Буденофальк
МНН: Будесонид
Производитель: Др. Фальк Фарма ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Budesonide
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№012428
Информация о регистрации в РК:
21.06.2019 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Буденофальк
Международное непатентованное название
Будесонид
Лекарственная форма
Капсулы, 3 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество – будесонид микронизированный 3 мг,
вспомогательные вещества: пеллеты cахарные, лактозы моногидрат, повидон К25, Эудрагит L100, Эудрагит S 100, Эудрагит RS, Эудрагит RL, триэтилцитрат, тальк
Состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171), эритрозин (Е 127), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172), натрия лаурилсульфат.
Описание
Твердые желатиновые капсулы №1 с корпусом и крышкой розового цвета. Содержимое капсулы сферические пеллеты белого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Противодиарейные препараты. Кишечные противовоспалительные препа-раты. Глюкокортикостероиды для местного применения.Будесонид.
Код АТХ А07ЕА06
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание:
Пеллеты Буденофалька, устойчивые к действию желудочного сока из-за специальной оболочки, замедляют всасывание на 2-3 часа.
После однократного приема 1 капсулы Буденофалька перед едой, как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с болезнью Крона примерно 5 часов после приема препарата был замерен максимальный уровень буденосида в плазме 1-2 нг/мл. Максимальное высвобождение происходит в подвздошной и слепой кишках, в очагах основного воспаления при болезни Крона.
Одновременное употребление пищи может замедлить прохождение через желудочно-кишечный тракт на 2-3 часа. Замедление всасывания в этом случае составляет около 4-6 часов.
Распределение:
Буденосид имеет высокий объем распределения (примерно 3 л/кг). Связывание с белками плазмы составляет в среднем 85 — 90%.
Биотрансформация:
Будесонид интенсивно метаболизируется в печени (приблизительно 90%) до метаболитов слабой глюкокортикоидной активностью. По сравнению с будесонидом действие глюкокортикоидов основных метаболитов состав-ляет 6ß- гидроксибудесонида и 16-гидроксипреднизолона менее 1%
Выведение:
Средний период полувыведения составляет приблизительно 3-4 часа. Системная доступность у здоровых добровольцев и у больных натощак с воспалительными заболеваниями кишечника составляет порядка 9-13%. Клиренс для будесонида составляет около 10-15 л/мин. Будесонид не выводится или только в незначительном количестве через почки.
Специальные группы пациентов (пациенты с нарушением функции печени):
Значительная часть будесонида метаболизируется в печени. В зависимости от типа и тяжести заболевания печени метаболизм будесонида через CYP3A у этих пациентов может быть снижен, вследствие чего увеличена доля системноактивного будесонида.
Фармакодинамика
Точный механизм действия будесонида в лечении воспалительных забо-леваний кишечника еще полностью не выяснен. Результаты клинической фармакологии и других контролируемых клинических исследований дают убедительные доказательства того, что будесонид действует главным образом через местные точки приложения воздействия в кишечнике. Будесонид является глюкокортикоидом с высоким локальным противовоспалительным эффектом.
При дозировке, сравнимой с эффективностью системно активных глюкокортикоидов, будесонид приводит к незначительному подавлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и оказывает меньшее воздействие на маркёры воспаления.
Буденофальк 3 мг показывает дозозависимое влияние на уровень кортизо-ла в плазме. Он значительно ниже в рекомендуемой дозе 3х3 мг будесонид/день, чем при эквивалентной дозе системно активных глюко-кортикоидов.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническое исследование у пациентов с болезнью Крона
В рандомизированном исследовании с двойной анонимностью и двойной имитацией у больных с легкой до умеренной степенью болезни Крона (200 < CDAI < 400), воздействующей на терминальную подвздошную кишку и/или восходящую ободочную кишку, сравнили эффективность лечения с использованием 9 мг будесонида в виде одной суточной дозы (9 мг OD) с лечением при использовании 3 мг будесонида три раза в день (3 мг TID).
Первичный предел эффективности представлял собой долю пациентов с ремиссией (CDAI <150) на 8-ой неделе.
В исследование было включено всего 471 пациентов (полный набор анализа, FAS), 439 пациентов находились в соответствии с протоколом (РР) набора анализа. В исходных характеристиках обеих групп лечения не наблюдалось никаких значимых различий. В подтверждающем анализе, 71,3% пациентов имели ремиссию, которые находились в группе OD и принимали 9 мг и 75,1% — в группе TID (РР), которые принимали 3 мг (P: 0,01975), демонстрируя не меньшую эффективность 9 мг будезонида OD, чем 3 мг будесонида TID.
Никаких серьезных побочных эффектов не было заявлено касательно данного препарата.
Показания к применению
— болезнь Крона легкой или средней степени тяжести с локализацией в подвздошной и/или восходящей ободочной кишке (в составе комплексной терапии);
— аутоиммунный гепатит
— коллагенозный колит
Лечение препаратом Буденофальк будет неэффективным у пациентов с болезнью Крона, поражающей верхние отделы желудочно-кишечного тракта. По причине своего местного действия, препарат будет неэффективен при внекишечных симптомах болезни (экстракишечных), например, тех, которые проявляются на коже, глазах или суставах.
Способ применения и дозы
Болезнь Крона
Взрослые старше 18 лет:
Рекомендуемая суточная доза – по три капсулы один раз в день утром или по 1 капсуле 3 раза в день (утром, в середине дня, вечером) до еды в случае, если это более удобно для пациента.
Коллагенозный колит
Взрослые старше 18 лет:
Рекомендуемая суточная доза – по три капсулы в день утром перед завтраком (в соответствии с суточной дозой 9 мг будезонида).
Аутоиммунный гепатит
Рекомендуемая суточная доза для достижения ремиссии взрослым старше 18 лет – по 1 капсуле 3 раза в день (утром, в середине дня, вечером).
Рекомендуемая суточная доза в период ремиссии (для поддержания ремиссии) взрослым старше 18 лет – по 1 капсуле 2 раза в день (утром и вечером). Если во время этого лечения повысится значение ALT и/или АСТ, то следует увеличить дозу до 3 капсул в день.
У больных, которые переносят азатиоприн, следует комбинировать азатиоприн с будесонидом для поддержания ремиссии.
Капсулы необходимо принимать за 30 мин. до еды, проглатывая их целиком и запивая достаточным количеством жидкости (150-200 мл).
Пациенты с затрудненным актом глотания могут открыть капсулу и принять ее содержимое с достаточным количеством жидкости (эффективность препарата при этом не уменьшается).
Курс лечения при болезни Крона составляет 8 недель. Как правило, эффект наступает через 2-4 недели.
При лечении аутоиммунного гепатита, после достижения ремиссии, лечение должно быть продолжено не менее 24 месяцев. Если биохи-мическая ремиссия является стабильной, а биопсия печени не показывает признаков воспаления, лечение может быть прекращено.
Нельзя резко прекращать прием препарата. Необходимо постепенно уменьшать дозы. В первую неделю, дозировка должна быть уменьшена до 2 капсул в день (1капсуле утром и вечером). На второй неделе, 1 капсуле только утром. Лечение может быть впоследствии приостановлено.
Побочные действия
Часто (˃1/100 до 1<1/10):
— синдром Кушинга, нарушения переносимости к глюкозе, сахарный диабет, артериальная гипертензия, задержка натрия с отеками, повышенная экскреция калия, атрофия коры надпочечников, красные стрии, стероидные угри, нарушение секреции полового гормона (например, аменорея, гирсутизм, импотенция)
— повышенный риск возникновения инфекционных заболеваний
— мышечные и суставные боли, мышечная слабость и судороги, остеопороз
— головная боль
— депрессия, раздражительность, эйфория
— аллергическая сыпь, петехии, экхимозы, замедление заживления ран, контактный дерматит
Очень редко, включая отдельные сообщения (<1/10000):
-задержка роста у детей
— глаукома, катаракта
— дискомфорт в области желудка, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, запор
— асептический некроз костей (бедренной и головки плечевой кости)
— псевдоопухоль мозга, иногда с отеком оптического диска у подростков
— разные психиатрические заболевания, влияющие также на поведение
— повышение риска тромбозов, васкулит, синдром отмены после длительной терапии
— усталость, недомогание
Иногда могут возникать побочные эффекты, характерные для системных глюкокортикостероидов. Эти побочные эффекты зависят от дозы, продолжительности лечения, ранее проведенного лечения другими глюкокортикоидами и индивидуальной чувствительности.
Клинические исследования показали, что при приеме Буденофалька частота глюкокортикоидных побочных эффектов ниже, чем при пероральном приеме эквивалентной дозы преднизолона.
При переходе с системно активных глюкокортикоидов на локально эффективный будесонид могут обостриться внекишечные заболевания (особенно кожи и суставов).
Противопоказания
— гиперчувствительность к будесониду или другим компонентам препарата
— местные инфекции кишечника (вызванные бактериями, грибами, амебами, вирусами)
— цирроз печени
— детский и подростковый возраст до 18 лет
— пациенты с патологией щитовидной железы
Лекарственные взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия:
Сердечные гликозиды
Действие гликозида может быть усилено за счет дефицита калия.
Мочегонные средства
Может усилиться выведение калия.
Фармакокинетические взаимодействия:
Цитохром P450:
— Ингибиторы CYP3A4
Одновременное пероральное применение кетоконазола один раз в день в дозе 200 мг приводило к увеличению концентрации будесонида (разовая доза 3 мг) в плазме примерно в 6 раз.
При приеме кетоконазола примерно через 12 часов после приема будесонида концентрация будесонида увеличивалась примерно в 3 раза. Поскольку имеющиеся данные не позволяют дать рекомендацию по дозировке, следует избегать эту комбинацию.
Возможно также другие сильные ингибиторы CYP3A4, такие как ритонавир, итраконазол, кларитромицин и сок грейпфрута могут повысить концентрацию будесонида в плазме. Поэтому следует избегать одновременного приема.
— Индукторы CYP3A4
Активные вещества, такие как карбамазепин и рифампицин, которые индуцируют CYP3A4, могут сократить местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника. Может потребоваться регулирование дозы будесонида.
— Субстраты для CYP3A
Активные вещества, которые метаболизируются CYP3A4, находятся в конкуренции с будесонидом. Если конкурирующее вещество имеет более высокое сродство с CYP3A, это может привести к повышенной концентрации будесонида в плазме. Если будесонид связан сильнее с CYP3A, это может привести к увеличению концентрации в плазме конкурирующих веществ. Поэтому может быть необходима коррекция дозы конкурирующих веществ.
У женщин, принимавших одновременно эстрогены или оральные противозачаточные средства, отмечалось увеличение уровня кортикостероидов в плазме и усиление их действия. Это, однако, не наблюдалось после приема низких доз комбинированных противозачаточных средств.
Одновременное применение циметидина в стандартной дозировке и будесонида оказывает низкий, клинически незначительный эффект на фармакокинетику будесонида. Совместный прием омепразола не влияет на фармакокинетику будесонида.
Активные вещества, связывающие стероиды
Взаимодействие с синтетическими смолами, связывающими стероиды, как холестирамин и антациды, не исключается. При одновременном приеме с будесонидом это может привести к ослаблению влияния будесонида. Поэтому следует принимать эти препараты не одновременно, а с интервалом минимум в 2 часа.
Особые указания
Лечение Буденофальком приводит к снижению уровня системных стероидов, в отличие от обычной пероральной стероидной терапии. Поэтому перевод пациента с другого вида стероидной терапии приводит к симптомам, связанным с изменением системного уровня стероидов.
Следует проявлять осторожность, если пациент имеет одно из перечисленных ниже заболеваний: туберкулез, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, пептическая язва (желудка или двенадцатиперстной кишки), глаукома, катаракта, другие состояния, когда глюкокортикоиды могут иметь побочные эффекты, при семейном анамнезе сахарного диабета или глаукомы.
Длительное использование препарата в повышенных дозах может привести к системным побочным стероидным эффектам, таким, как синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержка роста, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта, глаукома, очень редко различные психические/поведенческие эффекты.
Инфекции
Подавление воспаления и иммунной системы повышает риск развития инфекций и степень их тяжести. Следует учитывать риск активации бактерий, грибов, амеб и вирусных инфекций во время глюкокортикоидной терапии. Клиническая картина может быть нетипичной. Тяжелые инфекции, такие как сепсис и туберкулез, могут быть замаскированы и, следовательно, достичь продвинутой стадии, прежде чем их могут выявить.
Ветряная оспа:
Следует быть особенно осторожным с ветряной оспой, так как обычно легко протекающее заболевание может принять угрожающий оборот даже с летальным исходом для жизни людей с ослабленным иммунитетом. Пациенты, у которых еще не было этого заболевания, должны избегать близкого контакта с людьми, имеющими ветряную оспу или опоясывающий лишай. В случае заражения следует немедленно обратиться к врачу. Пассивная иммунизация иммуноглобулином ветряной оспы показана всем пациентам, получающим кортикостероиды или которые получали их последние 3 месяца, если они могли быть инфицированы ветряной оспой. Иммунизация должна быть проведена в течение 10 дней после заражения. Если диагноз ветряной оспы подтвержден, требуется неотложное и специальное лечение. Кортикостероидная терапия не должна быть прервана, можно увеличить дозировку.
Корь:
Пациенты с ослабленной иммунной системой, вступившие в контакт с пациентом с корью, должны как можно скорее после заражения получить лечение иммуноглобулином.
Живые вакцины:
Живые вакцины не следует вводить лицам, получающим длительное лечение кортикостероидами. Образование антител после введения других вакцин может быть снижено.
Пациенты с нарушениями функции печени:
При использовании препарата у пациентов со слабой или умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность.
У пациентов с заболеваниями печени без цирроза Будесонид в дневной дозировке 9 мг переносится хорошо. Специальные рекомендации по дозировке для пациентов с заболеваниями печени без цирроза или незначительными нарушениями функции печени не нужны. Выведение будесонида, как и других глюкокортикоидов, может снижаться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и повышенной системной биодоступностью; следовательно, лечение будесонидом таким пациентам противопоказано.
Другое:
Кортикостероиды могут вызвать угнетение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы и уменьшать стресс. Перед оперативным вмешательством, в других стрессовых ситуациях рекомендуется дополнительное назначение системных глюкокортикостероидов.
Следует избегать сопутствующего лечения кетоконазолом или другими CYP3A4 ингибиторами.
Буденофальк содержит лактозу и сахарозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, фруктозы, с лактазной недостаточностью, с дефицитом сахаразы—изомальтазы или синдромом глюкозо—галактозной мальабсорбции не должны принимать Буденофальк. Пациентам с аутоиммунным гепатитом следует регулярно определять сывороточный уровень трансаминаз (АЛТ, АСТ) (в течение первого месяца лечения каждые 2 недели, затем каждые 3 месяца), чтобы отрегулировать дозу будесонида.
Использование Буденофалька может привести к положительным результатам при контроле на допинги.
Беременность и лактация
Опыт применения препарата Буденофальк при беременности отсутствует. В исследованиях на животных была продемонстрирована токсичность в отношении репродуктивной системы. У женщин детородного возраста до начала терапии Буденофальком должна быть исключена возможная беременность, а во время лечения должны применятся надежные методы контрацепции.
