Арланса — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-003622
Торговое наименование:
Арланса®
Международное непатентованное наименование:
нарлапревир
Химическое наименование:
(1R,2S,5S)-6,6-Диметил-3-[(28)-2-[({1-[(2-метилпропан-2-сульфонил)метил]циклогексил}карбамоил)амино]-3,3-диметилбутаноил]-N-[(3 S)-1(циклопропиламино)-1,2-диоксогептан-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка содержит:
действующее вещество: нарлапревир 100 мг;
вспомогательные вещества: коповидон (Plasdone S-630) 100,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 52,0 мг, натрия лаурилсульфат 15,0 мг, кроскармеллоза натрия 30,0 мг, кремния диоксид коллоидный 1,5 мг, магния стеарат 1,5 мг,
пленочная оболочка: опадрай II желтый (32К92800) 12,0 мг (лактозы моногидрат 40 %, гипромеллоза, Е464 28 %, титана диоксид, Е171 23,1 %, триацетин 8 %, краситель железа оксид желтый, Е172 0,88%, краситель железа оксид красный, Е172 0,02 %).
Описание:
продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до желтого цвета
Фармакотерапевтическая группа:
противовирусное средство
Код ATX:
J05AE
Фармакологическое действие.
Фармакодинамика
Механизм действия
Нарлапревир является мощным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, Нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.
Противовирусная активность в клеточной культуре
Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, За и 4 (Ki = 0,7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ, соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) и IC90 (ингибирующая на 90% концентрация) составляют 20 нМ и 40 нМ, соответственно. В системе же репликона генотипа la IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.
Резистентность
При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki = 12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90 = 940 нМ), V170A (Ki = 30 нМ, IC50 = 300 нМ, IC90 = 900 нМ) и Т54А (Ki = 40 нМ, IC50 = 400 нМ, IC90 = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (то есть зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.
Фармакокинетика
Всасывание
После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300 мг 1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения времени достижения максимальной концентрации (Tmax) нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 часов до 4,5 часов. Значения максимальной концентрации (Стах), минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC), количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.
Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, так как при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Стах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmax после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.
Распределение
Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5% до 91,4%) и характеризуется большим объемом распределения, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.
Метаболизм
Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом 3 А4 цитохрома Р450 (CYP3 А4). Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3А4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения один раз в день.
Выведение
Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14С нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1 %), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14 %) в выведение нарлапревира. Период полувыведения нарлапревира у здоровых добровольцев при приеме в дозе 200 мг составлял 2-7 часов.
Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает период полувыведения нарлапревира.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без хронического гепатита С с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) экспозиция нарлапревира была выше. Средние геометрические значения С max, и AUC(0-∞ ) были в 1,54 и 2,45 выше у пациентов без хронического гепатита С с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с здоровыми добровольцами. Безопасность и эффективность нарлапревира у пациентов с хроническим гепатитом С и печеночной недостаточностью не установлены. Применение нарлапревира у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано.
Показания к применению
Лечение хронического гепатита С (ХГС) генотипа 1 у взрослых пациентов в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.
Противопоказания
— пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, не получающим антиретровирусную терапию, принимать комбинацию нарлапревир с ритонавиром противопоказано;
— при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной терапии (ритонавир, пэгинтерферон альфа, рибавирин, даклатасвир, софосбувир) следует учитывать противопоказания к применению данных препаратов;
— повышенная чувствительность к нарлапревиру или к любому другому компоненту препарата;
— беременность или период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
— тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл);
— печеночная недостаточность;
— предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению препарата Арланса® в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением препарата Арланса®);
— детский возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют);
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
— совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз препарата Арланса® (300 мг в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг в сутки) не приводит к значимому удлинению скорректированного интервала QT. При назначении же препарата Арланса® в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT;
— нейтропения, анемия;
— у пациентов, принимающих антикоагулянтные средства непрямого действия.
Женщинам детородного возраста, получающим лечение препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время лечения этой комбинацией препаратов женщинам и мужчинам детородного возраста рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Комбинация препарата Арланса® с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Препарат Арланса® в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичности, однако отмечались признаки токсичности для организма матери. Кроме того, рибавирин, входящий в состав комбинированной противовирусной терапии с применением препарата Арланса®, обладает эмбрио- и фетотоксичностью и может вызывать врожденные дефекты и смерть плода, а пэгинтерферон альфа вызывает преждевременное прерывание беременности.
Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром и в течение 5 недель после его завершения.
Способ применения и дозы
Препарат Арланса® необходимо применять только в комбинации с другими лекарственными препаратами, предназначенными для терапии хронического вирусного гепатита С, и под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии гепатита С.
Рекомендуемая доза препарата Арланса® 200 мг (2 таблетки) внутрь 1 раз в сутки.
Препарат Арланса® следует принимать с ритонавиром (100 мг) один раз в день во время еды в одно и то же время.
Таблица 1.
Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С генотипа 1
|
Группа пациентов |
Продолжительность терапии |
|
Пациенты без цирроза печени, ранее не получавшие или получавшие противовирусную терапию1 |
12 недель терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительно 12 недель терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином |
1 Пациенты, ранее получавшие терапию, включают пациентов с рецидивом или неэффективностью (включая отсутствие ответа или частичный ответ) предшествовавшей терапии интерфероном (пегилированным или непегилированным) с рибавирином или без него.
Выбор лекарственной формы и режима применения пэгинтерферона альфа и рибавирина должен осуществляться лечащим врачом.
Таблица 2.
Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С генотипа 1
|
Группа пациентов |
Продолжительность терапии |
|
Пациенты без цирроза печени, ранее не получавшие противовирусную терапию |
12 недель терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром. |
Таблица 3.
Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром и софосбувиром у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С генотипа 1
|
Группа пациентов |
Продолжительность терапии |
|
Пациенты без цирроза печени, ранее не получавшие противовирусную терапию |
12 недель терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром и софосбувиром. |
Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС
Следует выполнять рекомендации, указанные в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
Отмена терапии
Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:
— При развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ≥1 log 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения).
— При сывороточном уровне РНК вируса гепатита С ≥100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа.
— При наступлении беременности пациентки, получающей лечение препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром, или в комбинации с ритонавиром и софосбувиром.
— При развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроза печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).
Коррекция дозы или приостановление терапии
Снижение дозы препарата Арланса® и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии препаратом Арланса® по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, или даклатасвиром, или софосбувиром, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Побочное действие
Препарат Арланса® применяется только в составе комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в состав комбинированной терапии, до начала лечения.
Данные по безопасности в ходе лечения препаратом Арланса® в комбинации с другими лекарственными препаратами, предназначенными для терапии хронического вирусного гепатита С, представлены ниже.
Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений), часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).
Препарат Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Инфекционные и паразитарные заболевания:
нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция, бартолинит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
нечасто: гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто: снижение аппетита, гиперурикемия;
нечасто: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны психики:
нечасто: расстройство сна, бессонница, снижение интереса.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль, дисгевзия;
нечасто: сонливость, головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто: глазная боль.
Нарушения со стороны сердца:
нечасто: тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов:
нечасто: артериальная гипертензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: кашель;
нечасто: тахипноэ.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: тошнота;
нечасто: боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия, диарея.
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто: гипербилирубинемия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная);
нечасто: ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: миалгия, артралгия;
нечасто: боль в спине, боль в конечности.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
нечасто: гемаглобинурия, протеинурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто: астения;
часто: гриппоподобное состояние, пирексия, утомляемость;
нечасто: гипертермия, боль, озноб.
Лабораторные и инструментальные данные:
очень часто: снижение уровня гемоглобина, снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов;
часто: снижение массы тела, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение количества тромбоцитов;
нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение кровяного давления, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение температуры тела.
Препарат Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром
Инфекционные и паразитарные заболевания:
часто: грипп, инфекция дыхательных путей.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто: лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, лимфоаденопатия, базофилия, лимфоцитоз, тромбоцитоз, ретикулоцитоз, моноцитоз.
Нарушения со стороны психики:
часто: бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль, дисгевзия, сонливость, головокружение.
Нарушения со стороны сосудов:
часто: тромбофлебит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: боль в ротоглотке, риноррея.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: тошнота, рвота, сухость в полости рта, размягчение стула.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: папулёзная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто: гипертермия, астения.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто: снижение уровня гемоглобина, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.
