Бортезомиб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Химическое название

[(1R)-3-Метил-1-[[(2S)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинилкарбонил)амино]пропил]амино]бутил]бороновая кислота

Химические свойства

Бортезомиб (Bortezomib) — противоопухолевое средство, протеасомный ингибитор. По своей структуре вещество представляет собой модифицированную борную кислоту. При рН от 2–6,5 растворимость в воде составляет 3,3–3,8 мг/мл. Молекулярная масса вещества = 384,237 грамм на моль.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Бортезомиб — это высокоселективный обратимый ингибитор протеасомы 26S. Многобелковый комплекс 26S в норме находится в ядре и цитозоле клеток эукариотов и представляет собой ключевой компонент, стимулирующий расщепление основных белков, принимающих участие в жизненном цикле клеток. Препарат угнетает химотрипсиноподобное действие протеасомы, замедляет протеолиз и вызывает апоптоз клеток. Следует отметить, что миеломные клетки в тысячу раз восприимчивее к апоптозу, вызванному лекарственными средством, чем обычные, нормальные клетки плазмы.

Вещество блокирует активацию NF-kB — димера P50-P65, связанного с белком LkB. Белок удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Известно, что опухолевые клетки как раз содержат активированный NF-kB, а протеасома принимает активную роль в процессах активации. NF-kB проникает в ядро и способствует процессам пролиферации и выживания клеток. Угнетая активность протеасомы, замедляя активацию NF-kB, лекарство значительно снижает кол-во антиапоптозных факторов, молекул клеточной адгезии, воспалительных молекул, медиаторов воспаления (стимулируют рост опухоли). Бортезомиб замедляет активный рост опухолей в организме человека, особенно рост и прогрессирование множественной миеломы.

После внутривенной инфузии средства, его пламенная концентрация снижается в 2 этапа. AUC характеризуется быстрой и стремительной начальной фазой распределения и замедленной конечной фазой. Период полувыведения на начальном этапе составляет от 5 до 15 часов.

Степень биологической доступности вещества зависит от принятой дозы, колеблется от 1,45 до 2 мг на кв. м. После введения нескольких дозировок препарата наблюдается снижение его клиренса и рост периода полувыведения. После достижения равновесной концентрации вещества 0,01-1 мкг на мл степень связывания с белками плазмы достигает 82%. Количество Бортезомиба, связавшегося с белками крови не зависит от его концентрации.

Метаболизм средства протекает под действием CYP2C19 и CYP3A4. Незначительное количество неизмененного вещества выводится с калом и мочой.

Показания к применению

Бортезомиб назначают для лечения:

• множественной миеломы, в том числе у больных, которые прошли минимум 2 курса терапии, но болезнь продолжает прогрессировать;
• мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Противопоказания

Лекарство не назначают беременным женщинам, во время кормления грудью, детям, при аллергии на вещество, при аллергии на бор в анамнезе.

Побочные действия

Применение Бортезомиба может вызвать:

• анемию, тромбоцитопению, фебрильную нейтропению;
• паралитический илеус, ортостатическую гипотензию, падение артериального давления;
• понос, тошноту, запоры, боли в животе, потерю аппетита, непроходимость кишечника;
• гепатит, панкреатит, ишемический колит;
• полную AV-блокаду, застойную сердечную недостаточность, тампонаду сердца;
• кашель, одышку, головные боли, периферическую невропатию;
• головокружение, парестезии, гиперстезию, кратковременную потерю сознания;
• судороги, энцефалопатию, нарушения работы вегетативной нервной системы;
• падение зрения, искажение вкуса, двустороннюю глухоту, обезвоживание, падение концентрации натрия в крови;
• высыпания и зуд на коже, миалгию, повышенную температуру тела, слабость;
• слабость и утомляемость, озноб;
• артралгию, инфекции, ассоциированные с Varicella zoster, синдром лизиса опухоли.

Бортезомиб, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лечение Бортезомибом проводят под наблюдением врача по схеме, рекомендованной специалистом в зависимости от тяжести и вида заболевания.

Рекомендуют принимать по 1,3 мг на м², два раза в неделю на протяжении 14 дней. Схема: 1, 4, 8 и 11 день. Затем следует 10-дневный перерыв с 12 по 21 день. Курс лечения — 3 недели.

Между введением препаратов должно пройти, как минимум 72 часа. Количество циклов, которые проходит больной, зависит от эффективности терапии и тяжести симптомов.

Передозировка

За все время лечения и применения препарата был зарегистрирован один случай передозировки. При этом рекомендуемая доза была превышена в 2 раза у пациента с сепсисом. Передозировка закончилась смертью больного.

При превышении рекомендованной разовой дозы препарата Bortezomib наблюдается тромбоцитопения и снижение АД. Рекомендуется контролировать показатели гемодинамики, поддерживать жизненно важные показатели пациента, провести симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.

Взаимодействие

Противопоказано сочетать Бортезомиб с мощными индукторами CYP3A4, это приведет к снижению системной экспозиции и эффективности препарата.

С особой осторожностью лекарство сочетают препарат с пероральными гипогликемическими лек. средствами. Наблюдались случаи гипер- и гипогликемии. Необходимо внимательно следить за уровнем сахара в крови и корректировать дозировку препаратов.

Сочетанный прием препарата со статинами, Изониазидом, нитрофурантоином может привести к развитию случаев периферической нейропатии.

Нельзя одновременно применять Бортезомиб с зверобоем продырявленным, такой сочетание может снизить его фарм. активность.

Бортезомиб повышает риск артериальной гипертензии при сочетании с гипотензивными препаратами.

С особой осторожностью лекарство сочетают с нейротоксичными веществами, Иматинибом, субстратами изофермента CYP2C9 и CYP3A4.

Сочетанный прием лекарства с Амиодароном может привести к периферической нейропатии.

С осторожностью принимают вещество с вандетанибом — субстратом CYP3A4.

При одновременном использовании Бортезомиба с Итраконазолом возрастет плазменная концентрация противоопухолевого средства. Рекомендуют наблюдать за состоянием больного, чтобы вовремя выявить симптомы и признаки продления и усиления побочных эффектов. При необходимости можно прекратить лечение или снизить дозу Бортезомиба.

Противопоказано сочетать лекарство с Карбамазепином, фенитоином, Фенобарбиталом.

Вещество с осторожностью сочетают с Кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4. Противогрибковое средство увеличивает фармакокинетические показатели Бортезомиба. Также внимательно следят за побочными реакциями и, если это необходимо, снижают дозировку кетоконазола.

Рекомендуют соблюдать осторожность при сочетании лекарства с ритонавиром — сильным ингибитором CYP3A4, нужно контролировать состояние пациента.

Противопоказано смешивать Бортезомиб и Рифампицин, последний препарат уменьшает AUC противоопухолевого средства на 45%.

Условия продажи

Для того, чтобы приобрести препарат в аптеке потребуется рецепт.

Особые указания

С осторожностью лекарство применяют при нарушениях работы почек и печени, при обмороках в анамнезе, диабетической невропатии, у больных, получающих препараты для снижения давления, на фоне обезвоживания при поносе или рвоте.

Если во время лечения средством развилась ортостатическая гипотензия, рекомендуют гидратацию, введение симпатомиметиков и глюкокортикостероидов.

С особой осторожностью препарат назначают пациентами со сниженным судорожным пороком.

Перед началом лечения и во время терапии нужно проводить полный анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением уровня тромбоцитов. Если уровень тромбоцитов упал менее 25 тыс на мкл, то лечение прекращают. При нормализации тромбоцитарной формулы терапию продолжают с пониженной дозировкой. Можно применять колониестимулирующие факторы, переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы.

Во время лечения можно использовать противорвотные препараты, антидиарейные средства, необходимо поддерживать водно-электролитный баланс и предотвращать регидратацию.

При развитии невропатии необходимо проводить поддерживающую терапию, как правило, симптом достигает своего максимума на 5 цикле. Можно снизить дозировку средства.

Чтобы предупредить возникновение гиперурикемии рекомендуют обильное питье, Аллопуринол, подщелачивание мочи.

С осторожностью Бортезомиб назначают больным амилоидозом.

Аналоги Бортезомиба

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Торговое название лекарственного средства (МНН): Велкейд.

Другие аналоги препарата: Бортезол, Бартизар, Борамилан, Майборте, Бортезомиб Канон, Боратерин, Борамилан ФС, Милатиб, Верозомиб, Велмиб.

Отзывы о Бортезомибе

Отзывы о препаратах Бортезомиба разные, чаще всего средство применяют в виде препарата Велкейд. Лекарство сложно приобрести, стоит оно недешево. При лечении множественной миеломы обычно приводит к ремиссии заболевания. Побочные реакции описаны в инструкции.

Цена Бортезомиба

Стоимость Бортезомиба в форме препарата Велкейд составляет примерно 12 тысяч рублей за упаковку 3,0 мг препарата.

Купить Бортезомиб в Москве в форме препарата Бортезол, дозировка 3,5 мг, 1 флакон можно приблизительно за 11-15 тыс. рублей.

Цена Бортезомиба в аптеках в виде лекарства Бартизар составляет от 7 до 11 тысяч рублей, дозировка 3,5 мг.

Бортезомиб /Биокад — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002809

Торговое наименование препарата

Бортезомиб

Международное непатентованное наименование

Бортезомиб

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения

Состав

1 флакон для одноразового применения содержит:

Действующее вещество: бортезомиб — 3,5 мг;

Вспомогательные вещества: маннитол — 35,0 мг, азот — q.s.

Описание

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство

Код АТХ

L01XX32

Фармакодинамика:

Бортезомиб является обратимым ингибитором химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.

В исследованиях in vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика:

Распределение

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² максимальные концентрации препарата в плазме составляют, соответственно, 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м². Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.

Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний общий клиренс составляет, соответственно, 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — 15-32 л/ч.

При введении в дозе 1,3 мг/м² подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUC_last) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нгхч/мл при подкожном введении и 151 нгхч/мл при внутривенном введении). С_mах после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC_last составило 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы — 80,18-122,80%. Т_mах составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний объем распределения равен 1659-3294 л (489-1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

Метаболизм

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 26S-протеасому.

Выведение

Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

Исследование фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводилось с участием 60 пациентов с нарушениями функции печени различной степени тяжести (см. табл. 2) с применением доз бортезомиба в диапазоне 0,5-1,3 мг/м². Нарушение функции печени легкой степени не влияет на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение за подобными пациентами.

Фармакокинетика бортезомиба при введении в дозах 0,7-1,3 мг/м² внутривенно 2 раза в неделю больным с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Применение бортезомиба у детей

Эффективность применения бортезомиба у детей с рецидивирующим пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) не изучена.

Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острым лимфобластным и миелобластным лейкозом при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м² 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба увеличивалось по мере увеличения площади поверхности тела пациента.

Клиренс бортезомиба, нормализованный по площади поверхности тела, в детской популяции был сходным с наблюдаемым у взрослых пациентов.

Показания:

— Множественная миелома;

— мантийноклеточная лимфома.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

— беременность и период кормления грудью;

— детский возраст (отсутствие опыта применения);

— острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

— поражение перикарда;

— одновременный прием сильных индукторов изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

С осторожностью:

— Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;

— нарушения функции почек тяжелой степени;

— судороги или эпилепсия в анамнезе;

— обмороки;

— диабетическая нейропатия в анамнезе;

— одновременный прием гипотензивных препаратов;

— обезвоживание на фоне диареи или рвоты;

— запор;

— риск развития хронической сердечной недостаточности;

— одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Беременность и лактация:

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Бортезомиб может оказать негативное влияние на плод. Адекватных исследований безопасности бортезомиба при применении у беременных женщин не проводилось.

Если бортезомиб применяется во время беременности, или беременность наступила в период терапии бортезомибом, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. При исследовании на кроликах бортезомиб вызывал эмбриофетальную гибель в дозах меньших, чем терапевтическая доза.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует избегать наступления беременности при применении бортезомиба.

При назначении бортезомиба беременным кроликам в дозе 0,05 мг/гк, или 0,6 мг/м² (что соответствует половине терапевтической дозы — 1,3 мг/м²) отмечалось значительное количество спонтанных абортов в периоде органогенеза. Выжившее же потомство значительно отставало в весе.

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко. Принимая во внимание, что большинство медикаментов экскретируется в грудное молоко и что попадание бортезомиба в организм новорожденного может повлечь за собой серьезные нежелательные явления, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата с учетом оценки важности приема препарата для матери.

Способ применения и дозы:

Бортезомиб вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно. Бортезомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении бортезомиба были зарегистрированы случаи смерти.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Монотерапия

Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов Бортезомиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Пациентам, у которых терапия препаратом Бортезомиб не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Бортезомиб. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бортезомиб: 20 мг в день введения препарата Бортезомиб и 20 мг в следующий день после введения препарата Бортезомиб. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.

Коррекция дозы и возобновление терапии

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бортезомиб следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бортезомиб можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м² снижают до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²).

При появлении связанной с применением препарата Бортезомиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бортезомиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.

Тяжесть периферической нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции.	Доза и режим введения не требуют коррекции.
1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности).	Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю.
2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности).	Приостановить применение препарата Бортезомиб до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю.
4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности, или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу).	Прекратить применение бортезомиба.

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 Бортезомиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бортезомиб, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1-4)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Бортезомиб (1,3 мг/м2)	день 1	—	—	день 4	день 8	день 11	период отдыха	день 22	день 25	день 29	день 25	период отдыха
Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2)	день 1	день 2	день 3	день 4	—	—	период отдыха	—	—	—	—	период отдыха
Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5-9)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Бортезомиб 1,3 мг/м2	день 1	—	—	—	день 8	период отдыха	день 22	день 29	период отдыха
Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2)	день 1	день 2	день 3	день 4	—	период отдыха	—	—	период отдыха

Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

— Содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70000/мкл

— Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1000/мкл

— Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:
Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением.	В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%.
Содержание тромбоцитов ≤30 х 109/л или АЧН ≤0,75 х 109/л в день введения бортезомиба (кроме дня 1).	Отложить введение бортезомиба.
Несколько отсрочек введения бортезомиба в одном цикле (> 3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 раз при введении 1 раз в неделю).	Дозу бортезомиб снижают на 1 уровень: — с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; — с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2.
Негематологическая токсичность
Негематологическая токсичность ≥3 степени.	Применение бортезомиба откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Бортезомиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1.

Дополнительная информация о мелфалане и преднизолоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб должно пройти не менее 72 ч.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бортезомиб, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бортезомиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² в 4-ый день 3-х недельного цикла приема препарата Бортезомиб в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч. сразу после введения бортезомиба. Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бортезомиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Бортезомиб и на следующий за ним день.

Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Повторная терапия множественной миеломы

В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бортезомиб (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.

Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».

Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бортезомиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести ещё 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бортезомиб.

В 1-ый день каждого 3-х недельного цикла терапии препаратом Бортезомиб необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м² в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Бортезомиб.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

— Содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1500/мкл

— Концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4,96 ммоль/л)

— Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бортезомиб следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность: — Нейтропения ≥ 3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤ 10000/мкл	Терапия препаратом Бортезомиб должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥ 750/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл — Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить — Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥ 750/мкл содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл, то доза препаратом Бортезомиб должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
— Содержание тромбоцитов < 25000/мкл или АЧН < 750/мкл в день введения препарата Бортезомиб (кроме дня 1)	Отложить введение препарата Бортезомиб
Негематологическая токсичность ≥ 3 степени	Применение препарата Бортезомиб откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом Бортезомиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1.

Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бортезомиб. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Бортезомиб в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бортезомиб в уменьшенной дозе (см. таблицу 5).

Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы бортезомиба у пациентов с нарушениями функции печени.

Степень тяжести нарушений функции печени	Концентрация билирубина	Активность ACT	Изменение начальной дозы
Легкая	≤1,0 х ВГН	>ВГН	Не требуется
	>1,0-1,5 х ВГН	любая	Не требуется
Средняя	>1,5-3 х ВГН	любая	Требуется назначать бортезомиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.
Тяжелая	>3 х ВГН	любая

ACT = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы.