Следует воздержаться от приема препарата во время беременности, если нет веских причин для назначения Буденофалька. Есть только неполные данные о результатах применения будесонида при беременности. Хотя результаты использования ингаляционного будесонида большим количеством беременных женщин не являются отрицательными, максимальная концентрация в плазме крови во время лечения Буденофальком вероятно выше, чем при применении будесонида путем ингаляции
Грудное вскармливание
Будесонид переходит в материнское молоко (есть данные о выделении после ингаляции). При использовании терапевтических доз Буденофалька ожидается только незначительное воздействие на грудного ребенка. Решение о грудном вскармливании или отлучении от груди или об отказе от лечения будесонидом должно быть тщательно взвешено с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Применение в педиатрии
Данная лекарственная форма не применяется у детей до 18 лет. Опыт применения препарата у детей органичен.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и другими потенциально опасными механизмами
Никаких исследований о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.
Передозировка
До настоящего времени случаев передозировки и интоксикации отмечено не было.
Форма выпуска и упаковка
10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/поливинилдихлоридной и фольги алюминиевой.
По 2, 5 или 10 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25о С
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель/Владелец регистрационного удостоверения
Др. Фальк Фарма ГмбХ
Ляйненвеберштр, 5
79108 Фрайбург, Германия
Тел. +49 761-1514-0
Факс +49 761-1514-321
Эксклюзивный представитель
Альпен Фарма АГ
Берн, Швейцария
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
ТОО «Альпен Фарма»
г. Алматы, мкр. Жетысу-2, д. 80, кв. 54
Тел./факс + 7 727 2265306
E-mail: info. kazakhstan@alpenpharma.com
599168491477976699_ru.doc | 98 кб |
010125081477977838_kz.doc | 130.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Описание препарата Буденофальк (капсулы кишечнорастворимые, 3 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2017 году
Дата согласования: 05.07.2017
Особые отметки:
Содержание
- Фотографии упаковок
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Фотографии упаковок
05.07.2017
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
Капсулы кишечнорастворимые | 1 капс. |
активное вещество: | |
будесонид | 3 мг |
вспомогательные вещества: сахарная крупка (сахароза, патока крахмальная) — 300 мг; лактозы моногидрат — 12 мг; повидон К25 — 0,9 мг; метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер (1:1) (Эудрагит L) — 18,3 мг; метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер (1:2) (Эудрагит S) — 18,3 мг; метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер (2:0,1:1) (аммонио-метакрилата сополимер (тип В), Эудрагит RS) — 3 мг; метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида, и этилакрилата сополимер (2:0,2:1) (аммонио-метакрилата сополимер (тип А), Эудрагит RL) — 2,1 мг; триэтилцитрат — 4,2 мг; тальк — 44,7 мг | |
оболочка капсулы (корпус): желатин — 38,076 мг; вода — 6,612 мг; титана диоксид — 0,912 мг | |
оболочка капсулы (крышечка): желатин — 25,384 мг; вода — 4,408 мг; титана диоксид — 0,608 мг |
Гранулы кишечнорастворимые | 1 пак. |
активное вещество: | |
будесонид | 9 мг |
вспомогательные вещества | |
ядро гранул: сахарная крупка (сахароза, крахмал кукурузный) — 900 мг; лактозы моногидрат — 36 мг; повидон К25 — 2,7 мг | |
оболочка гранул: метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер 1:1 (Эудрагит L 100) — 54,9 мг; метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер 1:2 (Эудрагит S 100) — 54,9 мг; метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер 2:0,1:1 (аммонио-метакрилата сополимер, тип В, Эудрагит RS) — 9 мг; метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер 2:0,2:1 (аммонио-метакрилата сополимер, тип В, Эудрагит RL) — 6,3 мг; триэтилцитрат — 12,6 мг; тальк — 134,1 мг | |
ароматическая смесь: камедь ксантановая — 25 мг; сорбитол — 899,5 мг; лимонная кислота безводная — 35 мг; сукралоза — 3 мг; ароматизатор лимонный — 10 мг; тальк — 20 мг; магния стеарат — 3 мг |
Описание лекарственной формы
Капсулы кишечнорастворимые
Твердые желатиновые капсулы №1; корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета. Содержимое капсул: круглые пеллеты (гранулы) белого цвета.
Гранулы кишечнорастворимые
Смесь порошка и гранул округлой формы или гранулы округлой формы от белого до почти белого цвета, с лимонным запахом.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
глюкокортикоидное.
Фармакодинамика
Будесонид является негалогеносодержащим ГКС с противовоспалительными, противоаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами.
Эти свойства основываются на уменьшении выделения медиаторов из тучных клеток, базофилов и макрофагов; перераспределении и подавлении миграции воспалительных клеток, ингибировании воспалительных реакций; мембраностабилизирующем действии.
Индукция некоторых протеинов (например макрокортин) возможно является одним из специфических механизмов действия будесонида. Ингибируя фосфолипазу А2, эти протеины участвуют в метаболизме арахидоновой кислоты и таким образом предупреждают образование медиаторов воспаления ЛТ и ПГ. Так как процесс индукции синтеза протеинов требует некоторого промежутка времени, полный терапевтический эффект будесонида развивается постепенно.
Фармакокинетика
Капсулы кишечнорастворимые
Будесонид обладает выраженными липофильными свойствами и быстро абсорбируется в кишечнике вследствие хорошей тканевой проницаемости. По сравнению с классическими ГКС, будесонид имеет очень высокую степень сродства к рецепторам. Благодаря этим свойствам препарат Буденофальк обладает целенаправленным местным действием. Приблизительно 90% будесонида метаболизируется в печени при первом прохождении, и только около 10% оказывает системное воздействие. Из этого количества 90% будесонида связано с альбумином и за счет этого находится в биологически неактивной форме.
Гранулы кишечнорастворимые
Всасывание. Высвобождение будесонида из гранул начинается через 2–3 ч. После однократного приема натощак 9 мг будесонида Cmax в плазме крови составляет 2,2 нг/мл и достигается примерно через 6 ч. Системная биодоступность при приеме натощак составляет 9–13 %.
Распределение. Будесонид обладает большим Vd (приблизительно 3 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет 85–90%.
Метаболизм. Приблизительно 90% будесонида метаболизируются печенью с образованием метаболитов с низкой ГКС-активностью. Образующиеся метаболиты (6β-гидроксибудесонид и 16α-гидроксипреднизолон) обладают низкой биологической активностью (не более 1% от активности будесонида).
Выведение. Средний T1/2 составляет примерно 3–4 ч. Одновременный прием пищи замедляет выведение на 2–3 ч, но не изменяет скорость всасывания. Среднее значение клиренса будесонида составляет 10–15 л/мин. Будесонид выводится почками в незначительных количествах.
Пациенты с нарушениями функции печени. В зависимости от типа и тяжести заболевания печени, метаболизм будесонида в системе цитохрома CYP3A у таких пациентов может быть снижен.
Показания
Капсулы кишечнорастворимые
легкая и среднетяжелая формы болезни Крона с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки;
коллагенозный (коллагеновый) колит;
аутоиммунный гепатит без гистологических признаков цирроза печени.
Гранулы кишечнорастворимые
индукция ремиссии у пациентов с обострением легкой и среднетяжелой формы болезни Крона с поражением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки;
индукция ремиссии у пациентов с активным коллагенозным колитом.
Противопоказания
Общее для двух лекарственных форм
гиперчувствительность к будесониду или другим компонентам препарата;
инфекционные заболевания кишечника (бактериальная, грибковая, амебная, вирусная инфекция);
цирроз печени;
непереносимость лактозы, фруктозы, галактозы, дефицит лактазы, дефицит сахарaзы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью: туберкулез; артериальная гипертензия; сахарный диабет; остеопороз; пептическая язва; глаукома; катаракта; отягощенный семейный анамнез по диабету или глаукоме.
Для гранул кишечнорастворимых дополнительно
детский возраст (до 18 лет).
Для капсул кишечнорастворимых дополнительно
период лактации;
детский возраст до 3 лет.
С осторожностью: беременность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Во время беременности применение препарата Буденофальк возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
У женщин детородного возраста до начала терапии препаратом Буденофальк должна быть исключена возможная беременность, а во время лечения должны применяться надежные методы контрацепции.
До настоящего времени неизвестно, способен ли будесонид проникать в грудное молоко, поэтому в период лечения необходимо отказаться от грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Внутрь.
Капсулы кишечнорастворимые
Болезнь Крона
Взрослые (старше 18 лет). Рекомендуемая суточная доза составляет 3 капс. 1 раз в день утром или 1 капс. (3 мг будесонида) 3 раза в сутки (утром, днем и вечером).
Коллагенозный (коллагеновый) колит
Взрослые (старше 18 лет). Рекомендуемая суточная доза составляет 3 капс. 1 раз утром до завтрака (соответствует суточной дозе 9 мг будесонида).
Курс лечения при болезни Крона и коллагенозном (коллагеновом) колите обычно составляет 8 нед. Как правило, полный эффект наступает через 2–4 нед.
Аутоиммунный гепатит
Взрослые (старше 18 лет). Лечение активного гепатита: рекомендуемая суточная доза составляет 1 капс. 3 раза в день (утром, днем и вечером). Поддерживающее лечение: 1 капс. 2 раза в день (утром и вечером).
Курс лечения длительный и может составлять до 6–12 мес при активном гепатите (обострении) и до 24 мес при поддерживающей терапии.
Продолжительность и частота приема препарата определяется лечащим врачом.
Капсулы необходимо принимать приблизительно за 30 мин до еды, проглатывая их целиком с достаточным количеством жидкости.
Если у пациента имеются проблемы с глотанием, он может вскрыть твердые капсулы и принять содержащиеся там устойчивые к действию желудочного сока гранулы, не разжевывая их и запивая достаточным количеством жидкости, что не повлияет на эффективность препарата.
Нельзя резко прекращать прием препарата. Препарат необходимо отменять постепенно (медленно снижая дозировку). В течение первой недели дозировка должна быть уменьшена до 2 капс. в день (по 1 капс. утром и вечером). В течение второй недели пациент должен принимать по 1 капс. в день только утром. Затем лечение может быть прекращено.
Гранулы кишечнорастворимые
Рекомендуемая суточная доза: 1 пак. (соответствует 9 мг будесонида) 1 раз в день утром за полчаса до приема пищи.
Гранулы следует поместить на язык и проглотить, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости.
Продолжительность курса лечения должна составлять не более 8 нед. В конце курса лечения препарат следует принимать с удлиненными интервалами между приемами, например через день в течение 2 нед, после чего лечение может быть прекращено.
Побочные действия
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны обмена веществ и питания: часто — Синдром Кушинга, например лунообразное лицо, абдоминальное ожирение, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, гипертензия, задержка натрия с развитием отеков, повышенная экскреция калия, снижение функции или атрофия коры надпочечников, красные стрии, стероидные акне, расстройство секреции половых гормонов (например аменорея, гирсутизм, импотенция); очень редко — задержка роста у детей.
Со стороны органа зрения: очень редко — глаукома, катаракта.
Со стороны ЖКТ: очень редко — жалобы со стороны желудка, гастродуоденальные язвы, панкреатит, запор.
Со стороны иммунной системы: часто — повышенный риск инфекционных заболеваний.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечная и суставная боль, мышечная слабость и мышечные подергивания (сокращения), остеопороз; очень редко — асептический некроз костей (бедро и головка плечевой кости).
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; очень редко — доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri), в т.ч. отек диска зрительного нерва у подростков.
Нарушения психики: часто — депрессия, раздражительность, эйфория; очень редко — множественные психические эффекты и изменения поведения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — аллергическая экзантема, петехии, экхимозы, замедление заживления ран, контактный дерматит.
Со стороны сосудов: очень редко — повышенный риск развития тромбозов, васкулит (синдром отмены после длительной терапии).
Общие расстройства: очень редко — усталость (утомляемость), общее недомогание.
При применении препарата Буденофальк также могут возникать побочные эффекты, характерные для всех системных ГКС. Подобные побочные эффекты зависят от дозы, продолжительности терапии, сопутствующего или предшествующего лечения другими глюкокортикоидными препаратами, а также индивидуальной чувствительности.
При переводе больных с приема системных ГКС на будесонид могут усилиться или вновь возникнуть внекишечные симптомы (особенно поражение кожи и суставов).
В рамках клинических исследований было показано, что частота связанных с ГКС нежелательных явлений на фоне применения препарата Буденофальк 3 мг была меньше (примерно наполовину) по сравнению с пероральной терапией эквивалентными дозировками преднизолона.
Взаимодействие
Фармакодинамические взаимодействия
Сердечные гликозиды. Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия.
Диуретики. Может увеличиваться экскреция калия.
Фармакокинетические взаимодействия
Ингибиторы цитохрома CYP3A (P450), например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, тролеандомицин, эритромицин, кларитромицин, циклоспорин, грейпфрутовый сок могут усиливать эффект ГКС.
Индукторы цитохрома CYP3A (Р450), например карбамазепин и рифампицин, могут снижать системное, а также местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника. В этом случае необходима коррекция дозы будесонида.
Субстраты CYP3A (Р450) могут конкурировать с будесонидом. Соединения и ЛС, которые метаболизируют с участием CYP3A, могут приводить к повышению концентрации будесонида в плазме крови, если конкурирующее вещество обладает большим сродством к CYP3A или будесонид обладает большим сродством к CYP3A, то возможно повышение концентрации конкурирующего вещества в плазме крови.
Усиление эффектов кортикостероидов, связанное с повышением их концентрации в плазме крови, наблюдалось у женщин, принимавших эстрогены или большие дозы комбинированных оральных контрацептивов. Данный факт не наблюдался при использовании низкодозированных КОК.
Одновременное назначение циметидина и будесонида может приводить к клинически незначимому повышению уровня будесонида в плазме крови.
Теоретически нельзя исключить взаимодействие с ионообменными смолами, способными связывать стероиды (например холестирамин), а также антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с препаратом Буденофальк в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида. Одновременный прием будесонида с данными препаратами возможен с интервалом не менее 2 ч.
Передозировка
Случаев передозировки не выявлено.
Лечение: симптоматическое.
Особые указания
Препарат Буденофальк может подавлять функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Перед оперативным вмешательством или воздействием другого стрессового фактора рекомендуется дополнительное назначение системных ГКС.
Препарат Буденофальк содержит лактозу, сахарозу и сорбитол. Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы или фруктозы, недостаточностью сахарозы-изомальтазы или глюкозно-галактозной мальабсорбцией, а также дефицитом лактазы.
Подавление воспалительного ответа и иммунной функции при приеме препарата повышает склонность к тяжелому течению инфекций. Следует учитывать риск ухудшения течения бактериальных, грибковых, амебных и вирусных инфекций во время лечения препаратом Буденофальк.
Пациентам, не переносившим ранее ветряную оспу, следует воздержаться от контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем. В случае контакта или риска заражения ветряной оспой таким пациентам необходимо проведение пассивной иммунизации с использованием Ig против ветряной оспы. Иммунизация должна быть проведена в течение 10 дней после контакта с больным. Прием будесонида прекращать не стоит, может потребоваться увеличение дозы.
Пациенты с ослабленным иммунитетом при контакте с больным корью должны как можно быстрее получить лечение нормальными Ig.
Пациентам, постоянно принимающим будесонид, не следует назначать живые вакцины, в связи с возможным подавлением ответа антител на такие вакцины. При назначении высоких доз и длительного лечения могут возникать системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга, подавление функции надпочечников, снижение минерализации костей, катаракту, глаукому и разнообразные психические нарушения (см. «Побочные действия»).