Препарат Арланса® в комбинации с ритонавиром и софосбувиром
Инфекционные и паразитарные заболевания:
часто: инфекция дыхательных путей, острый синусит, герпес половых органов, острый средний отит, пневмония, ринит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто: тромбоцитопения;
часто: лимфоцитоз, лимфопения, ретикулоцитоз, лейкопения, моноцитоз, нейтропения, лейкоцитоз, полицитемия, тромбоцитоз, базофилия, моноцитопения.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
часто: зоб.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто: гипергликемия, снижение аппетита.
Нарушения со стороны психики:
часто: тревожность, мечтательность, сниженное настроение, психологическое расстройство, нервозность, невроз, расстройство сна.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль, состояние сонливости, головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения:
часто: помутнение в поле зрения.
Нарушения со стороны сердца:
часто: тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов:
часто: гипертензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: диарея, абдоминальный дискомфорт, зуд в заднем проходе, сухость во рту, энтерит, скопление газов в желудке, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: угри.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: артралгия, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто: протеинурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто: усталость, астения, озноб, гипертермия, гриппоподобное заболевание, периферический отек, боль.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто: снижение уровня гемоглобина, повышение уровня гемоглобина, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение числа нейтрофилов, повышение уровня общего белка, повышение числа эритроцитов.
Передозировка
Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности препарата не наблюдались.
Данные по передозировке препаратом Арланса® отсутствуют. Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.
Было показано, что прием препарата Арланса® в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, Арланса® в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому препарат Арланса® следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.
При ко-инфекции ВИЧ/ВГС необходимо учитывать лекарственные взаимодействия сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением нарлапревира. В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между нарлапревиром и другими лекарственными препаратами (представлены отношения геометрических средних значений фармакокинетических параметров, вычисленные с помощью дисперсионного анализа ANOVA, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом <↑>, снижение — <↓>, отсутствие изменений — «↔», если взаимодействие не оценивалось — «н/о»).
1 Взаимодействие между нарлапревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер.
Поскольку препарат Арланса® применяется в составе комбинированной терапии, следует ознакомиться с возможными лекарственными взаимодействиями с каждым из компонентов терапии.
Фармакокинетика и лекарственное взаимодействие комбинации нарлапревира и ритонавира с лекарственными препаратами комбинированной терапии, которая использует ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя, не изучались.
Сообщалось о потенциальных колебаниях значений международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (антикоагулянтные средства непрямого действия, например, варфарин или аценокумарол) и препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита С. Взаимодействие между нарлапревиром и антикоагулянтными средствами непрямого действия не изучалось.
У пациентов, получающих терапию с нарлапревиром и антагонисты витамина К, рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).
Особые указания
Препарат Арланса® не применяется в виде монотерапии.
Препарат Арланса® применяется только в комбинации с другими лекарственными препаратами, указанными в разделе «Способ применения и дозы».
Перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов.
Особые указания, описанные для лекарственных средств, назначаемых в комбинации, должны учитываться во время терапии с препаратом Арланса®.
Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
Снижение гемоглобина ниже нормы отмечалось на 8-12 неделе лечения у большей доли пациентов, получавших препарат Арланса® и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии препаратом Арланса® и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-ой недели группы лечения по этому показателю не различались.
Снижение гемоглобина ниже нормы отмечалось на 4-12 неделе лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин.
Снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы в группе терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином отмечалось значительно чаще на протяжении всего периода терапии, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
На сегодняшний день отсутствуют данные по применению нарлапревира у пациентов с коинфекцией вирусными гепатитами В и С. Тем не менее, следует иметь в виду, что элиминация вируса гепатита С (ВГС) в процессе лечения может приводить к повышению репликативной активности вируса гепатита В (ВГВ) и переходу гепатита В в активную фазу. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов до начала комбинированной терапии хронического вирусного гепатита С препаратом Арланса®. Состояние пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ следует отслеживать и контролировать до начала комбинированной терапии с препаратом Арланса®, во время лечения и после его окончания, в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Поскольку нарлапревир применяется в комбинации с ритонавиром, следует учитывать, что низкие дозы ритонавира могут приводить к появлению вирусных штаммов с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, не получающих постоянной антиретровирусной терапии. Пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, не получающим антиретровирусную терапию, принимать комбинацию нарлапревир с ритонавиром противопоказано. При ко-инфекции ВИЧ необходимо учитывать лекарственные взаимодействия.