Приготовление и введение раствора

Бортезомиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

Приготовление и введение раствора для внутривенного введения

Содержимое одного флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения составляет 1,0 мг/мл.

Приготовленный раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление и введение раствора для подкожного введения

Содержимое одного флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения составляет 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна производиться в зону, находящуюся на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения бортезомиба можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида) или перейти на внутривенное введение препарата.

Побочные эффекты:

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.

Побочные эффекты сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%, включая отдельные случаи). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии:

часто — пневмония, простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), грибковые инфекции;

нечасто — инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожной жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;

редко — менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейна-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

редко — злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия;

часто — лейкопения, лимфопения;

нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;

редко — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто — отек Квинке, гиперчувствительность;

редко — анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто — синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;

редко — гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания:

очень часто — снижение аппетита;

часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;

нечасто — синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия. гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;

редко — гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В₁₂, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Нарушения психики:

часто — расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;

нечасто — изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;

редко — суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто — нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;

часто — двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;

нечасто — тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;

редко — внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто — отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;

нечасто — кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;

редко — поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:

часто — вертиго;

нечасто — звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;

редко — кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто — тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), аритимия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;

редко — трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

часто — понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;

нечасто — инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная);

редко — эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

часто — одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;

нечасто — легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;

редко — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор;

часто — кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;

нечасто — панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез;

редко — острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:

часто — изменение активности «печеночных» ферментов;

нечасто — гепатотоксичность (в т.ч печеночные нарушения), гепатит, холестаз;

редко — печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто — сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;

нечасто — мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;

редко — реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

очень часто — костно-мышечные боли;

часто — мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;

нечасто — мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;

редко — рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто — нарушение функции почек;

нечасто — острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;

редко — раздражение мочевого пузыря.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто — вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;

редко — нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения:

редко — аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения:

очень часто — пирексия, повышенная утомляемость, астения;

часто — отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт;

нечасто — ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;

редко — смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Изменения лабораторных показателей:

часто — понижение массы тела;

нечасто — гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка;

редко — изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

нечасто — падения, контузии;

редко — трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические манипуляции:

редко — активация макрофагов.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Передозировка:

Введение бортезомиба в дозе, превышающей рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели витальных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Взаимодействие:

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента изменения общего распределения препарата не ожидается.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площади под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует проводить тщательное наблюдение за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором изофермента CYP3A4 — на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC (площади под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять бортезомиб с сильными индукторами CYP3A4. так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона — более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты одновременно с бортезомибом, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Особые указания:

Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При неумышленном введении бортезомиба интратекально зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат Бортезомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо выполнять клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения/нейтропения

Терапия бортезомибом может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов < 25 х 10⁹/л терапию бортезомибом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤ 30 х 10⁹/л, терапию препаратом следует приостановить.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось об очень редких случаях развития у пациентов, принимающих бортезомиб, вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов, или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение бортезомиба в случае диагностирования ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Бортезомиб. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем таковая при внутривенном введении.

Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.

Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих бортезомиб в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

Судороги

У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Ортостатическая гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечалась кратковременные потери сознания. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Необходимо тщательно наблюдать за больными с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления ими терапии бортезомибом ограничены.

Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать бортезомиб в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней — тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратимой энцефалопатии

У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии — редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить прием бортезомиба. Безопасность возобновления терапии бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб. У пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4%, соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушения функции легких

В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний приводили к летальному исходу. В случае появления симптомов дыхательной недостаточности или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить соответствующее лечение.

В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2-ух), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом для лечения рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов, не рекомендуется.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и ощелачивание мочи.

Одновременное применение с пероральными гипогликемическими препаратами

При применении бортезомиба у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозу гипогликемических препаратов.

Контрацепция

В период лечения препаратом Бортезомиб любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Реакции иммунокомплексного типа

Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.

Меры предосторожности при применении

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Бортезомиб головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг.

Упаковка:

По 3,5 мг бортезомиба во флаконы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками, обжатые алюминиевыми колпачками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.

После растворения хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальном флаконе не более 8 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко — ДВС-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто — трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко — снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто — остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко — пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто — боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто — острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко — ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко — печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто — полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто — параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром «беспокойных ног»; редко — энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко — симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания — признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).

Психические нарушения: часто — спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто — возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, дизурия; нечасто — почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха: часто — вертиго; нечасто — звон в ушах, нарушение слуха; редко — двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто — снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто — кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко — офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто — гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B₁₂, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; часто — окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто — эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — миалгия; часто — слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто — мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — боль в яичке, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто — увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.

Местные реакции: нечасто — боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации — воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто — астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто — невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко — герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Содержание

Структурная формула

Русское название

Бортезомиб

Английское название

Bortezomib

Латинское название

Bortezomibum (род. Bortezomibi)

Химическое название

[(1R)-3-Метил-1-[[(2S)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинилкарбонил)амино]пропил]амино]бутил]бороновая кислота

Брутто формула

C₁₉H₂₅BN₄O₄

Фармакологическая группа вещества Бортезомиб

Нозологическая классификация

Код CAS

179324-69-7

Фармакологическое действие

Характеристика

Противоопухолевое средство, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. Молекулярная масса 384,24.

Фармакология

Применение вещества Бортезомиб

Множественная миелома у пациентов, прошедших, как минимум, 2 курса лечения, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к бору.

Ограничения к применению

Детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Бортезомиб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

В/в. Рекомендуемая доза 1,3 мг/м² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 нед (в 1, 4, 8 и 11 день) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 раз в неделю в течение 4 нед (дни 1, 8, 15 и 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.

Меры предосторожности

Торговые названия с действующим веществом Бортезомиб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Бартизар®	13495.00
Борамилан®	9167.00

Серьезные нежелательные реакции во время терапии бортезомибом наблюдаются нечасто и включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЛ), острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях регистрируют вегетативную нейропатию. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Безопасность применения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой

Информация о нежелательных реакциях (НР), имеющих вероятную или возможную связь с применением бортезомиба, представлена на основании обобщенных результатов клинических испытаний и данных постмаркетингового применения бортезомиба.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте развития, определяемой следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе HP представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии: часто – простой герпес, опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; нечасто – инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (в т. ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т. ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, связанные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко – менингит (в т. ч. бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко – злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто – лейкопения, лимфопения; нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия; редко – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы: нечасто – отек Квинке, гиперчувствительность; редко – анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Со стороны эндокринной системы: нечасто – синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона: редко – гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто – снижение аппетита; часто – обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов; нечасто – синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости; редко – гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения настроения, тревожное расстройство, расстройства и нарушения сна; нечасто – изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение; редко – суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто – тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия и координации, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, СОЗЛ, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко – внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Со стороны органов зрения: часто – отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит; нечасто – кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз; редко – поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т. ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – вертиго; нечасто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах), нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко – кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Со стороны сердца: нечасто – тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия; редко – трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Со стороны сосудистой системы: часто – понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления; нечасто – инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т. ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т. ч. окулярная); редко – эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель; нечасто – легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т. ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание; редко – дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто – тошнота, рвота, диарея, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм; нечасто – панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т. ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез; редко – острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – изменение уровня печеночных ферментов; нечасто – гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения), гепатит, холестаз; редко – печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд, эритема, сухость кожи; нечасто – мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, поражения волосяного покрова, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи; редко – реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – костно-мышечные боли; часто – мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц; нечасто – мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести; редко – рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – нарушение функции почек; нечасто – острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия; редко – раздражение мочевого пузыря.

Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция; редко – нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Врождённые, семейные и наследственные нарушения: редко – аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто – отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт; нечасто – ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения; редко – смерть (в т. ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа (в т. ч. хиатальная), нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Изменения лабораторных показателей: часто – снижение массы тела; нечасто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка; редко – изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т. ч. увеличение интервала QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто – падения, контузии; редко – трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические процедуры: редко – активация макрофагов.

Безопасность применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой

Профиль безопасности бортезомиба, применяемого у пациентов с МКЛ в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VR-CAP), а также комбинации ритуксимаба с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (режим R-CHOP) сопоставим с таковым у пациентов с ММ. Основные различия в профиле безопасности описаны ниже.

Кроме перечисленных выше нежелательных реакций при использовании режима VR-CAP регистрировали гепатит В (< 1 %) и миокардиальную ишемию (1,3 %). Вместе с тем, сопоставимая частота указанных эффектов в обеих экспериментальных группах указывает на то, что их развитие обусловлено не только введением бортезомиба. У пациентов с МКЛ чаще (на >5 %) регистрировали проявления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическую сенсорную нейропатию, гипертензию, пирексию, пневмонию, стоматит и заболевания волосяного покрова, чем у больных с ММ.

Нежелательные реакции, регистрируемые с частотой ≥ 1 % у пациентов, принимавших VR-CAP, и квалифицируемые как имеющие возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом бортезомиба, приведены ниже. HP сгруппированы по системно-органным классам и частоте развития: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе HP представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто – пневмония; часто – сепсис (в т. ч. септический шок), опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковые инфекции, простой герпес; нечасто – гепатит В, инфекции, бронхопневмония.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения; нечасто – панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; нечасто – анафилактические реакции.

Метаболические нарушения: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости; нечасто – синдром лизиса опухоли.

Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения сна.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – нейропатия, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), энцефалопатия, периферическая сенсомоторная невропатия, головокружение, извращение вкуса, вегетативная нейропатия; нечасто – дисбаланс вегетативной нервной системы.

Со стороны органа зрения: часто – нарушения зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах); нечасто – вертиго, нарушение слуха (до глухоты).

Со стороны сердца: часто – фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция; нечасто – сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок).

Со стороны сосудистой системы: часто – повышение артериального давления, понижение

артериального давления, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – одышка, кашель, икота; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (в т. ч. острый).

Со стороны ЖКТ: очень часто – тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки), нарушение тонуса ЖКТ, диспепсия, боль в области горла и глотки, гастрит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости; нечасто – колит (в т. ч. псевдомембранозный колит).

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения); нечасто – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – поражения волосяного покрова; часто – зуд, дерматит, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боли в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто – отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте введения, боль, дискомфорт.

Изменения лабораторных показателей: часто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, снижение/увеличение массы тела.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома. Проведение противовирусной профилактики при использовании комбинации бортезомиба, мелфалана и преднизона позволяет снизить частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Мантийноклеточная лимфома. Профилактическое применение противовирусных препаратов при использовании режима VR-CAP способствует снижению частоты реактивации вируса Herpes zoster.

Реактивация вируса гепатита В

Мантийноклеточная лимфома. При использовании режима VR-CAP случаи гепатита В со смертельными исходами регистрировали с частотой 0,4 %, при применении режима R-CHOP □ 0,8 %. Межгрупповые различия по частоте указанной нежелательной реакции статистически незначимы.

Периферическая нейропатия при комбинированном использовании

Множественная миелома. При комбинированном применении бортезомиба с дексаметазоном, а также с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с ММ зарегистрированы случаи периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести, при этом в отдельных случаях потребовалась отмена препарата.

Мантийноклеточная лимфома. При комбинированном применении бортезомиба с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов с МКЛ имели место случаи периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести, которые в отдельных случаях потребовали отмены препарата.

Повторное лечение бортезомибом рецидивов множественной миеломы

В клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующей ММ, ранее достигших полной или частичной ремиссии при лечении бортезомибом, наиболее частыми (> 25 %) нежелательными реакциями были тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия имела место у 40 % пациентов, при этом частота указанной нежелательной реакции ≥ 3 степени составила 8,5 %.