Препарат обладает преимущественно местным действием, вследствие чего нельзя ожидать благоприятного действия препарата у пациентов с внекишечными симптомами.
Лечение препаратом Буденофальк не показано пациентам с болезнью Крона с поражением верхних отделов ЖКТ.
Лечение препаратом Буденофальк приводит к большему снижению уровней стероидных гормонов в организме, чем обычная терапия стероидными препаратами для приема внутрь. При переходе с других схем лечения стероидными препаратами возможно появление симптомов, связанных с изменением уровня стероидных гормонов в организме.
При приеме препарата Буденофальк у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени можно ожидать повышения системной биодоступности будесонида. У больных с заболеваниями печени без цирроза суточные дозы препарата Буденофальк являются безопасными, необходимости коррекции дозы у таких пациентов нет.
Прием препарата Буденофальк может давать положительный результат при пробах на допинг.
У пациентов с аутоиммунным гепатитом следует регулярно контролировать уровень трансаминаз (АЛТ, АСТ) в сыворотке (каждые 2 нед в течение первого месяца лечения и как минимум через каждые 3 мес в дальнейшем) с целью возможной коррекции дозировки будесонида.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. В связи с возможным развитием побочных эффектов (повышение АД, головная боль) следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Капсулы кишечнорастворимые 3 мг. По 10 капс. в ПВХ/ПВДХ/алюминиевом блистере. По 2, 5 или 10 бл. в картонной пачке.
Гранулы кишечнораствормые 9 мг. По 2215 мг (9 мг будесонида) в пакете из полиэстера/алюминия/ПЭ. По 20 или 50 пак. в пачке картонной.
Производитель
Др. Фальк Фарма ГмбХ. Ляйненвеберштр. 5, 79108 Фрайбург, Германия.
Тел.: 49076115140; факс 4907611514356.
Лозан Фарма ГмбХ, г. Нойенбург, Германия.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/выпускающий контроль качества: Др. Фальк Фарма ГмбХ, Германия.
Организация, принимающая претензии потребителей: представительство компании Доктор Фальк Фарма ГмбХ. 127055, Москва, ул. Бутырский вал, 68/70, стр. 4, 5.
Тел./факс: (495) 933-99-04.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Ключевые слова:
болезнь Крона, будесонид,
воспалительные заболевания
кишечника, глюкокортикостероиды,
язвенный колит.
Глюкокортикостероиды
благодаря своим
иммуномодулирующим и
противовоспалительным свойствам
оказались высокоэффективными при
лечении пациентов с
воспалительными заболеваниями
кишечника. Однако из-за риска
возникновения побочных явлений
дозу и продолжительность терапии
системными глюкокортикостероидами
приходится ограничивать. В
настоящее время большой интерес
вызывает использование местных
глюкокортикостероидов, среди
которых наиболее перспективным
считается будесонид. Этот
сильнодействующий препарат легко
растворим в воде и характеризуется
низкой системной биодоступностью,
что уменьшает риск возникновения
побочных явлений, связанных с
использованием кортикостероидов.
При использовании в виде клизм у
пациентов с проктитом или
проктосигмоидитом эффективность
будесонида была выше, чем плацебо, и
равна таковой клизм с
преднизолоном или
5-аминосалициловой кислотой. В
форме таблеток, покрытых
энтеросолюбильной оболочкой,
будесонид был более эффективен, чем
плацебо, в плане достижения и
поддержания ремиссии у пациентов с
илеоцекалькой болезнью Крона. Хотя
побочные явления, связанные с
использованием кортикостероидов,
редки, может наблюдаться некоторое
угнетение гипоталамо—гипофизарно-адреналовой
системы.
Keywords: Budesonide;
Ulcerative colitis; Crohn’s disease; Glucocorticosteroid;
Inflammatory bowel disease.
Due to its immunomodulatory and
anti-inflammatory properties glucocorticos-teroids have proved to
be highly efficacious in patients with inflammatory bowel
disease. However, because of the risk of side-effects, the dose
and duration of therapy with systemicaliy acting
glucocor-ticosteroids have to be restricted. Recently the use of
topicalty acting gluco-coiticosteroids has attracted great
interest. Among the various topically acting glucocorticosteroids
budesonide has emerged as the most promising. Budesonide is
highly potent, is readily water-soluble and has low systemic
bioavailability, thus reducing the risk of corticosteroid-related
side-effects. When given as enema to patients with proctitis or
proctosigmoiditis, the efficacy of budesonide is greater than
that of placebo and equal to that of prednisolone or
5-aminosalicylic acid enemas. In an enteric-coated formulation
budesonide is more effective than placebo in achieving and
maintaining remission in patients with ileocecal Crohn’s disease.
Although coiti-costeroidrelated side-effects are rare, some
suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis may occur.
C.B.H.W. Lamers, M.J. Wagtmans, A.
van der Sluys Veer, R.A. van Hozeland, G. Griffioen Department of
Gastroenterology-Hepatology, University Hospital Leiden,
Netherlands
Введение
С середины 50-х
годов использование
глюкокортикостероидов является
ос-нованым направлением в терапии
активных воспалительных
заболеваний кишечника [1, 2]. Однако
такое лечение может вызывать
серьезные побочные явления, такие
как эмоциональные нарушения,
синдром Кушинга, остеопороз и т.д.,
что препятствует использованию
глюкокортикостероидов в течение
длительного времени или в высоких
дозах. В последние годы были
получены активные
глюко-кортикостероиды, вызывающие
меньше системных побочных явлений
[3-5].
Теоретически для того, чтобы
сочетать высокую местную
эффективность с низким риском
системных побочных действий
стероидов, возможны несколько
подходов [3]. Во-первых, поиск
подтипов глюкокортикостероидных
рецепторов, раздельно отвечающих
за разные виды воздействий этих
препаратов. К сожалению, этот
подход не представляется
перспективным, поскольку
глюкокортико-стероидные рецепторы
во всем организме человека,
по-видимому, являются униформными,
в связи с чем один и тот же тип
рецепторов может опосредовать как
терапевтическую, так и побочную
реакцию. Другой
подход-использовать препараты
преднизолона с более крупными
молекулами, что позволит добиться
более медленного высвобождения
преднизолона. Преднизолона
метасульфобензо-ат является
наиболее известным представителем
крупных преднизолоновых молекул.
Вводимый ректально, этот препарат
достигает более высоких
концентраций в ректальной ткани,
чем быстро абсорбирующиеся
системные стероиды. Однако
соединение может индуцировать
сульфаподобные побочные явления, а
при использовании в виде губки
угнетается
гипоталамо-гипофизарно-адреналовая
система. Третий, наиболее
перспектвный подход-назначать
производные
глюкокортикостероидов, обладающие
высоким потенциалом местного
действия, быстро абсорбирующиеся и
инактивируемые посредством
биотрансформации ферментами
печени. Некоторые из этих
препаратов с местной активностью и
низкой системной биодоступностью в
течение нескольких лет
используются для лечения астмы и
ринита. В самом деле условия для
лечения с помощью местной клизмы
дистального язвенного колита даже
лучше, чем в случае астмы или
ринита, поскольку после абсорбации
почти все количество препарата
попадает прямо в печень через
портальную циркуляцию, тогда как
ингалируемые препараты должны
сначала пройти через сердце и
только одна треть проходит сразу
через печень. Уже доступны или
проходят испытания несколько
препаратов, пригодных для
использования в виде клизм, в том
числе будесонид, беклометазона дипропионат, тиксокортола пивалат и флутиказона
пропионат [3-5]. Будесонид-наиболее
тщательно изученный и, возможно,
наиболее перспективный из них. Он
оказался эффективным не только при
использовании в виде клизмы при
дистальном язвенном колите, но и
как медленно высвобождающийся
оральный препарат при
илеоцекальной болезни Крона [6, 7]. Будесонид обладает
высоким сродством к рецепторам,
свидетельствующим о высокой
внутренней активности, в 2,5 раза
превышающей таковую беклометазона
дипропионата, в 200
раз-тиксокортола пивалата и в 15
раз-преднизолона. Более того,
будесонид характеризуется в 100 раз
более высокой растворимостью в
воде, чем беклометазона
дипропионат и (рлутиказона
пропионат, облегчающей его
растворение и поступление в
кишечник. Будесонид эффективно
абсорбируется после ректального
введения, проникает в стенку
кишечника на несколько часов для
осуществления
противовоспалительного
воздействия и затем
транспортируется посредством
портальной циркуляции в печень, где
быстро биотрансформируется
окисляющими ферментами в
метаболиты, обладающие как минимум
в 100 раз меньшей внутренней
глюкокортикостероидной
активностью, чем исходное
соединение [3]. Однако с точки зрения
фармакологии имеются дискретные
различия между
глюкокортикостероидами местного
действия. Например, один из
метаболитов беклометазона
дипропионата сохраняет явную
глюкокортикостероидную
активность, а тиксокортола пивалат
быстро метаболизируется
посредством экстрапеченочных
механизмов, что может привести к
частичной инактивации в стенке
кишечника, флутиказона пропионат
же плохо абсорбируется [3].
Клинические
исследования с использованием
будесонида в виде клизмы
Поскольку
будесонид является наиболее
изученным местным стероидом, этот
раздел будет посвящен в основном
ему. Оптимальная доза будесонида
при дистальном язвенном колите
составляет 2 мг на 100 мл клизмы [8]. В
нескольких исследованиях клизмы с
будесонидом, вводимые ежедневно
вечером, сравнивали с клизмами с
различными препаратами
преднизолона и гидрокортизоновыми
губками [5, 8-12].
Симптоматику, данные эндоскопии
и ректальной биопсии, а также
побочные явления регистрировали
обычно через 2 и 4 нед лечения. Хотя
число пациентов, включенных в
большинство исследований,
относительно невелико, результаты
получены четкие. Клизмы с
будесонидом были по меньшей мере
столь же эффективны, как и клизмы с
преднизолоном, с точки зрения
симптоматики, результатов
эндоскопии и ректальной биопсии,
тогда как уровень кортизола в
плазме был явно снижен при лечении
преднизолоном и в меньшей степени —
при использовании будесонида.
Значительные побочные явления при
лечении клизмами с будесонидом
наблюдались редко, и только 2%
пациентов вынуждены были
прекратить участие в клиническом
исследовании. Хотя симптоматика,
результаты эндоскопии и ректальной
биопсии значительно улучшились при
лечении как преднизолоном, так и
будесонидом, относительно большой
процент пациентов не был полностью
излечен через 4 нед, что дает
основания предполагать
необходимость более длительного
лечения некоторых больных. Этот
вопрос был изучен только в
нескольких исследованиях, при этом
выяснилось , что еще 4 нед терапии
посредством клизм с будесонидом
приводят к дальнейшему улучшению
даже у пациентов, плохо
реагировавших на лечение
преднизолоном [10-12]. В. Porro и соавт. [12]
сообщают, что еще 4 нед лечения
будесонидом 37 пациентов, которые не
были излечены в течение предыдущих
4 нед, позволили добиться
симптоматической ремиссии у 65% и
заживления мукозы или
существенного улучшения по данным эндоскопии у 47%.
Клизмы с будесонидом сравнивали
также с удерживающими клизмами,
содержащими 1 или 4 г
5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) [13,
14].
В обоих исследованиях клизмы,
содержащие 2 мг будесонида, были
равноценны клизмам с 5-АСК в плане
симптоматики, эндоскопии, биопсии и
побочных явлений.
В пилотных исследованиях была
также оценена эффективность клизм
с будесонидом при резистентном к
лечению дистальном язвенном колите
и болезни Крона с поражением
толстой кишки [5]. В обоих
исследованиях лечение будесонидом
приводило к ремиссии или улучшению
приблизительно у 75% пациентов. В
открытом исследовании A. Belluzzi и
соавт. [15] лечили 10 пациентов с
воспалением брюшного кармана с
помощью суппозиториев с
будесонидом (0,5 мг) 3 раза в день в
течение 4 нед. V всех 10 пациентов
наблюдалось клиническое и
эндоскопическое улучшение, однако
у 6 развился рецидив через 4 нед
после прекращения лечения.
Исследования
орального будесонида
Поскольку при
использовании оральных
глюкокортикостероидов риск
побочных явлений выше, чем при
лечении с помощью клизм,
исследования эффективности и
безопасности орального введения
будесонида пациентам с
воспалительными заболеваниями
кишечника представляют большой
интерес. Одна из основных проблем,
связанных с пероральным
применением препаратов местного
действия, заключается в том, что
трудно достичь максимальной
доступности соединения в месте
воспаления. Этого особенно трудно
добиться при болезни Крона, когда
воспалительный процесс может иметь
место в любом участке
желудочно-кишечного тракта, часто
протекает за мукозой и может
привести к небольшим кишечным
резекциям, препятствующим кишечной
проходимости и размещению
препарата. Чтобы достичь
максимальной доступности
будесонида в подвздошной кишке и
проксимальной части толстой кишки,
была использована специальная
оболочка для предотвращения
абсорбации в верхних отделах
желудочно-кишечного тракта.
Покрытый энтеросолюбильной
оболочкой будесонид использовался
для лечения пациентов с болезнью
Крона, поражающей илеоцекальный
отдел [6,7].
В плацебоконтролированном
испытании с подбором дозы
оптимальная доза будесонида
оказалась равной 9 мг/день. После 8
нед лечения клническая ремиссия
была достигнута у 51% пациентов,
получавших 9 мг будесонида в день, у
43% получавших 15 мг/день, у 33%
получавших 3 мг/день и у 20%
получавших плацебо [6]. Побочные явления,
связанные с использованием
кортикостероидов, были редки, однако
уровень кортизола в плазме был
существенно снижен у пациентов,
получавших 9 мг будесонида в день [6]. В другом исследовании
будесонид в дозе 9 мг/день
сравнивали с преднизолоном в дозе 40
мг/день в течение 2 нед, после чего
дозу постепенно уменьшали до 5
мг/день в течение последней недели
[7]. Через 10 нед 53%
пациентов, получавших будесонид,
находились в состоянии ремиссии по
сравнению с 66% в группе
преднизолона. Как и ожидалось,
концентрация кортизола в плазме
была в меньшей степени снижена, и
побочные явления, связанные с
использованием кортикостероидов,
наблюдались менее часто у
пациентов, получавших будесонид. В
последующей работе будесонид в
дозе 3 и 6 мг сравнивали с плацебо у
пациентов, достигших клинической
ремисии в предыдущем испытании [16).
Орально назначаемый будесонид в
дозе 6 мг/день был значительно
лучше, чем плацебо, в плане
поддержания ремиссии, в то время
как побочные явления наблюдались
редко [16). Таким образом, оральный
будесонид более эффективен, чем
плаце-бо, с точки зрения достижения
и поддержания ремиссии у пациентов
с илеоце-кальной болезнью Крона.
Однако будесонид не
является панацеей для пациентов с
воспалительными заболеваниями
кишечника, поскольку ремиссия не
была достигнута почти у половины
включенных в исследования
пациентов с илеоцекальной болезнью
Крона.
Литература:
1 . Peppercorn МА. Advances
in drug therapy for inflammatory bowel disease. Ann Intern Med
1990; 12:50-60.
2. Landi В, Anh TN, Cortot A, et al. Endoscopic monitoring
of Crohn’s disease treatment: a prospective, random ized clinical
trial. Gastroenterology 1992; 1082:1647-53.
3. Brattsand R. Overview of newer glucocorticos-teroid
preparations for inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol
1990;4:407-14.
