизненными показаниям, когда другие ЛС нельзя применять или они неэффективны) или при наступлении беременности у пациентки, получающей акситиниб, она должна быть проинформирована о потенциальном риске развития нежелательных эффектов у плода.

Исследования влияния акситиниба на продукцию грудного молока у женщин, его способность проникать в грудное молоко или оказывать негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не проводились. С учетом того, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует либо прекратить грудное кормление, либо завершить терапию акситинибом, принимая во внимание важность данного препарата для матери.

Способ применения и дозы

Внутрь, проглатывая целиком, запивая стаканом воды, вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза в сутки с интервалом между приемами приблизительно 12 ч.

Терапию продолжают до тех пор пока наблюдается положительный эффект от лечения или пока не будет отмечаться развитие тяжелой токсичности, которую невозможно контролировать назначением дополнительной терапии или с помощью коррекции дозы акситиниба.

Рекомендации по коррекции дозы

Повышение и снижение дозы препарата рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости.

Пациентам, переносящим препарат Инлита^® в начальной дозе (5 мг 2 раза в сутки) без развития нежелательных реакций выше 2-й степени тяжести согласно Общим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events — CTCAE) в течение двух последовательных недель, при условии, что АД не превышает 150/90 мм рт.ст. и нет необходимости в приеме стандартной гипотензивной терапии, возможно повышение дозы препарата до 7 мг 2 раза в сутки. Затем с использованием тех же критериев пациентам, переносящим акситиниб в дозе 7 мг 2 раза в сутки, возможно дальнейшее повышение дозы препарата до максимальной — 10 мг 2 раза в сутки.

Коррекция дозы в зависимости от расы, пола или массы тела пациента не требуется.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента СУР3А4/5. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. Режимы коррекции дозы акситиниба при его применении у пациентов, получающих мощные ингибиторы изоферментов CYP3A4/5, не изучались. В случае необходимости одновременного применения дозу акситиниба рекомендуется снизить приблизительно наполовину (например с начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки до 2 мг 2 раза в сутки). Последующие дозы препарата следует увеличивать или уменьшать в зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности. После отмены мощного ингибитора (через 3–5 T_1/2 данного ингибитора) следует рассмотреть вопрос о возврате к дозе акситиниба, которую пациент получал до начала терапии мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5.

Одновременное применение с мощными индукторами изоферментов СУР3A4/5. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Режимы коррекции дозы акситиниба при его применении у пациентов, получающих мощные индукторы изоферментов CYP3A4/5, также не изучались. В случае необходимости одновременного применения рекомендуется постепенно повысить дозу акситиниба при тщательном мониторинге состояния пациента на предмет развития симптомов токсичности. После отмены мощного индуктора изоферментов CYP3A4/5 необходимо немедленно вернуться к дозе акситиниба, которую пациент получал до начала комбинированной терапии.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно вдвое. Применение препарата Инлита^® не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <15 мл/мин) препарат Инлита^® следует принимать с осторожностью.

Пожилые пациенты. Коррекция дозы препарата не требуется.

Побочные действия

Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии акситинибом, являлись диарея, повышение АД, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запор.

Частота развития нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто — ≥10%; часто — ≥1 и <10%; нечасто — ≥0,1 и <1%; редко — ≥0,01 и <0,1%; очень редко — <0,01%; частота неизвестна — невозможно определить на основании имеющихся данных.

Со стороны сердца и сосудов: очень часто — артериальная гипертензия, кровотечение (в т.ч. носовое кровотечение, гематурия, кровохарканье, ректальное кровотечение, кровоизлияние в головной мозг, желудочное кровотечение и кровотечение в нижнем отделе ЖКТ); часто — венозные эмболические и тромботические явления (в т.ч. легочная эмболия, окклюзия/тромбоз вены сетчатки и тромбоз глубоких вен), артериальные эмболические и тромботические явления (в т.ч. транзиторная ишемическая атака и острое нарушение мозгового кровообращения), явления сердечной недостаточности (в т.ч. сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, сердечно-легочная недостаточность, дисфункция левого желудочка, сниженная фракция выброса и правожелудочковая недостаточность), в некоторых случаях — с летальным исходом; нечасто — гипертонический криз.

Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз; часто — гипертиреоз.

Со стороны органа зрения: нечасто — окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто — геморрой, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия; часто — головокружение; нечасто — синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), инсульт.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, боль в конечностях; часто — миалгия.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, полицитемия, тромбоцитопения; нечасто — нейтропения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — диспноэ, кашель, дисфония; часто — кровохарканье, боль в ротоглотке.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто — эритема, кожный зуд, алопеция.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы; гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, белых кровяных телец, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации тиреотропного гормона.

Взаимодействие

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5, в частности с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом.

Одновременное применение с кетоконазолом (мощный ингибитор изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать.

Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы изоферментов CYP1A2 и CYP2C19

Изоферменты CYP1А2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (<10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении акситиниба и мощных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, т.к. при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Индукторы изоферментов CYP3A4/5

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5, в частности рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Индукция изофермента CYP1A2 во время курения

Изофермент CYP1А2 поддерживает меньшую часть (<10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние индукции изофермента CYP1А2, вызванной курением, на фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

Исследования способности акситиниба к ингибированию и индукции цитохрома Р450 и уридин 5′-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) in vitro

Было показано in vitro, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибирует активность изоферментов CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или UGT1A1.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный прием акситиниба с субстратами изофермента CYP1А2 может приводить к повышению концентрации последних (например теофиллина) в плазме крови.

В исследованиях in vitro также было показано, что акситиниб обладает потенциальной способностью ингибировать изофермент CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, являющимся субстратом изофермента CYP2C8, не приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования изофермента CYP2C8 в данных условиях.

В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека отмечалось, что акситиниб не индуцирует изоферменты CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5. Поэтому не ожидается снижение концентрации в плазме крови субстратов данных изоферментов при их одновременном применении с акситинибом in vivo.

Исследования способности акситиниба к взаимодействию с Р-гликопротеином in vitro

В исследованиях in vitro было показано, что акситиниб способен ингибировать Р-гликопротеин, однако данный эффект не ожидается при наличии акситиниба в плазме крови в терапевтических концентрациях. Поэтому на фоне терапии акситинибом не ожидается повышение концентрации дигоксина или других субстратов Р-гликопротеина в плазме крови in vivo.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о случае непреднамеренной передозировки препарата у одного пациента, когда он принимал акситиниб в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, после чего у него отмечалось головокружение (1-й степени тяжести). В клиническом исследовании акситиниба с подбором доз пациенты получали препарат в начальной дозе 10 мг 2 раза в сутки или 20 мг 2 раза в сутки. При этом у них отмечалось повышение АД, ассоциированное с ним развитие судорог и фатальное кровохаркание.

Особые указания

Явления сердечной недостаточности. В ходе терапии акситинибом необходимо периодически мониторировать признаки и симптомы сердечной недостаточности. Лечение явлений сердечной недостаточности может потребовать временного или постоянного прекращения приема акситиниба и/или снижения его дозы.