Применение препарата Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром
Эффективность терапии препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром у пациентов с ВГС генотипа 1b, у которых до начала лечения выявлялись ассоциированные с резистентностью замены аминокислот в участке NS5A вируса гепатита С в положениях L31 или Y93, не изучалась. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения ассоциированных с резистентностью замен аминокислот в участке NS5A ВГС в положениях L31 или Y93 (полиморфизмов) до начала терапии. Необходимо рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии в случае выявления у пациента исходных NS5A полиморфизмов вируса гепатита С в положениях L31 или Y93, а также в случае невозможности проведения соответствующего тестирования.
Пропуск дозы
Если опоздание в приеме нарлапревира составило менее 12 часов, то пропущенную дозу нарлапревира следует как можно быстрее принять вместе с пищей и на следующий день возобновить обычный режим дозирования.
Если опоздание в приеме ритонавира составило менее 12 часов, то пропущенную дозу ритонавира следует принять как можно быстрее и на следующий день возобновить обычный режим дозирования.
Если пациент забыл принять и нарлапревир и ритонавир, и опоздание в их приеме составило 12 часов и более, то пропущенные дозы нарлапревира и ритонавира в этот день принимать не следует; на следующий день нарлапревир и ритонавир следует принять в обычное время.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами
В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии препаратом Арланса®, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг.
По 56 таблеток во флаконы из полиэтилена. Флаконы закрывают крышкой из полипропилена с влагопоглотителем и с контролем вскрытия. На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.
Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Владелец регистрационного удостоверения
АО «Р-Фарм»
123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1.
Производитель/Фасовщик/Упаковщик/Выпускающий контроль качества
АО «Р-Фарм», Российская Федерация, Ярославская обл., г.о. г. Ярославль, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15.
Производитель
Ховион ФармаСциенс, С.А.
Сети Казаш, Лореш, 2674-506, Португалия
Претензии потребителей направлять по адресу:
АО «Р-Фарм», Российская Федерация, Ярославская обл., г.о. г. Ярославль, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Арланса® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг)
Дата последней актуализации: 23.08.2016
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Владелец РУ
- Условия хранения
- Срок годности
- Источники информации
- Фармакологическая группа
- Характеристика
- Фармакология
- Показания к применению
- Противопоказания
- Ограничения к применению
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Способ применения и дозы
- Меры предосторожности
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Р-Фарм АО
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Фармакологическая группа
Характеристика
Противовирусное средство.
Фармакология
Фармакодинамика
Механизм действия
Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.
Противовирусная активность в клеточной культуре
Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира IC50 и IC90 (концентрация, вызывающая 90% ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.
Резистентность
При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki=12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90=940 нМ), V170A (Ki=30 нМ, IC50=300 нМ, IC90=900 нМ) и Т54А (Ki=40 нМ, IC50=400 нМ, IC90=700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.
Фармакокинетика
Всасывание
После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300–1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения Тmах нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 ч. Значения Сmах, Cmin и AUC, количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.
Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Сmах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.
Распределение
Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4%) и характеризуется большим Vd, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.
Метаболизм
Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом CYP3А4 цитохрома Р450. Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — один раз в день.
Выведение
Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14С-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1%), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14%) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает T1/2 нарлапревира.
Показания к применению
Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.
Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к нарлапревиру; тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 клеток/мкл); печеночная недостаточность; предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению нарлапревира в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением нарлапревира); беременность или период кормления грудью (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют); соответствующие противопоказания к применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, т.к. нарлапревир следует применять только в комбинации с этими препаратами.
Ограничения к применению
Совместный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз нарлапревира (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению интервала QTс. При назначении нарлапревира в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.
Нейтропения, анемия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Комбинация нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Нарлапревир в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, однако отмечались признаки токсичности для организма матери.
Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предупреждения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).
Побочные действия
Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений); часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — фарингит, герпес-вирусная инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто — гипертриглицеридемия.
Со стороны психики: нечасто — расстройство сна, бессонница, снижение интереса.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — сонливость, головокружение.
Со стороны органа зрения: нечасто — глазная боль.
Со стороны сердца: нечасто — тахикардия.
Со стороны сосудов: нечасто — артериальная гипертензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — тахипноэ.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея; нечасто — боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто — ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия; нечасто — боль в спине, боль в конечности.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гемоглобинурия, протеинурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — бартолинит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения; часто — гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто — гипертермия.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня Hb; часто — снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности ГГТ, снижение количества тромбоцитов; нечасто — снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ в крови, повышение АД, повышение уровня триглицеридов в крови.