4. Mulder CJJ, Tytgat GNJ. Topical corticostieroids in
inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol ther 1993;7:125-30.
5. Lamers CBHW. Future of topical steroid enemas. Eur J
Gastroenterol Hepatol 1994;6:121-3.
6. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide
ror active Crohn’s disease. N Engi J Med 1994;331 :836-41 .
7. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H. et al. A comparison of
budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engi J
Med 1994;331:842-5.
8. Danish Budesonide Study Group. Budesonide Study Group.
Budesonid enema in Distal ulcerative colitis: a randomized
dose-response trial with prednisolone enema as positive control.
Scand J Gastroenterol 1991,•26:1225-30.
9. Daninelsson A, Hellers G, Lyrenas E, et al. A controlled
randomized trial of budesonide versus prednisolone retention
enemas in active distal ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol
1987;22:987-92.
10. Lofberg R, Ostergaard-Thomson 0, Langholz E, et al.
Budesonide versus prednisolone enema in active distal ulcerative
colitis. A comparative eight week study. Gut 1993;34 (suppi 1):
T62.
1 1 . Thomson 0, Anderssen T, Langholz E, et at. Lack of
adrenal gland suppression with budesonide enema treatment in
active distal ulcerative colitis. A prednisotone controlled eight
week study. Gut 1993;34:S27.
12. Bianchi Porro G, Prantera C, Campieri M., et al.
Comparative trial of budesonide and methylprednisolone enemas in
active distal ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol
1994:6:125-30.
13. Lamers CBHW, Meijer JL, Engels L, et al. Comparative
study of the topically acting glu-cocorticosteroid budesonide and
5-aminosali-cylic acid enema therapy of proctitis and
proctosigmoidtis. Gastroenterology 1991;100:A223.
14. Lemann M, Rutgeers P, Van Heuverzwijn R, et al.
Comparison of budesonide enema and 5-ASA enema in the treatment
of active distal ulcerative colitis. Hell J Gastroenterol
1992;59(suppl):A776.
15. Belluzzi A, Campieri M, Miglioli M, et al. Evaluation of
pntogistic pattern in pouchitis budesonide suppositories.
Gastroenterology 1992;102:A593.
16. Lofberg R, Rutgeerts P, Malchow H, et al. Budesonide CVR
for maintenance of remission in ileocecal Crohns’s disease. A
European multicenter placebo controlled trial for 12 months.
Gastroenterology 1994;106:A722.
Reprinted from the Netherlands Journal of Medicine
1996;48:60-3 by permission of the chief editor.
Буденофальк капсулы — Др. Фальк — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
П N015022/01
Торговое наименование препарата
Буденофальк
Международное непатентованное наименование
Будесонид
Лекарственная форма
капсулы кишечнорастворимые
Состав
Каждая капсула содержит:
Действующее вещество: будесонид — 3,00 мг
Вспомогательные вещества: сахарная крупка (сахароза, патока крахмальная) 300 мг, лактозы моногидрат 12 мг, повидон-К25 0,9 мг; метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер (1:1) (Эудрагит L) 18,3 мг; метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер (1:2) (Эудрагит S) 18,3 мг; метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида, и этилакрилата сополимер [2:0,1:1] (Аммонио-метакрилата сополимер (тип В), Эудрагит RS) 3,0 мг; метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида, и этилакрилата сополимер [2:0,2:1] (Аммонио-метакрилата сополимер (тип А), Эудрагит RL) 2,1 мг; триэтилцитрат 4,2 мг; тальк 44,7 мг.
Оболочка капсулы (корпус): желатин 38,0760 мг, вода 6,6120 мг, титана диоксид 0,9120 мг,
Оболочка капсулы (крышечка): желатин 25,3840 мг, вода 4,4080 мг, титана диоксид 0,6080 мг.
Описание
Твердые желатиновые капсулы №1; корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета. Содержимое капсул: круглые пеллеты (гранулы) белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Глюкокортикостероид
Код АТХ
R03BA02
Фармакодинамика:
Будесонид является негалогеновым глюкокортикостероидом с противовоспалительными, противоаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами.
Эти свойства основаны на:
— уменьшении выделения медиаторов из тучных клеток, базофилов и макрофагов; перераспределении и подавлении миграции воспалительных клеток, ингибировании воспалительных реакций;
— мембраностабилизирующем действии.
Индукция некоторых протеинов (например, макрокортина) является одним из специфических механизмов действия будесонида. Ингибируя фосфолипазу А2, эти протеины участвуют в метаболизме арахидоновой кислоты и таким образом предупреждают образование медиаторов воспаления лейкотриенов и простагландинов. Так как процесс индукции синтеза протеинов требует некоторого промежутка времени, полный терапевтический эффект будесонида развивается постепенно.
Фармакокинетика:
Будесонид обладает выраженными липофильными свойствами и быстро абсорбируется в кишечнике вследствие хорошей тканевой проницаемости.
По сравнению с классическими глюкокортикостероидами будесонид имеет очень высокую степень сродства к рецепторам. Благодаря этим свойствам Буденофальк обладает целенаправленным местным действием.
Приблизительно 90% будесонида метаболизируется в печени при «первом прохождении» и только около 10% оказывает системное воздействие. Из этого количества 90% будесонида связано с альбумином и за счет этого находится в биологически неактивной форме.
Показания:
— Легкая и среднетяжелая формы болезни Крона с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки;
— коллагенозный (коллагеновый) колит аутоиммунный гепатит без гистологических признаков цирроза печени.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к будесониду или другим компонентам препарата, цирроз печени, инфекционные заболевания кишечника (бактериальная, грибковая, амебная, вирусная инфекции), период лактации (грудное вскармливание), непереносимость лактозы, фруктозы, галактозы, дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, детский возраст до 3 лет.
С осторожностью:
Следует применять при туберкулезе, артериальной гипертензии, сахарном диабете, остеопорозе, пептической язве, глаукоме, катаракте, отягощенном семейном анамнезе по диабету или глаукоме, беременность.
Беременность и лактация:
Во время беременности применение Буденофалька возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У женщин детородного возраста до начала терапии Буденофальком должна быть исключена возможная беременность, а во время лечения должны применяться надежные методы контрацепции.
До настоящего времени неизвестно, способен ли будесонид проникать в грудное молоко, поэтому в период лечения необходимо отказаться от грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Болезнь Крона
Взрослые ( старше 18 лет)
Рекомендуемая суточная доза составляет три капсулы один раз в день утром или одну капсулу (содержащую 3 мг будесонида) 3 раза в сутки (утром, днем и вечером).
Коллагенозный (коллагеновый) колит
Взрослые (старше 18 лет)
Рекомендуемая суточная доза составляет три капсулы один раз утром до завтрака (соответствует суточной дозе 9 мг будесонида).
Курс лечения при болезни Крона и коллагенозном (коллагеновом) колите обычно составляет 8 недель.
Как правило, полный эффект наступает через 2-4 недели.
Аутоиммунный гепатит
Взрослые (старше 18 лет)
Лечение активного гепатита
Рекомендуемая суточная доза составляет 1 капсулу 3 раза в день (утром, днем и вечером).
Поддерживающее лечение
1 капсулу два раза в день (утром и вечером).
Курс лечения длительный и может составлять до 6-12 месяцев при активном гепатите (обострении) и до 24 месяцев при поддерживающей терапии.
Продолжительность и частота приема препарата определяется лечащим врачом.
Капсулы необходимо принимать приблизительно за 30 минут до еды, проглатывая их целиком с достаточным количеством жидкости.
Если у пациента имеются проблемы с глотанием, он может вскрыть твердые капсулы и принять содержащиеся там устойчивые к действию желудочного сока гранулы, не разжевывая их и запивая достаточным количеством жидкости, что не повлияет на эффективность препарата.
Нельзя резко прекращать прием препарата. Препарат необходимо отменять постепенно (медленно снижая дозировку). В течение первой недели дозировка должна быть уменьшена до 2 капсул в день (по 1 капсуле утром и вечером). В течение второй недели пациент должен принимать по 1 капсуле в день, только утром. Затем лечение может быть прекращено.
Побочные эффекты:
На фоне применения будесонида наблюдались следующие побочные эффекты, систематизированные по системе органов и частоте встречаемости:
Органы и системы |
Частота, в соответствии с классификацией MedDRA |
|
частые (от ≥ 1/100 до < 1/10) |
очень редкие (< 1/10,000) |
|
Нарушение со стороны обмена веществ и питания |
Синдром Кушинга: например, лунообразное лицо, абдоминальное ожирение, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, гипертензия, задержка натрия и формирование отеков, гипокалиемия, снижение функции или атрофия коры надпочечников, красные стрии, стероидные акне, расстройство секреции стероидных гормонов (например, аменорея, гирсутизм, импотенция) |
Задержка роста у детей |
Нарушения со стороны органа зрения |
Глаукома, катаракта |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Жалобы со стороны желудка, гастродуоденальные язвы, панкреатит, запор |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Повышенный риск возникновения инфекционных заболеваний |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Мышечная и суставная боль, мышечная слабость и подергивания, остеопороз |
Асептический некроз кости(бедро и головка плечевой кости) |
Нарушения со стороны нервной системы |
Головная боль |
Идиопатическая внутричерепная гипертензия, включая отек диска зрительного нерва у подростков |
Нарушения психики |
Депрессия, раздражительность, эйфория |
Различные психиатрические эффекты или нарушения поведения |
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей |
Аллергическая экзема, петехии, экхимозы, ухудшение заживления ран, контактный дерматит |
|
Нарушения со стороны сосудов |
Повышенный риск тромбообразования , васкулит (синдром отмены после долгосрочной терапии) |
|
Общие расстройства и нарушения вместе введения |
Слабость, недомогание |
Иногда могут возникать нежелательные явления, типичные для системных глюкокортикостероидов. Эти побочные явления зависят от дозы, длительности лечения, сопутствующего или предшествующего лечения другими глюкокортикостероидами и индивидуальной чувствительности.
В рамках клинических исследований было показано, что частота связанных с глюкокортикостероидами нежелательных явлений на фоне применения Буденофалька 3 мг была меньше (примерно наполовину) по сравнению с пероральной терапией эквивалентными дозировками преднизолона.
При переводе больных с приема системных глюкокортикостероидов на будесонид, могут усиливаться или вновь возникнуть внекишечные симптомы (особенно поражение кожи и суставов).
Передозировка:
Случаев передозировки не выявлено.
В случае передозировки проводят симптоматическое лечение.
Взаимодействие:
Сердечные гликозиды:
Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия.
Салуретики:
Гипокалиемия может увеличиваться.
Ингибиторы цитохрома Р450 (кетаконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин, тролеандомицин, эритромицин, циклоспорин):
Глюкокортикостероидный эффект может усиливаться.
Во время лечения данным препаратом нельзя пить грейпфрутовый сок, так как он может повлиять на эффективность препарата.
Есть данные о повышенных концентрациях эстрогенов в плазме и об усилении эффектов кортикостероидов у женщин, принимавших эстрогены или оральные контрацептивы в сочетании с будесонидом. Однако этот эффект не наблюдался в случае приема низкодозированных оральных контрацептивов.
Одновременное назначение циметидина и будесонида может приводить к незначительному повышению уровня будесонида в плазме, однако это не имеет клинического значения.Одновременное назначение омепразола не влияет на фармакокинетику будесонида.
Теоретически нельзя исключить взаимодействие со смолами, способными связывать стероиды (например, холестирамином), а так же антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с Буденофальком в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида. В этой связи вышеназванные препараты должны приниматься с Буденофальком по крайней мере с интервалом в 2 часа.
Особые указания:
Буденофальк может подавлять функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Перед оперативным вмешательством или воздействием другого стрессового фактора рекомендуется дополнительное назначение системных глюкокортикостероидов.
Буденофальк 3 мг содержит лактозу и сахарозу. Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы или фруктозы, недостаточностью сахаразы-изомальтазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, а также лактазной недостаточностью или врожденной недостаточностью лактазы.
У пациентов с аутоиммунным гепатитом следует регулярно контролировать уровень трансаминаз (АЛТ, ACT) в сыворотке (каждые 2 недели в течение первого месяца лечения и как минимум через каждые 3 месяца в дальнейшем), с целью возможной коррекции дозировки будесонида.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызвать головную боль, слабость, нарушения со стороны органов зрения и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.
Форма выпуска/дозировка:
Капсулы кишечнорастворимые, 3 мг.
Упаковка:
По 10 капсул в блистер из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги.
По 2, 5 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Д-р Фальк Фарма ГмбХ, Leinenweberstrasse 5, 79108 Freiburg, Germany, Германия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Д-р Фальк Фарма ГмбХ
Купить Буденофальк капсулы — Др. Фальк в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Состав
В состав каждой дозы препарата Будесонид входят 200 мкг будесонида в качестве активного компонента и 7,8 мг лактозы моногидрата в качестве вспомогательного вещества.
Форма выпуска
Препарат выпускается в форме однородного порошка для ингаляций, цвет которого может варьироваться от белого до почти белого. Каждая доза порошка содержит 200 мкг будесонида. Одна упаковка Будесонида рассчитана на 200 доз.
Каждая упаковка препарата комплектуется ингалятором, изготовленным из полимерного материала. На дозирующей части имеется крышечка с фиксатором, на боковой части предусмотрен счетчик оставшихся доз препарата.
Фармакологическое действие
Препарат принадлежит к фармакотерапевтической группе глюкокортикостероидов для местного применения и представляет собой гормональное лекарственное средство, которое применяется для лечения и профилактики бронхиальной астмы.
Терапевтический эффект от применения препарата обусловлен активностью входящего в его состав в качестве активного вещества будесонида, который является синтетическим аналогом вырабатываемого корой надпочечников гормона кортизола (гидрокортизона), отвечающего за регуляцию обмена углеводов и минералов в организме.
Попадая в организм, будесонид:
- оказывает глюкокортикоидное действие;
- снимает симптомы воспаления;
- устраняет проявления аллергических реакций.
При ингаляционном способе применения выраженный клинический эффект развивается к пятому-седьмому дню курсовой терапии.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Будесонид принадлежит к категории негалогенизированных глюкокортикостероидов. При местном применении он снимает симптомы воспаления слизистой оболочки дыхательных путей.
Улучшение состояния пациентов, страдающих от бронхиальной астмы, может отмечаться уже в течение 24 часов после первой ингаляции препарата. Однако на то, чтобы добиться максимального эффекта, требуется несколько недель непрерывной терапии.
Механизм воздействия глюкокортикостероидов на воспалительный процесс при бронхиальной астме точно не изучен. Исследования показали, что будесонид провоцирует ряд ингибиторных эффектов на клетки (в том числе на эозинофильные гранулоциты, лимфоциты, макрофагоциты, тучные клетки и нейтрофильные гранулоциты), а также на медиаторы, которые принимают участие в развитии воспаления дыхательных путей аллергической и неаллергической природы (включая цитокины, лейкотриены, эйкозаноиды и гистамин).
Будесонид обладает выраженной глюкокортикоидной и слабо выраженной минералокортикоидной активностью. Стандартные исследования in vitro, а также исследования, проводившиеся на подопытных животных, позволили сделать вывод, что аффинность (родственность) вещества к специфическим рецепторам глюкокортикоидов в 200 раз выше, чем аналогичный показатель для кортизола.