Артериальная гипертензия. Имеются сообщения о повышении АД при применении препарата Инлита^®. В основном данный побочный эффект отмечается в течение 1-го мес терапии, преимущественно в первые 4 дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать АД. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения АД и при необходимости — назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не купируется на фоне снижения дозы препарата Инлита^®. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. Следует учитывать, что после отмены акситиниба пациенты, получающие гипотензивные средства, должны наблюдаться на предмет артериальной гипотензии.

Артериальная тромбоэмболия. Имеются сообщения о развитии артериальной тромбоэмболии (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзия артерии сетчатки), включая 2 случая с летальным исходом, связанные с нарушением мозгового кровообращения. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инлита^® у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует учитывать, что препарат Инлита^® не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 мес.

Венозная тромбоэмболия. Также имеются сообщения о развитии венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, окклюзия вен сетчатки и тромбоз вен сетчатки), включая случаи тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инлита^® у пациентов с факторами риска венозной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует также учитывать, что препарат Инлита^® не исследовался у пациентов, перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 мес.

Нарушения функции щитовидной железы. Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически — во время лечения. Коррекция гипотиреоза и гипертиреоза должна проводиться в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.

Оценка концентрации гемоглобина или гематокрита. На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболий. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше ВГН производится в соответствии со стандартными принципами.

Кровотечения. Сообщалось о случаях развития кровотечений у пациентов, получавших акситиниб (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние, гематурия, кровохарканье, кровотечение из нижних отделов ЖКТ и мелена), включая 1 случай с летальным исходом (желудочное кровотечение). Необходимо учитывать, что препарат Инлита^® не исследовался у пациентов с признаками метастатического поражения головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения, а также у пациентов с недавно перенесенными или имеющимися в настоящее время желудочно-кишечными кровотечениями. В связи с этим, не следует применять препарат Инлита^® у этих групп пациентов. При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.

Перфорация ЖКТ и образование свищей. В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития перфорации ЖКТ и образования свищей, включая случаи с летальным исходом. На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений данных состояний.

Нарушения заживления ран. Формальные исследования влияния акситиниба на процессы заживления ран не проводились.

Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 ч до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.

СОЗЛ. Представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение АД от легкой до тяжелой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается магнитно-резонансной томографией. Следует прекратить применение препарата Инлита^® у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Протеинурия. Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжелой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена препарата Инлита^®.

Повышение активности печеночных ферментов. Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследований влияния акситиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития некоторых нежелательных эффектов, в частности, головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии препаратом Инлита^®.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг и 5 мг. В блистере из алюминиевой фольги, 14 шт. 2 или 4 блистера в картонной пачке.

Производитель

Пфайзер Мэньюфэкчеринг Дойчленд ГмбХ. Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу представительства корпорации «Пфайзер Эйч.Си.Пи. Корпорэйшн»: 123317, Москва, Пресненская наб., 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С).

Тел.: +7 (495) 287-50-00; факс: +7 (495) 287-53-00/287-50-67.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Источник

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VFGFR)-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3, участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. Было показано, что акситиниб обеспечивает мощное ингибирование VEGF-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия. Акситиниб ингибирует фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов злокачественных новообразований, экспрессирующих рецепторы-мишени in vivo и обеспечивает замедление опухолевого роста, регресс и ингибирование метастазирования многих экспериментальных моделей злокачественных новообразований.

Фармакокинетика

После приема внутрь C_max обычно достигается через 4 ч. Т_max варьирует от 2.5 до 4.1 ч. Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 19% по сравнению с приемом натощак.

T_1/2акситиниба из плазмы составляет 2.5-6.1 ч. Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут приводит к менее, чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого T_1/2акситиниба равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2-3 сут после начала терапии.

Средние значения C_max и AUC возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет >99% (преимущественно — с альбумином, в умеренной степени — с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут после приема пищи геометрическое среднее C_max и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27.8 нг/мл и 265 нг×ч/мл соответственно. Средние значения клиренса и V_dсоставляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизируется главным образом в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и, в меньшей степени, изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и уридин 5′-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в кале и 23% в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в кале, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту — производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкурониида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Показания активного вещества
АКСИТИНИБ

Распространенный почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии).

Режим дозирования

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сут с интервалом между приемами приблизительно 12 ч.

Повышение и снижение дозы рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости.

Для коррекции некоторых побочных реакций может потребоваться временная или полная отмена, и/или снижение дозы акситиниба. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза/сут, затем — до 2 мг 2 раза/сут.

Следует корректировать дозу акситиниба при необходимости одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A4/5 и сразу после их отмены.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД, кровотечение (в т.ч. кровоизлияние в головной мозг); часто — венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен), артериальная тромбоэмболия (имеются сообщения о случаях развития инфаркта миокарда); нечасто — гипертонический криз.

Со стороны органов чувств: часто — шум в ушах; нечасто — окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто — геморрой, ректальное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов кишечника, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гипотиреоз, снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия; часто — головокружение; нечасто — транзиторная ишемическая атака, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, боль в конечностях; часто — миалгия.

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, полицитемия, тромбоцитопения: нечасто — нейтропения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — диспноэ, кашель, дисфония; часто — тромбоэмболия легочной артерии, кровохарканье, носовое кровотечение, боль в ротоглотке.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — протеинурия; часто — гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: часто — повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы, гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации ТТГ; нечасто — гипербилирубинемия.

Прочие: очень часто — утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

Противопоказания к применению

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев; венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев); метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения; недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет повышенная чувствительность к акситинибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение акситиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после окончания терапии акситинибом, т.к. имеется потенциальный риск развития нежелательных эффектов у плода.

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения), венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) или указаниями на них в анамнезе; пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК<15 мл/мин).

Артериальная гипертензия в основном отмечается в течение первого месяца терапии акситинибом, преимущественно в первые 4 дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать АД. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения АД и, при необходимости, назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не исчезает на фоне снижения дозы акситиниба. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. После отмены акситиниба следует наблюдать за состоянием пациентов, получающих гипотензивные средства, для контроля артериальной гипотензии.

Акситиниб не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев, а также перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.

Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически — во время лечения. Коррекцию гипотиреоза и гипертиреоза следует проводить в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.

На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболии. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше ВГН производится в соответствии со стандартными принципами.

При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.

На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений перфорации ЖКТ и образования свищей.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение АД от легкой до тяжелой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается МРТ. Следует прекратить применение акситиниба у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжелой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена акситиниба.

Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии акситинибом.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (<10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Необходима осторожность при одновременном применении акситиниба и сильных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, т.к. при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Влияние индукции изофермента CYP1A2, вызванной курением, па фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный прием акситиниба с субстратами изофермента CYP1A2 может приводить к повышению концентрации последних (например, теофиллина) в плазме крови.

