Бивалирудин инструкция по применению цена аналоги

Бивалирудин Дж — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005816

Торговое наименование:

Бивалирудин Дж

Международное непатентованное наименование:

бивалирудин

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения

Состав на 1 флакон:

Действующее вещество: бивалирудина трифторацетата 263,1 мг в пересчете на бивалирудин – 250,0 мг
Вспомогательные вещества: маннитол – 125,0 мг, натрия гидроксид – q.s. до pH 5,1-5,5

Описание:

Пористая уплотненная масса в виде таблетки от белого до почти белого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

тромбина ингибитор прямой

Код ATX:

В01АЕ06

Фармакологическое действие

Характеристика препарата

Бивалирудин является одноцепочечным полипептидом с молекулярной массой 2180,19, состоящим из 20 аминокислот и имеющим в своей основе структуру гирудина. Являясь прямым ингибитором тромбина, бивалирудин ингибирует все катализируемые и индуцируемые тромбином реакции, включая образование тромбина, активацию факторов свертывания V, VIII и XIII, активацию протеина С и агрегацию тромбоцитов. Бивалирудин обладает высокой селективностью к тромбину с константой ингибирования (K₁), равной 2,3 нМ, и не требует присутствия ко-факторов.

Фармакодинамика

Бивалирудин – избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина.
Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания ХIIIа, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба. Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.
Связывание бивалирудина с тромбином, а, следовательно, подавление активности последнего, является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин, Apr3-Про4 связь, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, но с течением становится конкурентным ингибитором, способным первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции.
Бивалирудин увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой плазмы in vitro в зависимости от концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов в отличие от сыворотки, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении/тромбозом в анамнезе.
У здоровых добровольцев и пациентов бивалирудин проявляет антикоагулянтную активность, зависящую от дозы и концентрации, что подтверждается увеличением активированного времени свертывания (АВС), аЧТВ, ПВ / Международного нормализованного отношения (МНО) и ТВ. Внутривенное введение бивалирудина вызывает измеряемый антикоагулянтный эффект уже через несколько минут.
Бивалирудин эффективен у пациентов при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ) и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).
Фармакодинамические эффекты бивалирудина могут быть оценены измерением противосвертывающего действия, включая АВС. Величина АВС положительно коррелирует с дозой и концентрацией бивалирудина в плазме крови АВС остается без изменений при лечении в сочетании с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.
Имеются ограниченные данные о применении бивалирудина у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении с тромботическим синдромом.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры носят линейный характер.
Абсорбция

Биодоступность бивалирудина при внутривенном введении полная и немедленная. Средняя равновесная концентрация бивалирудина после постоянной внутривенной инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/мл.
Распределение

Бивалирудин быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Равновесный объем распределения составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами.
Метаболизм

Предполагается, что бивалирудин, как пептид, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующей утилизацией аминокислот в организме. Бивалирудин метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит, образующийся в результате расщепления связи Apr3-Про4 N-концевой последовательности под действием тромбина, не является активным из-за потери сродства к каталитическому активному участку тромбина. Около 20% бивалирудина выводится в неизмененном виде почками.
Выведение

Зависимость концентрации от времени при внутривенном введении хорошо описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с конечным периодом выведения 25±12 минут у пациентов с нормальной функцией почек. Соответствующий клиренс составляет 3,4±0,5 мл/мин/кг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Фармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии «печеночных» ферментов, например, изоферментов системы цитохрома Р450.
Нарушение функции почек

Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести одинаков. Клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, и на 80% у пациентов, находящихся на диализе (Таблица 1).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры бивалирудина у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек

У пациентов с почечной недостаточностью при терапии препаратом Бивалирудин Дж необходимо контролировать параметры коагуляции, например, АВС.
Пожилые пациенты

Фармакокинетика бивалирудина у пожилых пациентов была оценена как часть исследования фармакокинетики в зависимости от функции почек. Для этой возрастной группы пациентов необходимо проводить коррекцию дозы в зависимости от нарушений функции почек.
Масса тела: доза бивалирудина подбирается в зависимости от массы тела в мг/кг.
Пол и расовая принадлежность: зависимость фармакокинетики бивалирудина от пола и расовой принадлежности не изучалась.