Что касается местного противовоспалительного эффекта будесонида, то он в тысячу раз превышает противовоспалительный эффект кортизола. Исследования на животных показали также, что системная активность будесонида при подкожном введении препарата превышает системную активность кортизола в 40 раз, а при пероральном приеме — в 25 раз.
Попадая в организм, будесонид:
- повышает выработку белка липокортина, который является ингибитором ферментной активности фосфолипазы А2;
- тормозит процессы высвобождения арахидоновой кислоты и подавляет синтез продуктов ее метаболизма (простагландинов и циклических эндоперекисей);
- предупреждает краевое скопление нейтрофильных гранулоцитов;
- тормозит экссудацию жидкости и белка в очаг воспаления;
- уменьшает выработку цитокинов;
- тормозит миграцию макрофагоцитов;
- способствует снижению интенсивности процессов инфильтрации и грануляции;
- снижает интенсивность образования субстанции хемотаксиса, то есть миграцию лейкоцитов в очаг воспаления (именно это свойство объясняет эффективность применения будесонида при так называемых “поздних” реакциях аллергии);
- препятствует высвобождению из высокоспециализированных иммунных клеток соединительной ткани, участвующих в адаптивном иммунитете (так называемых тучных клеток), медиаторов воспалительного процесса;
- снижает чувствительность периферических тканей к гистамину и серотонину, одновременно повышая при этом чувствительность к адреналину;
- повышает количество активных бета-адренергических рецепторов;
- способствует восстановлению реакции организма на бета-адренергические бронхорасширяющие лекарственные средства после продолжительного лечения ими;
- снижает показатели проницаемости тканевых барьеров и сосудистых стенок;
- тормозит пролиферацию соединительной ткани в очаге воспаления;
- способствует стабилизации клеточных мембран;
- препятствует образованию в очаге воспаления свободных радикалов и тормозит процессы окислительной деградации липидов под их воздействием.
При этом вещество характеризуется хорошей переносимостью (даже при длительном его применении), не обладает МКС-активностью и не провоцирует резорбтивных эффектов.
Будесонид характеризуется способностью быстро всасываться из легких, желудка и кишечного тракта, что определяется его выраженными липофильными свойствами и хорошей тканевой проницаемостью.
После введения в полость носа в очень малых количествах абсорбируется со слизистой оболочки носовой полости (лишь пятая часть вещества проникает в системный кровоток).
После использования будесонида для ингаляций в альвеолы попадает приблизительно четвертая часть разовой дозы вещества.
Около 90% попавшей в желудок и кишечный тракт дозы будесонида полностью разрушается ферментной системой цитохрома Р450 уже при “первом прохождении” через печень, что сопровождается образованием двух основных неактивных метаболитов (их активность составляет менее 0,01 от активности исходного вещества).
В незначительных количествах будесонид метаболизируется в сыворотке крови и в легких. Показатель биодоступности поступившего в желудок и кишечник вещества составляет 10%. Что касается будесонида в альвеолах, то примерно от 25 до 30% его количества абсорбируется.
Максимальная концентрация лекарственного вещества в плазме крови отмечается приблизительно через 15-45 минут после процедуры ингаляции или введения препарата в носовую полость.
Показатель связывания будесонида с плазменными белками альбуминами составляет 85-95%. Системный клиренс препарата, то есть объем плазмы, очищаемой от него за определенный промежуток времени при прохождении через почки, оценивается как очень высокий (84 литра в час).
Период полужизни (полувыведения) составляет немногим менее трех часов (примерно 2,8 часа). Вещество экскретируется главным образом с мочой и калом в виде конъюгированных и неконъюгированных метаболитов (отчасти — вместе с желчью в форме метаболитов).
Период полувыведения из плазмы у детей, как правило, на порядок ниже, чем у взрослых пациентов. У взрослых пациентов с патологиями печени показатель биодоступности будесонида может увеличиваться.
После перорального приема показатели высшей плазменной концентрации Cmax и время достижения максимальной концентрации после введения дозы препарата Tmax могут варьироваться. Так, показатель Тmax у разных категорий пациентов может находиться в пределах от 30 до 600 минут.
Показатель системной доступности вещества после однократного приема также характеризуется вариабельностью: например, у пациентов, у которых диагностирован гранулематозный энтерит (болезнь Крона), он более чем вдвое превышает аналогичный показатель в группе здоровых добровольцев.
Так, у больных с гранулематозным энтеритом он составляет 21%, а у здоровых добровольцев — всего 9%. Однако после приема повторных доз будесонида у исследуемых из второй группы он приближается к значению показателя в первой группе.
Показания к применению
Будесонид показан пациентам, у которых диагностированы:
- бронхиальная астма (как в легкой, так и в умеренно выраженной и тяжелой формах);
- хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Противопоказания
Противопоказаниями к назначению препарата являются:
- индивидуальная гиперчувствительность к будесониду;
- возраст ребенка до шести лет;
- лактозная непереносимость, глюкозо-галактозная мальабсорбция или лактазная недостаточность (это обусловлено тем, что в состав препарата входит в качестве вспомогательного ингредиента лактоза).
С осторожностью Будесонид назначают пациентам с:
- туберкулезом легких;
- циррозом печени;
- инфекциями органов дыхания грибковой, бактериальной и вирусной природы происхождения;
- глаукомой;
- гипотиреозом;
- остеопорозом.
Побочные действия
Лечение ингаляционным Будесонидом в ряде случаев может стать причиной развития кандидозной инфекции ротоглотки. Опыт применения препарата показывает, что симптомы кандидоза возникают значительно реже, если проводить процедуру ингаляции до еды, а после нее тщательно полоскать ротовую полость.
Если все же избежать кандидозной инфекции не удалось, прекращать лечение ингаляциями не требуется, но пациенту дополнительно назначают эффективные в отношении штаммов Candida spp. местные противогрибковые лекарственные средства.
Как и большинство других глюкокортикостероидов для ингаляционного применения, Будесонид может провоцировать развитие системных побочных реакций, среди которых:
- нарушение нормальной деятельности надпочечников;
- снижение темпов роста у пациентов детского и подросткового возраста;
- снижение показателей минеральной плотности костной массы;
- развитие катаракты и глаукомы;
- повышение восприимчивости к различного рода инфекционным заболеваниям;
- нарушение способности адаптироваться к стрессовым ситуациям.
Однако следует отметить, что вероятность возникновения подобных побочных реакций на прием препарата в форме ингаляций значительно ниже, чем для препаратов, предназначенных для перорального приема.
В качестве наполнителя препарата Будесонид используется лактоза, в которой содержится небольшое количество молочных белков и которая может стать причиной аллергических реакций у пациентов с ее непереносимостью.
Возможные негативные последствия приема Будесонида распределены по частоте их развития. К наиболее частым реакциям относят охриплость голоса, кашель, симптомы раздражения в области ротоглотки, затрудненность глотания.
Редко могут отмечаться реакции гиперчувствительности, включая появление высыпаний на кожных покровах, контактный дерматит, крапивную лихорадку, ангионевротический отек и анафилактический шок.
Эндокринная система в редких случаях реагирует на прием будесонида гипо- или гиперкортицизмом, то есть, соответственно, снижением или повышением продукции гормонов коры надпочечников. В крайне редких случаях может подавляться функция надпочечников.
Также не исключается вероятность развития психических реакций, которые могут выражаться в виде депрессивных состояний, повышения уровня агрессии, повышенной возбудимости, тревожности, возникновения различного рода психозов, изменения поведения у детей, беспокойства и повышенной двигательной активности.
В крайне редких случаях нарушения со стороны нервной системы могут проявляться как чрезмерная нервозность, раздражительность и различного рода расстройства сна.
Кроме того, в редких случаях возможно:
- появление симптомов бронхоспазма;
- появление симптомов поражения кожного покрова и подкожной клетчатки, которые выражаются в виде крапивницы, дерматита, эритемы, гематом, ангионевротического отека и т.д.;
- замедление роста.
В крайне редких — глазные заболевания и снижение плотности костей.
Будесонид, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Будесонид предназначен для ингаляционного применения. Для обеспечения оптимального ответа на терапию препаратом принимать его рекомендуется регулярно.
При переходе к использованию Будесонида и других ингаляционных средств схему лечения подбирают индивидуально, исходя из особенностей течения заболевания. При этом также обращают внимание на особенности ранее назначавшихся препаратов, схемы терапии и способ применения препарата.
Начальную дозу также подбирают в соответствии со степенью тяжести или уровнем контроля течения заболевания. Видимый терапевтический эффект отмечается, как правило, через несколько дней после начала курса лечения, а своего максимума он достигает спустя несколько недель после первого приема препарата.
Дозу Будесонида регулируют до достижения полного контроля над заболеванием, после чего плавно снижают до минимальной, при которой будет сохраняться эффективный контроль над течением бронхиальной астмы.
Начальная доза Будесонида рассчитывается следующим образом:
- 200-400 мкг в сутки — для взрослых пациентов, у которых диагностирована бронхиальная астма в легкой форме (не выше 2-й ступени), включая людей преклонного возраста и подростков старше двенадцати лет (по показаниям врача допускается увеличение дозы до 800 мкг в сутки);
- 200-400 мкг в сутки — для детей в возрасте от шести до двенадцати лет (по показаниям врача допускается увеличение дозы до 800 мкг в сутки);
- до 1600 мкг в сутки — для взрослых пациентов, у которых диагностирована бронхиальная астма среднетяжелой и тяжелой формы (3 и 4 ступень соответственно).
Дозу в период поддерживающей терапии подбирают, ориентируясь на степень тяжести заболевания и клинический ответ на назначенное пациенту лечение. После достижения контроля над астмой, дозу снижают до минимально допустимой, при которой сохраняется необходимый клинический эффект.
При дозировании препарата дважды в сутки разовая поддерживающая доза препарата составляет от 200 до 400 мкг для взрослых пациентов, у которых диагностирована бронхиальная астма в легкой форме (не выше 2-й ступени), включая людей преклонного возраста и подростков старше двенадцатилетнего возраста.
По показаниям врача в периоды обострения заболевания разрешается увеличивать суточную дозу препарата до 1600 мкг в сутки. Ее делят на два приема и снижают после стабилизации состояния пациента.
Режим дозирования препарата один раз в сутки при назначении поддерживающей терапии предполагает употребление взрослыми пациентами, у которых диагностирована бронхиальная астма в легкой форме (не выше 2-й ступени), включая людей преклонного возраста и подростков старше двенадцатилетнего возраста:
- 200-400 мкг раз в сутки, если те ранее не принимали глюкокортикостероидных препаратов;
- до 800 мкг раз в сутки, если ранее течение заболевания контролировалось глюкокортикостероидными ингаляционными препаратами, назначаемыми для приема дважды в день.
Детям от шести до двенадцати лет с диагнозом бронхиальной астмы в легкой или умеренно тяжелой форме в качестве поддерживающей суточной дозы назначают от 200 до 400 мкг Будесонида, если:
- пациенты этой категории ранее не получали терапии стероидными препаратами;
- назначаемые ранее для приема дважды в день ингаляционные глюкокортикостероидные препараты позволяли полностью держать под контролем течение заболевания.
После перевода пациента на разовое употребление суточной дозы, которая варьируется в пределах от 200 до 400 мкг, дозу снижают до минимально возможной, при которой будет сохраняться эффективный контроль над течением заболевания.
Оптимальным считается прием препарата один раз в сутки в одно и то же время по вечерам. Важно, чтобы он при этом был регулярным.
На сегодняшний день достаточных данных для выработки оптимальной схемы перевода пациентов, которые не проходили ранее курса ингаляционной терапии глюкокортикостероидными препаратами, на Будесонид раз в сутки нет.
При обострении течения заболевания и ухудшении состояния пациента, принимающего препарат один раз в сутки, инструкция рекомендует увеличивать суточную дозу вдвое путем перевода пациента на ингаляции дважды в день с сохранением установленной ранее разовой дозы.
При этом пациентам рекомендовано незамедлительное обращение к своему лечащему врачу.
Также пациентам рекомендуется постоянно держать под рукой бронходилататоры кратковременного действия, которые предназначены для снятия симптомов острых приступов бронхиальной астмы.
Пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) дозу Будесонида подбирают в индивидуальном порядке исходя из степени тяжести заболевания. Начальная доза, которую рекомендует инструкция препарата, составляет от 100 до 400 мкг вещества дважды в день.
Наибольшая допустимая доза — 800 мкг Будесонида дважды в день.
Передозировка
Частота развития острых токсических реакций на прием Будесонида характеризуется как редкая. Длительный прием повышенных доз препарата может спровоцировать развитие системных реакций на глюкокортикостероидные препараты, включая:
- повышение восприимчивости к различного рода инфекциям;
- возникновение симптомов гипер- или гипокортицизма;
- подавление нормальной функции надпочечников.
В редких случаях у пациента может начаться процесс атрофирования коры надпочечников.
При появлении симптомов острой передозировки какого-либо специфического лечения не требуется. Лечение Будесонидом продолжают с использованием терапевтических доз, рекомендованных для контроля течения заболевания.
Как правило, на восстановление функции гипоталамуса, гипофиза и коры надпочечников уходит несколько суток.
В стрессовых ситуациях может понадобиться в качестве превентивной меры системное назначение глюкокортикостероидов (например, высоких доз гидрокортизона).
Пациентов, у которых проявились симптомы атрофии коры надпочечников, относят к категории стероидозависимых и вплоть до полной стабилизации их состояния переводят на адекватную поддерживающую терапию с использованием системных глюкокортикостероидов.
Взаимодействие
Одновременное назначение с Будесонидом лекарственных средств, вступающих во взаимодействие с изоферментами системы цитохрома Р450 3А4, включая Итраконазол, Кетоконазол, нелфинавир, этинилэстрадиол и т.д., приводит к нарушению процессов метаболического преобразования Будесонида и провоцирует повышение его плазменной концентрации.
При непродолжительном лечении Будесонидом (не более 1-2 недель) подобное изменение плазменной концентрации не является сколько-нибудь значимым. Однако при необходимости длительного курсового лечения его необходимо учитывать в обязательном порядке.
В связи с отсутствием данных по обеспечению необходимой дозировки в подобных случаях, вышеуказанные препараты комбинировать не рекомендуется. Если все же такого сочетания избежать никак не удается, между приемами препаратов выдерживают как можно большие интервалы, а дозу Будесонида уменьшают.
Эффективность глюкокортикостероидных препаратов системного действия существенно снижается при их назначении в сочетании с препаратами, индуцирующими процессы микросомального окисления (например, Фенобарбиталом или Рифампицином).
Действие Будесонида усиливается при назначении его в комплексе с анаболическим стероидом Метандростенолоном или эстрогенными препаратами.
Повышение концентрации Будесонида отмечалось у женщин, которые в период лечения этим препаратом принимали также эстрогены и стероидные противозачаточные средства. При этом какого-либо эффекта от сочетания вещества с низкими дозами комбинированных оральных контрацептивов отмечено не было.
Из-за вероятности угнетения функции надпочечников тест, проводимый для выявления гипофизарной недостаточности и предполагающий стимуляцию адренокортикотропного гормона, может дать ложные результаты.
Условия продажи
Препарат относится к категории отпускаемых по рецепту врача.
Условия хранения
Будесонид хранят в защищенном от попадания света и влаги, недоступном для детей месте. Оптимальный температурный режим — не более 30 °С.
Срок годности
В оригинальной упаковке годен к применению в течение 3-х лет. После вскрытия алюминиевого пакета порошок следует использовать в течение полугода.