Взаимодействие
Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.
Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.
Передозировка
Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности не наблюдались. Данные по передозировке нарлапревира отсутствуют.
Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.
Способ применения и дозы
Лечение должно проводиться под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического гепатита С.
Внутрь, 200 мг 1 раз в день. Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии. Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавир, пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Меры предосторожности
Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии (см. «Показания», «Способ применения и дозы»). Нарлапревир следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
Отмена терапии. Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:
— при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ≥1 lg 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения);
— при сывороточном уровне РНК вируса гепатита С >100 МЕ/мл на 12-й нед лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;
— при наступлении беременности пациентки, получающей лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
— при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроз печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).
Коррекция дозы или приостановление терапии. Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии нарлапревиром по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Снижение Hb ниже нормы отмечалось на 8–12 нед лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-й нед группы лечения по этому показателю не различались.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами. В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.
Арланса® (Arlansa)
💊 Состав препарата Арланса®
✅ Применение препарата Арланса®
Описание активных компонентов препарата
Арланса®
(Arlansa)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2022.06.28
Владелец регистрационного удостоверения:
Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества:
Р-ФАРМ, АО
(Россия)
Код ATX:
J05AE
(Ингибиторы протеаз)
Лекарственная форма
| Арланса® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 56 шт. рег. №: ЛП-003622 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Арланса®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до желтого цвета, продолговатые.
Вспомогательные вещества: коповидон (Plasdone S-630) — 100 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 52 мг, натрия лаурилсульфат — 15 мг, кроскармеллоза натрия — 30 мг, кремния диоксид коллоидный — 1.5 мг, магния стеарат — 1.5 мг.
Состав пленочной оболочки: опадрай II желтый (32K92800) — 12 мг (лактозы моногидрат — 40%, гипромеллоза (E464) — 28%, титана диоксид (E171) — 23.1%, триацетин — 8%, краситель железа оксид желтый (E172) — 0.88%, краситель железа оксид красный (E172) — 0.02%).
56 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, ингибитор NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.
При изучении противовирусной активности в клеточной культуре было показано, что константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0.7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC50 и IC90 составляют 20 нМ и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа 1a IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.
При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki= 12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90 = 940 нМ), V170A (Ki= 30 нМ, IC50 = 300 нМ, IC90 = 900 нМ) и Т54А (Ki= 40 нМ, IC50 = 400 нМ, IC90 = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.
Фармакокинетика
После приема внутрь после еды в дозах 300-1500 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут у здоровых лиц средние значения Тmax нарлапревира находились в диапазоне от 2.5 ч до 4.5 ч. Значения Сmax, Cmin и AUC, количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.
Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при приеме после еды средние общие значения AUC и Сmax увеличивались в 1.8 и 2.8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmax после приема пищи по сравнению с приемом натощак.
Связывание нарлапревира с белками плазмы умеренное (от 86.5% до 91.4%), Vd большой, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.
Нарлапревир интенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Метаболизм нарлапревира и его основного метаболита происходит главным образом при участии изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — 1 раз/сут.
Нарлапревир выводится преимущественно через кишечник (на 81.1%) и почками (3.14%). Применение ритонавира снижает клиренс и существенно увеличивает T1/2 нарлапревира.
Показания активных веществ препарата
Арланса®
Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.
Нарлапревир не применяется в качестве монотерапии.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином). Нарлапревир с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином должны применяться по специальной схеме.
В составе комбинированной терапии разовая доза нарлапревира составляет 200 мг.
Частота приема и длительность применения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.
Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены нарлапревира по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.
Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
Побочное действие
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция
Со стороны системы кроветворения: очень часто — снижение концентрации гемоглобина; часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита, уменьшение массы тела, гиперурикемия; нечасто — гипертриглицеридемия.
Со стороны психики: нечасто — расстройство сна, бессонница, снижение интереса.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — сонливость, головокружение.
Со стороны органа зрения: нечасто — глазная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тахикардия, артериальная гипертензия.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель; нечасто — тахипноэ.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея; нечасто — боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия, повышение активности ГГТ; нечасто — повышение активности АСТ, ЩФ.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто — ксеродермия, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, артралгия; нечасто — боль в спине, боль в конечности.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гемоглобинурия, протеинурия.