Показания к применению

В качестве антикоагулянта:

• у взрослых пациентов при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ), в том числе при выполнении первичного ЧТКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST на ЭКГ;
• у взрослых пациентов с нестабильной стенокардией или ОИМ без подъема сегмента ST, которым показано срочное или раннее ЧТКВ.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к бивалирудину или к другим компонентам препарата, а также к гирудину (пиявкам);
• активное кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза;
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• подострый бактериальный эндокардит;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся на диализе;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью:

при проведении бета-брахиотерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении гамма-брахиотерапии.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Не проводилось контролируемых исследований применения бивалирудина у беременных. Потенциальный риск для человека не определен.
Препарат Бивалирудин Дж не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода и младенца.
Период грудного вскармливания

Не установлено, проникает ли бивалирудин в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо отменить.

Способ применения и дозы

Только для внутривенного введения!

При проведении ЧТКВ препарат Бивалирудин Дж вводят внутривенно струйно в дозе 0,75 мг/кг массы тела с последующим немедленным продолжением инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. Введение препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч может продолжаться еще в течение 4-х часов после окончания ЧТКВ при наличии клинических показаний, с последующим введением в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение 4-12 часов при необходимости.
У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ при выполнении первичного 47 КВ введение препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч должно быть продолжено еще в течение 4-х часов после окончания ЧТКВ, а в последующие 4-12 часов препарат можно применять в сниженной дозе 0,25 мг/кг/ч (см. раздел «Особые указания»).
После проведения ЧТКВ пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда.
Для пациентов с нестабильной стенокардией или ОИМ без подъема сегмента ST – начальная доза препарата Бивалирудин Дж, которая вводится внутривенно струйно пациентам с ОКС (острым коронарным синдромом), составляет 0,1 мг/кг массы тела. При последующей немедленной инфузии препарата доза составляет 0,25 мг/кг/ч. Пациентам, которым показана медикаментозная терапия, инфузия может быть продолжена в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение не более 72 часов.
Если пациенту запланировано ЧТКВ, перед процедурой дополнительно струйно вводится препарат Бивалирудин Дж в дозе 0,5 мг/кг массы тела, затем доза препарата увеличивается до 1,75 мг/кг/ч на время проведения процедуры. При необходимости инфузия препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч может продолжать еще в течение 4-х часов после окончания ЧТКВ, а затем, в последующие 4-12 часов, при наличии показаний, препарат можно вводить в сниженной дозе 0,25 мг/кг/ч.
У пациентов, которым предстоит аорто-коронарное шунтирование (АКШ) на работающем сердце, инфузию препарата необходимо продолжать до начала хирургической процедуры. Непосредственно перед АКШ препарат Бивалирудин Дж вводят внутривенно струйно в дозе 0,5 мг/кг массы тела, а затем в виде инфузии в дозе 1,75 мг/кг/ч – до окончания АКШ.
Если АКШ планируют проводить в условиях искусственного кровообращения, внутривенное введение препарата Бивалирудин Дж следует прекратить за 1 час до операции, после чего рекомендуется начать лечение нефракционированным гепарином (НФГ).
Удлинение АВС можно использовать как критерий тог, что пациент получал препарат Бивалирудин Дж. Величина АВС через 5 минут после струйного введения препарата Бивалирудин Дж должна составлять 365±100 секунд. Если этот показатель через 5 минут после введения препарата не превышает 225 секунд, необходимо повторно струйно ввести препарат Бивалирудин Дж в дозе 0,3 мг/кг.
При значениях АВС более 225 секунд, дальнейшего контроля данного показателя не требуется при поддержании дозы препарата Бивалирудин Дж в переделах 1,75 мг/кг/ч.
Для того чтобы уменьшить риск получения низких значений АВС, приготовленный концентрат и разведенный раствор препарата необходимо тщательно перемешивать перед введением и начальную дозу вводить быстро.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов в возрасте моложе 18 лет не изучалась.
Пожилые пациенты

У пожилых пациентов необходимо соблюдать осторожность при применении из-за возможного, связанного с возрастом, снижения функции почек.
Применение у пациентов с нарушением функции почек

При тяжелой степени почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата Бивалирудин Дж, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
При нарушении функции почек дозу/скорость инфузии необходимо скорректировать. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30-59 мл/мин), которым предстоит ЧТКВ и независимо от того, получали они препарат Биливарудин Дж по поводу ОКС или нет, скорость инфузии должна быть снижена до 1,4 мг/кг/ч. Первоначальная доза 0,75 мг/кг, которую вводят струйно, не изменяется.
У пациентов с ОКС и нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести рекомендуемую дозу препарата Бивалирудин Дж (0,1 мг/кг струйно/0,25 мг/кг/ч в виде инфузии) изменять не следует.
У пациентов с нарушением функции почек во время проведения ЧТКВ рекомендуется проводить контроль времени свертывания, например, АВС.
Значение АВС необходимо проверять через 5 минут после струйного введения первоначальной дозы. Если величина АВС составляет менее 225 секунд, то необходимо повторно струйно ввести препарат в дозе 0,3 мг/кг и еще раз проверить АВС через 5 минут после введения повторной дозы.
Применение у пациентов с нарушением функции печени