По истечении этого срока использование препарата запрещено.
Особые указания
В виду того, что на фоне приема глюкокортикостероидов существует опасность задержки темпов роста у пациентов детского и подросткового возраста, рост пациентов следует держать под постоянным контролем.
Если отмечается замедление роста, схему лечения пересматривают с целью снижения дозы Будесонида до минимальной эффективной. Помимо этого пациенту показана консультация у педиатр-пульмонолога.
Препарат не предназначен для лечения бронхоспазма или астматического статуса в острой форме. Подобные состояния лечат в соответствии с рекомендациями врача.
Поскольку Будесонид является профилактическим средством, для достижения необходимого клинического эффекта необходимо его регулярное использование (даже при отсутствии симптомов астмы). Также не следует резко прекращать прием препарата.
При необходимости перевода пациентов, принимающих глюкокортикостероиды перорально, на ингаляционные формы Будесонида дальнейшее лечение предполагает назначение дополнительных терапевтических мер.
Перед назначением высоких доз глюкокортикостероидов для ингаляций, которые принимаются дважды в день, течение заболевания у пациента должно быть стабилизировано.
Что касается ингаляций, то их проводят в качестве дополнения к обычной поддерживающей дозе глюкокортикостероидов системного действия.
Спустя приблизительно десять дней начинают отказ от приема системных глюкокортикостероидов путем постепенного снижения их суточной дозы до минимально возможного уровня. В некоторых случаях не исключается полная замена глюкокортикостероидов для перорального приема на ингаляционный препарат.
При переходе на ингаляционные препараты пациентам с дисфункцией коры надпочечников, а также в периоды повышенного стресса (например, при необходимости проведения хирургического вмешательства, перенесенного инфекционного заболевания, обострения течения астмы и т.д.), может потребоваться дополнительное назначение глюкокортикостероидов системного действия.
Это распространяется в том числе и на пациентов, которые в течение длительного времени проходили лечение высокими дозами глюкокортикостероидов для ингаляционного применения.
При переходе с перорального приема глюкокортикостероидов на ингаляционные препараты у пациента могут проявляться симптомы, ранее подавляемые благодаря назначению системной терапии с использованием глюкокортикостероидов. К таким симптомам относят:
- мышечные боли;
- ринит аллергической природы происхождения;
- боли в суставах;
- экзему.
Чтобы купировать эти симптомы, пациенту дополнительно назначают специфичные для них методы лечения.
После отмены системной терапии глюкокортикостероидами не исключается также появление признаков общего недомогания, которые возникают даже несмотря на то, что дыхательная функция не только сохраняется, но и в отдельных случаях даже улучшается.
В подобных ситуациях лечение ингаляциями продолжают, а прием глюкокортикостероидов для перорального применения отменяют, несмотря на наличие клинических показаний к отмене ингаляций Будесонида (например, симптомов, которые свидетельствуют о недостаточности надпочечников).
При развитии симптомов так называемого парадоксального бронхоспазма, которым иногда может сопровождаться ингаляционная терапия, для их купирования немедленно применяют ингаляционные бронходилататоры быстрого действия.
Применение Будесонида прекращают, а пациенту назначают проведение обследования и — возможно — альтернативные методы лечения.
В тех случаях, когда эпизоды диспноэ возникают несмотря на должный контроль лечения, для их купирования применяют бронходилататор быстрого действия и затем пересматривают схему лечения.
В отдельных случаях, если у пациента не отмечается улучшения состояния даже при назначении максимально допустимых доз будесонида для ингаляций, терапию дополняют назначением непродолжительного курса лечения с применением глюкокортикостероидов системного действия.
Иногда, в частности, при назначении повышенных доз препарата, а также при необходимости длительного лечения им, могут отмечаться системные последствия приема ингаляционных глюкокортикостероидных препаратов.
К таким последствиям относят:
- синдром гиперкортицизма (синдром Кушинга);
- изменение внешности по кушинговому типу, которое характеризуется появлением признаков типичного ожирения с избыточным отложением жира на лице, уменьшением объема конечностей из-за атрофии мышц и появлением стрий;
- адренальную супрессию;
- задержку роста у пациентов детского и подросткового возраста;
- глаукому;
- катаракту;
- снижение показателей плотности костной массы.
В крайне редких случаях возможны поведенческие и психологические отклонения, включающие расстройства сна, психомоторные нарушения (в частности, гиперактивность), тревожность, депрессии. У детей могут отмечаться приступы агрессии.
Однако подобные последствия после ингаляции глюкокортикостероидов считаются намного менее вероятными, чем после приема этих препаратов внутрь.
Тем не менее, чтобы избежать их появления, Будесонид назначают в минимальной терапевтической дозе, при которой отмечается необходимый клинический эффект и удается контролировать течение заболевания.
В тех случаях, когда применение высоких доз ингаляционного будесонида не позволяет адекватно контролировать бронхиальную астму, пациентам дополнительно к ингаляциям назначают короткий курс лечения с использованием глюкокортикостероидов системного действия.
У пациентов с впервые диагностированной хронической обструктивной болезнью легких начало лечения ингаляционными глюкокортикостероидами может сопровождаться повышенным риском развития пневмонии.
Во избежание развития кандидоза ротовой полости и охриплости голоса пациентам следует тщательно полоскать рот или чистить зубы после каждой процедуры ингаляции. Лечение орального кандидоза предполагает назначение местных противогрибковых средств и иногда временную отмену ингаляционного глюкокортикостероида.
У пациентов, в анамнезе которых указана зависимость от глюкокортикостероидных средств для перорального применения, как правило, имеются те или иные нарушения функции надпочечников, требующие продолжительного восстановления.
При переводе их на ингаляционные глюкокортикостероиды риск ухудшения функции надпочечников сохраняется еще в течение длительного отрезка времени, из-за чего пациенты постоянно должны проходить контроль функции системы “гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников”.
Если обострение течения заболевания связано с поражением дыхательных путей бактериальной микрофлорой, дальнейшее лечение дополняют назначением антибиотиков. При этом нередко требуется адекватное повышение дозы ингаляционных глюкокортикостероидов и назначение глюкокортикостероидов системного действия.
В качестве неотложной помощи для снятия симптомов острых астматических приступов, если это необходимо, применяют ингаляционные бронходилататоры быстрого действия.
Перед началом лечения препаратов Будесонид пациентам с туберкулезом легких (как в активной, так и в неактивной форме) требуется прохождение диагностических и специфических лечебных мероприятий для обеспечения контроля над этим заболеванием.
Также тщательный осмотр, контроль и специфическое лечение требуются пациентам с инфекционными заболеваниями дыхательных путей грибковой, вирусной или иной природы происхождения.
Применение ими Будесонида допускается только в тех случаях, когда инфекции полностью пролечены.
При состояниях, которые характеризуются повышенной выработкой слизи в дыхательных путях, требуется назначение короткого курса глюкокортикостероидов для перорального приема.
У пациентов с серьезными патологиями печени лечение Будесонидом может привести к замедлению скорости выведения препарата и, соответственно, повышению показателя его системной биодоступности.
Также могут отмечаться различного рода системные эффекты, что, в свою очередь, требует постоянного контроля функции системы “гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников”.
Запрещено использование Будесонида пациентам с синдромами непереносимости лактозы, лактазной недостаточности (синдром Lapp) или нарушениями абсорбции глюкозы и галактозы.
В случаях, когда на фоне приема препарата развиваются те или иные побочные реакции, может нарушаться способность управлять автомобилем и иными механизмами.
Аналоги Будесонида
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Аналоги Будесонида — это препараты, в которых в качестве действующего вещества используются формотерол и будесонид.
- Симбикорт Турбухалер
- Пульмикорт
- Тафен Назаль
- Буденит Стери-Неб
- Буденофальк
- Пульмибуд
- Будостер
- Кортимент
- Новопульмон
- Бенакап
- Респинид
Использование беременными и кормящими женщинами
Результаты обширного эпидемиологического исследования, как и опыт применения Будесонида в форме ингаляций во время беременности, показали, что препарат не оказывает вредного воздействия на внутриутробное развитие плода и здоровье младенца в будущем.
Тем не менее, прием Будесонида беременными женщинами разрешен только в тех ситуациях, когда польза для матери превышает потенциальные риски для ее будущего младенца.
При этом назначается минимально возможная клинически эффективная для обеспечения надлежащего контроля за течением заболевания доза Будесонида.
Будесонид обладает способностью экскретироваться в грудное молоко. Однако при применении его в рекомендуемых инструкцией дозах он, как предполагается, не оказывает никакого негативного влияния на находящегося на грудном вскармливании ребенка.
По этой причине использование препарата кормящими женщинами разрешено. Назначаемый в качестве поддерживающей терапии ингаляционный Будесонид, который принимают по 200 или 400 мкг дважды в день, приводит к пренебрежимо малому системному воздействию на организм грудного ребенка.
Несмотря на это, кормящим матерям следует принимать препарат только в случаях, когда польза для них превышает любой потенциально возможный риск для младенца.
Отзывы
Среди прочих ингаляционных лекарственных средств для лечения и профилактики бронхиальной астмы Будесонид является одним из наиболее часто назначаемых. В подавляющем большинстве случаев отзывы о нем положительные.
Несмотря на то, что для астматика говорить о полном восстановлении здоровья не приходится, многие из пациентов, проходящих лечение Будесонидом, отмечают значительное улучшение собственного состояния и то, что препарат позволяет добиться стойкой ремиссии астмы.
К тому же, местное применение препарата сводит к минимуму вероятность развития побочных реакций, которые нередко отмечаются на фоне лечения глюкокортикостероидными препаратами системного действия.
Еще один плюс Будесонида для ингаляций — это возможность использования его женщинами, принимавшим ингаляционные формы глюкокортикостероидов до зачатия, в период беременности.
Цена Будесонида, где купить
Средняя цена Будесонида для ингаляций на российском фармацевтическом рынке составляет от 700 до 900 рублей.
- Интернет-аптеки РоссииРоссия
ЗдравСити
-
Будесонид Изихейлер порошок для ингаляций дозированный 200мкг/доза 2,5г 200дозОрион Корпорейшн Орион Фарма
Аптека Диалог
-
Будесонид Изихайлер (пор. д/инг. дозир. 0,2 мг/доза 200доз ингал. 2,5г)Orion
показать еще
-
Архив журнала
/ -
2005
/ - №7
Глюкокортикоиды для местного применения при болезни Крона: опыт использования будесонида (Буденофалька) в России
А.Р. Златкина, Е.А. Белоусова, Н.В. Никитина, И.В. Никулина
Для лечения болезни Крона традиционно используются глюкокортикоиды для системного применения, однако эти препараты вызывают ряд побочных эффектов. Этих недостатков лишены глюкокортикоиды для местного применения, в частности будесонид (Буденофальк). Препарат представляет собой желатиновые капсулы, содержащие будесонид в микрогранулах с кислотоустойчивым покрытием, растворяющимся в подвздошной и толстой кишке. Высвобождающийся будесонид обладает высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам в слизистой оболочке кишки. Клинические исследования, в т. ч. проведенные в России, показали высокую эффективность и безопасность Буденофалька при лечении среднетяжелой болезни Крона. Частота клинического улучшения после 8-недельного приема Буденофалька в дозе 9 мг/сут достигала 71,4 %.
Болезнь Крона (БК) – это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов кишечника. Наиболее часто при БК поражаются терминальный отдел подвздошной кишки и толстая кишка. Клинически БК проявляется тяжелым профузным поносом, болями в животе, лихорадкой, анемией и метаболическими нарушениями. Симптомы определяются морфологическими особенностями воспаления, локализацией и протяженностью процесса. Нередко БК сопровождается системными поражениями других органов. Характерны артропатии, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, афтозный стоматит, иридоциклит. Глубокие поражения кишечной стенки и вовлечение в патологический процесс близлежащих кишечных петель и других органов приводят к тяжелым осложнениям: стриктурам с развитием кишечной непроходимости, межкишечным свищам и абсцессам [1, 2].
Трудности медикаментозной терапии БК
Лечение БК представляет значительные трудности даже при своевременной диагностике. Неудачи консервативной терапии БК обусловлены прежде всего особенностями течения болезни. Вместе с тем недостатки лечения связаны с низкой эффективностью или побочными реакциями существующих базисных лекарственных средств. Так, производные 5-аминосалициловой кислоты (АСК) сульфасалазин и месалазин не эффективны при тяжелой БК и малоэффективны при среднетяжелой БК. Даже при легком течении БК их эффективность сомнительна [3, 4]. Общая эффективность препаратов АСК не превышает 30 %. Не доказана целесообразность их использования в качестве противорецидивной терапии.
Глюкокортикоиды (ГК), в частности ГК для системного применения (ГКСП), остаются основными препаратами для лечения БК, но длительность их применения и возможность увеличения дозы лимитированы большим числом побочных эффектов [1, 2, 5–7]. Не подтверждена целесообразность применения ГКСП при рецидивах БК [8]. Существенными недостатками являются стероидозависимость и стероидорезистентность, развивающиеся в 25–50 % случаев [9–13].
Иммунодепрессанты (азатиоприн и метотрексат) используются как препараты резерва при стероидозависимости и стероидорезистентности, однако их эффективность недостаточна и составляет 40–70 %. Кроме того, применение иммунодепрссантов при БК ограничено высокой частотой побочных эффектов и медленным развитием лечебного эффекта [1, 2, 14]. Предложенные как альтернатива антибактериальные препараты – метронидазол и ципрофлоксацин – не эффективны ни в виде монотерапии, ни в комбинации с другими препаратами [15–17].
ГК для местного применения
Низкая эффективность препаратов АСК, невозможность отказа от ГК, необходимость их длительного применения и попытка избежать побочных эффектов послужили стимулом для создания препаратов ГК, являющихся безопасной альтернативой ГКСП, но не уступающих им по эффективности. Этими препаратами стали ГК для местного применения (ГКМП). Препараты ГКМП создают высокую концентрацию ГК в очаге поражения и практически лишены системных побочных эффектов [3, 5, 18, 19].
В настоящее время для лечения воспалительных заболеваний кишечника применяется несколько ГКМП для приема внутрь и для ректального введения: будесонид, тиксокортола пиволат, беклометазон, флютиказон [5]. В России в 2004 г. зарегистрирован препарат Буденофальк (компании Dr. Falk, Германия) в форме капсул для приема внутрь. Одна капсула Буденофалька содержит 3 мг будесонида. При ряде заболеваний, например при бронхиальной астме и сезонном аллергическом рините, будесонид так же эффективен, как ГКСП, отличаясь при этом лучшей переносимостью и меньшим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Это послужило основанием для применения будесонида при БК.
Буденофальк представляет собой желатиновые капсулы, содержащие будесонид в виде микрогранул с энтеросолюбильтным покрытием, растворяющимся только в щелочной среде. Микрогранулированная структура с рН-зависимым высвобождением будесонида обеспечивает его постоянную высокую концентрацию в просвете и слизистой терминального отдела подвздошной кишки и толстой кишки (при рН > 6,4).