Источник

Инлайта® (5 мг)

МНН: Акситиниб

Производитель: Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Акситиниб (Axitinib)

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020885

Информация о регистрации в РК:
19.07.2019 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
29 880.2 KZT

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Инлайта®

Международное непатентованное название

Акситиниб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг, 5 мг

Состав

активное вещество — акситиниб 1 мг или 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

состав оболочки: опадрай II красный 32 К 15441: HPMC 2910 гипромеллоза 15 cP, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, триацетин (глицерола триацетат), железа оксид красный (Е172).

Описание

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с тиснением «Pfizer» на одной стороне, «1» и «XNB» на другой стороне (для дозировки 1 мг).

Треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с тиснением «Pfizer» на одной стороне, «5» и «XNB» на другой стороне (для дозировки 5 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Акситиниб.

Код ATХ L01XE17

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После перорального приема таблеток акситиниба абсолютная биодоступность составляет 58 %. Период полувыведения акситиниба из плазмы крови находится в диапазоне от 2,5 до 6,1 часа. Прием акситиниба в дозе 5 мг два раза в сутки приводил к накоплению, менее чем в два раза по сравнению с приемом однократной дозы. Учитывая короткий период полувыведения акситиниба, достижение состояния равновесия ожидается в течение от 2 до 3 дней после приема начальной дозы.

Всасывание и распределение

Пиковая концентрация акситиниба в плазме крови обычно достигается в течение 4 часов после перорального приема при среднем значении Tmax в диапазоне от 2,5 до 4,1 часа. Прием акситиниба с умеренно жирной пищей приводит к воздействию на 10 % ниже по сравнению с утренним приемом натощак. Прием с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров приводит к воздействию на 19 % выше по сравнению с утренним приемом натощак.

Средние значения Cmax и AUC увеличиваются пропорционально дозе акситиниба в диапазоне от 5 до 10 мг. Связывание акситиниба с белками плазмы человека составляет > 99 %, при предпочтительном связывании с альбумином и умеренном связывании с α1-кислым гликопротеином. У пациентов с распространенным ПКР при приеме дозы 5 мг два раза в сутки после еды средние значения максимальной концентрации в плазме и AUC через 24 часа составляли 27,8 нг/мл и 265 нг.ч/мл соответственно. Среднее геометрическое значение клиренса при пероральном приеме препарата и кажущийся объем распределения составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизм и выведение

Акситиниб метаболизируется, главным образом, в печени изоферментами CYP3A4/5 и, в меньшей степени, изоферментами CYP1A2, CYP2C19 и геном UGT1A1.

После перорального приема 5 мг радиоактивного акситиниба, 30-60 % акситиниба было обнаружено в кале и 23 % было найдено в моче. Неизмененный акситиниб в количестве 12 % от принятой дозы был основным компонентом, определенным в кале. Неизмененный акситиниб не был обнаружен в моче; радиоактивность в моче обусловлена преимущественно метаболитом карбоновой кислоты и сульфоксидным метаболитом. В плазме N-глюкуроновый метаболит являлся основным компонентом (50 % циркулирующей радиоактивной метки), а неизмененный акситиниб и сульфоксидный метаболит, каждый по отдельности, составляли 20 % циркулирующей радиоактивной метки.

Показано, что сульфоксидный и N-глюкуроновый метаболиты обладают меньшей активностью in vitro по отношению к VEGFR2 приблизительно в 400 и 8000 раз, соответственно, по сравнению с акситинибом.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты, пол и расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с распространенным раком (включая распространенный ПКР) и у здоровых добровольцев указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расовой принадлежности, почечной функции, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на фармакокинетические свойства акситиниба.

Пациенты детского возраста

Акситиниб не исследовался у пациентов в возрасте < 18 лет.

Нарушение функции печени

Данные in vitro и in vivo указывают на то, что акситиниб метаболизируется главным образом в печени.

В сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) системное воздействие после приема однократной дозы акситиниба было сопоставимым, а воздействие у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) было выше (приблизительно в два раза). Акситиниб не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Препарат не следует применять у таких пациентов.

Нарушение функции почек

Неизмененный акситиниб в моче не обнаруживается.

Акситиниб не изучался у пациентов с нарушением функции почек. В клинических исследованиях акситиниба для лечения пациентов с ПКР к участию не допускались пациенты с уровнем креатинина в сыворотке в > 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или с рассчитанным клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что клиренс акситиниба не изменялся у пациентов с нарушением функции почек, и коррекция дозы акситиниба в таких случаях не требуется.

Фармакодинамика

Механизм действия

Акситиниб является мощным и селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов факторов роста эндотелия сосудов (ФРЭС) VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Эти рецепторы вовлечены в патологический ангиогенез, рост опухоли и метастатическое прогрессирование рака. Было показано, что акситиниб высокоактивно ингибирует опосредованную ФРЭС пролиферацию и выживание клеток эндотелия. Акситиниб ингибировал фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов опухоли, которые экспрессировали мишень in vivo, и вызывал задержку роста опухоли, регрессию и ингибирование метастазов во многих экспериментальных моделях рака.

Влияние на интервал QTc

В рандомизированном 2-х стороннем перекрестном исследовании 35 здоровых добровольцев принимали по одной пероральной дозе акситиниба (5 мг) в отсутствие и в присутствии 400 мг кетоконазола в течение 7 дней. Результаты этого исследования показали, что концентрации акситиниба в плазме до двукратных от терапевтических уровней, ожидаемых после приема дозы 5 мг, не вызывали клинически значимого удлинения интервала QT.

Клиническая эффективность

Безопасность и эффективность акситиниба оценивали в ходе открытого рандомизированного многоцентрового исследования фазы III. Пациентов (N = 723) с распространенным ПКР, у которых заболевание прогрессировало во время или после одного предшествующего курса системной терапии, включая режимы, содержащие сунитиниб, бевацизумаб, темсиролимус или цитокин, рандомизировали (1 : 1) для приема акситиниба (N = 361) или сорафениба (N = 362). Первичную конечную точку, выживаемость без прогрессирования (ВПБ), оценивали с использованием слепой независимой центральной экспертизы. Вторичные конечные точки включали частоту объективных ответов (ЧОО) и общую выживаемость (ОВ).

Из пациентов, включенных в данное исследование, 389 пациентов (53,8 %) получали один курс терапии на основе сунитиниба, 251 пациент (34,7 %) — на основе цитокина (интерлейкин-2 или интерферон альфа), 59 пациентов (8,2 %) -на основе бевацизумаба и 24 пациента (3,3 %) получали один курс терапии на основе темсиролимуса. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания (возраст, пол, раса, функциональный статус по классификации Восточной объединенной онкологической группы (ECOG), географический регион проживания и предшествующая терапия) в группах акситиниба и сорафениба были сходными.

В общей популяции пациентов и в двух основных подгруппах (получавших курс терапии сунитинибом и цитокином) акситиниб продемонстрировал статистически значимое преимущество перед сорафенибом в отношении первичной конечной точки ВБП (см. таблицу 1 и рисунки 1, 2 и 3). Величина влияния на медиану ВБП была различной в подгруппах предшествующей терапии. Две из подгрупп были слишком маленькими, чтобы получить достоверные результаты (предшествующие курсы терапии темсиролимусом и бевацизумабом). Статистически значимых различий между режимами лечения в отношении показателя ОВ в общей популяции или в подгруппах по предшествующей терапии не наблюдалось.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности

Конечная точка/исследуемая популяция	Акситиниб	Сорафениб	ОР (ДИ 95 %)	p-значение
Общая выборка ITT	N = 361	N = 362
Медиана ВБПa, б, месяцев (ДИ 95 %)	6,8 (6,4; 8,3)	4,7 (4,6; 6,3)	0,67 (0,56; 0,81)	< 0,0001в
Медиана ОВг, месяцев (ДИ 95 %)	20,1 (16,7; 23,4)	19,2 (17,5; 22,3)	0,97 (0,80; 1,17)	НЗ
ЧООб,д, % (ДИ 95 %)	19,4 (15,4; 23,9)	9,4 (6,6; 12,9)	2,06е (1,41; 3,00)	0,0001ж
Предшествующая терапия сунитинибом	N = 194	N = 195
Медиана ВБПa ,б, месяцев (ДИ 95 %)	4,8 (4,5; 6,5)	3,4 (2,8; 4,7)	0,74 (0,58; 0,94)	0,0063з
Медиана ОВг, месяцев (ДИ 95 %)	15,2 (12,8; 18,3)	16,5 (13,7; 19,2)	1,00 (0,78; 1,27)	НЗ
ЧООб, д, % (ДИ 95 %)	11,3 (7,2; 16,7)	7,7 (4,4; 12,4)	1,48е (0,79; 2,75)	НЗ
Предшествующая терапия цитокином	N = 126	N = 125
Медиана ВБПa, б, месяцев (ДИ 95 %)	12,0 (10,1; 13,9)	6,6 (6,4; 8,3)	0,52 (0,38; 0,72)	< 0,0001з
Медиана ОВг, месяцев (ДИ 95 %)	29,4 (24,5; НО)	27,8 (23,1; 34,5)	0,81 (0,56; 1,19)	НЗ
ЧООб, д, % (ДИ 95 %)	32,5 (24,5; 41,5)	13,6 (8,1; 20,9)	2,39е (1,43-3,99)	0,0002и

ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков (акситиниб/сорафениб); ITT — выборка «Пациенты, которым назначено лечение»; НО — не поддается оценке; НЗ — не имеет статистической значимости; ЧОО — частота объективного ответа; ОВ — общая выживаемость; ВБП — выживаемость без прогрессирования.

a Время от рандомизации до прогрессирования или смерти в результате любых причин, в зависимости от того, какое из событий наступит первым. По состоянию на: 03 июня 2011 г.

б Согласно оценке независимой радиологической экспертизы в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).

в Одностороннее p-значение из логарифмического рангового критерия, стратифицированного по функциональному статусу ECOG и предшествующей терапии.

г По состоянию на: 01 ноября 2011 г.

д По состоянию на: 31 августа 2010 г.

е ЧОО оценивается из соотношения рисков. Соотношение рисков > 1 отражает более высокую вероятность ответа на терапию в группе акситиниба; соотношение рисков < 1 отражает более высокую вероятность ответа в группе сорафениба.

ж Одностороннее p-значение из критерия Кохрана — Мантеля — Гензеля, стратифицированного по функциональному статусу ECOG и предшествующей терапии.

з Одностороннее p-значение из логарифмического рангового критерия терапии, стратифицированного по функциональному статусу ECOG.

и Одностороннее p-значение из критерия Кохрана — Мантеля — Гензеля, стратифицированного по функциональному статусу ECOG.

Рисунок 1. Кривая выживаемости без прогрессирования по методу Каплана — Мейера по результатам независимой оценки для общей популяции

Инлайта (N = 361)

Медиана 6,8 мес.

Сорафениб (N = 362)

Медиана 4,7 мес.

Отношение рисков = 0,67

ДИ 95 % (0,56, 0,81)

P-значение < 0,0001

Доля пациентов без прогрессирования заболевания

Время (месяцы)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Рисунок 2. Кривая выживаемости без прогрессирования по методу Каплана -Мейера по результатам независимой оценки для подгруппы, получавшей курс предшествующей терапии сунитинибом

Инлайта (N = 194)

Медиана 4,8 мес.

Сорафениб (N = 195)

Медиана 3,4 мес.

Отношение рисков = 0,74

ДИ 95 % (0,58, 0,94)

P-значение = 0,0063

Доля пациентов без прогрессирования

Время (месяцы)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Рисунок 3. Кривая выживаемости без прогрессирования по методу Каплана -Мейера по результатам независимой оценки для подгруппы, получавшей курс предшествующей терапии цитокином

Инлайта (N = 126)

Медиана 12,0 мес.

Сорафениб (N = 125)

Медиана 6,6 мес.

Отношение рисков = 0,52

ДИ 95 % (0,38, 0,72)

P-значение < 0.0001

Доля пациентов без прогрессирования

Время (месяцы)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Популяция пациентов детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило требование о предоставлении результатов исследований акситиниба во всех подгруппах популяции пациентов детского возраста для терапии рака почки и почечной лоханки (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, смешанной опухоли почки, медуллярного рака почки и рабдоидной опухоли почки).

Показания к применению

— распространенный почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии) при неэффективности предшествующей терапии сунитинибом или цитокином у взрослых пациентов.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Инлайта® должно проводиться врачом с опытом применения противоопухолевой терапии.

Режим дозирования

Рекомендуемой дозой препарата Инлайта® является доза 5 мг два раза в сутки.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или же до тех пор, пока не проявляется неприемлемая токсичность, которая не может быть купирована сопутствующими лекарственными препаратами или коррекцией дозы.

Если у пациента рвота после приема дозы, или если пациент пропускает прием дозы, не следует принимать дополнительную дозу препарата. Следующая назначенная доза должна приниматься в обычное время.

Способ применения

Препарат Инлайта® принимается перорально два раза в сутки с перерывом примерно 12 часов как с пищей, так и натощак. Таблетки препарата Инлайта® необходимо проглатывать целиком, запивая их стаканом воды.

Коррекция дозы

При повышении или снижении дозы рекомендуется руководствоваться соображениями индивидуальной безопасности и переносимости.

Пациентам, которые переносят препарат Инлайта®, начиная с дозы 5 мг два раза в сутки без появления нежелательных реакций > 2-й степени (т.е. без нежелательных реакций тяжелой степени в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (CTCAE, версия 3.0), в течение двух последовательных недель, доза может быть увеличена до 7 мг два раза в сутки, за исключением случаев, когда артериальное давление пациента превышает 150/90 мм рт. cт. или пациент получает антигипертензивный препарат. Затем с применением таких же критериев у пациентов, которые переносят дозу препарата Инлайта® 7 мг два раза в сутки, доза может быть увеличена до максимальной — 10 мг два раза в сутки.

Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного или постоянного прекращения приема лекарственного препарата и/или снижения дозы препарата Инлайта®. Когда необходимо уменьшение дозы, доза препарата Инлайта® может быть снижена до 3 мг два раза в сутки, а далее — до 2 мг два раза в сутки.

Не требуется коррекция дозы на основании возраста, расовой принадлежности, пола или массы тела пациента.

Одновременный прием с сильными ингибиторами CYP3A4 и CYP3A5 (CYP3A4/5)

Совместное применение препарата Инлайта® и сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови. Для комплексной лекарственной терапии рекомендуется подбирать альтернативные препараты, не вызывающие ингибирования CYP3A4/5 или вызывающие их незначительное ингибирование.

Несмотря на то, что коррекция дозы препарата Инлайта® не изучалась у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4/5, если необходимо совместное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется уменьшение дозы препарата Инлайта® примерно наполовину (например, начальная доза должна быть снижена с 5 мг два раза в сутки до 2 мг два раза в сутки). Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного или постоянного прекращения терапии препаратом Инлайта®. Если совместный прием сильного ингибитора прекращается, следует рассмотреть возврат к дозе препарата Инлайта®, применявшейся до начала приема сильного ингибитора CYP3A4/5.

Одновременный прием с сильными индукторами CYP3A4/5

Совместное применение препарата Инлайта® и сильных индукторов изоферментов CYP3A4/5 может понижать концентрацию акситиниба в плазме крови. Для комплексной лекарственной терапии рекомендуется подбирать альтернативные препараты, не вызывающие индукции CYP3A4/5 или вызывающие их незначительную индукцию.

Несмотря на то, что коррекция дозы препарата Инлайта® не изучалась у пациентов, получающих сильные индукторы CYP3A4/5, если необходимо совместное применение сильного индуктора CYP3A4/5, рекомендуется постепенное повышение дозы препарата Инлайта®. Установлено, что максимальная индукция при применении высоких доз сильных индукторов CYP3A4/5 происходит в течение одной недели лечения индуктором. Если доза препарата Инлайта® повышается, за пациентом должно осуществляться тщательное наблюдение на предмет проявления токсичности. Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного или постоянного прекращения приема лекарственного препарата и/или снижения дозы препарата Инлайта®. Если совместный прием сильного индуктора прекращается, следует немедленно вернуться к дозе акситиниба, применявшейся до начала приема сильного индуктора CYP3A4/5.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не требуется.

Практически отсутствуют данные по лечению препаратом Инлайта® пациентов, имеющих клиренс креатинина < 15 мл/мин.

Нарушение функции печени

Не требуется коррекция дозы при приеме препарата Инлайта® пациентами с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью). Рекомендуется снижение дозы, когда препарат Инлайта® применяется у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (например, начальная доза должна быть уменьшена с 5 мг два раза в сутки до 2 мг два раза в сутки).

Препарат Инлайта® не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Препарат не следует применять у таких пациентов.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность препарата Инлайта® у пациентов детского и подросткового возраста (< 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Побочные действия

Наиболее распространенными (≥ 20 %) нежелательными реакциями, наблюдаемыми в результате применения препарата Инлайта®, были диарея, гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, снижение массы тела, дисфония, а также синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кровотечения, гипотиреоз, рвота, протеинурия, кашель и запор.

При применении препарата Инлайта® зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100).

Очень часто

— гипотиреозв

— пониженный аппетит

— головная боль

— дисгевзия

— артериальная гипертензияж

— кровотеченияв,г,з

— дисфония

— одышкаг

— кашель

— диарея

— тошнота

— рвота

— стоматит

— запор

— боль в животе

— диспепсия

— синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром)

— сыпь

— сухость кожи

— протеинуриям

— утомляемость

— астенияг

— воспаление слизистой оболочки

— снижение массы тела

— артралгия

— боль в конечностях

Часто

— глоссодиния

— явления сердечной недостаточностив,г,е

— полицитемияв

— гипертиреозв

— гиперкалиемия

— гиперкальциемия

— гипербилирубинемия

— повышение уровня креатинина в крови

— анемия

— тромбоцитопения

— обезвоживание

— головокружение

— шум в ушах

— венозные эмболические и тромботические явленияв,г,и

— артериальные эмболические и тромботические явленияв,г,к

— боль в ротоглоточной области

— боль в верхней части живота

— метеоризм

— геморрой

— перфорация органов желудочно-кишечного тракта и образование свищав,л

— зуд

— эритема

— алопеция

— миалгии

— почечная недостаточностьн

— повышенный уровень тиреотропного гормона

— повышенный уровень липазы

— повышенный уровень аланинаминотрансферазы

— повышенный уровень аспартатаминотрансферазы

— повышенный уровень щелочной фосфатазы

— повышенный уровень амилазы

Нечасто

— нейтропения

— лейкопения

— синдром задней обратимой энцефалопатиид

а Нежелательные реакции приводятся по частоте возникновения за время терапии в результате любых причин.

б Общие терминологические критерии для нежелательных явлений Национального института онкологии (США)

в См. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

г Зарегистрированы сообщения о случаях с летальным исходом (5-я степень ).

д Включая лейкоэнцефалопатию.

е Включая сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, снижение фракции выброса, дисфункцию левого желудочка и правожелудочковую недостаточность.

ж Включая злокачественную гипертензию, повышение артериального давления, артериальную гипертензию и гипертонический криз.

з Включая удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, анальное кровотечение, артериальное кровотечение, появление крови в моче, кровотечение в органах центральной нервной системы, кровоизлияние в мозг, удлинение времени свертывания крови, конъюнктивальное кровоизлияние, кровоподтек, геморрагическую диарею, дисфункциональное маточное кровотечение, носовое кровотечение, желудочное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточивость десен, рвоту с примесью крови, примесь крови в каловых массах, снижение гематокрита, гематомы, гематурию, снижение уровня гемоглобина, кровохарканье, кровотечение, кровотечение коронарной артерии, кровотечение мочевыводящих путей, геморроидальное кровотечение, гемостаз, повышенную склонность к образованию синяков, повышение международного нормализованного отношения, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, мелену, петехии, фарингеальное кровотечение, удлинение протромбинового времени, легочное кровотечение, пурпуру, ректальное кровотечение, снижение количества эритроцитов, почечное кровотечение, кровоизлияние в склеру, гематоцеле мошонки, кровотечение из селезенки, точечные кровоизлияния, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из языка, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и вагинальное кровотечение.

и Включая синдром Бадда — Киари, тромбоз глубоких вен, тромбоз яремной вены, тромбоз тазовых вен, легочную эмболию, окклюзию вен сетчатки, тромбоз вен сетчатки, тромбоз подключичной вены, тромбоз вен и тромбоз вен конечностей.

к Включая острый инфаркт миокарда, эмболию, инфаркт миокарда, окклюзию артерий сетчатки и транзиторную ишемическую атаку.

л Желудочно-кишечная перфорация и образование свищей включают следующие предпочтительные термины: абсцесс брюшной полости, анальный абсцесс, анальный свищ, свищ, несостоятельность желудочно-кишечного анастомоза, перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация толстой кишки, пищеводно-бронхиальный свищ и перитонит.

м Протеинурия включает следующие предпочтительные термины: белок в моче, наличие белка в моче и протеинурия.

н Включая острую почечную недостаточность.

Описание отдельных нежелательных реакций

Явления сердечной недостаточности

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба (N = 359) для лечения пациентов с ПКР явления сердечной недостаточности наблюдались у 1,7 % пациентов, получавших акситиниб, включая сердечную недостаточность (0,6 %), сердечно-легочную недостаточность (0,6 %), дисфункцию левого желудочка (0,3 %) и правожелудочковую недостаточность (0,3 %). Нежелательные реакции сердечной недостаточности 4-й степени наблюдались у 0,6 % пациентов, получавших акситиниб. Сердечная недостаточность с летальным исходом наблюдалась у 0,6 % пациентов, получавших акситиниб.

В клинических исследованиях монотерапии акситинибом (N = 672) для лечения пациентов с ПКР явления сердечной недостаточности (включая сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, снижение фракции выброса, дисфункцию левого желудочка и правожелудочковую недостаточность) наблюдались у 1,8 % пациентов, получавших акситиниб. Явления сердечной недостаточности 3-й и 4-й степени наблюдались у 1 % пациентов, а явления сердечной недостаточности с летальным исходом наблюдались у 0,3 % пациентов, получавших акситиниб.

Дисфункция щитовидной железы

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР у 20,9 % пациентов наблюдался гипотиреоз, а у 1,1 % пациентов наблюдался гипертиреоз. Нежелательная реакция в виде повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) наблюдалась у 5,3 % пациентов, получавших акситиниб. Как показали рутинные лабораторные анализы, среди пациентов, у которых уровень ТТГ до терапии составлял < 5 мкЕ/мл, у 32,2 % пациентов, получавших акситиниб, наблюдалось повышение уровня ТТГ до ≥ 10 мкЕ/мл.

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для лечения пациентов с ПКР гипотиреоз наблюдался у 24,6 % пациентов, получавших акситиниб. Гипертиреоз наблюдался у 1,6 % пациентов, получавших акситиниб.

Венозные эмболические и тромботические явления

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР венозные эмболические и тромботические нежелательные реакции наблюдались у 3,9 % пациентов, получавших акситиниб, включая легочную эмболию (2,2 %), окклюзию/тромбоз вен сетчатки (0,6 %) и тромбоз глубоких вен (0,6 %). Нежелательные венозные эмболические и тромботические явления 3-й и 4-й степени наблюдались у 3,1 % пациентов, получавших акситиниб. Легочная эмболия с летальным исходом наблюдалась у одного пациента (0,3 %), получавшего акситиниб.

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для лечения пациентов с ПКР венозные эмболические и тромботические явления наблюдались у 2,8 % пациентов, получавших акситиниб. Венозные эмболические и тромботические явления 3-й степени наблюдались у 0,9 % пациентов. Венозные эмболические и тромботические явления 4-й степени наблюдались у 1,2% пациентов. Венозные эмболические и тромботические явления с летальным исходом наблюдались у 0,1 % пациентов, получавших акситиниб.

Артериальные эмболические и тромботические явления

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР артериальные эмболические и тромботические нежелательные реакции наблюдались у 4,7 % пациентов, получавших акситиниб, включая инфаркт миокарда (1,4 %), транзиторную ишемическую атаку (0,8 %) и острое нарушение мозгового кровообращения (0,6 %). Нежелательные артериальные эмболические и тромботические явления 3-й и 4-й степени наблюдались у 3,3 % пациентов, получавших акситиниб. Было зарегистрировано по одному случаю (0,3 %) острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения с летальным исходом. В исследованиях монотерапии акситинибом (N = 850) нежелательные артериальные эмболические и тромботические явления (включая транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения) наблюдались у 5,3 % пациентов, получавших акситиниб.

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для лечения пациентов с ПКР артериальные эмболические и тромботические явления наблюдались у 2,8 % пациентов, получавших акситиниб. Артериальные эмболические и тромботические явления 3-й степени наблюдались у 1,2 % пациентов. Артериальные эмболические и тромботические явления 4-й степени наблюдались у 1,3% пациентов. Артериальные эмболические и тромботические явления с летальным исходом наблюдались у 0,3 % пациентов, получавших акситиниб.

Полицитемия

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР полицитемия наблюдалась у 1,4 % пациентов, получавших акситиниб. По результатам рутинных лабораторных анализов уровень гемоглобина выше ВГН наблюдался у 9,7 % пациентов, получавших акситиниб. В четырех клинических исследованиях с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР (N = 537) уровень гемоглобина выше ВГН наблюдался у 13,6 % пациентов, получавших акситиниб.

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для терапии пациентов с ПКР полицитемия наблюдалась у 1,5 % пациентов, получавших акситиниб.

Кровотечения

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР, в котором не участвовали пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг, нежелательные явления в виде кровотечений наблюдались у 21,4 % пациентов, получавших акситиниб. Нежелательные явления в виде кровотечения у пациентов, получавших акситиниб, включали носовое кровотечение (7,8 %), гематурию (3,6 %), кровохарканье (2,5 %), ректальное кровотечение (2,2 %), кровотечение из десен (1,1 %), желудочное кровотечение (0,6 %), кровоизлияние в мозг (0,3 %) и кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта (0,3 %). Нежелательные явления в виде кровотечения степени ≥ 3 наблюдались у 3,1 % пациентов, получавших акситиниб (включая кровоизлияние в мозг, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровохарканье). Кровотечение с летальным исходом наблюдалось у одного пациента (0,3 %), получавшего акситиниб (желудочное кровотечение). В исследованиях монотерапии акситинибом (N = 850) кровохарканье наблюдалось у 3,9 % пациентов; кровохарканье степени ≥ 3 наблюдалось у 0,5 % пациентов.

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для лечения пациентов с ПКР кровотечения наблюдались у 25,7 % пациентов, получавших акситиниб. Нежелательные реакции в виде кровотечения 3-й степени наблюдались у 3 % пациентов. Нежелательные реакции в виде кровотечения 4-й степени наблюдались у 1 % пациентов, а кровотечение с летальным исходом наблюдалось у 0,4 % пациентов, получавших акситиниб.

Желудочно-кишечная перфорация и образование свищей

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР явления желудочно-кишечной перфорации наблюдались у 1,7 % пациентов, получавших акситиниб, включая анальный свищ (0,6 %), свищ (0,3 %) и перфорацию желудочно-кишечного тракта (0,3 %). В исследованиях монотерапии акситинибом (N = 850) явления желудочно-кишечной перфорации наблюдались у 1,9 % пациентов, а желудочно-кишечная перфорация с летальным исходом наблюдалась у одного пациента (0,1 %).

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для лечения пациентов с ПКР желудочно-кишечная перфорация и образование свищей наблюдались у 1,9 % пациентов, получавших акситиниб.

Сообщение сведений о побочных эффектах

Сообщение сведений о побочных эффектах после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного препарата. Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых побочных эффектах по адресу, приведенному в конце данной инструкции по медицинскому применению.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к препарату Инлайта® или другим компонентам препарата

— тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью)

— артериальное тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев

— венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев

— метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения

— недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения

— беременность и период лактации

— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались)

Лекарственные взаимодействия

Данные анализа in vitro свидетельствуют о том, что акситиниб метаболизируется главным образом изоферментами CYP3A4/5, а также, в меньшей степени, CYP1A2, CYP2C19 и изоформой 1A1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT).

Ингибиторы CYP3A4/5

При применении кетоконазола — сильного ингибитора CYP3A4/5 в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 7 дней средняя площадь под кривой (AUC) для однократной пероральной дозы акситиниба 5 мг возрастала в 2 раза, а значение Cmax — в 1,5 раза. Совместное применение акситиниба и сильных ингибиторов CYP3A4/5 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, эритромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина) может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови.

Грейпфрут также может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови. Для комплексной лекарственной терапии рекомендуется подбирать лекарственные препараты, не вызывающие ингибирования CYP3A4/5 или вызывающие их незначительное ингибирование. Если необходимо совместное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется коррекция дозы акситиниба.

Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 вовлечены в пути метаболизма акситиниба в незначительной степени (< 10 %). Воздействие сильных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. При лечении пациентов, принимающих сильные ингибиторы этих изоферментов, следует соблюдать осторожность по причине повышения концентрации акситиниба в плазме крови.

Индукторы CYP3A4/5

При применении рифампицина — сильного индуктора CYP3A4/5 в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 9 дней — средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для однократной пероральной дозы акситиниба 5 мг уменьшалась на 79 %, а значение Cmax — на 71 %.

Совместное применение акситиниба и сильных индукторов CYP3A4/5 (например, рифампицина, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала и зверобоя (Hypericum perforatum)) может снижать концентрацию акситиниба в плазме крови. Для комплексной лекарственной терапии рекомендуется подбирать лекарственные препараты, не вызывающие индукции CYP3A4/5 или вызывающие их незначительную индукцию. Если необходимо совместное применение сильного индуктора CYP3A4/5, рекомендуется коррекция дозы акситиниба.

Исследования in vitro ингибирования и индукции цитохрома CYP и гена UGT

Исследования in vitro указывают на то, что акситиниб не ингибирует изоферменты CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и ген UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что акситиниб обладает возможностью ингибирования изофермента CYP1A2. Таким образом, совместный прием акситиниба и субстратов CYP1A2 может привести к возрастанию концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови (например, теофиллина).

Исследования in vitro также показали, что акситиниб обладает возможностью ингибирования изофермента CYP2С8. Тем не менее, совместное применение акситиниба и паклитаксела — известного субстрата CYP2C8 — не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раковым заболеванием, что указывает на отсутствие клинического ингибирования CYP2C8.

Исследования in vitro на гепатоцитах человека также указывали на то, что акситиниб не индуцирует изоферменты CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5. Таким образом, не ожидается, что совместное применение акситиниба будет повышать концентрацию в плазме крови субстратов CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5 in vivo.

Исследования in vitro взаимодействий с P-гликопротеином

Исследования in vitro показали, что акситиниб ингибирует Р-гликопротеин. Тем не менее, не ожидается, что акситиниб будет ингибировать Р-гликопротеин при терапевтических концентрациях в плазме крови. Таким образом, прогнозируется, что при совместном применении акситиниб не будет повышать концентрацию в плазме дигоксина или других субстратов Р-гликопротеина in vivo.

Особые указания

Конкретные явления, относящиеся к безопасности, должны выявляться до начала лечения препаратом Инлайта®, а также периодически во время лечения.

Явления сердечной недостаточности

В клиническом исследовании применения препарата Инлайта® для лечения пациентов с ПКК отмечались явления сердечной недостаточности (включая сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, дисфункцию левого желудочка, пониженную фракцию выброса и правожелудочковую недостаточность).

В ходе терапии препаратом Инлайта® следует осуществлять периодический мониторинг признаков и симптомов сердечной недостаточности. Лечение явлений сердечной недостаточности может потребовать временного или постоянного прекращения приема препарата Инлайта® и/или снижения его дозы.

Артериальная гипертензия

В клинических исследованиях при лечении пациентов с ПКР препаратом Инлайта® артериальная гипертензия регистрировалась достаточно часто. По данным контролируемого клинического исследования, среднее время до начала симптомов артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. cт. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. cт.) находилось в пределах первого месяца после начала лечения препаратом Инлайта®, а повышение артериального давления наблюдалось уже через 4 дня после начала приема препарата Инлайта®.

До начала лечения препаратом Инлайта® артериальное давление должно хорошо контролироваться. Пациенты должны наблюдаться на предмет артериальной гипертензии и при необходимости получать стандартную антигипертензивную терапию. В случае устойчивой артериальной гипертензии, несмотря на применение антигипертензивных лекарственных препаратов, доза препарата Инлайта® должна быть уменьшена. Для пациентов, у которых развивается гипертензия тяжелой степени, применение препарата Инлайта® временно прекращается и возобновляется с более низкой дозой, когда у пациента достигается нормальное артериальное давление. Если прием препарата Инлайта® прерывается, пациентов, принимающих антигипертензивные лекарственные препараты, необходимо наблюдать на предмет гипотензии.

В случае тяжелой или устойчивой артериальной гипертензии и симптомов, указывающих на синдром задней обратимой энцефалопатии, следует рассмотреть проведение диагностической магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.

Нарушение функции щитовидной железы

При лечении препаратом Инлайта® пациентов с ПКР сообщалось о явлениях гипотиреоза и, в меньшей степени, гипертиреоза.

Функция щитовидной железы должна проверяться до начала лечения препаратом Инлайта®, а также периодически во время лечения. Лечение гипотиреоза или гипертиреоза должно проводиться в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания нормальной функции щитовидной железы.

Артериальные эмболические и тромботические явления

В клинических исследованиях сообщалось об артериальных эмболических и тромботических явлениях (в том числе о транзиторной ишемической атаке, инфаркте миокарда, нарушении мозгового кровообращения и окклюзии артерии сетчатки).

Препарат Инлайта® следует применять с осторожностью у пациентов с риском таких явлений или с такими явлениями в анамнезе. Препарат Инлайта® не изучался у пациентов, у которых артериальное эмболическое или тромботическое явление случалось в течение предшествовавших 12 месяцев.

Венозные эмболические и тромботические явления

В клинических исследованиях сообщалось о венозных эмболических и тромботических явлениях (в том числе легочной эмболии, тромбозе глубоких вен и окклюзии/тромбозе вены сетчатки).

Препарат Инлайта® следует применять с осторожностью у пациентов с риском таких явлений или с такими явлениями в анамнезе. Препарат Инлайта® не изучался у пациентов, у которых венозное эмболическое или тромботическое явление случалось в течение предшествовавших 6 месяцев.

Повышение уровня гемоглобина или гематокрита

Повышение уровня гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение массы эритроцитов, может происходить во время лечения препаратом Инлайта®. Увеличение массы эритроцитов может повышать риск эмболических и тромботических явлений.

Уровень гемоглобина или гематокрита должен проверяться до начала лечения препаратом Инлайта®, а также периодически во время лечения. Если уровень гемоглобина или гематокрита становится выше нормы, пациенты должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой для снижения гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня.

Кровотечения

В клинических исследованиях сообщалось о случаях кровотечений.

Препарат Инлайта® не изучался у пациентов с подтвержденным метастазированием опухоли в головной мозг, которые не получали лечения, или у пациентов с недавним желудочно-кишечным кровотечением, и не должен применяться у таких пациентов. Если любое кровотечение требует медицинского вмешательства, лечение препаратом Инлайта® временно останавливается.

Перфорация органов желудочно-кишечного тракта и образование свища

В клинических исследованиях сообщалось о явлениях перфорации органов желудочно-кишечного тракта и образования свища.

Во время лечения препаратом Инлайта® следует следить за появлением симптомов перфорации органов желудочно-кишечного тракта или образования свища.

Осложнения при заживлении ран

Исследований воздействия препарата Инлайта® на заживление ран не проводилось.

Лечение препаратом Инлайта® должно быть остановлено, по меньшей мере, за 24 часа до запланированной хирургической операции. Решение по возобновлению терапии препаратом Инлайта® после операции должно быть основано на клинической оценке адекватного заживления раны.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ)

В клинических исследованиях сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии.

Синдром ЗОЭ является неврологическим расстройством, которое может сопровождаться головной болью, судорожными припадками, сонливостью, спутанностью сознания, слепотой, а также другими неврологическими нарушениями и нарушениями зрения. Может отмечаться гипертензия от легкой до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза синдрома ЗОЭ необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. У пациентов с признаками или симптомами синдрома ЗОЭ необходимо временно остановить или окончательно прекратить лечение препаратом Инлайта®. Безопасность возобновления терапии препаратом Инлайта® у пациентов, ранее перенесших синдром ЗОЭ, неизвестна.

Протеинурия

В клинических исследованиях препарата Инлайта® сообщалось о протеинурии, в том числе 3-й и 4-й степени тяжести.

Рекомендуется отслеживание протеинурии до начала лечения препаратом Инлайта® и периодически во время лечения. Для пациентов, у которых развивается протеинурия умеренной или тяжелой степени, доза препарата Инлайта® должна снижаться или лечение препаратом Инлайта® должно временно прекращаться.

Нежелательные реакции, связанные с функцией печени

В контролируемом клиническом исследовании при лечении препаратом Инлайта® пациентов с ПКР сообщалось о явлениях, связанных с функцией печени. Наиболее распространенные нежелательные реакции, связанные с функцией печени, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина в крови. Не наблюдалось одновременное повышение уровней АЛТ (> 3 раз относительно верхней границы нормы (ВГН)) и билирубина (> 2 раз относительно ВГН).

В клиническом исследовании по подбору дозы у 1 пациента, который получал препарат Инлайта® в начальной дозе 20 мг два раза в сутки (в 4 раза выше рекомендуемой начальной дозы), наблюдалось одновременное повышение уровней АЛТ (в 12 раз выше ВГН) и билирубина (в 2,3 раза выше ВГН), что считалось гепатотоксичностью, связанной с лекарственным препаратом.

Биохимические показатели функции печени следует определять до начала лечения препаратом Инлайта®, а также периодически во время лечения.

Нарушение функции печени

Системное воздействие препарата Инлайта® было приблизительно в два раза выше у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией. При применении препарата Инлайта® у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) и расовая принадлежность

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для терапии пациентов с ПКР возраст 34 % пациентов, получавших акситиниб, составлял ≥ 65 лет. Большинство пациентов были европейского (77 %) или азиатского происхождения (21 %). Хотя большую чувствительность к развитию нежелательных реакций у некоторых пожилых пациентов и пациентов азиатского происхождения исключить невозможно, в целом, между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и более молодыми пациентами, а также между представителями европеоидной расы и других рас значительных различий в безопасности и эффективности акситиниба не наблюдалось.

На основании возраста пациента и расовой принадлежности коррекция дозировки препарата не требуется.

Лактоза

Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на репродуктивную функцию, беременность и лактацию

Беременность

Данные по применению препарата Инлайта® у беременных женщин отсутствуют. На основании фармакологических свойств препарата Инлайта®, препарат может оказывать вредное воздействие на плод при применении беременной женщиной. Препарат Инлайта® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения этим лекарственным препаратом.

Женщины, способные к деторождению, должны применять эффективный метод контрацепции во время лечения, а также в течение по крайней мере 1 недели после окончания лечения.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли препарат Инлайта® в человеческое грудное молоко. Нельзя исключать риск для грудного ребенка. Препарат Инлайта® не следует применять в период лактации.

Репродуктивная функция

По данным доклинических исследований препарат Инлайта® обладает возможностью ослабления репродуктивной функции и фертильности у человека.

Особенности влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами

Препарат Инлайта® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения препаратом Инлайта® они могут испытывать такие явления, как головокружение и/или утомляемость.

Передозировка

Специфическое лечение передозировки препаратом Инлайта® отсутствует.

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР один пациент непреднамеренно принимал дозу 20 мг два раза в сутки на протяжении 4 дней и испытывал головокружение (1-я степень).

В клиническом исследовании по подбору дозы с применением акситиниба у испытуемых, получавших начальные дозы 10 мг два раза в сутки, наблюдались нежелательные реакции, включая артериальную гипертензию, судорожные приступы, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье с летальным исходом.

В случае подозреваемой передозировки необходимо приостановить прием препарата Инлайта® и проводить поддерживающее лечение.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель и упаковщик

Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ, Германия

Бетриебштатте Фрайбург,

Мусвалдалле 1

79090 Фрайбург, Германия

Владелец регистрационного удостоверения

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, США

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство компании «Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» (США)

г. Алматы, пр. Абылай хана, 141

тел. (727) 272-27-01, 250-09-16

факс (727) 272-04-06

354017091477976668_ru.doc	179.52 кб
534420151477977824_kz.doc	279.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз; часто — гипертиреоз.

Со стороны органа зрения: нечасто — окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — шум в ушах.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — почечная недостаточность.

Источник

Инлита — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое название:

Международное (непатентованное) название (МНН):

Лекарственная форма:

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа:

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Показания к применению

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Особые указания

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Производитель

Претензии потребителей направлять по адресу представительства корпорации

Комментарии

Содержание

Фотографии упаковок

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Срок годности

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества АКСИТИНИБ

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Передозировка

Форма выпуска и упаковка

Условия хранения

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Владелец регистрационного удостоверения

Отправить прикрепленные файлы на почту

Показания активного вещества
АКСИТИНИБ