Коррекции дозы не требуется. Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что метаболизм бивалирудина в печени ограничен, поэтому безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов с печеночной недостаточностью специально не изучалась.
Одновременное применение с другими антикоагулянтами

У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, которым планируется ЧТКВ, стандартная терапия на догоспитальном этапе должна включать клопидогрел и, в ряде случаев, нефракционированный гепарин (НФГ).
Пациентам можно вводить препарат Бивалирудин Дж через 30 минут после окончания внутривенной инфузии НФГ или через 8 после подкожной инъекции низкомолекулярного гепарина (НМГ).
Препарат Бивалирудин Дж можно применять одновременно с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.

Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии

Приготовление и введение раствора препарата Бивалирудин Дж следует проводить в асептических условиях.
Во флакон препарата Бивалирудин Дж добавляют 5 мл воды для инъекций и осторожно покачивают флакон до полного растворения и получения прозрачного раствора. С помощью стерильного шприца с иглой из флакона отбирают 5 мл полученного раствора, который далее разводят 5% раствором декстрозы (глюкозы) или 0,9% раствором натрия хлорида до общего объема 50 мл для получения конечной концентрации бивалирудина 5 мг/мл.
Приготовленный восстановленный раствор и разведенный раствор должны быть прозрачными или слегка опалесцировать, от бесцветного до светло-желтого цвета.
Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его применение не допускается.

Восстановленный раствор хранить при температуре от 2 до 8° С не более 24 часов.
Не замораживать.
Разведенный раствор хранить при температуре 25° С не более 24 часов. Не замораживать.

Побочное действие

Частота побочных реакций приведена в следующей градации согласно классификации Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – снижение гемоглобина; нечасто – тромбоцитопения, анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок, в том числе, случаи с летальным исходом).
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – головная боль; редко – внутричерепное кровотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко – кровотечение из уха.
Нарушения со стороны органа зрения: редко – внутриглазное кровоизлияние.
Нарушения со стороны сердца: редко – инфаркт миокарда, тампонада сердца, перикардиальное кровотечение, тромбоз коронарных артерий, стенокардия, брадикардия, желудочковая тахикардия, боль в груди, фибрилляция желудочков.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто – невыраженные кровотечения различной локализации; часто – значительные кровотечения различной локализации (включая случаи с летальным исходом); нечасто – гематома, снижение артериального давления; редко – тромбоз стента коронарной артерии (включая случаи с летальным исходом)^c, тромбоз (включая случаи с летальным исходом), артериовенозная фистула, тромбоз катетера, сосудистая псевдоаневризма; очень редко – синдром «сдавления»^a,b; частота неизвестна – геморрагический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение; редко – легочное кровотечение, одышка^a.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – желудочно-кишечное кровотечение (в том числе, рвота кровью, мелена, эзофагеальное кровотечение, анальное кровотечение), забрюшинное кровотечение, кровоточивость десен, тошнота; редко – внутрибрюшинное кровотечение, забрюшинная гематома, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – кровоподтек; редко – крапивница, кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко – боль в спине, боль в паховой области.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – гематурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции с диаметром более 5 см, гематома в месте пункции сосуда (диаметр менее 5 см); редко – реакции в месте введения (дискомфорт и боль в месте инъекции).
Лабораторные и инструментальные данные: редко – повышение МНО.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: редко – реперфузионное повреждение (замедленный реперфузионный кровоток или его отсутствие), контузия.
^a – нежелательные явления (НЯ), зарегистрированные в пострегистрационном периоде применения препарата;
^b – синдром «сдавления» был зарегистрирован в пострегистрационном периоде как осложнение гематомы предплечья, которая развилась после введения бивалирудина при доступе через лучевую артерию.
^c – детали мониторинга острого тромбоза стента указаны в разделе ниже.

Кровотечения

Данные о кровотечениях оценивали отдельно от других нежелательных явлений (Таблица 2).

Таблица 2. Частота кровотечений в зависимости от их локализации (бивалирудин в сравнении с гепарином + ингибитор гликопротеина Ilb/IIIa)

В Таблице 3 представлена частота выраженных кровотечений в основных клинических исследованиях бивалирудина.

Таблица 3. Частота выраженных кровотечений в ходе клинических исследований бивалирудина

*Эноксапарин натрия применяли в качестве препарата сравнения только в одном из исследований.

В целом, невыраженные кровотечения наблюдались очень часто (≥1/10), а выраженные – часто (≥1/100 и <1/10).
Как невыраженные, так и выраженные кровотечения достоверно реже наблюдались у пациентов, получавших бивалирудин по сравнению с пациентами, получавшими гепарин и ингибитор гликопротеина IIb/IIIa. Выраженные кровотечения возникали чаще всего в месте введения катетера (см. Таблицу 3). Другими, более редкими локализациями геморрагических осложнений (частота ≥1/1000 и <1/100), являлись альтернативные места пункции, забрюшинное пространство, желудочно-кишечный тракт, ухо, нос и глотка.
Дополнительная информация

Нежелательные явления наблюдались чаще у женщин и пациентов старше 65 лет.

Передозировка

Симптомы:

Было зарегистрировано превышение рекомендованных доз бивалирудина, более чем в 10 раз.
Также отмечено превышение первоначальной дозы, вводимой струйно (более 7,5 мг/кг). У некоторых пациентов на фоне передозировки бивалирудина отмечались кровотечения.
Лечение: немедленно прекратить введение препарата, пациента следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения. Антидот к бивалирудину неизвестен, гемодиализ эффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакодинамическое взаимодействие

Проводились исследования возможного лекарственного взаимодействия с ингибиторами агрегации тромбоцитов, включавшие ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии фармакодинамического взаимодействия с этими лекарственными препаратами.
С учетом механизма действия этих лекарственных препаратов, можно предположить, что применение бивалирудина совместно с антикоагулянтами (гепарином, варфарином), тромболитиками или антиагрегантами сопровождается повышением риска кровотечения.

Особые указания

Препарат Бивалирудин Дж рекомендуется применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом.
Препарат Бивалирудин Дж должен вводить только врач, имеющий опыт работы в отделении интенсивной терапии или интервенционной кардиологии.
Не вводить внутримышечно!!!

Препарат Бивалирудин Дж следует вводить с использованием системы для внутривенного введения.
Не допускается использование системы для внутривенного введения препарата Бивалирудин Дж для введения следующих лекарственных препаратов, поскольку они вызывают помутнение раствора, образование микрочастиц или интенсивное выпадение осадка: алтеплаза, амиодарона гидрохлорид, амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, прохлорперазина эдизилат, ретеплаза, стрептокиназа и ванкомицина гидрохлорид.
В Таблице 4 указаны лекарственные препараты, у которых несовместимость с бивалирудином зависит от их концентрации в растворе.

Таблица 4. Лекарственные препараты, совместимость которых с бивалирудином зависит от их концентрации

Эффективность и безопасность исключительно струйного введения дозы препарата Бивалирудин Дж не изучалась и поэтому не рекомендуется даже для кратковременных процедур ЧТКВ.
Кровотечение

Во время лечения пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления симптомов и признаков кровотечения. Хотя большинство кровотечений, связанных с применением бивалирудина, возникает у пациентов, которым проводится ЧТКВ, в месте пункции артерии, кровотечения во время терапии могут быть любой локализации. Необъяснимое снижение гематокрита, гемоглобина или артериального давления могут быть признаками скрытого кровотечения.
При появлении симптомов или подозрении на кровотечение, введение препарата Бивалирудин Дж необходимо прекратить.
Известного антидота к бивалирудину не существует, но его эффект быстро проходит (период полувыведения составляет 25 минут).
Одновременное применение с антиагрегантами и антикоагулянтами для приема внутрь

Одновременное применение бивалирудина с антиагрегантными лекарственными препаратами может сопровождаться повышенным риском развития геморрагических осложнений.
Поэтому необходимо регулярно контролировать клинические и биологические параметры гемостаза при одновременном применении препарата Бивалирудин Дж с ингибиторами агрегации тромбоцитов или антикоагулянтами.
У пациентов, принимающих варфарин, которым вводили препарат Бивалирудин Дж, контроль МНО после прекращения введения препарата Бивалирудин Дж должен осуществляться до того момента, пока этот показатель не вернется к исходному значению.
Повышенная чувствительность

В клинических исследованиях нечасто наблюдали реакции повышенной чувствительности аллергического типа. Тем не менее, должны предприниматься соответствующие меры предосторожности. Пациенты должны быть информированы о ранних признаках реакций повышенной чувствительности, которые включают крапивницу, генерализованную кожную сыпь, ощущение тяжести в груди, затрудненное дыхание, снижение артериального давления и анафилаксию. В случае развития анафилактического шока необходимо проводить стандартную противошоковую терапию. Развитие анафилаксии, включая анафилактический шок с летальным исходом, регистрировались в единичных случаях (≤1/10000). Немедленное появление антител к бивалирудину отмечается редко и не связано с развитием клинической картины аллергических или анафилактических реакций. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов, которые ранее получали лечение лепирудином и у которых появились антитела к лепирудину.
Острый тромбоз стента

Острый тромбоз стента (<24 ч), диагностированный у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента SТ, которым проводили первичное ЧТКВ, потребовал выполнения целевой сосудистой реваскуляризации. После проведения первичного ЧТКВ пациенты должны оставаться в палате интенсивной терапии, по крайней мере, в течение 24 часов для своевременного выявления ишемии миокарда и немедленного оказания соответствующей помощи. Повышение частоты острых тромбозов стентов было отмечено у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, подвергнутых первичному ЧТКВ. Большая часть таких случаев не были фатальными. Повышенный риск острого тромбоза стента отмечен в течение первых четырех часов после окончания процедуры у пациентов, у которых либо прервали инфузию бивалирудина в конце процедуры, либо проводили инфузию в сниженной дозе 0,25 мг/кг/ч (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Оставшийся неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован. Не допускается повторное использование шприца или игл.
Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Бивалирудин Дж на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения 250 мг.
По 250 мг в пересчете на бивалирудин во флакон из бесцветного прозрачного стекла (USP тип I) вместимостью 10 мл, укупоренный резиновой пробкой, закатанный алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой типа «Flip-off». На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Станекс Драгз Энд Кемикалз Пвт. Лтд., Индия
Участок № 112, Фаза-3, ИДА, Черлапалли, Хайдарабад – 500059, штат Телангана, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Джодас Экспоим», Россия
109651, г. Москва, ул. Перерва, д.9, стр.1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Состав

Характеристика

Описание лекарственной формы

Фармакокинетика

Фармакодинамика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Срок годности

From Wikipedia, the free encyclopedia

Clinical data
Trade names	Angiomax
Other names	d-Phenylalanyl-l-prolyl-l-arginyl -l-prolylglycylglycylglycylglycyl-l-asparaginylglycyl -l-alpha-aspartyl-l-phenylalanyl -l-alpha-glutamyl-l-alpha-glutamyl-l-isoleucyl -l-prolyl-l-alpha-glutamyl-l-alpha-glutamyl -l-tyrosyl-l-leucine
AHFS/Drugs.com	Monograph
License data	EU EMA: by INN
Routes of administration	Intravenous injection/infusion only
ATC code	B01AE06 (WHO)
Legal status
Legal status	CA: ℞-only[1] US: ℞-only In general: ℞ (Prescription only)
Pharmacokinetic data
Bioavailability	N/A (IV application only)
Metabolism	Angiomax is cleared from plasma by a combination of renal mechanisms and proteolytic cleavage
Elimination half-life	~25 minutes in patients with normal renal function
Identifiers
CAS Number	128270-60-0
PubChem CID	16129704
IUPHAR/BPS	6470
DrugBank	DB00006
ChemSpider	10482069
UNII	TN9BEX005G
ChEBI	CHEBI:59173
ChEMBL	ChEMBL1201455
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID00155847
Chemical and physical data
Formula	C98H138N24O33
Molar mass	2180.317 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]5CCCN5C(=O)[C@@H](CC6=CC=CC=C6)N
InChI InChI=1S/C98H138N24O33/c1-5-52(4)82(96(153)122-39-15-23-70(122)92(149)114-60(30-34-79(134)135)85(142)111-59(29-33-78(132)133)86(143)116-64(43-55-24-26-56(123)27-25-55)89(146)118-67(97(154)155)40-51(2)3)119-87(144)61(31-35-80(136)137)112-84(141)58(28-32-77(130)131)113-88(145)63(42-54-18-10-7-11-19-54)117-90(147)66(45-81(138)139)110-76(129)50-107-83(140)65(44-71(100)124)109-75(128)49-106-73(126)47-104-72(125)46-105-74(127)48-108-91(148)68-21-13-38-121(68)95(152)62(20-12-36-103-98(101)102)115-93(150)69-22-14-37-120(69)94(151)57(99)41-53-16-8-6-9-17-53/h6-11,16-19,24-27,51-52,57-70,82,123H,5,12-15,20-23,28-50,99H2,1-4H3,(H2,100,124)(H,104,125)(H,105,127)(H,106,126)(H,107,140)(H,108,148)(H,109,128)(H,110,129)(H,111,142)(H,112,141)(H,113,145)(H,114,149)(H,115,150)(H,116,143)(H,117,147)(H,118,146)(H,119,144)(H,130,131)(H,132,133)(H,134,135)(H,136,137)(H,138,139)(H,154,155)(H4,101,102,103)/t52-,57+,58-,59-,60-,61-,62-,63-,64-,65-,66-,67-,68-,69-,70-,82-/m0/s1  Key:OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N
(what is this?)  (verify)

Bivalirudin (Bivalitroban^[2]), sold under the brand names Angiomax and Angiox and manufactured by The Medicines Company, is a direct thrombin inhibitor (DTI).^[3]

Chemically, it is a synthetic congener of the naturally occurring drug hirudin, found in the saliva of the medicinal leech Hirudo medicinalis.