Преимущества будесонида перед ГКСП заключаются в особенностях его фармакодинамики. Прежде всего будесонид обладает высоким сродством к рецепторам ГК в слизистой оболочке кишки, во много раз превышающим сродство традиционных ГК – преднизолона и гидрокортизона. Сродство будесонида к рецепторам ГК в 100 раз выше, чем у гидрокортизона, в 50 раз выше, чем у преднизолона, и примерно в 18 раз выше, чем у метилпреднизолона. Кроме того, будесонид почти не всасывается из кишечника, характеризуется низкой системной биодоступностью (не более 10 % по сравнению с преднизолоном и гидрокортизоном) и быстрым пресистемным метаболизмом. Последнее обеспечивает отсутствие токсичных метаболитов в крови после первого прохождения препарата через печень.
Указанные свойства будесонида позволяют в определенной мере повысить эффективность лечения больных, нуждающихся в гормональной терапии. Активность препарата повышается и благодаря микрогранулированной лекарственной форме, обеспечивающей создание высоких концентраций будесонида в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке. Отсутствие побочных эффектов, характерных для ГКСП, делает возможным длительный прием будесонида. Обсуждается вопрос о применении этого ГКМП для предупреждения рецидивов БК [20, 21].
Собственное исследование эффективности и безопасности Буденофалька при БК
Исследование проводили в 1996–97 гг. в рамках фазы III международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого испытания Буденофалька у больных БК в течение 8 недель. Основным критерием включения больных была легкая или среднетяжелая БК в форме терминального илеита или илеоколита с индексом активности БК Беста (ИАБК) между 175 и 350. Критерием эффективности считали снижение ИАБК на 70 пунктов за период наблюдения по сравнению с исходным показателем.
В исследование включили 28 больных (13 мужчин и 15 женщин) в возрасте 24–56 лет. Длительность БК составляла 2–15 лет. Пациенты были рандомизированы в четыре группы (по 7 человек), получавшие разные дозы Буденофалька (3, 9 или 18 мг/сут) либо плацебо. Средние ИАБК составляли: 215 в 1 группе (3 мг/сут Буденофалька), 259 во 2 группе (9 мг/сут), 247 в 3 группе (18 мг/сут) и 271 в 4 группе (плацебо). Результаты лечения оценивали через 2, 4 и 8 недель. В течение одного года регистрировали частоту рецидивов БК.
В 1 группе ИАБК через 8 недель снизился у 57 % больных. Во 2 и 3 группах снижение ИАБК начиналось на 4–6 неделе и достигало максимума к 8 неделе (у 71 и 67 % больных соответственно). В 4 группе ИАБК через 8 недель снизился у 17 % больных.
Частота снижения ИАБК в 1–3 группах была практически одинаковой, но достоверно выше, чем в 4 группе. Положительная динамика на фоне приема Буденофалька включала как клиническое улучшение, так и достижение ремиссии БК (ИАБК < 150). Отношение “улучшение/ремиссия” колебалось в группах 1–3 в пределах от 60/40 до 50/50 %.
Трое больных (по одному из групп 2, 4 и 4) были исключены из исследования через 4 и 6 недель в связи с нарастанием ИАБК. Еще одна пациентка была исключена в связи с аллергической реакцией после первого приема препарата, а один больной отказался от участия в исследовании на 5 неделе. На протяжении первого года частота рецидивов составила 48 % независимо от дозы Буденофалька. Обобщенные результаты исследования представлены в таблице.
Буденофальк хорошо переносился больными. У одной больной из 1 группы отмечалась крапивница на первой неделе лечения, в связи с чем пациентка была исключена из исследования. Побочных эффектов, свойственных ГКСП, не отмечалось ни в одном случае.
У больных, получавших разные дозы Буденофалька, частота достижения положительного эффекта превысила 50 % и достоверно отличалась от частоты улучшений у пациентов, получавших плацебо. Максимальная частота положительных результатов достигнута у больных, получавших 9 мг препарата (71,4 %), минимальная (57,1 %) отмечалась в группе, получавшей 3 мг. Отсутствие достоверных различий между частотами улучшения в группах 1–3 может быть связано с небольшой численностью групп. Обобщенные результаты международного испытания Буденофалька, в рамках которого мы проводили лечение своих больных, свидетельствуют о том, что доза 9 мг/сут эффективнее (по снижению ИАБК и частоте ремиссии), чем доза 3 мг/сут. Отсутствие лучших результатов у больных, получавших 18 мг/сут Буденофалька, коррелирует с данными других исследований, в которых было показано, что дозы выше 9 мг/сут не повышают эффективность лечения [22].
Полученные нами данные о частоте улучшения и ремиссии при приеме Буденофалька сопоставимы с данными других исследователей. Так, в работе Greenberg и соавт. частота улучшений у больных БК при приеме будесонида в дозах 3, 9 и 15 мг/сут и в группе плацебо составила соответственно 33, 51, 43 и 20 % [22]. В ряде других контролируемых сравнительных исследований частота улучшения на фоне приема 9 мг/сут будесонида колебалась в интервале 50–62 % [22–28]. Во всех исследованиях отмечались хорошая переносимость будесонида, отсутствие системных побочных реакций и эффективность, сравнимая с таковой преднизолона или метилпреднизолона [24–30].
Заключение
Клинические испытания, в т. ч. проведенные в России, показали высокую эффективность будесонида и минимум побочных эффектов даже при его длительном приеме. При терминальном илеите и поражении правой половины толстой кишки при БК преднизолон и будесонид сравнимы по эффективности, но побочные эффекты при применении будесонида встречаются реже [29, 30].
Показания к применению будесонида и рекомендуемые дозы обсуждались на Международном съезде по воспалительным заболеваниям кишечника в Мадриде (2000 г.) Подчеркивалось, что будесонид имеет существенные преимущества перед препаратами АСК при лечении атаки БК и в индукции ремиссии среднетяжелой БК. Рекомендуемая доза будесонида при среднетяжелой неосложненной БК составляет 9 мг/сут; более низкие дозы малоэффективны. Будесонид в дозе 9 мг/сут может с успехом заменить преднизолон при среднетяжелой БК подвздошной и толстой кишки, а при отсутствии эффекта препаратов АСК – и при легкой форме БК. По данным мета-анализа, будесонид может быть средством выбора при этих формах БК [4, 30]. Для ответа на вопрос о целесообразности использования будесонида для профилактики рецидивов БК данных пока недостаточно [20, 21].
Литература
- Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. Гэотар-Мед. 2001. 500 с.
- Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Триада. 2002. 128 с.
- Белоусова Е.А. Фармакотерапия и алгоритм лечения болезни Крона легкой и средней степени тяжести с позиций медицины, основанной на доказательствах // Фарматека. 2004. № 13. С. 8-18.
- Sandborn WJ, Feagan BG. Mild to Moderate Crohn’s Disease — Defining the Basis for a New Treatment Algorithm. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:263-77.
- Румянцев В.Г. Старые и новые стероиды // Фарматека. 2002. № 9. С. 47-52
- Yang YX, Lichtenstein GR. Corticosteroids in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97:803-3.
- Singleton JW, Law DH, Kelley ML, et al. National Cooperative Crohn’s Disease Study: adverse reactions to study drugs. Gastroenterology 1979;77:870-82.
- Smith RC, Rhodes J, Heatley RV, et al. Low dose steroids and clinical relapse in Crohn’s disease: A controlled trial. Gut 1978;19:606-10.
- Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS, et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population based study. Gastroenterology-2001;121:255-60.
- Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn’s disease. Gut 1994;35:36062.
- Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Disease activity courses in a regional cogort of Crohn’s disease patients. Scand.J Gasrtroenterol 1995;30:699-706.
- Mechjian HS, Switz DM, Watts HD, et al. National Cooperative Crohn’s disease Study. Factors determining recurrence of Crohn’s disease after surgery. Gastroenterology 1979;77(4 Part 2): 907-13.
- Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of postoperative course of Crohn’s disease. Gastroenterology 1990;99:956-63.
- Inflammatory bowel disease. From bench to bedside. Ed. Targan S.R., Shanahan F., Karp L.C., second edition.-Kluwer Academic Publisher. 2003.
- Ambrose NS, Allan RN, Keighley MR, et al. Antibiotic therapy for treatment in relapse of intestinal Crohn’s disease. A prospective randomized study. Dis Colon Rectum 1985;28:81-85.
- Sutherland L, Singleton J, Sessions J, et al. Double blind placebo controlled trial of metronidazole in Crohn’s disease. Gut 1991;32:1071-5.
- Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn’s disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996;91:328-32.
- Brattsand, R. Overview of newer glucocorticosteroid preparations for inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol 1990; 4:407. Dahlstrom, K, Edsbacker, S, et al. Rectal pharmacokinetics of budesonide. Eur J Clin Pharmacol 1996;49:293.
- Lyckegaard E, Hakansson K, Bengtsson B. Compassionate use of budesonide capsules (ENTOCORT EC) in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002;122:T1665.
- Lofberg, R, Rutgeerts, P, Malchow, H, et al. Budesonide prolongs time to relapse in ileal and ileocecal Crohn’s disease: A placebo controlled one year study. Gut 1996;39:82.
- Hellers, G, Cortot, A, Jewell, D, et al. Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999;116: 294.
- Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide for active Crohn’s disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 331:836-41.
- Tremaine WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Budesonide CIR capsules (once or twice daily divided-dose) in active Crohn’s disease: a randomized placebo-controlled study in the United States. Am J Gastroenterol 2002;97:1748-54.
- Thomsen OO, Cortot A, Jewell D, et al. A comparison of budesonide and mesalasine for active Crohn’s disease. International Budesonide-Mesalamine Study Group. N Engl J Med 1998;339: 370-4.
- Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engl J Med 1994;331: 842-5.
- Bar-Meir, S, Chower, Y, Lavy, A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn’s disease. Gastroenterology 1998;115: 835-40.
- Gross V, Andus T, Caesar I, et al. Oral pH-modified release budesonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn’s disease. German/Austrian Budesonide Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:905-9.
- Campieri M, Ferguson A, Doe W, et al. Oral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohn’s disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997;41:209-14.
- Papi, C, Luchetti, R, Gili, L, et al. Budesonide in the treatment of Crohn’s disease: A meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1419.
- Kane SV, Schoenfeld P, Sandborn WJ, et al. Systematic review: The effectiveness of budesonide therapy for Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1509-17.
Болезнь Крона характеризуется многообразием клинических проявлений и осложнений, связанных с тем, что патологический процесс носит трансмуральный характер и может локализоваться в любом отделе пищеварительного тракта — от ротовой полости до анального канала. Это многообразие обусловливает достаточно нестандартные подходы к терапии. Помимо объективных причин (локализация, тяжесть, тип течения болезни, осложнения, чувствительность к кортикостероидам), определяющих выбор лечебных мер, не менее важными являются и субъективные факторы, к которым следует отнести опыт врача, знание терапевтических возможностей и безопасности предписываемых препаратов, удобство приема, наконец, себестоимость лечения. Ознакомление с европейскими стандартами терапии болезни Крона, протоколами применения некоторых препаратов и комментариями к ним будет полезным для врачей, занимающихся этой трудной проблемой.
Наиболее противоречива роль препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) при болезни Крона. Как показывают плацебо-контролируемые исследования и метаанализ, аминосалицилаты в высоких дозах могут привести к ремиссии заболевания, если его активность минимальная или умеренная [1]. Однако в этом отношении они значительно уступают топическим и системным стероидам. Они малоэффективны в поддержании кортикостероид-индуцированной ремиссии, но позволяют сократить число и снизить тяжесть послеоперационных рецидивов. Основываясь на результатах доказательной медицины, терапия месалазином не включена в стандарты лечения среднетяжелой и тяжелой болезни Крона. Повсеместно в этих случаях применяют кортикостероиды. И, как видится сегодня с учетом накопленного опыта, напрасно. Гормоны обеспечивают быстрый и надежный результат. Это самый эффективный метод лечения, гарантирующий облегчение состояния больного в течение 6 нед [2, 3], но доказательная медицина не учитывает длительной перспективы. Болезнь Крона продолжается не 6 нед, а всю жизнь. Стало очевидным, что назначение стероидов влечет за собой изменение течения заболевания. По крайней мере треть из них становятся гормонально зависимыми [4]. После кортикостероидов в качестве поддерживающего лечения уже нельзя будет пользоваться аминосалицилатами. Они будут неэффективны. Не остается иного выхода, как применить иммунодепрессанты.
В последние годы имеется много сторонников применения аминосалицилатов в качестве первой линии терапии легкой и среднетяжелой форм болезни Крона. И это лечение позволяет контролировать течение заболевания у 50–60% больных. Дозу месалазина увеличивают до 3,2–4,0 г/сут, а при необходимости и до 6,0–7,0 г/сут. После достижения ремиссии препарат применяется для поддерживающего лечения. Он остается эффективным. Конечно, в выборе препарата исходят из данных о локализации процесса и фармакокинетики. У детей наиболее часто применяют пентасу (в России — в таблетках, за рубежом — в таблетках и в гранулированной форме). Гранулы пентасы можно легко перемешать с пищей, что делает применение данной формы удобной для пациента. Кроме того, оказалось, что у детей значительно чаще, чем у взрослых, обнаруживают клинически не проявляющиеся воспалительные изменения в тощей и подвздошной кишке.
У взрослых с илеитом можно использовать салофальк, при поражении толстой кишки — месакол или сульфасалазин. Единственным фактором, лимитирующим применение сульфасалазина, является плохая его переносимость. Она возникает у части людей из-за слабого или медленного ацетилирования в печени. Однако при прочих равных обстоятельствах этот препарат вполне применим при дистальных формах болезни Крона, при которых он имеет преимущества. Лечебная стратегия в случаях распространенного колита может быть достаточно гибкой. При неэффективности сульфасалазина используются, например, препараты 5-АСК с рН-зависимым высвобождением. Если капсулы в неизмененном виде экскретируются с фекалиями, то это служит сигналом к применению 5-АСК с времязависимым высвобождением.
Не существует согласия относительно того, нужно ли снижать дозу месалазина при поддерживающей терапии. По-видимому, здесь следует учитывать тяжесть предшествующей атаки и темпы регрессии воспаления.
Нередко в клинической практике в качестве первой линии терапии болезни Крона легкой и средней тяжести применяют метронидазол или ципрофлоксацин. Эти препараты способны устранить синдром «избыточного бактериального роста» и тем самым избежать неоправданно длительного приема аминосалицилатов. Однако при безуспешности лечения 5-АСК сегодня чаще прибегают к гормонам местного действия — будесониду (буденофальк) [5]. По аналогии с месалазином будесонид заключен в рН-зависимую оболочку, высвобождающую его в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке. Практически он лишен побочных явлений, характерных для глюкокортикоидов, так как превращается в неактивные метаболиты уже при первом прохождении через печень. Положительный эффект при назначении будесонида можно спрогнозировать в 50–60% случаев [6, 7, 8]. И хотя его рекомендуют применять в дозе 9 мг/сут при илеоцекальной локализации болезни Крона, его можно успешно использовать также при дистальном поражении, увеличив дозу до 15–18 мг/сут без опасений развития стойких нарушений функции надпочечников.
Согласно нашим данным, прием высоких доз будесонида повышает процент больных со снижением стимулированной секреции кортизола, но выраженность побочных явлений не сопоставима с системными стероидами [9]. Не отмечено развития синдрома Кушинга или снижения минеральной плотности костной ткани [10]. Применение топических стероидов доставляло минимальный дискомфорт и могло быть прервано в любой момент без симптомов надпочечниковой недостаточности. Как и системные стероиды, будесонид был не слишком эффективен в поддержании ремиссии болезни Крона и предупреждении рецидивов у оперированных больных. В силу этих причин после успешного курсового лечения в течение 8–12 нед препарат отменяют, оставляя больного без поддерживающей терапии, или переводят на длительный прием азатиоприна.