Со стороны половой системы: нечасто — бартолинит.
Общие реакции: очень часто — астения; часто — гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто — гипертермия.
Противопоказания к применению
Тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл), печеночная недостаточность, предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению нарлапревира в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением нарлапревира), беременность, период лактации, возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к нарлапревиру.
Поскольку нарлапревир следует применять только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать соответствующие противопоказания к применению этих лекарственных средств.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказание: печеночная недостаточность.
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Особые указания
Поскольку нарлапревир применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению этих лекарственных средств.
Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии
Совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ.
С осторожностью следует применять при нейтропении, анемии.
Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.
Лекарственное взаимодействие
Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении совместно с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.
Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению интервала QTc. Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTc. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.
Поскольку нарлапревир применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможное лекарственное взаимодействие сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением нарлапревира.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
|
Необходим предварительный заказ по телефону или на сайте. Дождитесь подтверждения оператора, прежде чем приезжать в аптеку.
|
||||||||||
|
1 таблетка содержит:
действующее вещество:
нарлапревир – 100 мг;
вспомогательные вещества:
коповидон (Plasdone S-630) – 100,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 52,0 мг, натрия лаурилсульфат – 15,0 мг, кроскармеллоза натрия –
30,0 мг, кремния диоксид коллоидный – 1,5 мг, магния стеарат – 1,5 мг,
пленочная оболочка:
опадрай II желтый (32K92800) – 12,0 мг (лактозы моногидрат –
40 %, гипромеллоза, Е464 – 28 %, титана диоксид, Е171 – 23,1 %, триацетин – 8 %, краситель железа оксид желтый, Е172 – 0,88 %, краситель железа оксид красный, Е172 – 0,02 %).
продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до желтого цвета
противовирусное средство
Код АТХ
J05AE
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия
Нарлапревир является мощным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, Нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.
Противовирусная активность в клеточной культуре
Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1a, 2a, 3a и 4 (Ki = 0,7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ, соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) и IC90 (ингибирующая на 90% концентрация) составляют 20 нМ и 40 нМ, соответственно. В системе же репликона генотипа 1a IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.
Резистентность
При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki = 12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90 = 940 нМ), V170A (Ki = 30 нМ, IC50 = 300 нМ, IC90 = 900 нМ) и T54A (Ki = 40 нМ, IC50 = 400 нМ, IC90 = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (то есть зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.
Фармакокинетика
Всасывание
После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300 мг — 1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения времени достижения максимальной концентрации (Tmax) нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 часов до 4,5 часов. Значения максимальной концентрации (Сmax), минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC), количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы Нарлапревира.
Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, так как при назначении Нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Cmax увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Tmax после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.
Распределение
Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5% до 91,4%) и характеризуется большим объемом распределения, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.
Метаболизм
Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4). Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — один раз в день.
Выведение
Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14C нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1 %), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14 %) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает период полувыведения нарлапревира.
Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.
Препарат Арланса® нельзя применять в качестве монотерапии.
Противопоказания
- — соответствующие противопоказания к применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, так как нарлапревир следует применять только в комбинации с этими препаратами;
- — повышенная чувствительность к нарлапревиру или к любому другому компоненту препарата;
- — беременность или период кормления грудью (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
- — тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл);
- — печеночная недостаточность;
- — предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению препарата Арланса® в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением препарата Арланса®);
- — детский возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют);
- — дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
— совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз препарата Арланса® (300 мг в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг в сутки) не приводит к значимому удлинению скорректированного интервала QT. При назначении же препарата Арланса® в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.
— нейтропения, анемия.
Женщинам, получающим лечение препаратом Арланса® с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время лечения этой комбинацией препаратов женщинам и мужчинам детородного возраста рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).
Поскольку Арланса® применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению всех этих препаратов.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Комбинация препарата Арланса® с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Арланса® в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичности, однако отмечались признаки токсичности для организма матери. Кроме того, рибавирин, входящий в состав комбинированной противовирусной терапии с применением препарата Арланса®, обладает эмбрио- и фетотоксичностью и может вызывать врожденные дефекты и смерть плода, а пэгинтерферон альфа вызывает преждевременное прерывание беременности.
Женщинам, получающим лечение препаратом Арланса®, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).
Способ применения и дозировка
Лечение должно проводиться под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического гепатита С.
Препарат Арланса® нельзя применять в качестве монотерапии.
Препарат Арланса® следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
Арланса® с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином должны применяться по следующей схеме:
1-12 неделя – Арланса® 200 мг + ритонавир 100 мг один раз в день + пэгинтерферон альфа + рибавирин
13-24 неделя — пэгинтерферон альфа + рибавирин
Общая продолжительность лечения составляет 24 недели.
Арланса® с ритонавиром следует принимать во время еды в одно и то же время. Выбор лекарственной формы и режима применения пэгинтерферона альфа и рибавирина должен осуществляться лечащим врачом.
Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
Отмена терапии
Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:
- — При развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ?1 log10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения).
- — При сывороточном уровне РНК вируса гепатита С ?100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа.
- — При наступлении беременности пациентки, получающей лечение препаратом Арланса®, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
- — При развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроза печени класса B или C по классификации Чайлд-Пью).
Коррекция дозы или приостановление терапии
Снижение дозы препарата Арланса® и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии препаратом Арланса® по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений), часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).
Инфекционные и паразитарные заболевания:
нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто: гиперчувствительность
Нарушения со стороны эндокринной системы:
нечасто: гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто: снижение аппетита, гиперурикемия
нечасто: гипертриглицеридемия
Нарушения со стороны психики:
нечасто: расстройство сна, бессонница, снижение интереса
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль, дисгевзия
нечасто: сонливость, головокружение
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто: глазная боль
Нарушения со стороны сердца:
нечасто: тахикардия
Нарушения со стороны сосудов:
нечасто: артериальная гипертензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: кашель
нечасто: тахипноэ
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: тошнота, диарея,
нечасто: боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто: гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная)
нечасто: ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: миалгия, артралгия
нечасто: боль в спине, боль в конечности
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
нечасто: гемаглобинурия, протеинурия
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: бартолинит
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто: астения
часто: гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль
нечасто: гипертермия
Лабораторные и инструментальные данные:
очень часто: снижение уровня гемоглобина
часто: снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение количества тромбоцитов
нечасто: снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение кровяного давления, повышение уровня триглицеридов в крови.
Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности препарата не наблюдались.
Данные по передозировке препаратом Арланса® отсутствуют. Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.
Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.
Было показано, что прием препарата Арланса® в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, Арланса® в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому препарат Арланса® следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.
Поскольку Арланса® применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможные межлекарственные взаимодействия сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением препарата Арланса®.
Особые указания
Не допускается применение лекарственного препарата Арланса® в качестве монотерапии (разделы «Показания», «Способ применения и дозировка»). Арланса® следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Поэтому перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина также должны применяться к комбинированной терапии с препаратом Арланса®.
Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
Снижение гемоглобина ниже нормы отмечалось на 8-12 неделе лечения у большей доли пациентов, получавших препарат Арланса® и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии препаратом Арланса® и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-ой недели группы лечения по этому показателю не различались.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами
В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии препаратом Арланса®, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг.
Для препарата, фасовку которого осуществляет Ховион ФармаСциенс, С.А., Португалия, упаковку – АО «Р-Фарм», Россия
По 36 таблеток во флаконы из белого матового полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), содержащие два пакетика с влагопоглотителем по 1 г. Флаконы закрывают полипропиленовыми укупорочными элементами из двух элементов с защитой от вскрытия детьми. На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Для препарата, фасовку и упаковку которого осуществляет АО «Р-Фарм», Россия
По 28, 36 или 56 таблеток во флаконы из полиэтилена. Флаконы закрывают крышкой из полипропилена с влагопоглотителем и с контролем вскрытия. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком медицинским. На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.
Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года. Не использовать по истечении срока годности.
По рецепту
Производитель/Фасовщик
Ховион ФармаСциенс, С.А., Португалия
Сети Казаш 2674-506 Лореш
Фасовщик/упаковщик/выпускающий контроль качества
АО «Р-Фарм»,
150061, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15
Владелец регистрационного удостоверения
АО «Р-Фарм»,
123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1.
Тел.: +7 (495) 956 79 37; факс: +7 (495) 956 79 38
E-
info@rpharm.ru
Претензии потребителей направлять по адресу
АО «Р-Фарм»
150061, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15
Тел./факс +7 (4852) 40 30 20