Bivalirudin lacks many of the limitations seen with indirect thrombin inhibitors, such as heparin. A short, synthetic peptide, it is a potent and highly specific inhibitor of thrombin^[3][4][5] that inhibits both circulating and clot-bound thrombin,^[5] while also inhibiting thrombin-mediated platelet activation and aggregation.^[6] Bivalirudin has a quick onset of action and a short half-life.^[3] It does not bind to plasma proteins (other than thrombin) or to red blood cells. Therefore, it has a predictable antithrombotic response. There is no risk for heparin-induced thrombocytopenia or heparin-induced thrombosis-thrombocytopenia syndrome.^[3] It does not require a binding cofactor such as antithrombin and does not activate platelets.^[4][7] These characteristics make bivalirudin an ideal alternative to heparin.

Bivalirudin clinical studies demonstrated consistent positive outcomes in patients with stable angina, unstable angina (UA), non–ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI), and ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing PCI in seven major randomized trials.^{[3][5][6][8][9]} Patients receiving bivalirudin had fewer adverse events compared to patients that received heparin.^[10][11]

Indications[edit]

US (United States)[edit]

• Bivalirudin is indicated for use as an anticoagulant in patients with unstable angina undergoing percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA).^[3]
• Bivalirudin with provisional use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitor (GPI) is indicated for use as an anticoagulant in patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI).
• Bivalirudin is indicated for patients with, or at risk of HIT/HITTS undergoing PCI.
• Bivalirudin is intended for use with aspirin and has been studied only in patients receiving concomitant aspirin

EU (European)[edit]

• Percutaneous Coronary Intervention (PCI), including patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing primary PCI.^[12]
• Bivalirudin is also indicated for the treatment of adult patients with unstable angina/non-ST segment elevation myocardial infarction (UA/NSTEMI) planned for urgent or early intervention.
• Bivalirudin should be administered with aspirin and clopidogrel.

Basic chemical and pharmacological properties[edit]

Chemistry[edit]

Bivalirudin is a 20 amino acid long peptide with the sequence D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu (FPRPGGGGNGDFEEIPEEYL), where the first residue is D-phenylalanine instead of the natural L-phenylalanine.

Mechanism of action[edit]

Bivalirudin directly inhibits thrombin by specifically binding both to the catalytic site and to the anion-binding exosite of circulating and clot-bound thrombin.^[3] Thrombin is a serine proteinase that plays a central role in the thrombotic process. It cleaves fibrinogen into fibrin monomers, activates Factor V, VIII, and XIII, allowing fibrin to develop a covalently cross-linked framework that stabilizes the thrombus. Thrombin also promotes further thrombin generation, and activates platelets, stimulating aggregation and granule release. The binding of bivalirudin to thrombin is reversible as thrombin slowly cleaves the bivalirudin-Arg₃-Pro₄ bond, resulting in recovery of thrombin active site functions.^[13]

Pharmacokinetics[edit]

• Following an IV bolus of bivalirudin of 1 mg/kg and a 4-hour 2.5 mg/kg/h IV infusion a mean steady state concentration of 12.3 ± 1.7 µg/mL is achieved^[3]
• Bivalirudin is cleared from plasma by a combination of renal mechanisms and proteolytic cleavage
• Half-life:

-Normal renal function (≥ 90 mL/min) = 25 minutes

-Mild renal dysfunction (60–89 mL/min) = 22 minutes

-Moderate renal dysfunction (30-59 mL/min) = 34 minutes

-Severe renal dysfunction (≤ 29 mL/min) = 57 minutes

-Dialysis-dependent = 3.5 hours

• Clearance is reduced approximately 20% in patients with moderate and severe renal impairment and by 80% in dialysis-dependent patients
• Bivalirudin is hemodialyzable and approximately 25% is cleared by hemodialysis.

Pharmacodynamics^[3]

Coagulation times return to baseline approximately 1 hour following cessation of bivalirudin administration.

Dosing and administration[edit]

Bivalirudin is intended for IV use only and is supplied as a sterile, lyophilized product in single-use, glass vials. After reconstitution, each vial delivers 250 mg of bivalirudin.

US dosing:^[3]

• PCI Bolus: 0.75 mg/kg
• PCI Infusion: 1.75 mg/kg/h

EU dosing:^[12]

• UA/NSTEMI

-Bolus: 0.1 mg/kg

-Infusion: 0.25 mg/kg/h for up to 72 hours for medical management

-If patient proceeds to PCI, an additional bolus of 0.5 mg/kg of bivalirudin should be administered before the procedure and the infusion increased to 1.75 mg/kg/h for the duration of the procedure.

• PCI

-Bolus: 0.75 mg/kg

-Infusion: 1.75 mg/kg/h

• Coronary Artery Bypass Graft (CABG)

-Patients proceeding to CABG surgery off-pump:

The IV infusion of bivalirudin should be continued until the time of surgery. Just prior to surgery, a 0.5 mg/kg bolus dose should be administered followed by a 1.75 mg/kg/h infusion for the duration of the surgery.

-Patients proceeding to CABG surgery on-pump:

The IV infusion of bivalirudin should be continued until 1 hour prior to surgery after which the infusion should be discontinued

Five minutes after the bolus dose has been administered, an activating clotting time (ACT) should be performed and an additional bolus of 0.3 mg/kg should be given if needed.^[3]

Continuation of the bivalirudin infusion following PCI for up to 4 hours post-procedure is optional, at the discretion of the treating physician. After 4 hours, an additional IV infusion of bivalirudin may be initiated at a rate of 0.2 or 0.25 mg/kg/h for up to 20 hours, if needed.^[3][12]

Bivalirudin should be administered with optimal antiplatelet therapy (aspirin plus clopidogrel).^[3][12]

Renal impairment

A reduction in the infusion dose of bivalirudin should be considered in patients with moderate or severe renal impairment. If a patient is on hemodialysis, the infusion should be reduced to 0.25 mg/kg/h. No reduction in the bolus dose is needed.^[3][12]

Safety information[edit]

Bivalirudin is contraindicated in patients with active major bleeding and hypersensitivity to bivalirudin or its components. (In the EU bivalirudin is also contraindicated in patients with an increased risk of bleeding due to hemostasis disorders and/or irreversible coagulation disorders, severe uncontrolled hypertension, subacute bacterial endocarditis, and severe renal impairment [GFR<30 ml/min] and in dialysis-dependent patients).^[3][12]

Bivalirudin is an anticoagulant. Therefore, bleeding is an expected adverse event. In clinical trials, bivalirudin treated patients exhibited statistically significantly lower rates of bleeding than patients treated with heparin plus a GP IIb/IIIa inhibitor. The most common (≥10%) adverse events of bivalirudin are back pain, pain, nausea, headache, and hypotension.^[3][12]

Bivalirudin is classified as Pregnancy Category B.^[3][12]

Pediatric experience[edit]

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) granted pediatric exclusivity for bivalirudin, based on studies submitted in response to a written request by the FDA to investigate the use of bivalirudin in pediatric patients aged birth to 16-years old.

The submission was based on a prospective, open-label, multi-center, single arm study evaluating bivalirudin as a procedural anticoagulant in the pediatric population undergoing intravascular procedures for congenital heart disease.

Study outcomes suggest that the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) response of bivalirudin in the pediatric population is predictable and behaves in a manner similar to that in adults.^[14]

Comparative results[edit]

Bivalirudin is supported by 7 major randomized trials. These trials include REPLACE-2 (Randomized Evaluation of PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events-2), BAT (Bivalirudin Angioplasty Trial), ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy Trial), and HORIZONS AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in AMI). A total of 25,000 patients with a low to high risk for ischemic complications undergoing PCI were evaluated. Bivalirudin with or without provisional GPIIb/IIIa demonstrated similar angiographic and procedural outcomes and improved clinical outcomes when compared with heparin plus GPIIb/IIIa.^{[3][6][8][9][15]}

HORIZONS-AMI^[15][16][17]

HORIZONS AMI was a prospective, randomized, open-label, double-arm multicenter trial in STEMI patients undergoing primary PCI.

30 Day Results

• The incidence of net adverse clinical events (9.2% vs. 12.1%) and major bleeding (4.9% vs. 8.3%) was significantly reduced by bivalirudin monotherapy versus unfractionated heparin (UFH) plus a GP IIb/IIIa inhibitor with similar rates of major adverse cardiovascular events (5.4 vs. 5.5%) at 30 days.
• A significant reduction in the rate of cardiac mortality in patients treated with bivalirudin monotherapy versus UFH plus a GP IIb/IIIa inhibitor was observed (1.8% vs. 2.9%) at 30 days.
• Patients receiving Angiomax monotherapy had similar rates of overall stent thrombosis (Academic Research Consortium (ARC) definition) at 30 days versus UFH plus a GP IIb/IIIa inhibitor (2.5% vs. 1.9%), with the exception of acute stent thrombosis (<24 hours), which was higher for the bivalirudin-treated patients at 1.3% vs 0.3% for the UFH-GP IIb/IIIa-inhibitor-treated patients.

1-Year Results

• At 1-year follow-up, a reduction in the incidence of net adverse clinical events (15.7% vs. 18.3%) and major bleeding (5.8% vs. 4.9%) was maintained in the bivalirudin monotherapy group versus UFH plus a GP IIb/IIIa inhibitor group, with no difference in the rate of major adverse cardiovascular events (11.9% vs. 11.9%)
• A significant reduction in the rate of cardiac mortality in patients treated with bivalirudin monotherapy versus UFH plus a GP IIb/IIIa inhibitor was maintained at 1 year in the HORIZONS AMI trial (2.1% vs. 3.8%)The incidence of stent thrombosis at 1 year was also similar between the 2 treatment groups (3.5% in the Angiomax group vs. 3.2% in the UFH plus GP IIb/IIIa inhibitor group).

2-Year Results

• At 2-year follow-up, a reduction in the incidence of net adverse clinical events (22.3% vs. 24.8%) and major bleeding (6.4% vs. 9.6%) was maintained in the bivalirudin monotherapy group versus UFH plus a GP IIb/IIIa inhibitor group, with no difference in the rate of major adverse cardiovascular events (18.7% vs. 18.8%)
• A significant reduction in the rate of cardiac mortality in patients treated with bivalirudin monotherapy versus UFH plus a GP IIb/IIIa inhibitor was maintained at 2 year in the HORIZONS AMI trial (2.5% vs. 4.2%)
• At 2-year follow-up, treatment with bivalirudin monotherapy resulted in a 25% reduction in all-cause mortality, representing 15 lives saved per 1000 patients treated (number needed to treat [NNT] = 67 to save 1 life).
• The incidence of stent thrombosis (ARC definite/probable) at 2 years was also similar between the 2 treatment groups (4.6% in the Angiomax group vs. 4.3% in the UFH plus GP IIb/IIIa inhibitor group).

ACUITY^[6]

ACUITY was a large multicenter, prospective, open-label, 3-arm trial designed to establish the optimal antithrombotic treatment regimens in patients with UA/NSTEMI undergoing early invasive management.

30-Day Results

• Bivalirudin monotherapy provided superior net clinical outcomes compared to any heparin regimen with GP IIb/IIIa inhibitor (10.1% vs 11.7%) at 30 days.
• The incidence of ACUITY scale major bleeding (non-CABG) was decreased significantly by 47% in the bivalirudin monotherapy group vs the heparin with GP IIb/IIIa inhibitor group (3.0% vs 5.7%) at 30 days.

1-Year Results

• Bivalirudin alone demonstrated no difference in the rates of composite ischemic complications (death, MI, unplanned revascularization for ischemia) versus heparin with GP IIb/IIIa inhibition (16.4% vs 16.3%) at 12 months.

REPLACE-2^[9]

REPLACE-2 was a multicenter, double-blind, triple-dummy randomized clinical trial in patients with low to moderate risk for ischemic complications undergoing PCI.

30 Days

• The incidence of net adverse clinical events (9.2% vs. 10.0%) and major adverse cardiovascular events (7.6% vs. 7.1%) was reduced by bivalirudin monotherapy versus unfractionated heparin (UFH) plus a GP IIb/IIIa inhibitor with significant reduction in rates of major bleeding (2.4 vs. 4.1%) at 30 days.

1-Year Results

• Differences in mortality favoring bivalirudin at 30 days and 6 months was maintained at 12 months and demonstrated a 24% risk reduction in death compared to heparin plus GP IIb/IIIa inhibition.

BAT^[8]

The Phase III Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT) was a randomized, prospective, double blind, multicenter study in patients with unstable angina undergoing PTCA.

• The composite endpoint of death, MI or revascularization occurred in 6.2% of patients treated with bivalirudin and in 7.9% of patients treated with heparin.
• Significant reductions in clinical events were maintained at 90 days with absolute benefits being sustained through 180 days.
• The incidence of major hemorrhage for the entire hospitalization period in patients assigned bivalirudin was 3.7% compared to 9.3% in patients randomized to heparin.

Guidelines[edit]

Bivalirudin has Class I recommendations in multiple national guidelines.

US guidelines^[18][19][20]

EU guidelines^[21][22][23]

References[edit]

External links[edit]

• Heparin More Effective Than Bivalirudin in Treating Patients During PCI — Diagnostic and interventional cardiology magazine