Энтеральное питание при болезни Крона демонстрирует эффективность, аналогичную буденофальку. Поскольку при нем не наблюдаются побочные явления, оно используется как для индукции ремиссии, так и в качестве поддерживающей терапии [11, 12]. К сожалению, больные применяют его нечасто. Как полагают, зондовое питание оказывает положительный эффект благодаря уменьшению антигенной нагрузки, улучшению репарации и изменениям в иммунном ответе и бактериальной популяции кишечника. Будут ли применяться полимерные или мономерные смеси, не столь важно. Терапию осуществляют чаще через назогастральный зонд непрерывно или интермиттирующе в ночные часы не менее 6 нед. Полностью исключается оральный прием натуральных пищевых продуктов за исключением воды. При поддержании ремиссии энтеральное питание проводят в ночные часы 5 дней в неделю или в интермиттирующем режиме — в дневные часы в течение 1 мес из 4. Больного обучают самостоятельному введению и извлечению зонда. Для работающих взрослых этот путь лечения малоприемлем, но его нужно рассматривать как перспективный метод терапии истощенных больных и детей с отставанием в физическом развитии.
Среднетяжелые формы болезни Крона, при которых нет реакции на лечение аминосалицилатами и будесонидом, подлежат терапии системными стероидами. Обычная доза преднизолона составляет 60 мг/сут. Ее сохраняют неизмененной в течение 2–4 нед, затем быстро снижают до 40 мг/сут и потом медленно, на 5 мг в неделю, сокращают до полной отмены.
Следует отметить, что комбинация с аминосалицилатами не повышает эффективности терапии и их назначение можно оправдать лишь при попытке перевода на поддерживающее лечение, когда доза преднизолона снижается до 20–30 мг/сут [13].
Если больной в течение месяца лечения оральными препаратами глюкокортикоидов не обнаруживает положительного эффекта, то следует говорить о гормональной резистентности и необходимости перевода на внутривенную стероидную терапию и иммунодепрессанты. Препаратами выбора служат азатиоприн или метотрексат. Анализ опыта применения азатиоприна при болезни Крона показывает, что этот иммуномодулятор позволяет в большинстве случаев среднетяжелой формы болезни Крона преодолеть гормональную устойчивость или зависимость, а также поддерживать ремиссию заболевания [14, 15]. Нужно учитывать, что действие препарата запаздывает и появляется не ранее 3 мес. Поэтому важно использовать адекватную дозу в течение по крайней мере 6 мес. Препарат сравнительно безопасен. Тем не менее у лиц с генетически низкой активностью тиопурин- метилтрансферазы возможно развитие тяжелой лейкопении и сепсиса [16]. Лечение азатиоприном у них противопоказано. К счастью, монозиготная низкая активность встречается в популяции редко: всего лишь в 0,3% случаев. Еще в 11,1% наблюдается гетерозиготная или промежуточная активность, требующая уменьшения дозы на 50%. Терапию азатиоприном продолжают 2–4 года и более.
- Итак, показаниями к применению азатиоприна при болезни Крона служат:
- поддерживающее лечение при гормональной зависимости и частых обострениях;
- профилактика послеоперационных осложнений;
- перианальные осложнения.
Дозировка — 2,0–2,5 мг/кг/сут, прием однократный.
Контроль:
- исследование уровня тиопурин-метилтрансферазы;
- общий анализ крови 1 раз в неделю в течение первого месяца, далее 1 раз в 1-2 мес;
- АЛТ и амилаза — ежемесячно;
- при снижении лейкоцитов менее 3000 и тромбоцитов менее 100 000 прекращение лечения и его возобновление в более низкой дозе при нормализации показателей.
Однако если наблюдается гормональная зависимость и непереносимость азатиоприна или его эффект недостаточен, прибегают к назначению метотрексата. Это аналог дегидрофолиевой кислоты, который в низких дозах проявляет иммуномодулирующие свойства. Было показано, что метотрексат в дозе 25 мг 1 раз в неделю внутримышечно достаточно эффективен в индукции и поддержании ремиссии болезни Крона. Действует он быстрее — в течение 3–4 нед, но его противорецидивный эффект уступает азатиоприну [17, 18]. Побочные эффекты встречаются нечасто. Ограничивают применение метотрексата гепатотоксичность и риск развития при длительном применении фиброза печени, тератогенный эффект. Препарат может использоваться орально в виде таблеток 5 мг через день, но биопригодность энтерального метотрексата существенно варьирует.
Перед началом лечения метотрексатом следует провести тест на беременность, рентгенографию грудной клетки, общий анализ крови, функциональные печеночные тесты. Необходимы ежемесячные контрольные исследования.
Прекратить лечение следует при снижении числа лейкоцитов менее 3000, тромбоцитов менее 100 000 и повышении АЛТ в 3 раза от исходного уровня до нормализации показателей.
Иммуносупрессивная терапия чаще всего применяется и при развитии стероидной зависимости, когда больные воспалительными заболеваниями кишечника не могут снизить дозу глюкокортикоидов или наблюдаются обострения вскоре после прекращения лечения. Помимо этого, существует еще две возможности: применение щадящего интермиттирующего приема гормонов или перевод на топические стероиды. Интермиттирующий прием гормонов был позаимствован из педиатрической практики. Прием преднизолона 40 мг через день позволяет сдерживать активность процесса и не вызывает стойкого снижения функции надпочечников. Прекращение лечения в этих условиях может быть одномоментным без синдрома отмены, когда начинают действовать иммунодепрессанты. Перевод больного на топические стероиды также может позволить избежать опасных побочных явлений. Данные литературы свидетельствуют, что 2/3 гормонально зависимых больных могут снизить или снять системные стероиды. Нужно помнить, что будесонид в рекомендуемой дозе 9 мг/сут соответствует 30 мг преднизолона. Их назначают одновременно и лишь затем снижают системные стероиды до полной отмены.
Больные, госпитализированные по поводу тяжелой атаки болезни Крона, нуждаются в парентеральном питании, внутривенном возмещении жидкости и электролитов, антибиотиках и внутривенно вводимых глюкокортикоидах. Это гидрокортизон 400 мг в сутки внутримышечно или преднизолон 120 мг/сут внутривенно в течение 5–7 дней, и лишь затем больного переводят на оральный прием из расчета 1–1,5 мг/кг массы тела. При отсутствии эффекта в течение 2–4 нед констатируется гормональная резистентность. В этом случае возможно применение циклоспорина или инфликсимаба.
Циклоспорин — мощный иммунодепрессант с селективным действием на Т-лимфоцитарный иммунный ответ, ингибирующий транскрипцию и образование интерлейкина-2 и интерферон γ. Его непрерывная инфузия в дозе 2–4 мг/кг массы тела позволяет внести перелом в течение заболевания [19]. К сожалению, лечение циклоспорином ассоциировано с установленным риском побочных явлений: нарушение функции почек, гипертензия, гипертрихоз, тремор, парестезии и диспепсия. При лечении циклоспорином обязательно следует проводить мониторирование его концентрации в крови. Протокол применения циклоспорина предусматривает непрерывную внутривенную инфузию с поддержанием концентрации в крови 400–500 нг/мл в течение 7–10 дней с последующим переводом на оральный прием циклоспорина 8 мг/кг/сут в два приема [20]. Лечение продолжают 1–3 мес, одновременно с азатиоприном. При этом концентрация циклоспорина в крови должна находиться в пределах 150–300 нг/мл. Больному осуществляют контроль функции почек и печени, АД. Концентрация циклоспорина в крови определяется при внутривенном режиме каждые 2 дня, при оральном приеме — еженедельно, далее 1 раз в 2–4 нед с коррекцией дозы.
Таким образом, применение циклоспорина при болезни Крона оправдано при среднетяжелой и тяжелой атаке и гормональной резистентности. Для профилактики пневмоцистной инфекции необходимо применять триметоприм/сульфаметоксазол. Перед переводом на оральный прием следует присоединить азатиоприн. При этом контролируются АД, креатинин, электролиты, проводят печеночные тесты, анализ крови; исследуется концентрация циклоспорина в крови каждые 2 дня при парентеральном введении и 1 раз в 2–4 нед при оральном, поддерживаемый уровень — 300–500 нг/мл и 150–300 нг/мл, соответственно с корректировкой дозы. При повышении уровня трансаминаз на 30% и систолического давления более 150 мм рт. ст. необходимо снизить дозу циклоспорина на четверть.
«Последней точкой» в медикаментозной терапии рефрактерных форм болезни Крона является применение инфликсимаба (ремикейда). Это химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Его основной механизм действия связан с нейтрализацией этого провоспалительного цитокина на клеточных мембранах и индукцией апоптоза активированных Т-клеток. Препарат вводят внутривенно в дозе 5 мг/кг в 250 мл хлористого натрия в течение 2 ч, повторяя инфузии, если это необходимо, каждые 8 нед. Следует продолжить лечение азатиоприном или метотрексатом. Премедикация внутривенно дифенгидрамина гидрохлоридом и солу-медролом, орально — ацетаминофеном. В период лечения требуется исключить латентный туберкулез, проводить анализ крови, биохимический анализ, печеночные тесты. Эффективность индукции ремиссии достигает 70% [21, 22, 23]. Поскольку препарат представляет собой мышиные антитела, проводят профилактическое лечение анафилаксии и реакций гиперчувствительности. Перед введением обязательно осуществляется рентгенография грудной клетки и туберкулиновая проба для исключения туберкулеза, реактивация которого часто встречается на фоне подавления фактора некроза опухоли. Высокая стоимость лечения препятствует широкому применению инфликсимаба в клинической практике.
Показаниями к применению инфликсимаба при болезни Крона служат:
- среднетяжелая и тяжелая атака;
- гормональная резистентность; поддержание ремиссии, индуцированной инфликсимабом;
- свищевая форма болезни Крона.
Серьезной проблемой при болезни Крона являются перианальные проявления — язвы-трещины анального канала и свищи прямой кишки. Конечно, медикаментозная терапия в этом случае дает лишь временный эффект. После кратковременного закрытия наружного свищевого отверстия свищи рецидивируют и требуют хирургического лечения. Из лекарственных препаратов применяют метронидазол, азатиоприн, инфликсимаб или циклоспорин. Нужно отметить, что при необходимости продолжительного лечения метронидазолом возможны побочные эффекты в виде парестезий, которые сохраняются и после его отмены.
Лечебная стратегия при болезни Крона будет определяться и характером осложнений. При рефрактерном течении заболевания может возникнуть необходимость в хирургическом отключении пораженных отделов кишечника и их частичной резекции. К операции может побудить развитие токсической дилатации или массивное кровотечение, наружные тонкокишечные свищи, энтеро-везикальные, коло-гастральные или коло-дуоденальные свищи. При абсцедировании осуществляют дренирование гнойника и проксимальное отключение пораженной кишки с последующим (на втором этапе) ее удалением и ликвидацией стомы. Стриктуры с рецидивирующими симптомами кишечной непроходимости резецируются или подвергаются стриктуропластике. Все оперативные вмешательства при болезни Крона должны осуществляться максимально щадяще, так как у 60–70% больных возможен рецидив заболевания в проксимальном участке анастамоза. Лечение пациентов с болезнью Крона обязательно проводится гастроэнтерологами и хирургами.
Литература
- Singleton J. W., Hanauer S. B., Gitnick G. L. et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn’s disease: results of a 16-week trial. Pentasa Crohn’s Disease Study Group. Gastroenterology 1993; 104(5): 1293-1301.
- Malchow H., Ewe K., Brandes J. W. et al. European Cooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology. 1984; 86 (2): 249-266.
- Modigliani R., Mary J. Y., Simon J. F. et al. Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of Crohn’s disease. Evolution of prednisolone. Groupe d»Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires Digestives. Gastroenterology. 1990; 98 (4): 811-818.
- Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn’s disease. Gut 1994; 35: 360-362.
- Hanauer S. B., Sandborn W. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Management of Crohn’s disease in adults. Am J Gastroenterol. 2001; 96: 635-643.
- Greenberg G. R., Feagan B.G., Martin F. et al. Oral budesonide for active Crohn’s disease. Canadian inflammatory Bowel Disease Study Group. New Engl J Med. 1994; 331 (13): 836-841.
- Gross V., Andus T., Caesar I. et al. Oral pH-modified release budesonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn’s disease. German/Austrian Budesonide Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996; 8 (9): 905-909.
- Bar-Meir S., Showers Y., Lavy A. et al. Budesonide versus prednisolone in the treatment of active Crohn’s disease. The Israeli Budesonide Study Group. Gastroenterology. 1998; 115 (4): 835-840.
- Papi C., Luchetti R., Gill L. et al. Budesonide in the treatment of Crohn’s disease: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14 (11): 1419-1428.
- D’Haens G., Verstraete A., Cheyns K. et al. Bone turnover during short-term therapy with methylprednisolone or budesonide in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12 (5): 419-424.
- Fernandez-Banares F., Cabre E., Esteve-Comas M. et al. How effective is enteral nutrition in inducing clinical remission in active Crohn’s disease? A meta-analysis of the randomized clinical trials. JPEN J Paranter Enteral Nutr. 1995; 19: 356-364.
- Messori A., Trallori G., d’Albasio G. et al. Defined-formula diets versus steroids in the treatment of active Crohn’s disease: a meta-analysis. Scand J Gastroenterol. 1996; 31: 267-272.
- Singleton J. W., Summers R. W., Kern F. et al. A trial of sulfasalazine as adjunctive therapy in Crohn’s disease. Gastroenterology 1979; 77 (4 Pt 2): 887-897.
- Pearson D. C., May G. R., Fick G. H., Sutherland L. R. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn’s disease. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1995; 123: 132-142.
- Sandborn W., Sutherland L., Pearson D. et al. Azathioprine for inducing remission of Crohn’s disease (Cochrane Review). In: Cochrane Library Issue 3, 2000, Oxford, Update Software.
- Snow J. L., Gibson L. E. A pharmacogenetic basis for the safe and effective use of azathioprine and other thiopurine drugs in dermatologic patients. J Am Acad Dermatol. 1995; 32: 114-116.
- Feagan B. G., Rochon J., Fedorak R. N. et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med. 1995; 332: 292-297.
- Lowry P. W., Weaver A. L., Tremaine W. J., Sandborn W. J. Combination therapy with oral tacrolimus ( FK 506 ) and azathioprine or 6-mercaptopurine for treatment refractory Crohn’s disease perianal fistulae. Inflamm Bowel Dis. 1999; 5: 239-245.
- Sandborn W. J. A critical review of cyclosporine therapy in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 1995; 1: 48-63.
- Escher J. C., Taminiau J. A. J. M., Nieuwenhuis E. E. S. et al. Treatment of inflammatory bowel disease in childhood:best available evidence. Inflamm Bowel Dis. 2003; 9 (1): 34-58.
- Targan S. R., Hanauer S. B., Van Deventer S. J. et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease. Crohn’s disease cA2 Study Group. N Engl J Med. 1997; 337:1029-1035.
- Rutgeerts P., D’Haens G., Targan S. et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn’s disease // Gastroenterology. 1999; 117: 761-769.
- D’Haens G. R., Aerden I., van Hogezand R. et al. Duration of response following cessation of infliximab therapy for active and fistulizing Crohn’s disease // Gastroenterology. 1999; 116: A 696.
В. Г. Румянцев, доктор медицинских наук
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва