Описание препарата Аромазин® (таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2010 году
Дата согласования: 05.08.2010
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав и форма выпускa
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Инструкция
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав и форма выпускa
| Таблетки, покрытые сахарной оболочкой | 1 табл. |
| эксеместан | 25 мг |
| вспомогательные вещества: маннит; гипромеллоза; полисорбат 80; кросповидон; кремния диоксид коллоидный гидратированный; МКЦ; натрия карбоксиметилкрахмал; магния стеарат | |
| оболочка: гипромеллоза; симетиконовая эмульсия; макрогол 6000; магния карбонат; титана диоксид; метил парагидроксибензоат; поливиниловый спирт; сахароза |
в блистере по 15 шт.; в пачке картонной 1, 2 или 6 блистеров.
Описание лекарственной формы
Круглые, двояковыпуклые таблетки белого или белого со слегка сероватым оттенком цвета, покрытые сахарной оболочкой, с маркировкой «7663», выполненной черной краской, на одной стороне.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое, ингибирующее синтез эстрогенов.
Блокирует ароматазу и останавливает синтез эстрогенов (не влияя на продукцию других стероидных гормонов, например кортизола и альдостерона).
Блокирует ароматазу и останавливает синтез эстрогенов (не влияя на продукцию других стероидных гормонов, например кортизола и альдостерона).
Фармакодинамика
Необратимый стероидный ингибитор ароматазы, сходный по структуре с природным веществом — андростендионом.
У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и избирательным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Механизм действия препарата Аромазин® обусловлен тем, что он необратимо связывается с активным фрагментом фермента, вызывая его инактивацию. У женщин в постменопаузе препарат Аромазин® достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг, причем максимальное снижение (>90%) достигается при применении доз 10–25 мг. У пациенток в постменопаузе, страдающих раком молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень фермента ароматазы в организме снижался на 98%.
Эксеместан не обладает прогестогенной и эстрогенной активностью. Выявляется лишь незначительная андрогенная активность, преимущественно при применении высоких доз.
Препарат Аромазин® не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, что подтверждает избирательность действия препарата. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюко- и минералокортикоидами.
При применении препарата даже в низких дозах наблюдается незначительное увеличение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, что является характерным для препаратов данной фармакологической группы и, вероятно, развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро всасывается, в основном из ЖКТ. Абсолютная биодоступность препарата не установлена. Предполагают, что она ограничена экстенсивным эффектом первого прохождения через печень. При однократном приеме дозы 25 мг Cmax в плазме составляет 17 нг/мл и достигается через 2 ч. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность препарата на 40%.
Фармакокинетические параметры носят линейный характер. Конечный Т1/2 составляет приблизительно 24 ч. Связывание с белками плазмы — около 90%. Эксеместан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. При повторном приеме непрогнозируемой кумуляции эксеместана не наблюдается. Процесс биотрансформации эксеместана осуществляется путем окисления метиленовой группы в 6 позиции под действием изофермента CYP3A4 и/или восстановления 17-кетогруппы под действием альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Продукты метаболизма эксеместана либо неактивны, либо менее активны в отношении ингибирования ароматазы, чем исходное соединение.
Примерно равные количества эксеместана (около 40%) выводятся с мочой и калом в течение недели. От 0,1 до 1% выводится с мочой в неизменном виде. Выраженной связи между системным воздействием препарата и возрастом не установлено.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) системное воздействие эксеместана в 2 раза выше, однако коррекции дозы не требуется.
У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью системное воздействие эксеместана в 2–3 раза выше, однако коррекции дозы не требуется.
Показания
распространенный рак молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе при прогрессировании заболевания на фоне антиэстрогенной терапии, а также при прогрессировании заболевания после неоднократного применения различных видов гормональной терапии;
адъювантная терапия раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузе с эстрогенположительными рецепторами или с неизвестным рецепторным статусом, после завершения 2–3-летней первоначальной адъювантной терапии тамоксифеном, с целью снижения риска рецидивов (отдаленных или региональных), а также контралатерального рака молочной железы.
Противопоказания
повышенная чувствительность к эксеместану или к любому другому компоненту препарата;
пременопаузный эндокринный статус;
беременность и период лактации;
детский возраст.
С осторожностью — нарушение функции печени или почек.
Способ применения и дозы
Внутрь, желательно после еды. Взрослым и пациенткам пожилого возраста — по 25 мг 1 раз в сутки.
У больных с ранним раком молочной железы лечение препаратом рекомендуется продолжать до тех пор, пока общая длительность последовательной адъювантной гормональной терапии не достигнет 5 лет. Лечение больных распространенным раком молочной железы длительное. При появлении признаков прогрессирования опухолевого заболевания или при появлении контралатерального рака молочной железы лечение препаратом Аромазин® следует прекратить.
У пациенток с печеночной или почечной недостаточностью корректировки дозы не требуется.
Не рекомендуется использование у детей.
Побочные действия
В общем переносимость препарата Аромазин® хорошая; нежелательные эффекты при применении препарата в дозе 25 мг/сут являются незначительными или умеренно выраженными.
Ниже перечислены нежелательные реакции, распределенные по системам организма и частоте: очень часто — >10%; часто — >1–<10%; иногда — >0,1–<1%; редко — >0,01–<0,1%.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота; часто — анорексия, боль в области живота, рвота, запор, диспепсия, диарея.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто — бессонница, головная боль; часто — депрессия, головокружение, синдром запястного канала.
Со стороны сосудистой системы: очень часто — приливы крови к лицу.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — потливость; часто — сыпь, алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — суставные и скелетно-мышечные боли.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — боль неуточненной локализации, периферические отеки или отеки ног.
Примерно у 20% больных (особенно у пациенток с исходной лимфопенией) наблюдалось периодическое снижение числа лимфоцитов. Однако среднее число лимфоцитов у этих больных со временем существенно не менялось, и сопутствующего увеличения заболеваемости вирусными инфекциями не наблюдалось.
Иногда наблюдали повышение активности печеночных ферментов и ЩФ, преимущественно у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени (не установлено, связаны ли эти изменения с приемом препарата или нет).
Взаимодействие
Препараты, содержащие эстрогены, полностью нивелируют фармакологическое действие эксеместана.
Препарат подвергается метаболизму под действием цитохрома Р450 (CYP)3A4 и альдокеторедуктаз, и не ингибирует ни один из главных CYP-изоферментов.
Специфическое ингибирование CYP3A4 кетоконазолом не оказывает достоверного влияния на фармакокинетику эксеместана. Несмотря на установленное фармакокинетическое взаимодействие эксеместана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4, фармакологическая активность препарата Аромазин® (подавление эстрогенов) остается без изменений, поэтому коррекции дозы не требуется.
Передозировка
Однократная доза препарата, которая могла бы вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. Применение эксеместана в разовой дозе до 800 мг у здоровых женщин и в суточной дозе до 600 мг у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы хорошо переносились.
Лечение: симптоматическое, под регулярным контролем жизненно важных функций и тщательным наблюдением. Специфических антидотов нет.
Особые указания
Препарат Аромазин® не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом, поэтому в тех случаях, когда это клинически обосновано постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.
Препарат Аромазин® не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими эстрогены.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Аромазин® сонливости, астении и головокружения. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Инструкция
ИНСТРУКЦИЯ по применению
ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 16.03.2000, пр. №1б
Описание. Круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета со слегка сероватым оттенком, покрытые сахарной оболочкой, диаметром около 6 мм, имеющие надпись в виде номера 7663, выполненную черной печатной краской, на одной из сторон.
Состав. Каждая таблетка содержит:
активное вещество: экземестан 25 мг;
вспомогательные вещества: маннит, гипромеллоза, полисорбат 80, кросповидон, двуоксид кремния, коллоидная, гидратированная, МКЦ, натрий крахмал гликолевокислый, стеарат магния; оболочка: гипромеллоза, симетикон, макроголь 6000, сахароза, карбонат магния, диоксид титана, метил n-гидроксибензоат, поливиниловый спирт.
Фармакологические свойства. Аромазин является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, сходным по структуре с природным веществом андростендионом.
Фармакодинамика. У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и избирательным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Механизм действия препарата Аромазин обусловлен тем, что он необратимо связывается с активным фрагментом фермента, вызывая его инактивацию. У женщин в постменопаузе Аромазин достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке, уже начиная с дозы в 5 мг; максимальное снижение (>90%) достигается при дозе 10–25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень фермента ароматазы в организме снижался на 98%.
Аромазин не обладает прогестогенной и эстрогенной активностью. Выявляется лишь незначительная андрогенная активность, преимущественно при применении высоких доз. В ходе испытаний с многократным введением доз в течение суток Аромазин не оказывал влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, что подтверждает избирательность действия данного препарата.
В связи с этим отпадает необходимость в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Незначительное увеличение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы, вероятно, он развивается по принципу обратной связи, на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.
Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь Аромазин быстро и экстенсивно всасывается. При однократном приеме дозы 25 мг после приема пищи средний максимальный уровень в плазме, равный 18 нг/мл, достигается в течение 2 ч. Установлено, что пища улучшает всасывание, достигаемый при этом уровень в плазме на 40% выше, чем у пациенток, принимавших препарат натощак.
Распределение. После достижения максимума уровень препарата Аромазин в плазме снижается, при этом конечный T1/2 составляет приблизительно 24 ч. Аромазин широко распределяется в тканях, на что указывает большой объем распределения. Связывание препарата Аромазин с белками плазмы составляет приблизительно 90%, при этом степень связывания не зависит от общей концентрации.
Метаболизм и экскреция. После повторных приемов по 25 мг/сут концентрация в плазме неизмененного препарата была сходна с таковой, измеренной после однократного приема. После приема внутрь однократной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата Аромазин было установлено, что элиминация препарата и его метаболитов в основном завершалась в течение 1 нед, причем примерно равные части дозы выводились с мочой и с калом. Количество препарата, выделяющегося с мочой в неизмененном виде, составляет менее 1% от введенной дозы. Аромазин характеризуется высоким клиренсом, преимущественно за счет метаболизма. Процесс биотрансформации осуществляется путем окисления метиленовой группы в положении 6 при участии изофермента CYP 3A4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы при участии альдокеторедуктаз. В результате образуются многочисленные вторичные метаболиты, однако количество каждого из них очень невелико по сравнению с введенной дозой. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение.
Показания к применению. Аромазин показан для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.
Аромазин также показан в качестве гормональной терапии третьего ряда при распространенном раке молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне антиэстрогенной терапии, а также терапии либо нестероидными ингибиторами ароматазы, либо прогестинами.
Дозировка и способ применения. Взрослые и пациентки пожилого возраста
Аромазин рекомендуется принимать по 25 мг ежедневно, 1 раз в сутки, желательно после приема пищи. Лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.
У пациенток с печеночной или почечной недостаточностью проведения корректировки дозы не требуется.
Дети. Не рекомендуется использовать у детей.
Побочное действие. В ходе клинических исследований препарата Аромазин отмечавшиеся побочные эффекты были незначительными или умеренно выраженными. Наиболее частыми побочными эффектами, как связанными с лекарственным средством, так и возникшими по неустановленной причине, были приступообразные ощущения жара (приливы), тошнота, утомляемость, потливость и головокружение. Менее часто наблюдались головная боль, бессонница, кожная сыпь, боль в области живота, анорексия, депрессия, алопеция, периферические отеки (отеки стоп, голеней), запор или диспепсия.
Эпизоды снижения уровня лимфоцитов отмечались приблизительно у 20% пациенток, получавших Аромазин, особенно у пациенток с исходной лимфопенией; однако средний уровень лимфоцитов на протяжении достаточно длительного времени у этих пациенток достоверно не изменялся, а также не отмечалось сопутствующего увеличения заболеваемости вирусными инфекциями.
Также в редких случаях выявлялись тромбоцитопения и лейкопения.
Изредка регистрировали увеличение показателей функциональных печеночных тестов в сыворотке, а также увеличение уровня щелочной фосфатазы. Подобное повышение уровней ферментов отмечалось, преимущественно, у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени. Эти изменения могли быть как связанными с препаратом Аромазин, так и не связанными с ним.
Противопоказания. Аромазин противопоказан пациенткам с гиперчувствительностью к препарату или любому из наполнителей, а также при беременности и в период грудного вскармливания ребенка.
Взаимодействия с другими препаратами и другие формы взаимодействий. Препараты, содержащие эстрогены при одновременном применении с Аромазином полностью нивелируют фармакологическое действие последнего.
До настоящего времени не проводилось исследований взаимодействий с другими ЛС. Результаты исследований in vitro показали, что данный препарат подвергается метаболизму под влиянием цитохрома P450 (CYP) 3A4 и альдокеторедуктаз, и не ингибирует ни один из главных CYP-изоферментов. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP 3A4 кетоконазолом не оказывает достоверного влияния на фармакокинетику препарата Аромазин. Однако нельзя исключить возможное снижение концентрации препарата Аромазин в плазме под влиянием веществ, известных как индукторы CYP 3A4.
Передозировка. Данные по применению Аромазина в разовых дозах 600–800 мг свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Однократная доза препарата Аромазин, которая может вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. Специфических антидотов при передозировке не существует, следует проводить симптоматическое лечение. Показана общая вспомогательная терапия, а также регулярный контроль жизненно важных функций и тщательное наблюдение.
Специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании. Аромазин не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом, поскольку оценка эффективности и безопасности препарата у этой группы пациенток не проводилась. Поэтому в тех случаях, когда это клинически обосновано, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.
Маловероятно, что Аромазин нарушает способность пациенток управлять автомобилем или работать с движущимися или точными механизмами. Однако при применении этого препарата отмечались такие симптомы, как сонливость, астения и головокружение. Пациенток следует предупредить, что при появлении этих явлений, их физические и/или психические возможности, необходимые для работы, требующей особого внимания и быстрых реакций, могут нарушаться.
Форма выпуска. Таблетки по 25 мг, покрытые сахарной оболочкой, в контурной ячейковой упаковке по 15 шт., в картонной пачке 1, 2 или 6 упаковок.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °C, в недоступном для детей месте.
Срок годности. 3 года.
Условия отпуска из аптек. Отпускается по рецепту врача.
Производитель. Pharmacia & Upjohn, Italy.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Были проведены клинические исследования, в которых однократная доза эксеместана до 800 мг давалась здоровым женщинам волонтерам, и ежедневная доза до 600 мг давалась женщинам в постменопаузе с распространенным раком молочной железы; было показано, что эти дозы переносились хорошо. В исследованиях на крысах и собаках летальность наблюдалась при однократных пероральных дозах, которые были в 2000 и 4000 раз больше, соответственно, рекомендуемой дозы для человека при расчете в мг/м2. Специфического антидота при передозировке нет, поэтому лечение должно быть симптоматическим.
Фармакологические свойства
Фармакодинамические свойства
Эксеместан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, сходным по структуре с природным субстратом андростеноидином. У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются в основном путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование эстрогенов путем ингибиции ароматазы является эффективным и селективным лечением гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде. У женщин в постменопаузе пероральное применение эксеместана значительно снижало концентрации сывороточного эстрогена, начиная с дозы 5 мг и достигая максимальной супрессии (>90%) при дозе 10-25 мг. У пациенток в постменопаузе с раком молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общее содержание ароматазы в организме снижалось на 98%.
Эксеместан не обладает прогестогенной или эстрогенной активностью. Незначительная андрогенная активность, вероятно благодаря 17-гидропроизводным, наблюдалась преимущественно при высоких дозах. В клинических испытаниях многократных дневных доз эксеместан не оказывал видимого эффекта на биосинтез кортизола или альдостерона надпочечниками, который оценивался до или после отмены АКТГ, тем самым, демонстрируя свою избирательность относительно других ферментов, участвующих в стероидогенном метаболическом пути. Эти результаты говорят о том, что заместительная терапия глюкокортикоидами или минералокортикоидами не требуется.
Даже при небольших дозах наблюдалось незначительное дозонезависимое повышение уровней ЛГ и ФСГ. Однако, этот эффект является ожидаемым для препаратов этого фармакологического класса и, вероятно, является результатом снижения уровня эстрогенов, которые стимулируют секрецию гипофизом гонадотропинов (в том числе и у женщин в менопаузе).
Клинические исследования
Адъювантная терапия раннего рака молочной железы
В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании участвовали 4724 пациентки с первичным раком молочной железы в постменопаузе с эстрогенположительными рецепторами или с неизвестным рецепторным статусом, у которых не было признаков болезни в течение от 2 до 3 лет после получения адъювантной терапии тамоксифеном. Пациентки были рандомизированы для получения эксеместана (25 мг в день) в течение от 3 до 2 лет или тамоксифена (20 или 30 мг в день) для завершения полного 5 летнего курса гормональной терапии.
Последующее наблюдение с 35-месячной медианой
Результаты, полученные по истечении медианы продолжительности лечения 27 месяцев и медианы продолжительности последующего контрольного наблюдения 35 месяцев, указывали на то, что последующее лечение эксеместаном после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет было связано с клиническим и статистически значимым улучшением безрецидивной выживаемости (disease-free survival — DFS) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Результаты анализа продемонстрировали, что в течение исследуемого периода времени эксеместан снижал риск рецидива рака молочной железы на 31% по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0.69; р = 0.00003). Преимущество эксеместана над тамоксифеном в отношении DFS было очевидно независимо от состояния лимфатических узлов и предшествующей химиотерапии.
Эксеместан также значительно снижал риск развития контралатерального рака молочной железы (коэффициент риска 0.32, р=0.00034), значительно повышал выживаемость без прогрессии рака молочной железы (коэффициент риска 0.65, р<0.00001) и выживаемость без признаков отдаленных метастазов (коэффициент риска 0.70, р=0.00083). Во время анализа общая выживаемость незначительно отличалась в двух группах: 116 смертей в группе эксеместана и 137 в группе тамоксифена (коэффициент риска 0.86, р=0.23).
Более низкая частота развития второго первичного рака (не молочной железы) наблюдалась в группе эксеместана по сравнению с пациентками из группы тамоксифена (2.2% по сравнению с 3.5%).
Последующее наблюдение с 52-месячной медианой
Результаты, полученные по истечении медианы продолжительности лечения 30 месяцев и медианы продолжительности последующего контрольного наблюдения 52 месяца, указывали на то, что последующее лечение эксеместаном после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет было связано с клиническим и статистически значимым улучшением безрецидивной выживаемости (DFS) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Результаты анализа продемонстрировали, что в течение исследуемого периода времени эксеместан снижал риск рецидива рака молочной железы на 24% по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0.76; р=0.00015). Преимущество эксеместана над тамоксифеном в отношении DFS было очевидно независимо от состояния лимфатических узлов и предшествующей химиотерапии.
Эксеместан также значительно снижал риск развития контралатерального рака молочной железы (коэффициент риска 0.57, р=0.04158), значительно повышал выживаемость без прогрессии рака молочной железы (коэффициент риска 0.76, р=0.00041) и выживаемость без признаков отдаленных метастазов (коэффициент риска 0.83, р=0.02621).
Во всей исследуемой популяции в группе эксеместана наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости (222 смертельного исхода) по сравнению с группой тамоксифена (262 смертельного исхода) с отношением риска, равным 0.85 (логарифмический ранговый тест: р=0.07362), что свидетельствовало в пользу снижения риска смертельных исходов на 15% в пользу эксеместана. Однако, для подмножества пациентов с эстрогенположительными рецепторами или с неизвестным рецепторным статусом коэффициент риска общей выживаемости без поправки составлял 0.83 (логарифмический ранговый тест: р=0.04250), представляя клинически и статистически значимое снижение риска смерти на 17%.
Во всей исследуемой популяции статистически значимое снижение риска смерти на 23% (коэффициент риска для общей выживаемости равен 0.77; статистика Вальда хи-квадрат: р=0.0069) наблюдалось для эксеместана по сравнению с тамоксифеном при поправке на предварительно заданные прогностические факторы (т. е. эстрогенрецепторный статус, статус лимфатических узлов, проведение ранее химиотерапии, проведение гормонзаместительной терапии и лечение бисфосфанатами).
Более низкая частота развития второго первичного рака (не молочной железы) наблюдалась в группе эксеместана по сравнению с пациентками из группы тамоксифена (3.6% по сравнению с 5.3%).
Результаты подисследования эндометрия указывают, что после двухлетнего периода лечения была зарегистрирована 33% медиана снижения толщины эндометрия у пациентов принимавших лечение эксеместаном по сравнению с незаметным отклонением у пациентов получавших тамоксифен. Утолщение эндометрия, сообщенное в начале исследуемого лечения, подверглось обратному развитию до нормального состояния у 54% пациентов принимавших эксеместан.
Последующее наблюдение с 87-месячной медианой
Результаты, полученные по истечении медианы продолжительности лечения 30 месяцев и медианы продолжительности последующего контрольного наблюдения 87 месяцев, указывали на то, что последующее лечение эксеместаном после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет, было связано с клиническим и статистически значимым улучшением безрецидивной выживаемости (DFS) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Результаты анализа продемонстрировали, что в течение исследуемого периода времени эксеместан снижал риск рецидива рака молочной железы на 16% по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0.84, р=0.002). Преимущество эксеместана над тамоксифеном в отношении DFS было очевидно независимо от состояния лимфатических узлов и предшествующей химиотерапии.
Эксеместан также значительно удлинял выживаемости без рака молочной железы (отношение рисков 0.82, р=0.00263) и выживаемость без регионарных метастазов (отношение рисков 0.85, р=0.02425). Эксеместан также снижал риск развития контралатерального рака молочной железы, однако данный эффект уже не был статистически значимым (отношение рисков 0.74, р=0.12983). Во всей исследуемой популяции наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости для эксеместана (373 смертельных исхода) по сравнению с тамоксифеном (420 смертельных исходов) с отношением шансов 0,89 (логарифмический ранговый тест: р = 0,08972), что выражалось в 11% снижении риска смертельных исходов в пользу эксеместана. Тем не менее, в подпопуляции пациентов с эстрогенположительным или неизвестным статусом отношение шансов общей выживаемости без коррекции составляло 0,86 (логарифмический ранговый тест: р=0,04262), представляя клинически и статистически значимое снижение риска смерти на 14%.
Во всей исследуемой популяции статистически значимое снижение риска смерти развития на 18% (отношение рисков для общей выживаемости 0.82; статистика Вальда хи-квадрат: 0.0082) наблюдалось для эксеместана по сравнению с тамоксифеном при поправке на предварительно заданные прогностические факторы (т. е. эстрогенрецепторный статус, статус лимфатических узлов, проведение ранее химиотерапии, проведение гормонзаместительной терапии и лечение бисфосфанатами).
Более низкая частота развития второго первичного рака (не молочной железы) наблюдалась в группе эксеместана по сравнению с пациентками из группы тамоксифена (5.6% по сравнению с 7.6%).
Результаты подисследования костной ткани указывают на то, что лечение эксеместаном в течение 2-3 лет после 2-3 летней терапии тамоксифеном увеличивало потерю костной массы в процессе лечения (среднее изменение МПК от исходного уровня в 36 месяцев в %: -3.37 [позвоночник], — 2.96 [проксимальный отдел бедренной кости] для эксеместана и -1.29 [позвоночник], — 2.02 [проксимальный отдел бедренной кости] для тамоксифена). Тем не менее, к концу периода последующего контрольного наблюдения различия в изменении МПК от исходного уровня между лечебными группами были минимальными. Окончательное снижение МПК в группе тамоксифена было незначительно выше во всех участках (среднее изменение МПК от исходного уровня в 24 месяца в %: -2.17 [позвоночник], — 3.06 [проксимальный отдел бедренной кости] для эксеместана и — 3.44 [позвоночник], — 4.15 [проксимальный отдел бедренной кости] для тамоксифена).
Лечение распространенного рака молочной железы
В исследовании 3 фазы проведенном Европейской организацией исследования и лечения рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer), эксеместан сравнивался с тамоксифеном в качестве терапии первой линии распространенного рака молочной железы. Результаты указывали, что у пациентов в лечебной группе, принимавшей эксеместан наблюдалась большая медиана времени выживания без признаков прогрессии заболевания (PFS) по сравнению с тамоксифеном (9.9 месяцев по сравнению с 5.8 месяцами) с коэффициентом риска равным 0.84 в пользу эксеместана (р=0.028 по тесту Вилкоксона; р=0.121 по логарифмическому ранговому тесту). У пациентов, принимавших эксеместан также наблюдался более высокий объективный процент отклика опухоли по сравнению с тамоксифеном (44% по сравнению с 31%).
В рандомизированном, оцененном экспертами, контролируемом клиническом испытании было показано, что ежедневная доза эксеместана 25 мг вызывает статистически достоверное удлинение выживаемости, времени до прогрессии (ТТР), времени до неудач терапии (TTF) по сравнению со стандартным гормональным лечением ацетатом мегестрола женщин с распространенным раком молочной железы в период менопаузы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после или в период лечения тамоксифеном использованном в качестве адъювантой терапии или в качестве терапии первой линии для лечения распространенного процесса.
Фармакокинетические свойства
Абсорбция:
После перорального приема таблеток эксеместана лекарство быстро абсорбируется. Фракция дозы, абсорбированной из желудочно-кишечного тракта является высокой. Абсолютная биодоступность препарата у человека не установлена. Предполагают, что она ограничена экстенсивным эффектом первого прохождения через печень. Подобный эффект приводил к абсолютной биодоступности у крыс и собак равной 5%. При однократном приеме дозы 25 мг Сmах в плазме составляет 17 нг/мл и достигается через 2 часа. Фармакокинетика эксеместана является линейной, независимой от времени и не проявляет непредполагаемого накопления при повторном применении. Конечный период полувыведения составляет приблизительно 24 часа. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность препарата на 40%.
Распределение:
Объем распределения эксеместана, без поправки на пероральную биодоступность (V/F) равен около 20 000 л. Связывание с белками плазмы составляет 90% и не зависит от концентрации препарата. Эксеместан и его метаболиты не связываются с эритроцитами.
Метаболизм и экскреция:
Эксеместан метаболизируется путем окисления метиленовой группы в позиции 6 ферментом CYP 3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы ферментом альдоредуктазой после конъюгации. Клиренс эксеместана без поправки на пероральную биодоступность (CL/F) равен около 500 л/час. Метаболиты эксеместана либо неактивны, либо демонстрируют значительно меньшее ингибирование ароматазы, чем исходное вещество. После приема внутрь дозы меченного радиоактивным 14С эксеместана приблизительно равные количества (около 40%) дозы радиоактивности препарата выводились с мочой и калом в течение недели. От 0.1 до 1% радиоактивности дозы выводилось с мочой в виде неизмененного эксеместана, меченного 14С.
Особые группы пациентов
Возраст: выраженной корреляции между системным воздействием эксеместана и возрастом не наблюдалось.
Почечная недостаточность:
У пациенток с тяжелой почечной недостаточностью (CL креатинина <30 мл/мин) системное воздействие эксеместана в 2 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая профиль безопасности эксеместана, коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность:
У пациенток с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью системное воздействие эксеместана в 2-3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая профиль безопасности эксеместана, коррекции дозы не требуется.
Доклинические данные по безопасности
Острая токсичность
Острая пероральная токсичность эксеместана у грызунов низкая с ЛД50 >2000 мг/кг и вещество хорошо переносилось собаками в дозах до 100 мг/кг.
Хроническая токсичность
В исследованиях токсичности повторных доз было показано, что уровни, не обладающие токсическим эффектом после годового лечения, равны 50 мг/кг в день у крыс и 30 мг/кг в день у собак, что создавало системное воздействие приблизительно в 3-6 раз выше по сравнению с воздействием у людей при дозе 25 мг в день. У обоих полов всех тестированных видов было отмечено влияние на репродуктивные и вспомогательные органы, эти эффекты были связаны с фармакологической активностью эксеместана. Другие токсические эффекты (на печень, почки или центральную нервную систему) наблюдались только при воздействии доз значительно превосходящих максимальное воздействие у человека, что указывает на малую вероятность этих эффектов при клиническом использовании.
Мутагенность
Эксеместан не обнаруживал генотоксичности на бактериях (тест Эймса), в клетках V79 китайского хомячка, в гепатоцитах крыс и в микроядерном тесте на мышах. Несмотря на то, что эксеместан был кластогенным в лимфоцитах при исследовании in vitro, он не был кластогенным в двух исследования in vivo.
Репродуктивная токсикология
Эксеместан был эмбриотоксичен у крыс и кроликов при системных уровнях воздействия, не отличавшихся от дозы 25 мг/сут при применении у человека. Не было выявлено признаков тератогенности.
Канцерогенность
В двухгодичном исследовании канцерогенности у самок крыс не наблюдалось случаев рака, связанных с лечением. Исследование на самцах крыс было закончено на 92 неделе в связи с ранней смертью из-за хронической нефропатии. В двухгодичном исследовании на мышах наблюдалось увеличение случаев новообразований печени у обоих полов при промежуточной и высокой дозе (150 и 450 мг/кг в день). Считается, что этот факт связан с индукцией печеночных микросомальных ферментов, этот эффект наблюдался у мышей, но не в клинических исследованиях. У самцов мышей при высоких дозах (450 мг/кг в день) также наблюдалось увеличение случаев почечной тубулярной аденомы. Это изменение рассматривается как видо- и поло-специфичное и имеет место при дозе, которая в 63 раза больше, чем терапевтическая доза человека. Считается, что ни один из этих эффектов не может иметь отношения к клиническому лечению пациенток эксеместаном.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
Список вспомогательных веществ
Сахароза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, титана диоксид (Е172), гипромеллоза, натрия крахмалгликолят, тип А, кросповидон, магния карбонат, легкий, поливиниловый спирт, магния стеарат, макрогол 6000, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный гидратированный, эмульсия симетикона, метилпарагидроксибензоат, восковый цетиловый эфир, тальк, карнаубский воск, шеллак, железа оксид (Е172).
Несовместимости
Не выявлено.
ИНСТРУКЦИЯ по применению
ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 16.03.2000, пр. №1б
Описание. Круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета со слегка сероватым оттенком, покрытые сахарной оболочкой, диаметром около 6 мм, имеющие надпись в виде номера 7663, выполненную черной печатной краской, на одной из сторон.
Состав. Каждая таблетка содержит:
активное вещество: экземестан 25 мг;
вспомогательные вещества: маннит, гипромеллоза, полисорбат 80, кросповидон, двуоксид кремния, коллоидная, гидратированная, МКЦ, натрий крахмал гликолевокислый, стеарат магния; оболочка: гипромеллоза, симетикон, макроголь 6000, сахароза, карбонат магния, диоксид титана, метил n-гидроксибензоат, поливиниловый спирт.
Фармакологические свойства. Аромазин является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, сходным по структуре с природным веществом андростендионом.
Фармакодинамика. У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и избирательным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Механизм действия препарата Аромазин обусловлен тем, что он необратимо связывается с активным фрагментом фермента, вызывая его инактивацию. У женщин в постменопаузе Аромазин достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке, уже начиная с дозы в 5 мг; максимальное снижение (>90%) достигается при дозе 10–25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень фермента ароматазы в организме снижался на 98%.
Аромазин не обладает прогестогенной и эстрогенной активностью. Выявляется лишь незначительная андрогенная активность, преимущественно при применении высоких доз. В ходе испытаний с многократным введением доз в течение суток Аромазин не оказывал влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, что подтверждает избирательность действия данного препарата.
В связи с этим отпадает необходимость в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Незначительное увеличение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы, вероятно, он развивается по принципу обратной связи, на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.
Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь Аромазин быстро и экстенсивно всасывается. При однократном приеме дозы 25 мг после приема пищи средний максимальный уровень в плазме, равный 18 нг/мл, достигается в течение 2 ч. Установлено, что пища улучшает всасывание, достигаемый при этом уровень в плазме на 40% выше, чем у пациенток, принимавших препарат натощак.
Распределение. После достижения максимума уровень препарата Аромазин в плазме снижается, при этом конечный T1/2 составляет приблизительно 24 ч. Аромазин широко распределяется в тканях, на что указывает большой объем распределения. Связывание препарата Аромазин с белками плазмы составляет приблизительно 90%, при этом степень связывания не зависит от общей концентрации.
Метаболизм и экскреция. После повторных приемов по 25 мг/сут концентрация в плазме неизмененного препарата была сходна с таковой, измеренной после однократного приема. После приема внутрь однократной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата Аромазин было установлено, что элиминация препарата и его метаболитов в основном завершалась в течение 1 нед, причем примерно равные части дозы выводились с мочой и с калом. Количество препарата, выделяющегося с мочой в неизмененном виде, составляет менее 1% от введенной дозы. Аромазин характеризуется высоким клиренсом, преимущественно за счет метаболизма. Процесс биотрансформации осуществляется путем окисления метиленовой группы в положении 6 при участии изофермента CYP 3A4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы при участии альдокеторедуктаз. В результате образуются многочисленные вторичные метаболиты, однако количество каждого из них очень невелико по сравнению с введенной дозой. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение.
Показания к применению. Аромазин показан для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.
Аромазин также показан в качестве гормональной терапии третьего ряда при распространенном раке молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне антиэстрогенной терапии, а также терапии либо нестероидными ингибиторами ароматазы, либо прогестинами.
Дозировка и способ применения. Взрослые и пациентки пожилого возраста
Аромазин рекомендуется принимать по 25 мг ежедневно, 1 раз в сутки, желательно после приема пищи. Лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.
У пациенток с печеночной или почечной недостаточностью проведения корректировки дозы не требуется.
Дети. Не рекомендуется использовать у детей.
Побочное действие. В ходе клинических исследований препарата Аромазин отмечавшиеся побочные эффекты были незначительными или умеренно выраженными. Наиболее частыми побочными эффектами, как связанными с лекарственным средством, так и возникшими по неустановленной причине, были приступообразные ощущения жара (приливы), тошнота, утомляемость, потливость и головокружение. Менее часто наблюдались головная боль, бессонница, кожная сыпь, боль в области живота, анорексия, депрессия, алопеция, периферические отеки (отеки стоп, голеней), запор или диспепсия.
Эпизоды снижения уровня лимфоцитов отмечались приблизительно у 20% пациенток, получавших Аромазин, особенно у пациенток с исходной лимфопенией; однако средний уровень лимфоцитов на протяжении достаточно длительного времени у этих пациенток достоверно не изменялся, а также не отмечалось сопутствующего увеличения заболеваемости вирусными инфекциями.
Также в редких случаях выявлялись тромбоцитопения и лейкопения.
Изредка регистрировали увеличение показателей функциональных печеночных тестов в сыворотке, а также увеличение уровня щелочной фосфатазы. Подобное повышение уровней ферментов отмечалось, преимущественно, у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени. Эти изменения могли быть как связанными с препаратом Аромазин, так и не связанными с ним.
Противопоказания. Аромазин противопоказан пациенткам с гиперчувствительностью к препарату или любому из наполнителей, а также при беременности и в период грудного вскармливания ребенка.
Взаимодействия с другими препаратами и другие формы взаимодействий. Препараты, содержащие эстрогены при одновременном применении с Аромазином полностью нивелируют фармакологическое действие последнего.
До настоящего времени не проводилось исследований взаимодействий с другими ЛС. Результаты исследований in vitro показали, что данный препарат подвергается метаболизму под влиянием цитохрома P450 (CYP) 3A4 и альдокеторедуктаз, и не ингибирует ни один из главных CYP-изоферментов. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP 3A4 кетоконазолом не оказывает достоверного влияния на фармакокинетику препарата Аромазин. Однако нельзя исключить возможное снижение концентрации препарата Аромазин в плазме под влиянием веществ, известных как индукторы CYP 3A4.
Передозировка. Данные по применению Аромазина в разовых дозах 600–800 мг свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Однократная доза препарата Аромазин, которая может вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. Специфических антидотов при передозировке не существует, следует проводить симптоматическое лечение. Показана общая вспомогательная терапия, а также регулярный контроль жизненно важных функций и тщательное наблюдение.
Специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании. Аромазин не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом, поскольку оценка эффективности и безопасности препарата у этой группы пациенток не проводилась. Поэтому в тех случаях, когда это клинически обосновано, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.
Маловероятно, что Аромазин нарушает способность пациенток управлять автомобилем или работать с движущимися или точными механизмами. Однако при применении этого препарата отмечались такие симптомы, как сонливость, астения и головокружение. Пациенток следует предупредить, что при появлении этих явлений, их физические и/или психические возможности, необходимые для работы, требующей особого внимания и быстрых реакций, могут нарушаться.
Форма выпуска. Таблетки по 25 мг, покрытые сахарной оболочкой, в контурной ячейковой упаковке по 15 шт., в картонной пачке 1, 2 или 6 упаковок.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °C, в недоступном для детей месте.
Срок годности. 3 года.
Условия отпуска из аптек. Отпускается по рецепту врача.
Производитель. Pharmacia & Upjohn, Italy.
Немного фактов
Аромазин ингибитор эстрогенов, обладающий противоопухолевой активностью. Содержит в себе экземестан, который подавляет продукцию ароматазы и стероидных женских половых гормонов. Используется в онкологической практике при лечении гормонозависимых опухолей в железистых тканях.
Нозологическая классификация болезней (МКБ-10)
Антагонист эстрогенов применяется в терапии заболеваний II класса подгруппы C50 карцинома (недоброкачественные новообразования) молочной железы.
Лекарственная форма и состав
Противораковый медпрепарат выпускается в виде белых таблеток, покрытых гладкой сахарной оболочкой. На одной из сторон присутствует надпись «7663», сделанная черными чернилами. В состав таблеток входят следующие компоненты:
- экземестан (25.0 мг);
- пищевые добавки Е421, Е171 и Е172;
- метилоксипропилцеллюлоза;
- оксиэтилированные сорбитаны;
- поливинилпирролидон;
- оксид кремния;
- МКЦ;
- гликолят натрия;
- стеарат магния.
Плоскоцилиндрические таблетки диаметром до 6 мм расфасованы в блистеры по 20 штук. В картонной бело-синей коробке содержится 5 блистерных упаковок (100 таблеток) и инструкция по использованию противоопухолевого средства.
Фармакологические свойства
Экземестан необратимый ингибитор ферментов, преобразующих андростендион и андрогены в эстрон и эстрадиол. По своему биохимическому составу он мало чем отличается от природного андростендиона.
У женщин во время угасания менструальной функции эстрогены синтезируются посредством преобразования стероидных мужских гормонов в женские под воздействием фермента ароматазы. Ингибирование ароматазы считается одним из самых эффективных и селективных методов терапии гормонозависимых новообразований в молочной железе у женщин во время постменопаузы.
У женщин после утраты циклической функции яичников уровень эстрогена в крови повышается. Противораковый препарат ингибирует синтез женских половых гормонов, вследствие чего наблюдается регресс гормонозависимых опухолей. У женщин, которые получали по 25.0 мг экземестана каждый день, концентрация эстрогена в сыворотке крови снижалась на 95-98%.
Таблетки Аромазин не обладают выраженным эстрогенным и прогестагенным действием. Согласно медицинским данным, курсовое применение лекарства никак не сказывается на продукции альдостерона, кортизола и других гормонов. Таким образом была продемонстрирована избирательность по отношению к другим энзимам, принимающим участие в гормональном обмене.
Фармакокинетические свойства
После перорального приема компоненты антагониста эстрогенов быстро абсорбируются. Терапевтическая доза всасывается в кровоток из желудочно-кишечного тракта. При приеме 25.0 мг экземестана максимальная плазменная концентрация достигается через 120 минут. При параллельном приеме пищи биодоступность увеличивается в среднем на 35-40%.
Фармакокинетика действующих веществ имеет линейный характер, поэтому конечный период полувыведения экземестана равен 24 часам. При попадании в кровь метаболиты лекарства связываются с альбуминами и другими белками на 90%.
Аромазин метаболизируется под воздействием изоэнзима CYPЗА4 путем расщепления метиленовой группы. Более 40% метаболитов экскретируются вместе с мочой и каловыми массами в течение 7 суток.
Показания к применению
Блокатор синтеза эстрогенов используется в онкологической практике в качестве монопрепарата или в составе антиэстрогенной терапии рака молочной железы. Показаниями к назначению противоракового средства являются:
- адъювантное лечение начальной стадии карциномы молочной железы с положительным результатом тестов на определение степени чувствительности эстрогеновых рецепторов у пациенток в период постменопаузы;
- интенсивная терапия диссеминированной гормонозависимой опухоли в молочной железе у пациенток с индуцированной и природной менопаузой;
- комплексная противораковая терапия карциномы молочной железы у пациенток с выраженным прогрессированием патологии на фоне малоэффективного лечения антиэстрогенами;
- комплексная терапия диссеминированных опухолей в период менопаузы у пациенток, ранее прошедших неэффективное полигормональное лечение.
Не исключено использование препарата в адъювантной терапии для предупреждения развития регионарных и отдаленных метастазов.
Режим дозирования
Антагонист эстрогенов используется исключительно для лечения взрослых пациенток. Таблетки предназначены для перорального приема после еды. Рекомендуемая доза экземестана 25.0 мг в сутки, т.е. 1 таблетка в день. Фармакотерапию продолжают до тех пор, пока прогрессия гормонозависимой опухоли сохраняется.
Особые указания
До начала лечебного курса все пациентки должны пройти обследование и сдать анализы для определения уровня витамина D в организме. В 62% случаев у женщин с карциномой молочной железы развивается авитаминоз, который чреват серьезными осложнениями. При дефиците холекальциферола предварительно рекомендуется пройти витаминотерапию.
В связи с тем, что Аромазин ингибирует синтез женских гормонов, его не используют для лечения больных в период пременопаузы. Поэтому до приема противоопухолевого средства в обязательном порядке нужно установить постменопаузальный статус пациенток посредством оценки уровня эстрадиола и фолликулостимулирующих гормонов.
При тяжелом поражении почек уровень экспозиции действующих веществ в крови превышает нормальные показатели в 2-2.5 раза. Тем не менее, это никак не сказывается на фармакологических свойствах противоракового препарата. Поэтому пациенткам данной категории дозировочный режим не корректируют.
Систематический прием ингибитора ароматазы приводит к уменьшению минеральной плотности костной ткани, что обусловлено снижением концентрации женских гормонов в организме. На протяжении всего курса адъювантной терапии пациенткам с остеопорозом необходимо следить за параметрами плотности костей и в случае необходимо принимать содержащие кальций медикаменты.
Несмотря на то, что экземестан метаболизируется с помощью печеночных ферментов, стандартная доза медпрепарата не создает избыточной нагрузки на гепатобилиарную систему. Поэтому при умеренном нарушении функциональной активности печени дозировку не уменьшают.
Гестация и лактация
Испытания на животных указывают на то, что антагонист эстрогенов обладает выраженной репродуктивной токсичностью. Прием таблеток во время беременности чреват аномальным внутриутробным развитием ребенка и, как результат, врожденными патологиями. Поэтому во время гестации и лактации, а также женщинам репродуктивного возраста противоопухолевое средство не назначается.
Совместимость с алкоголем
Этанолсодержащие напитки потенцируют токсическую активность экземестана и, соответственно, выраженность побочных реакций. Поэтому на время прохождения антиэстрогенной терапии желательно отказаться от употребления алкоголя.
Взаимодействие с медикаментами
Данные исследований in vitro показали, что противораковый медпрепарат метаболизируется под воздействием изоэнзима CYPЗА4 и при этом не блокирует продукцию других изоферментов цитохрома Р450 ЗА4. Параллельный прием Кетоконазола и других ингибиторов изоэнзима CYPЗА4 никак не сказывается на плазменной концентрации и скорости метаболизации экземестана.
Несмотря на то, что Рифампицин относится к числу мощных ингибиторов изоферментов цитохрома Р450 ЗА4, при сочетанном приеме с противоопухолевым средством фармакологическая активность экземестана остается неизменной.
Передозировка
Доза противоракового препарата, которая могла бы провоцировать опасные для жизни побочные эффекты, не установлена. При приеме 600-800 мг экземестана женщинами в период постменопаузы с выраженными признаками гормонозависимой опухоли нежелательные реакции не проявлялись.
Теоретически однократный прием 900 мг медпрепарата может провоцировать развитие побочных системных эффектов. Пациентки могут жаловаться на одышку, усталость, боли в животе, тахикардию, тошноту, отсутствие аппетита и т.д.
Специфических антидотов экземестана не существует. При обнаружении симптомов передозировки проводят паллиативную терапию. В течение недели после стабилизации состояния контролируют функциональную активность почек, сердца, печени и органов дыхания.
Побочные эффекты
При применении не более 25.0 мг лекарства побочные эффекты возникают очень редко. Вероятность приостановки фармакотерапии из-за ухудшения самочувствия пациентки не превышает 7.5%. В большинстве случаев побочные реакции возникают у лиц, которые ранее проходили лечение Тамоксифеном.
К числу наиболее вероятных нежелательных эффектов при приеме антагониста эстрогенов можно отнести:
- повышенную утомляемость;
- боль в суставах;
- приливы;
- депрессию;
- тошноту;
- нарушение режима сна и бодрствования;
- боли в животе;
- жидкий стул;
- диспепсические явления;
- повышение уровня билирубина;
- избыточное потоотделение;
- остеоартрит;
- остеопороз;
- скованность в суставах;
- лимфопению;
- частые рецидивы инфекций.
Вероятность развития кардиологических осложнений не превышает 5%. Чаще всего нарушения в работе сердечно-сосудистой системы наблюдались у лиц, которые ранее получали Тамоксифен. У таких пациенток диагностировали артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, тромбоэмболию и т.д.
При пероральном приеме таблетки следует запивать водой, в противном случае это приведет к раздражению слизистой ЖКТ. Игнорирование рекомендаций чревато развитием язвы желудка и 12-перстной кишки. Согласно статистике, более 60% больных, у которых диагностировали язвенную болезнь, параллельно принимали ненаркотические анальгетики Напроксен, Ибупрофен, Парацетамол и т.д.
Противопоказания
Блокатор синтеза эстрогенов не используется в педиатрической практике, а также при гиперчувствительности к экземестану. Противопоказаниями к назначению таблеток Аромазин являются:
- возраст до 18 лет;
- пременопаузный эндокринный статус;
- гестация и грудное вскармливание;
- язва желудка и 12-перстной кишки.
С осторожностью проводят антиэстрогенную терапию при нарушении сократительной функции миокарда и недостаточной скорости клубочковой фильтрации.
Аналоги
Заменить противоопухолевое средство можно следующими антагонистами эстрогенов:
- Эксеместан-Тева;
- Ароместон;
- Этрузил;
- Фазлодекс;
- Аримидекс;
- Торемифен;
- Фемара;
- Лезра;
- Эгистрозол;
- Летрозол;
- Аксастрол;
- Анастера;
- Нексазол.
Условия продажи и хранения
Антиэстрогенный препарат продается в аптеках только при наличии письменного рецепта о врача. Хранятся таблетки в оригинальной упаковке при комнатной температуре не более 3 лет. По истечению срока годности лекарство утилизируют.
Цены на Аромазин в Москве
Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)
Цена: от 1 738 руб.
Сертификаты и лицензии
Аромазин® (Aromasin®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Аромазин®
💊 Состав препарата Аромазин®
✅ Применение препарата Аромазин®
📅 Условия хранения Аромазин®
⏳ Срок годности Аромазин®
Описание лекарственного препарата
Аромазин®
(Aromasin®)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2010
года, дата обновления: 2022.08.10
Код ATX:
L02BG06
(Эксеместан)
Лекарственная форма
| Аромазин® |
Таб., покр. оболочкой, 25 мг: 15, 30 или 90 шт. рег. №: П N011835/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Аромазин®
Таблетки, покрытые сахарной оболочкой белого или белого с сероватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые; с маркировкой «7663» на одной стороне, выполненной черной краской.
Вспомогательные вещества: маннит, гипромеллоза, полисорбат 80, кросповидон, кремния диоксид коллоидный гидратированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилкрахмал, магния стеарат.
Состав сахарной оболочки: гипромеллоза, симетиконовая эмульсия, макрогол 6000, магния карбонат, титана диоксид, метил-п-гидроксибензоат, поливиниловый спирт, сахароза.
15 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
15 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
15 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Необратимый стероидный ингибитор ароматазы, сходный по структуре с природным веществом андростендионом.
У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и избирательным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Механизм действия препарата Аромазин® обусловлен тем, что он необратимо связывается с активным фрагментом фермента, вызывая его инактивацию. У женщин в постменопаузе Аромазин® достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг, причем максимальное снижение (>90%) достигается при применении доз 10-25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень фермента ароматазы в организме снижался на 98%.
Эксеместан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Выявляется лишь незначительная андрогенная активность, преимущественно при применении в высоких дозах.
Аромазин® не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, что подтверждает избирательность действия препарата. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.
При применении препарата даже в низких дозах наблюдается незначительное увеличение содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, что является характерным для препаратов данной фармакологической группы и, вероятно, развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь эксеместан быстро всасывается, в основном, из ЖКТ. Абсолютная биодоступность препарата не установлена. Предполагают, что она ограничена экстенсивным эффектом первого прохождения через печень. При однократном приеме препарата в дозе 25 мг Cmax в плазме составляет 17 нг/мл и достигается через 2 ч. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность препарата на 40%.
Фармакокинетические параметры эксеместана носят линейный характер.
Распределение
Связь с белками плазмы — приблизительно 90%. Эксеместан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. При повторном приеме непрогнозируемой кумуляции эксеместана не наблюдается.
Метаболизм
Процесс биотрансформации эксеместана осуществляется путем окисления метиленовой группы в 6 позиции под действием изофермента CYP3A4 и/или восстановления 17-кетогруппы под действием альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Продукты метаболизма эксеместана либо неактивны, либо менее активны в отношении ингибирования ароматазы, чем исходное соединение.
Выведение
Конечный T1/2 составляет приблизительно 24 ч. Примерно равные количества эксеместана (около 40%) выводятся с мочой и калом в течение недели. От 0.1 до 1% выводится с мочой в неизменном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Выраженной связи между системным воздействием препарата и возрастом не установлено.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) системное воздействие эксеместана в 2 раза выше, однако коррекции дозы не требуется.
У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью системное воздействие эксеместана в 2-3 раза выше, однако коррекции дозы не требуется.
Показания препарата
Аромазин®
- распространенный рак молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе при прогрессировании заболевания на фоне антиэстрогенной терапии, а также при прогрессировании заболевания после неоднократного применения различных видов гормональной терапии;
- адъювантная терапия раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузе с эстроген-положительными рецепторами или с неизвестным рецепторным статусом, после завершения 2-3-летней первоначальной адъювантной терапии тамоксифеном, с целью снижения риска рецидивов (отдаленных или региональных), а также контралатерального рака молочной железы.
Режим дозирования
Назначают внутрь. Для взрослых и пациенток пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз/сут предпочтительно после приема пищи.
При раннем раке молочной железы лечение препаратом рекомендуется продолжать до тех пор, пока общая длительность последовательной адъювантной гормональной терапии не достигнет 5 лет. Лечение больных распространенным раком молочной железы длительное. При появлении признаков прогрессирования опухолевого заболевания или при появлении контралатерального рака молочной железы лечение Аромазином следует прекратить.
При печеночной или почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.
Не рекомендуется использовать препарат у детей.
Побочное действие
Нежелательные эффекты при применении препарата в дозе 25 мг/сут являются незначительными или умеренно выраженными.
Ниже перечислены нежелательные реакции, распределенные по системам организма и частоте: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), нечасто (>0.1%, <1%), редко (>0.01%, <0.1%).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — анорексия, боль в области живота, рвота, запор, диспепсия, диарея.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто — бессонница, головная боль; часто — депрессия, головокружение, синдром запястного канала.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — приливы.
Дерматологические реакции: очень часто — потливость; часто — сыпь, алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — суставные и скелетно-мышечные боли.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — боль неуточненной локализации, периферические отеки или отеки ног.
Примерно у 20% больных (особенно у пациенток с исходной лимфопенией) наблюдалось периодическое снижение числа лимфоцитов. Однако среднее число лимфоцитов у этих больных со временем существенно не менялось, и сопутствующего увеличения заболеваемости вирусными инфекциями не наблюдалось.
Иногда наблюдали повышение активности печеночных ферментов и ЩФ, преимущественно у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени (не установлено, связаны ли эти изменения с приемом препарата или нет).
Противопоказания к применению
- пременопаузный эндокринный статус;
- беременность;
- период лактации (грудное вскармливание);
- повышенная чувствительность к эксеместану или к любому другому компоненту препарата.
С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции печени или почек.
Применение при беременности и кормлении грудью
Аромазин® противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
При печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.
С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
При почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.
С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции почек.
Применение у детей
Не рекомендуется использовать препарат у детей.
Применение у пожилых пациентов
Для пациенток пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз/сут предпочтительно после приема пищи.
Особые указания
Аромазин® не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом, поэтому, в тех случаях, когда это клинически обосновано, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.
Аромазин® не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими эстрогены.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Аромазином сонливости, астении и головокружения. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Однократная доза препарата, которая могла бы вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. Применение эксеместана в разовой дозе до 800 мг у здоровых женщин и в суточной дозе до 600 мг у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы хорошо переносились.
Лечение: специфических антидотов нет. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию, а также регулярный контроль жизненно важных функций и тщательное наблюдение.
Лекарственное взаимодействие
Препараты, содержащие эстрогены, при одновременном применении с Аромазином полностью нивелируют его фармакологическое действие.
Эксеместан подвергается метаболизму под влиянием CYP3A4 и альдокеторедуктаз и не ингибирует ни один из главных изоферментов CYP. Специфическое ингибирование CYP3A4 кетоконазолом не оказывает достоверного влияния на фармакокинетику эксеместана. Несмотря на установленное фармакокинетическое взаимодействие эксеместана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4, фармакологическая активность Аромазина (подавление эстрогенов) остается без изменений, поэтому коррекции дозы не требуется.
Условия хранения препарата Аромазин®
Список Б. Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Аромазин®
Срок годности — 3 года. Препарат не следует употреблять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
ПФАЙЗЕР ИННОВАЦИИ ООО
(Россия)
|
Пфайзер Инновации ООО 123112 Москва, Пресненская наб. 10 |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код