Combodart инструкция на русском языке отзывы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Дуодарт®

Торговое название

Дуодарт®

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

Состав мягкой желатиновой капсулы

активное вещество — дутастерид 0.5 мг,  

вспомогательные вещества: моно- и диглицеридыкаприловой/каприновой кислоты, бутилгидрокситолуол (Е 321),                     

состав оболочки капсулы: желатин, глицерин, титана диоксид(Е171), железа (III) оксид желтый (Е172),           

Состав пеллет с тамсулозина гидрохлоридом

Ядро пеллеты

активное вещество — тамсулозина гидрохлорид 0.4 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая,сополимер метакриловой кислоты – этакрилата (1:1) 30 % дисперсия, тальк,триэтилцитрат,

Оболочка пеллеты:                                     

Сополимер метакриловой кислоты – этакрилата (1:1) 30 %дисперсия, тальк, триэтилцитрат,

Твердая капсула из гипромеллозы

Каррагенан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171),железа (III) оксид красный (Е 172), краситель желтый (Е110), вода очищенная,гипромеллоза-2910, воск карнаубский, крахмал кукурузный,              

Состав чернил черных(SW-9010  либо SW-9008)

Шеллак, пропиленгликоль, железа (II, III) оксид черный(Е172), калия гидроксид.           

Описание

Продолговатые твердые капсулы из гипромеллозы размером №00,с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, на которой черными чернилами нанесен код GS 7CZ.

Содержимое капсул: одна продолговатая непрозрачнаяматово-желтого цвета мягкая желатиновая капсула, содержащая дутастерид, и пеллетыот белого до почти белого цвета, содержащие тамсулозина гидрохлорид.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения доброкачественной гиперплазиипредстательной железы. Альфа-адреноблокаторы.

Код АТХ G04СA52

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание  

После приема одной дозы дутастерида максимальнаяконцентрация препарата в сыворотке достигается в течение 1-3 ч.

Абсолютная биодоступность составляет около 60 % по отношениюк 2-часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит отприема пищи.

Тамсулозина гидрохлорид хорошо всасывается в кишечнике иобладает почти 100 % биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуетсялинейной кинетикой, как при однократном, так и при многократном режимедозирования. При однократном режиме дозирования  равновесная концентрация тамсулозинагидрохлорида достигается к 5-му дню. Всасывание тамсулозина гидрохлорида  замедляется после приема пищи. Одинаковыйуровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимаеттамсулозина гидрохлорид ежедневно, через 30 минут после одного и того же приемапищи.

Распределение

Фармакокинетические данные однократного и многократногоприемов дутастерида свидетельствует о большом объеме его распределения (от 300до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы(>99,5 %).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сывороткедостигает 65 % от стационарного уровня через 1 месяц и примерно 90 % от этогоуровня через 3 месяца. Стационарные концентрации дутастерида в сыворотке (Css),равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев ежедневного приема 0,5 мгэтого препарата. В сперме, как и в сыворотке, стационарные концентрациидутастерида тоже достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели леченияконцентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14нг/мл). Из сыворотки в сперму попадает примерно 11,5 % дутастерида.

Тамсулозина гидрохлорид большей частью связывается с белкамиплазмы крови (от 94 до 99 %), преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином.Видимый средний равновесный объем распределения у 10 здоровых взрослых мужчинпри внутривенном назначении составил

16 л.

Метаболизм

In vitro дутастеридметаболизируется ферментом CYP-3A4 системы цитохрома Р-450 до двух малыхмоногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют ферментыэтой системы CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6. После достижения стационарнойконцентрации дутастерида в сыворотке с помощью масс-спектрометрического методаобнаруживают неизменный дутастерид, 3 основных метаболита (4’гидроксидутастерид, 1,2 — дигидродутастерид и 6 – гидроксидутастерид) и 2 малыхметаболита.

Тамсулозина гидрохлоридпреимущественно метаболизируется в печени при помощи ферментов системы цитохромаР450, и менее 10 % дозы экскретируется почками в неизменном виде. Метаболитытамсулозина гидрохлорида подвергаются конъюгации с глюкуронидами или сульфатамиперед экскрецией почками. 

Линейность/нелинейность 

Фармакокинетикадутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и двапараллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т. е. зависящий отконцентрации) и один – ненасыщаемый

(т. е. не зависящий отконцентрации). При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастеридбыстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократногоприема дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий периодполувыведения, равный 3 – 9 дням.

При концентрациях всыворотке выше 3 нг/мл клиренс дутастерида происходит медленнее (0,35 – 0,58л/ч), преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса элиминации сконечным периодом полувыведения 3 – 5 недель. При терапевтическихконцентрациях, на фоне ежедневного приема препарата Дуодарт®, преобладает болеемедленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий отконцентрации характер.

Выведение

Дутастерид подвергаетсяинтенсивному метаболизму. После однократного приема внутрь препарата додостижения стационарного состояния у человека от 1,0 до 15,4 % (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальнаячасть дозы экскретируется в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39, 21, 7и 7 % соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которыхприходится менее 5 %).

Через почки у человека экскретируются следовые количестванеизмененного дутастерида (менее 0,1 % дозы).

При приеме терапевтических доз дутастерида его конечныйпериод полувыведения составляет 3 – 5 недель.

Дутастерид обнаруживается в сыворотке (в концентрациях выше0,1 нг/мл) до 4 – 6 месяцев после прекращения его приема.

Тамсулозина гидрохлорид и его метаболиты главным образом выводятсяпочками, при этом около 10 % препарата выделяется в неизменном виде.

Период полувыведения тамсулозина гидрохлорида составляет 5 –7 часов.

Пожилые мужчины

Фармакокинетику и фармакодинамику изучали у 36 здоровыхмужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида.Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий потаким фармакокинетическим параметрам дутастерида, как AUC (площадь подфармакокинетической кривой) и Cmax (максимальная концентрация). Не былообнаружено также статистически значимых различий в периодах полувыведения  дутастерида между возрастной группой 50 – 69лет и возрастной группой старше 70 лет, в которую входит большинство мужчин сдоброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

Между возрастными группами не было значимых различий встепени снижения уровней ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствиенеобходимости снижать дозу дутастерида у пожилых пациентов.

Фармакодинамика

Дутастерид – двойственный ингибитор 5a-редуктазы. Он подавляетактивность изоферментов 5a-редуктазы 1-го и 2-го типов, которые ответственны запревращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон (ДГТ) являетсяосновным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательнойжелезы.

Влияние на концентрацию дигидротестостерона (ДГТ) итестостерона

Максимальное влияние дутастерида на снижение концентрацийДГТ является дозозависимым и наблюдается через 1 – 2 недели после началалечения. Через 1 – 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки медианныезначения концентраций ДГТ в сыворотке снижаются на

85 – 90 % соответственно.

Тамсулозина гидрохлорид – блокатор постсинаптических α1a-адренорецепторов,находящихся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыряи простатической части уретры. Блокада α1a-адренорецепторов приводит к снижениютонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря ипростатической части уретры и улучшению оттока мочи. Одновременно уменьшаютсякак обструктивные симптомы, так и ирритативные симптомы, обусловленныеповышенным тонусом гладкой мускулатуры и детрузорной гиперактивностью придоброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

Показания к применению

— лечение и предупреждение прогрессирования доброкачественнойгиперплазии предстательной железы (уменьшение ее размеров, уменьшение симптомовзаболевания, улучшение мочеиспускания, снижение риска возникновения остройзадержки мочи и потребности в хирургическом лечении)

Способ применения и дозы

Взрослые мужчины (включая пожилых)

1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) внутрь, один раз в сутки, спустя30 минут после одного и того же приема пищи, запивая водой. Капсулы следуетпринимать целиком, не вскрывая и не разжевывая, так как контакт содержимогокапсулы со слизистой ротовой полости может вызывать воспалительные явления состороны слизистой.

Пациенты с нарушениями функции почек

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт®у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт®у пациентов с нарушениями функции печени. Так как дутастерид  подвергается интенсивному метаболизму, а егопериод полувыведения составляет 3 – 5 недель, необходимо соблюдать осторожностьпри лечении препаратом Дуодарт® пациентов с нарушениями функции печени.

Побочные действия

Нежелательные явления, обусловленные применением тамсулозинагидрохлорида в комбинации с дутастеридом:

Очень редко (<1>

Редко (≥1/10 000 и <1>

Нечасто (≥1/1 000 и <1>

Часто (≥1/100 и <1>

Нежелательные явления, обусловленные применением тамсулозинагидрохлорида в качестве монотерапии

Очень редко (<1>

Редко (≥1/10 000 и <1>

Нечасто (≥1/1 000 и <1>

Часто (≥1/100 и <1>

Противопоказания

— известная гиперчувствительность к  тамсулозина гидрохлориду, дутастериду, другимингибиторам 5-альфа редуктазы или к любому другому  ингредиенту препарата

— женщины

— дети и подростки до 18 лет

— тяжелая печеночная недостаточность

— приступы ортостатической гипотензии в анамнезе

— запланированная операция по поводу катаракты

Лекарственные взаимодействия

Не проводилось исследований по изучению межлекарственноговзаимодействия для комбинации дутастерида с тамсулозина гидрохлоридом.Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся об отдельныхкомпонентах.

Дутастерид

Дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохромаР-450.  В присутствии ингибиторов CYP3A4концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземомотмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другойблокатор кальциевых каналов, не уменьшает клиренс дутастерида.

Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение егоконцентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторовCYP3A4 не  является значимым вследствиеширокого диапазона границ безопасности этого препарата,  поэтому нет необходимости снижать его дозу.

In vitro дутастерид не метаболизируется следующимиизоферментами системы цитохрома Р-450 человека: CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19 иCYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохромаР-450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

Дутастерид не вытесняет варфарин, диазепам и фенитоин изучастков их связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, невытесняют дутастерид.

При применение дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторамиАПФ, бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами,диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторамифосфодиэстеразы типа V и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимыхлекарственных взаимодействий не отмечается. Применение в течение 2 недельдутастерида одновременно с тамсулозином или теразозином не выявило каких-либофармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Одновременное  применение дутастерида и тамсулозина в течение9 месяцев продемонстрировало хорошую переносимость этой комбинации препаратов.А также препараты варфарин, дигоксин и холестирамин не продемонстрировалклинически значимых взаимодействий с дутастеридом.

Тамсулозина гидрохлорид

Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффектапри применении тамсулозина гидрохлорида совместно с препаратами, способнымиснижать артериальное давление, включая анестетики, α1-блокаторы и  PDE5 ингибиторы. Не следует применять препаратДуодарт® в комбинации с другими α1-блокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) ициметидина (400 мг каждые шесть часов) в течение шести дней приводило куменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC тамсулозина гидрохлорида (на44%). Требуется соблюдать осторожность при совместном применении препарата Дуодарт®и циметидина.

Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействиямежду тамсулозина гидрохлоридом и варфарином не проводилось. Следует соблюдатьосторожность при одновременном применении варфарина и тамсулозина гидрохлорида.Варфарин, как и диклофенак, может увеличивать скорость выведения тамсулозина.

В  трех исследованиях,в которых тамсулозина гидрохлорид (0,4 мг в течение семи дней, затем 0,8 мг втечение следующих семи дней) принимался вместе с атенололом, эналаприлом илинифедипином в течение трех месяцев, не было выявлено взаимодействия,следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этихпрепаратов вместе с препаратом «Дуодарт®».

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4мг/день в течение двух дней, затем 0,8 мг/день в течение 5 – 8 дней) и разовоговнутривенного введения теофиллина

(5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетикитеофиллина, следовательно, не требуется корректировки дозы.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,8мг/день) и разовой внутривенной дозы фуросемида (20 мг) приводило к снижению от11 до 12% Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида, однако, ожидается, что этиизменения являются клинически несущественными и коррекции дозы не потребуется.

Комбинированное применение дутастерида и тамсулозинагидрохлорида

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развитиясердечной недостаточности (композитного термина отмечавшихся событий, восновном,  сердечной недостаточности изастойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавшихкомбинацию дутастерида и α1-блокатора, главным образом, тамсулозинагидрохлорида, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В двух4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточностиоставалась низкой (≤ 1%) и варьировала между исследованиями. Но в целомрасхождений показателей частоты побочных эффектов со сторонысердечно-сосудистой системы  неотмечалосьНе было установлено причинных связей между лечением дутастеридом (однимили в комбинации с α1-блокатором) и сердечной недостаточностью.

Особые указания

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и детидолжны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта споврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок коживодой с мылом.

Влияние на выявление простат-специфического антигена (ПСА) ирака

предстательной железы

У пациентов с ДГПЖ необходимо проводить пальцевое ректальноеисследование и другие методы исследования предстательной железы до началалечения препаратом Дуодарт® и периодически повторять эти исследования впроцессе лечения для исключения развития рака предстательной железы.

Определение концентраций ПСА в сыворотке является важнымкомпонентом  процесса скрининга,направленного на выявление рака предстательной железы.

После 6-месячной терапии дутастерид снижает сывороточныеуровни ПСА у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железыпримерно на 50 %.

Пациентам, принимающим препарат Дуодарт®, должен бытьопределен новый базовый   уровень ПСАпосле 6 месяцев терапии.  

Любое стабильное повышение уровня ПСА относительно наименьшего значения при лечении препаратом Дуодарт®может свидетельствовать о развитии рака предстательной железы (в частности,рака предстательной железы с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона)или несоблюдении режима терапии препаратом Дуодарт® и должно подвергатьсятщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальныхзначений у пациентов, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы.

Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению втечение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Соотношение содержания свободного ПСА к общему остаетсяпостоянным даже на фоне терапии дутастеридом. При выражении данного соотношенияв долях для выявления рака предстательной железы  у мужчин, получающих дутастерид, коррекцииэтой величины не требуется.

Гипотония

Как и при применении любых α1-блокаторов, при применениитамсулозина гидрохлорида может возникать ортостатическая гипотония, в редкихслучаях приводящая к обморокам.

Пациенты, начинающие лечение препаратом Дуодарт®, должныбыть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признакахортостатической гипотонии (головокружение) до тех пор, пока головокружение непройдет.

Во избежание развития симптоматической гипотонии следуетсоблюдать осторожность при совместном назначении α1-блокаторов и PDE5 ингибиторов,так как данные препараты относятся к группе вазодилятаторов и могут приводить кснижению кровяного давления.

Флоппи-ирис-синдром

Интраоперационный синдром атоничной  радужки (IFIS, вид синдрома маленькогозрачка) наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов,получавших α1-блокаторы, включая тамсулозина гидрохлорид. Синдроматоничной  радужки  может привести к увеличению количестваосложнений при операциях.

При передоперационном обследовании офтальмохирургу следуетуточнить, принимает ли пациент комбинацию дуластерида с тамсулозинагидрохлоридом для возможности подготовки к операции, и принятия адекватных мерпри возникновении атонии радужки интраоперационно.

Отмена тамсулозина гидрохлорида за 1 – 2 недели до операциипо поводу катаракты считается благоприятной, но польза и период времени отменыпрепарата до операции по поводу катаракты не установлены.

Нарушение функции печени

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт®у пациентов с нарушениями функции печени. Так как дутастерид  подвергается интенсивному метаболизму, а егопериод полувыведения составляет 3 – 5 недель, необходимо соблюдать осторожностьпри лечении препаратом Дуодарт® пациентов с нарушениями функции печени.

Беременность  ипериод  лактации

Препарат Дуодарт® противопоказан для применения у женщин.

Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудныммолоком.

Использование дутастерида не изучалось у женщин, т.к.доклинические данные предполагают, что подавление уровня ДГТ в циркуляции можетнарушать формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если мать вовремя беременности получала дутастерид.

Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось исследований, изучавших влияние на вождениеавтомобиля и работу с механизмами.

Следует информировать пациентов о возможности возникновениясимптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение. Необходимособлюдать осторожность при управлении транспортными средствами или потенциальноопасными механизмами.

Передозировка

Отсутствуют данные относительно передозировки при приемекомбинации дутастерида с тамсулозина гидрохлоридом. Приведенные ниже данныеотражают информацию, имеющуюся об отдельных компонентах.

Дутастерид

Симптомы: при применении дутастерида в дозе до 40мг/день  (в 80 раз выше терапевтическойдозы) в течение 7 дней нежелательных явлений не отмечалось. В клиническихисследованиях при назначении 5 мг в сутки в течение 6 месяцев побочных реакцийпомимо перечисленных для терапевтической дозы (0,5 мг в сутки) не отмечалось.

Лечение: специфического антидота дутастерида нет, поэтомупри подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое иподдерживающее лечение.

Тамсулозина гидрохлорид

Симптомы: при передозировке тамсулозина гидрохлоридом возможноразвитие острой гипотензии,

Лечение: симптоматическая терапия. Артериальное давлениеможет восстановиться при принятии человеком горизонтального положения. Приотсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие объем циркулирующейкрови и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролироватьфункцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, так как тамсулозинагидрохлорид связан с белками плазмы на 94 – 99%.

Форма выпуска и упаковка

По 30, 90 капсул помещают во флакон из полиэтилена высокойплотности белого цвета, укупоренный завинчивающейся крышкой с пластмассовойпрокладкой, с контролем первого вскрытия и устройством против вскрытия флаконадетьми. Флакон снабжен мембраной из фольги алюминиевой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применениюна государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Германия

(Theresienhohe 11, 80339, Munchen)

Производитель

Catalent Germany Schorndorf GmbH, Германия

(Steinbeisstrasse 2, Schorndorf, D-73614)

---

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Ортостатическая гипотензия

Как и в случае с другими альфа-адренергическими антагонистами, ортостатическая гипотензия (постуральная гипотензия, головокружение и головокружение) может возникать у пациентов, получающих тамсулозинсодержащие препараты, включая Комбодарт, и может привести к обмороку. Пациенты, начинающие лечение Комбодартом, должны быть предупреждены, чтобы избежать ситуаций, когда обморок может привести к травме.

Лекарственные взаимодействия

Сильные Ингибиторы CYP3A4

Тамсулозинсодержащие препараты, включая Комбодарт, не следует применять одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом), поскольку это может значительно увеличить воздействие тамсулозина.

Умеренные Ингибиторы CYP3A4, Ингибиторы CYP2D6 Или Комбинация Ингибиторов CYP3A4 И CYP2D6

Тамсулозинсодержащие препараты, включая Комбодарт, следует применять с осторожностью при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином), сильными (например, пароксетином) или умеренными (например, тербинафином) ингибиторами CYP2D6, комбинацией ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6, а также у пациентов, которые, как известно, плохо метаболизируют CYP2D6, поскольку существует вероятность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.

Циметидин

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тамсулозинсодержащих препаратов, включая Комбодарт, с циметидином.

Других Альфа-Адреноблокаторов

Тамсулозинсодержащие препараты, включая Комбодарт, не следует назначать совместно с другими альфа-адренергическими антагонистами из-за повышенного риска развития симптоматической гипотензии.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, содержащих альфа-адренергические антагонисты, включая Комбодарт, с ингибиторами ФДЭ-5. Альфа-адренергические антагонисты и ингибиторы ФДЭ-5 являются сосудорасширяющими средствами, которые могут снижать кровяное давление. Одновременное применение этих 2 классов препаратов потенциально может вызвать симптоматическую гипотензию.

Варфарин

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и тамсулозинсодержащих препаратов, включая Комбодарт.

Влияние На Простатспецифический Антиген (ПСА) И Использование ПСА При Выявлении Рака Предстательной Железы

Одновременное применение дутастерида с тамсулозином приводило к таким же изменениям сывороточного ПСА, как и при монотерапии дутастеридом.

В клинических испытаниях дутастерид снижал концентрацию ПСА в сыворотке крови примерно на 50% в течение 3-6 месяцев лечения. Это снижение было предсказуемо во всем диапазоне значений ПСА у пациентов с симптоматической ДГПЖ, хотя оно может варьироваться у отдельных людей. Лечение, содержащее Дутастерид, включая Комбодарт, также может вызвать снижение уровня ПСА в сыворотке крови при наличии рака предстательной железы. Для интерпретации серийных ПСА у мужчин, получавших препарат, содержащий дутастерид, включая Комбодарт, новый базовый ПСА должен быть установлен по крайней мере через 3 месяца после начала лечения и периодически контролироваться после этого. Любое подтвержденное увеличение от самого низкого значения ПСА во время лечения дутастеридом, включая Комбодарт, может сигнализировать о наличии рака предстательной железы и должно быть оценено, даже если уровень ПСА все еще находится в пределах нормы для мужчин, не принимающих ингибитор 5-альфа-редуктазы.. Несоблюдение требований Комбодарта также может повлиять на результаты теста ПСА

Для интерпретации изолированного значения ПСА у мужчины, получавшего Комбодарт, в течение 3 месяцев или более значение ПСА должно быть удвоено для сравнения с нормальными значениями у нелеченных мужчин.

Соотношение свободного и общего ПСА (процент свободного ПСА) остается постоянным даже под влиянием дутастерида. Если клиницисты решают использовать процент свободного ПСА в качестве помощи в выявлении рака предстательной железы у мужчин, получающих Комбодарт, то коррекция его значения не представляется необходимой.

Повышенный Риск Развития Высокодифференцированного Рака Предстательной Железы

У мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предшествующей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мЛ до 10,0 нг/мЛ, принимавших дутастерид в 4-летнем исследовании снижения Дутастеридом случаев рака предстательной железы (REDUCE), наблюдалось увеличение частоты развития рака предстательной железы по шкале Глисона от 8 до 10 баллов по сравнению с мужчинами, принимавшими плацебо (дутастерид 1,0% против плацебо 0,5%). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид 5 мг, ПРОСКАР^®), аналогичные результаты наблюдались при раке предстательной железы по шкале Глисона от 8 до 10 баллов (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%).

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут повышать риск развития высокодифференцированного рака предстательной железы. Влияние ингибиторов 5-альфа-редуктазы на уменьшение объема предстательной железы или факторов, связанных с испытаниями, на результаты этих исследований не установлено.

Оценка Других Урологических Заболеваний

Перед началом лечения препаратом Комбодарт следует рассмотреть другие урологические заболевания, которые могут вызывать аналогичные симптомы. Кроме того, АДЕНОМА простаты и рак предстательной железы могут сосуществовать.

Воздействие Женщин–Риск Для Мужского Плода

Капсулы Combodart не должны использоваться беременной женщиной или женщиной, которая может забеременеть. Дутастерид всасывается через кожу и может привести к непреднамеренному воздействию на плод. Если женщина, которая беременна или может забеременеть, соприкасается с протекающей капсулой, место контакта следует немедленно промыть водой с мылом.

Приапизм

Приапизм (стойкая болезненная эрекция полового члена, не связанная с сексуальной активностью) был связан (вероятно, менее 1 из 50 000) с применением альфа-адренергических антагонистов, включая тамсулозин, который является компонентом Комбодарта. Поскольку это состояние может привести к постоянной импотенции, если его не лечить должным образом, пациенты должны быть предупреждены о серьезности этого состояния.

Донорство крови

Мужчины, получающие лечение препаратом, содержащим дутастерид, включая Комбодарт, не должны сдавать кровь до тех пор, пока не пройдет по крайней мере 6 месяцев после их последней дозы. Цель этого отсроченного периода состоит в том, чтобы предотвратить введение дутастерида беременной женщине-реципиенту переливания крови.

Интраоперационный синдром гибкой радужки

Интраоперационный синдром гибкой радужки (ИФИС) наблюдался во время операции по удалению катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, получавших или ранее получавших альфа-адренергические антагонисты, включая тамсулозин, который является компонентом Комбодарта.

Большинство сообщений было о пациентах, принимавших альфа-адренергический антагонист, когда возникали МФИ, но в некоторых случаях альфа-адренергический антагонист был остановлен до операции. В большинстве этих случаев альфа-адренергический антагонист был прекращен недавно перед операцией (от 2 до 14 дней), но в нескольких случаях сообщалось о МФИ после того, как пациенты перестали принимать альфа-адренергический антагонист в течение более длительного периода (от 5 недель до 9 месяцев). МФИ является вариантом синдрома малого зрачка и характеризуется сочетанием вялой радужки, вздымающейся в ответ на интраоперационные ирригационные токи, прогрессирующего интраоперационного миоза, несмотря на предоперационную дилатацию стандартными мидриатическими препаратами, и потенциального пролапса радужки в сторону факоэмульсификационных разрезов.. Офтальмолог пациента должен быть готов к возможным модификациям хирургической техники, таким как использование крючков радужки, расширительных колец радужки или вязкоупругих веществ

МФИ могут увеличить риск глазных осложнений во время и после операции. Польза от прекращения терапии альфа-адренергическими антагонистами до операции по удалению катаракты или глаукомы не установлена. Не рекомендуется начинать терапию тамсулозином у пациентов, которым назначена операция по удалению катаракты или глаукомы.

Сульфаниламидные Аллергии

У пациентов с аллергией на сульфасалазин аллергическая реакция на тамсулозин отмечалась редко. Если пациент сообщает о серьезной или опасной для жизни аллергии на сульфаниламиды, следует соблюдать осторожность при назначении тамсулозинсодержащих препаратов, включая Комбодарт.

Влияние На Характеристики Спермы

Дутастерид

Эффекты дутастерида 0.5 мг/сут на характеристики спермы оценивали у нормальных добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (n = 27 дутастерид, n = 23 плацебо) в течение 52 недель лечения и 24 недель после лечения.. На 52 неделе среднее процентное снижение от исходного уровня общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов составило 23%, 26% и 18% соответственно в группе дутастерида с поправкой на изменения от исходного уровня в группе плацебо. Концентрация сперматозоидов и морфология сперматозоидов не были затронуты. После 24 недель наблюдения среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже исходного уровня. В то время как средние значения всех параметров спермы во все моменты времени оставались в пределах нормальных диапазонов и не соответствовали заранее определенным критериям клинически значимого изменения (30%), у 2 пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов уменьшилось более чем на 90% от исходного уровня через 52 недели с частичным восстановлением на 24-недельном наблюдении.. Клиническое значение влияния дутастерида на характеристики спермы для фертильности отдельного пациента неизвестно

Тамсулозин

Влияние тамсулозина гидрохлорида на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось.

Информация о Консультировании Пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).

Ортостатическая гипотензия

Информируйте пациентов о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение и головокружение, а также о потенциальном риске обморока при приеме Комбодарта. Предостережение пациенты, начинающие лечение Комбодартом, должны избегать ситуаций, которые могут привести к травме в случае возникновения обморока (например, вождение автомобиля, работа с механизмами, выполнение опасных задач). Посоветуйте пациентам сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии.

Лекарственные взаимодействия

Посоветуйте пациентам, что Комбодарт не следует применять в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4.

Мониторинг ПСА

Сообщите пациентам, что Комбодарт снижает уровень ПСА в сыворотке крови примерно на 50% в течение 3-6 месяцев терапии, хотя он может варьироваться для каждого конкретного человека. Для пациентов, проходящих скрининг ПСА, повышение уровня ПСА во время лечения Комбодартом может сигнализировать о наличии рака предстательной железы и должно быть оценено врачом.

Риск Развития Высокодифференцированного Рака Предстательной Железы

Информируйте пациентов о том, что у мужчин, получавших ингибиторы 5альфа-редуктазы (которые показаны для лечения аденомы простаты), включая дутастерид, который является компонентом Комбодарта, наблюдалось увеличение частоты высокодифференцированного рака предстательной железы по сравнению с теми, кто получал плацебо в исследованиях, посвященных использованию этих препаратов для снижения риска развития рака предстательной железы.

Воздействие Женщин–Риск Для Мужского Плода

Сообщите пациентам, что капсулы Комбодарт не должны использоваться беременной женщиной или женщиной, которая может забеременеть из-за потенциальной абсорбции дутастерида и последующего потенциального риска для развивающегося мужского плода. Дутастерид всасывается через кожу и может привести к непреднамеренному воздействию на плод. Если беременная женщина или женщина с детородным потенциалом вступает в контакт с протекающими капсулами Combodart, область контакта должна быть немедленно промыта водой с мылом.

Инструкция По Применению

Капсулы Комбодарта следует проглатывать целиком, а не разжевывать, измельчать или вскрывать. Капсулы Combodart могут деформироваться и/или обесцвечиваться при хранении при высоких температурах. Если это происходит, капсулы не следует использовать.

Приапизм

Информируйте пациентов о возможности возникновения приапизма в результате лечения Комбодартом или другими препаратами, содержащими альфа-адренергические антагонисты. Сообщите пациентам, что эта реакция крайне редка, но может привести к постоянной эректильной дисфункции, если не обратиться к немедленному врачу.

Донорство крови

Сообщите мужчинам, получающим Комбодарт, что они не должны сдавать кровь по крайней мере до 6 месяцев после последней дозы, чтобы предотвратить получение беременными женщинами дутастерида путем переливания крови. Сывороточные уровни дутастерида обнаруживаются в течение 4-6 месяцев после окончания лечения.

Интраоперационный синдром гибкой радужки (ИФИС)

Посоветуйте пациентам, планирующим операцию по удалению катаракты или глаукомы, сообщить своему офтальмологу, что они принимают или принимали Комбодарт, препарат, содержащий альфа-адренергические антагонисты.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Никаких неклинических исследований с Комбодартом не проводилось. Следующая информация основана на исследованиях, проведенных с дутастеридом или тамсулозином.

Канцерогенез

Дутастерид

2-летнее исследование канцерогенности было проведено на мышах B6C3F1 в дозах 3, 35, 250 и 500 мг/кг/сут для самцов и 3, 35 и 250 мг/кг/сут для самок, причем увеличение частоты доброкачественных гепатоцеллюлярных аденом было отмечено только у самок мышей в дозе 250 мг/кг/сут (290-кратное увеличение MRHD при суточной дозе 0,5 мг). Два из 3 основных метаболитов человека были обнаружены у мышей. Воздействие этих метаболитов на мышей либо ниже, чем на людей, либо неизвестно.

В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах линии Han Wistar в дозах 1.5, 7.5, и 53 мг/кг/сут у мужчин и 0.8, 6.3, и 15 мг/кг/сут у женщин наблюдалось увеличение Лейдиг-клеточных аденом в яичках при 135-кратном МРХД (53 мг/кг/сут и более). Повышенная частота гиперплазии клеток Лейдига наблюдалась при 52-кратной МРХД (самцы крыс в дозах 7.5 мг/кг/сут и более). Положительная корреляция между пролиферативными изменениями в клетках Лейдига и увеличением уровня циркулирующего лютеинизирующего гормона была продемонстрирована с помощью ингибиторов 5-альфа-редуктазы и согласуется с влиянием на гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось после ингибирования 5-альфа-редуктазы. При опухолевых дозах уровень лютеинизирующего гормона у крыс повышался на 167%. В этом исследовании основные метаболиты человека были протестированы на канцерогенность примерно в 1-3 раза выше ожидаемого клинического воздействия

Тамсулозин

При анализе канцерогенности крыс не наблюдалось увеличения частоты опухолей у крыс, которым вводили до 3-кратного МРГД в дозе 0,8 мг/сут (исходя из AUC животных доз до 43 мг/кг/сут у самцов и до 52 мг/кг/сут у самок), за исключением умеренного увеличения частоты фиброаденом молочной железы у самок крыс, получавших дозы 5,4 мг/кг или более.

В ходе анализа канцерогенности мышам вводили до 8 раз больше МРГД тамсулозина (пероральные дозы до 127 мг/кг/сут у самцов и 158 мг/кг/сут у самок). У самцов мышей существенных опухолевых изменений обнаружено не было. Самки мышей, получавшие в течение 2 лет 2 самые высокие дозы 45 и 158 мг/кг/сут, имели статистически значимое увеличение частоты фиброаденом молочной железы (П<0,0001) и аденокарциномы.

Повышенная частота новообразований молочной железы у самок крыс и мышей считалась вторичной по отношению к тамсулозин-индуцированной гиперпролактинемии. Неизвестно, повышает ли тамсулозин уровень пролактина у человека. Актуальность для человеческого риска находок пролактин-опосредованных эндокринных опухолей у грызунов неизвестна.

Мутагенез

Дутастерид

Дутастерид был протестирован на генотоксичность в анализе бактериального мутагенеза (тест Эймса), анализе хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомяка (CHO) и анализе микроядер у крыс. Полученные результаты не указывали на какой-либо генотоксический потенциал исходного препарата. Два основных метаболита человека также были отрицательными либо в тесте Эймса, либо в сокращенном тесте Эймса.

Тамсулозин

Тамсулозин не показал никаких признаков мутагенного потенциала искусственный в тесте обратной мутации Эймса, анализе тимидинкиназы лимфомы мыши, анализе внепланового синтеза репарации ДНК и анализе хромосомных аберраций в клетках CHO или лимфоцитах человека. Не было никаких мутагенных эффектов в в естественных условиях сестринский хроматидный обмен и анализ микроядер мыши.

Нарушение Фертильности

Дутастерид

Лечение половозрелых самцов крыс дутастеридом при 0.1-до 110-кратного МРХД (животные дозы 0.05, 10, 50 и 500 мг/кг/сут в течение 31 недели) приводило к дозозависимому и временному снижению фертильности, снижению количества придатков яичка (абсолютного) , но не концентрации сперматозоидов (при 50 и 500 мг/кг/сут), снижению массы придатков яичка, предстательной железы и семенных пузырьков, а также микроскопическим изменениям в мужских репродуктивных органах.. Эффекты фертильности были отменены к 6-й неделе восстановления при всех дозах, и количество сперматозоидов было нормальным в конце 14-недельного периода восстановления. 5-альфа-редуктаза.сопутствующие изменения заключались в вакуолизации цитоплазмы канальцевого эпителия в придатках яичка и снижении цитоплазматического содержания эпителия, что соответствовало снижению секреторной активности в предстательной железе и семенных пузырьках. Микроскопические изменения больше не присутствовали на 14-й неделе восстановления в группе низких доз и были частично восстановлены в остальных группах лечения. Низкие уровни дутастерида (0.от 6 до 17 нг/мл) были обнаружены в сыворотке крови необработанных самок крыс, спариваемых с самцами в дозе 10, 50 или 500 мг/кг/сут в течение 29-30 недель.

В исследовании фертильности у самок крыс пероральное введение дутастерида в дозах 0,05, 2,5, 12,5 и 30 мг/кг/сут приводило к уменьшению размера помета, увеличению резорбции эмбрионов и феминизации плодов мужского пола (уменьшению аногенитального расстояния) при 2-10-кратном МРГД (животные дозы 2,5 мг/кг/сут или выше). Масса тела плода также была снижена менее чем в 0,02 раза по сравнению с МРГД у крыс (0,5 мг/кг/сут).

Тамсулозин

Исследования на крысах показали значительное снижение фертильности у самцов примерно в 50 раз по сравнению с МРГД на основе AUC (однократная или многократная суточная доза 300 мг/кг/сут тамсулозина гидрохлорида). Механизм снижения фертильности у самцов крыс рассматривается как влияние соединения на формирование вагинальной пробки возможно из — за изменения содержания спермы или нарушения эякуляции. Влияние на фертильность было обратимым, показывая улучшение через 3 дня после однократной дозы и через 4 недели после многократной дозы. Влияние на фертильность у мужчин было полностью обращено вспять в течение девяти недель после прекращения многократного дозирования. Многократные дозы 0.2 и 16-кратная МРГД (животные дозы 10 и 100 мг/кг/сут тамсулозина гидрохлорида) существенно не изменяла фертильность у самцов крыс. Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось

Исследования на самках крыс выявили значительное снижение фертильности после однократного или многократного введения 300 мг/кг/сут R-изомера или рацемической смеси гидрохлорида тамсулозина соответственно. Считалось, что у самок крыс снижение фертильности после однократных доз связано с нарушениями оплодотворения. Многократное введение 10 или 100 мг/кг/сут рацемической смеси существенно не изменяло фертильность самок крыс.

Оценки кратности экспозиции при сравнении исследований на животных с МРГД для дутастерида основаны на клинической концентрации в сыворотке крови в стационарном состоянии.

Оценки кратности экспозиции при сравнении исследований на животных с MRHD для тамсулозина основаны на AUC.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория X. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин с применением Комбодарта или его отдельных компонентов не проводилось.

Дутастерид

Дутастерид противопоказан к применению женщинам детородного возраста и во время беременности. Дутастерид-это ингибитор 5-альфа-редуктазы, который предотвращает превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), гормон, необходимый для нормального развития мужских половых органов. В исследованиях репродукции животных и токсичности развития дутастерид ингибировал нормальное развитие наружных половых органов у плодов мужского пола. Поэтому дутастерид может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Если дутастерид используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема дутастерида, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода

Аномалии в гениталиях плодов мужского пола являются ожидаемым физиологическим следствием ингибирования превращения тестостерона в ДГТ ингибиторами 5-альфа-редуктазы. Эти результаты аналогичны наблюдениям у младенцев мужского пола с генетическим дефицитом 5-альфа-редуктазы. Дутастерид всасывается через кожу. Чтобы избежать потенциального воздействия на плод, беременные или могущие забеременеть женщины не должны обращаться с капсулами, содержащими дутастерид, включая капсулы Комбодарт. При контакте с протекающими капсулами место контакта следует немедленно промыть водой с мылом. Дутастерид секретируется в сперму. Самая высокая измеренная концентрация дутастерида в сперме у обработанных мужчин составила 14 нг/мл. Предполагая воздействие на 50-килограммовую женщину 5 мл спермы и 100% поглощение, концентрация дутастерида у женщины будет около 0.0175 нг/мЛ. Эта концентрация более чем в 100 раз меньше концентрации, вызывающей аномалии мужских половых органов в исследованиях на животных. Дутастерид сильно связывается с белком в сперме человека (более 96%), что может уменьшить количество дутастерида, доступного для вагинального всасывания

В исследовании эмбрионально-фетального развития самок крыс пероральное введение дутастерида в дозах, в 10 раз меньших, чем максимальная рекомендуемая человеческая доза (MRHD), равная 0.5 мг в сутки приводили к аномалиям мужских половых органов у плода (снижение аногенитального расстояния на 0.05 мг/кг/сут), развитие сосков, гипоспадия и расширение препуциальных желез у потомства мужского пола (во всех дозах 0.05, 2.5, 12.5, и 30 мг/кг/сут). Увеличение числа мертворожденных щенков наблюдалось при 111-кратной МРХД, а снижение массы тела плода наблюдалось при дозах примерно в 15 раз превышающих МРХД (животная доза 2.5 мг/кг/сут). Повышенные частоты скелетных вариаций, считающихся задержками окостенения, связанными со снижением массы тела, наблюдались при дозах, примерно в 56 раз превышающих МРГД (животная доза 12.5 мг/кг/сут)

В исследовании эмбриона и плода кролика дозы, в 28-93 раза превышающие МРГД (животные дозы 30, 100 и 200 мг/кг/сут), вводили перорально в период основного органогенеза (7-29 дней беременности), чтобы охватить поздний период развития наружных половых органов. Гистологическая оценка генитального сосочка плода выявила признаки феминизации плода мужского пола во всех дозах. Второе эмбрионально-фетальное исследование на кроликах при 0,3-53-кратном ожидаемом клиническом воздействии (животные дозы 0,05, 0,4, 3,0 и 30 мг/кг/сут) также дало доказательства феминизации гениталий у плодов мужского пола при всех дозах.

В пероральном исследовании пре-и постнатального развития у крыс дозы дутастерида составляли 0.05, 2.5, 12.вводили 5 или 30 мг/кг/сут. Недвусмысленное свидетельство феминизации гениталий (i.е., снижение аногенитальной дистанции, увеличение частоты гипоспадий, развитие сосков) у потомства мужского пола происходило при 14-90-кратной МРХД (животные дозы 2.5 мг/кг/сут или более). В 0.05-кратное ожидаемое клиническое воздействие (животная доза 0.05 мг/кг/сут), признаки феминизации ограничивались небольшим, но статистически значимым уменьшением аногенитального расстояния. Животные дозы 2.от 5 до 30 мг/кг/сут приводили к длительной беременности у родительских самок и уменьшению времени проходимости влагалища у потомства самок, а также к снижению массы предстательной железы и семенных пузырьков у потомства самцов.. Эффекты на реакцию новорожденного на испуг отмечались при дозах, превышающих или равных 12.5 мг/кг/сут. Увеличение мертворождаемости отмечалось при дозе 30 мг/кг/сут

В исследовании эмбрионально-фетального развития беременные макаки-резусы подвергались внутривенному воздействию уровня дутастерида в крови, сопоставимого с концентрацией дутастерида, обнаруженной в сперме человека. Дутастерид вводили в дни беременности с 20 по 100 в дозах 400, 780, 1325 или 2 010 нг/сут (12 обезьян/группа). На развитие мужских наружных половых органов потомства обезьян это отрицательно не повлияло. Снижение веса надпочечников плода, снижение веса простаты плода и увеличение веса яичников и яичек плода наблюдались при самой высокой дозе, испытанной на обезьянах. Основываясь на самой высокой измеренной концентрации дутастерида в сперме у обработанных мужчин (14 нг/мл), эти дозы представляют 0.в 8-16 раз больше потенциального максимального воздействия на 50-килограммовую человеческую самку 5 мл спермы ежедневно от мужчины, получавшего дутастерид, при условии 100%-ной абсорбции. (Эти расчеты основаны на уровнях родительского препарата в крови, которые достигаются в 32-186 раз больше суточных доз, вводимых беременным обезьянам на основе нг/кг). Дутастерид сильно связывается с белками в сперме человека (более 96%), что потенциально снижает количество дутастерида, доступного для вагинального всасывания. Неизвестно, производят ли кролики или макаки-резусы какие-либо из основных метаболитов человека

Оценки кратности экспозиции при сравнении исследований на животных с МРХД для дутастерида основаны на клинической концентрации в сыворотке крови в стационарном состоянии.

Тамсулозин

Введение тамсулозина беременным самкам крыс в дозах, примерно в 50 раз превышающих терапевтическую экспозицию AUC человека (животная доза 300 мг/кг/сут), не выявило признаков вреда для плода. Введение тамсулозина гидрохлорида беременным кроликам в дозе до 50 мг/кг/сут не приводило к каким-либо признакам вреда для плода. Однако из-за влияния дутастерида на плод Комбодарт противопоказан к применению беременным женщинам. Оценочные мультипликаторы воздействия сравнивая исследования на животных в МРДЧ для тамсулозина основаны на аук.

Кормящие Матери

Комбодарт противопоказан к применению женщинам детородного возраста, в том числе кормящим женщинам. Неизвестно, выделяется ли дутастерид или тамсулозин с человеческим молоком.

Педиатрическое применение

Комбодарт противопоказан к применению у детей. Безопасность и эффективность применения Комбодарта у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрические Использования

Из 1610 испытуемых мужского пола, получавших совместно дутастерид и тамсулозин в боевом испытании, 58% испытуемых были в возрасте 65 лет и старше и 13% испытуемых были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими испытуемыми и более молодыми испытуемыми не наблюдалось, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей.

Нарушение функции почек

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида и тамсулозина при применении Комбодарта не изучалось. Поскольку коррекция дозы дутастерида или тамсулозина у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью не требуется (10≤ CL_cr <30 мЛ/мин/1,73 м²), коррекция дозы Комбодарта у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не требуется. Однако пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (КЛ_cr<10 мЛ/мин/1,73 м²) не были изучены.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида и тамсулозина при применении Комбодарта не изучалось. Следующий текст отражает информацию, доступную для отдельных компонентов.

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, воздействие может быть выше у пациентов с печеночными нарушениями. Однако в клиническом исследовании, где 60 испытуемых получали 5 мг (в 10 раз больше терапевтической дозы) ежедневно в течение 24 недель, никаких дополнительных побочных эффектов не наблюдалось по сравнению с теми, которые наблюдались при терапевтической дозе 0,5 мг.

Тамсулозин

Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы тамсулозина не требуется. Тамсулозин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Средства для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонисты альфа-адренорецепторов. Код ATX: G04CA52.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дуодарт™ представляет собой комбинацию двух фармацевтических субстанций: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α1a и α1d. Данные вещества обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому наблюдается быстрое улучшение симптомов и скорости мочеиспускания, снижение риска острой задержки мочи и необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

Дутастерид подавляет активность изоферментов 5а-редуктазы 1-го и 2-го типов, которые ответственны за превращение тестостерона в дигидротестостерон. Дигидротестостерон (ДГТ) является основным андрогеном, ответственным за рост предстательной железы и развитие ДГПЖ. Тамсулозин подавляет активность α1a и α1d-адренорецепторов в гладкой мускулатуре стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75% α1-рецепторов в предстательной железе относятся к подтипу α1a.

Применение дутастерида в комбинации с тамсулозином

В данную инструкцию включены результаты клинических исследований свободной комбинации дутастерида и тамсулозина.

В ходе четырехлетнего многоцентрового международного рандомизированного двойного слепого клинического исследования в параллельных группах, в котором участвовали мужчины с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ с объемом предстательной железы ≥ 30 мл и концентрацией ПСА в пределах 1,5-10 нг/мл, изучалось применение дутастерида 0,5 мг/сутки (n = 1623), тамсулозина 0,4 мг/сутки (n = 1611) и комбинации дутастерид 0,5 мг плюс тамсулозин 0,4 мг (n = 1610). Примерно 53% пациентов ранее получали терапию с применением ингибиторов 5-α-редуктазы или антагонистов си-адренорецепторов. Первичной конечной точкой в течение первых 2 лет терапии было изменение суммы баллов по международной шкале оценки простатических симптомов (IPSS) (шкала из 8 пунктов, основанная на AUA-SI с дополнительным вопросом по качеству жизни). Вторичные конечные точки, оценивавшиеся после 2 лет лечения, включали такие показатели, как максимальная скорость мочеиспускания (Qmax) и объем предстательной железы. В сравнении с группой дутастерида и группой тамсулозина результаты в отношении IPSS, полученные в группе комбинированной терапии, были значимыми, начиная с отметок времени Месяц 3 и Месяц 9, соответственно. Результаты в отношении Qmax в группе комбинированной терапии были значимыми, начиная с отметки времени Месяц 6, в сравнении с группами дутастерида и тамсулозина.

Комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином приводит к более значимому улучшению симптомов, чем применение только одного из этих компонентов. После двух лет лечения в группе комбинированной терапии наблюдалось статистически значимое скорректированное среднее улучшение в оценке баллов симптомов, которое составило -6,2 баллов от исходного.

Скорректированное среднее улучшение в скорости потока мочи по сравнению с исходным уровнем составило 2.4 мл/сек в группе комбинированной терапии; 1,9 мл/сек в группе дутастерида и 0,9 мл/сек в группе тамсулозина. Скорректированное среднее улучшение в индексе влияния ДГПЖ (ВИ) по сравнению с исходным уровнем составило -2.1 баллов в группе комбинированной терапии; -1,7 баллов в группе дутастерида и -1,5 баллов в группе тамсулозина. Данные улучшения в скорости потока мочи и индексе влияния ДГПЖ были статистически значимыми в группе комбинированной терапии, по сравнению с группами монотерапии.

Снижение общего объема предстательной железы и объема переходной зоны после двух лет лечения было статистически значимым в группе комбинированной терапии, по сравнению с группой монотерапии тамсулозином.

Первичной конечной точкой после 4 лет терапии было время до развития первого случая острой задержки мочи (ОЗМ) или хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ. После 4 лет терапии снижение риска ОЗМ или хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ в группе комбинированной терапии было статистически значимым (снижение риска на 65,8% при значении р < 0,001 [95% ДИ 54,7% — 74,1%]) в сравнении с результатом в группе монотерапии тамсулозином. Показатели частоты случаев ОЗМ и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ за 4 года в группе комбинированной терапии и в группе тамсулозина составили 4,2% и 11,9%, соответственно (р < 0,001). По сравнению с группой монотерапии дутастеридом в группе комбинированной терапии риск случаев ОЗМ и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ снизился на 19,6% (р = 0,18 [95% ДИ -10,9% — 41,7%]). Показатели частоты случаев ОЗМ и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ за 4 года в группе дутастерида составили 5,2%.

Вторичные конечные точки, оценивавшиеся после 4 лет терапии, включали время до клинического прогрессирования (комбинированный показатель, включавший следующие составляющие: ухудшение, подтвержденное изменением суммы баллов по шкале IPSS на ≥ 4 балла, случаи ОЗМ, связанные с ДГПЖ, недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и почечная недостаточность); изменение суммы баллов по международной шкале оценки простатических симптомов (IPSS), изменение максимальной скорости мочеиспускания и объема предстательной железы. Результаты исследования после 4 лет терапии представлены ниже.

Параметр	Отметка времени	Комбинация	Дутастерид	Тамсулозин
ОЗМ или хирургическое вмешательство в связи с ДГПЖ (%)	Частота через 48 месяцев	4,2	5,2	11,9а
Клиническое прогрессирование* (%)	48 месяцев	12,6	17,8b	21,5а
IPSS (баллы)	[Исходный уровень]48 месяцев (изменение от исходного уровня)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,Зb	[16,4] -3,8а
Qmax (мл/сек)	[Исходный уровень]48 месяцев (изменение от исходного уровня)	[10,9]2,4	[10,6]2,0	[10,7]0,7а
Объем предстательной железы (мл)	[Исходный уровень]48 месяцев (% изменения от исходного уровня)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6а
Объем переходной зоны предстательной железы (мл)#	[Исходный уровень]48 месяцев (% изменения от исходного уровня)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] +18,2а
Индекс влияния ДГПЖ (BII) (баллы)	[Исходный уровень]48 месяцев (изменение от исходного уровня)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2а
IPSS, вопрос 8 (оценка состояния здоровья в контексте ДГПЖ) (баллы)	[Исходный уровень]48 месяцев (изменение от исходного уровня)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,Зb	[3,6] -1,1а

Значения показателей на исходном уровне — средние значения, значения изменений от исходного уровня — откорректированные средние значения.

Клиническое прогрессирование является комбинированным показателем, включавшим следующие составляющие: ухудшение, подтвержденное изменением суммы баллов по шкале IPSS на ≥ 4 балла, случаи ОЗМ, связанные с ДГПЖ, недержание мочи, ИМП и почечная недостаточность.

оценка проводилась в отдельных исследовательских центрах (13% рандомизированных пациентов).

Результаты были значимыми в группе комбинированной терапии (р < 0,001) в сравнении с группой тамсулозина по прошествии 48 месяцев.

Результаты были значимыми в группе комбинированной терапии (р < 0,001) в сравнении с группой дутастерида по прошествии 48 месяцев.

Дутастерид

Применение дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки изучалось в сравнении с плацебо на примере 4325 мужчин с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ с объемом предстательной железы >30 мл и с концентрацией ПСА в пределах 1,5-10 нг/мл в ходе трех двухгодичных многоцентровых международных плацебо-контролируемых двойных слепых первичных исследований эффективности. Данные клинические исследования были продлены до 4 лет за счет дополнительного периода открытой терапии, при этом все пациенты, оставшиеся в исследовании, продолжали получать ту же самую дозу дутастерида 0,5 мг. По прошествии 4 лет из первоначально рандомизированных пациентов в группе плацебо и в группе дутастерида осталось 37% и 40% испытуемых, соответственно. Большинство (71%) из 2340 мужчин в ходе дополнительного периода открытой терапии получали лечение в течение 2-х дополнительных лет.

Наиболее важными параметрами клинической эффективности были: индекс симптомов американской урологической ассоциации (AUA-SI), максимальная скорость мочеиспускания (Qmax), частота случаев острой задержки мочи и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ.

Максимальное значение индекса AUA-SI, определяемого с помощью опросника для оценки симптомов, связанных с ДГПЖ, из семи пунктов, составляет 35 баллов. Исходное среднее значение индекса составляло примерно 17 баллов. По прошествии шести месяцев, одного года и двух лет терапии улучшение индекса в группе плацебо составляло 2,5, 2,5 и 2,3 балла, соответственно, а в группе дутастерида -3,2, 3,8 и 4,5 балла, соответственно. Различия между двумя

группами терапии были статистически значимыми. Улучшение индекса AUA-SI, наблюдавшееся в течение первых 2 лет двойной слепой терапии, сохранилось на протяжении еще 2 лет в ходе расширенных открытых исследований.

Qmax (максимальная скорость мочеиспускания)

Среднее значение Qmax в клинических исследованиях на исходном уровне было около 10 мл/сек (нормальное значение Qmax ≥ 15 мл/сек). По прошествии одного года и двух лет терапии скорость мочеиспускания увеличилась в группе плацебо на 0,8 и 0,9 мл/сек, соответственно, а в группе дутастерида — на 1,7 и 2,0 мл/сек, соответственно. Различия между двумя группами терапии на отрезке времени с 1-го по 24-ый месяц было статистически значимым. Увеличение максимальной скорости мочеиспускания, наблюдавшееся в течение первых 2 лет двойной слепой терапии, сохранилось на протяжении еще 2 лет в ходе расширенных открытых исследований.

Острая задержка мочи (ОЗМ) и хирургическое вмешательство

По прошествии двух лет терапии частота случаев ОЗМ в группе плацебо составляла 4,2%, а в группе дутастерида — 1,8% (снижение риска на 57%). Данное различие является статистически значимым, оно означает, что у 42 (95% ДИ 30-73) пациентов лечение дутастеридом на протяжении двух лет предотвращает один случай ОЗМ.

После двух лет терапии частота случаев хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ в группе плацебо составляла 4,1%, а в группе дутастерида — 2,2% (снижение риска на 48%). Данное различие является статистически значимым, оно означает, что у 51 пациента (95% ДИ 33-109) лечение дутастеридом на протяжении двух лет позволяет избежать одного хирургического вмешательства.

Распределение волосяного покрова

В рамках реализации программы клинических исследований Фазы III влияние дутастерида на распределение волосяного покрова официально не изучалось; вместе с тем, применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы может снизить потерю волос и способствовать их росту у пациентов с облысением мужского типа (мужская андрогенная алопеция).

Функция щитовидной железы

Влияние на функцию щитовидной железы изучалось в ходе годичного клинического исследования с участием здоровых мужчин. После одного года терапии дутастеридом показатели уровня несвязанного тироксина не изменились, в то же время в сравнении с плацебо уровень тиреостимулирующего гормона (ТСГ) незначительно увеличился (на 0,4 мкМЕ/мл). Вместе с тем, поскольку показатели уровня ТСГ варьировались, причем диапазон медианных значений уровня ТСГ (1,4 — 1,9 мкМЕ/мл) находился в пределах нормы (0,5 — 4,0 мкМЕ/мл), а показатели концентрации тироксина были устойчивыми в пределах нормы и схожими при применении плацебо и дутастерида, указанные изменения уровня ТСГ были расценены как клинически незначимые. Результаты всех клинических исследований свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния дутастерида на функцию щитовидной железы.

Новообразования грудной железы

В двухлетних клинических исследованиях, в ходе которых 3374 пациента получали дутастерид, по состоянию на момент перехода участников в 2-летнее расширенное (дополнительное) открытое исследование случаи рака грудной железы у мужчин были отмечены у 2 пациентов в группе дутастерида и у 1 пациента в группе плацебо. В клинических исследованиях CombAT и REDUCE, проводившихся на протяжении 4 лет, случаи рака грудной железы не были отмечены ни в одной группе терапии, при этом воздействие дутастерида составило 17489 пациенто-лет, а воздействие комбинации тамсулозина и дутастерида — 5027 пациенто-лет.

В двух эпидемиологических исследованиях типа случай-контроль, одно из которых было проведено в США (n = 339 случаев рака грудной железы и n = 6780 контрольных случаев), а другое в базе данных здравоохранения Великобритании (n = 398 случаев рака грудной железы и n = 3930 контрольных случаев) не было продемонстрировано увеличение риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-альфа-редуктазы (см. раздел «Меры предосторожности»). Результаты первого исследования не выявили связи с развитием рака грудной железы у мужчин (относительный риск для ≥ 1 года применения до постановки диагноза рака грудной железы по сравнению с < 1 годом применения: 0,70: 95 % ДИ 0,34; 1,45). Во втором исследовании оцененное отношение шансов развития рака грудной железы, связанного с применением ингибиторов 5-альфа-редуктазы, по сравнению с группой без применения, составляло 1,08: 95 % ДИ 0,62; 1,87).

Причинно-следственная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Влияние на мужскую фертильность

Влияние дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки на свойства спермы изучалось в исследовании с участием здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (n = 27 в группе дустастерида; n = 23 в группе плацебо), на протяжении 52 недель терапии и 24 недель последующего наблюдения. Через 52 недели лечения средние показатели процентного уменьшения общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов с корректировкой по изменению от исходного уровня в группе плацебо составляли 23%, 26% и 18%, соответственно. Изменение концентрации и морфологии сперматозоидов не отмечалось. Через 24 недели последующего наблюдения среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже исходного показателя. При том, что средние значения всех параметров во всех отметках времени оставались в пределах нормы и не соответствовали заранее определенным критериям клинически существенного изменения (30%), у двух пациентов в группе дутастерида через 52 недели терапии количество сперматозоидов уменьшилось более чем на 90% от исходного уровня, при этом через 24 недели последующего наблюдения было отмечено частичное восстановление. Возможность снижения мужской фертильности нельзя исключать.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В 4-летнем исследовании ДГПЖ с применением дутастерида в комбинации с тамсулозином у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота случаев, описываемых комбинированным термином «сердечная недостаточность», в группе комбинированной терапии (14/1610, 0,9%) была выше, чем в обеих группах монотерапии: дутастерид — 4/1623, 0.2%, тамсулозин — 10/1611, 0.6%.

В отдельном четырехлетием клиническом исследовании (исследование REDUCE) с участием 8231 пациента в возрасте от 50 до 75 лет с полученным ранее отрицательным результатом биопсии на рак предстательной железы и с концентрацией ПСА на исходном уровне в пределах 2,5 нг/мл — 10,0 нг/мл (у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет) и 3 нг/мл — 10 нг/мл (у мужчин в возрасте старше 60 лет) частота случаев, описываемых комбинированным термином «сердечная недостаточность», в группе дутастерид 0,5 мг один раз в сутки (30/4105, 0.7%) была выше, чем в группе плацебо (16/4126,0.4%).

Ретроспективный анализ результатов данного исследования свидетельствовал о том, что частота случаев, описываемых комбинированным термином «сердечная недостаточность», у пациентов, получавших одновременно дутастерид и антагонист си-адренорецепторов (12/1152, 1.0%), была выше, чем у пациентов, получавших дутастерид без антагониста α1—адренорецепторов (18/2953, 0.6%), плацебо и антагонист α1-адренорецепторов (1/1399, <0.1%) или только плацебо (15/2727, 0.6%).

В мета-анализе 12 рандомизированных клинических исследований (n = 18802) с контролем плацебо или препаратом сравнения, в которых оценивали риски развития сердечно-сосудистых нежелательных явлений при применении дутастерида (по сравнению с контролем), не было обнаружено стабильного статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР (относительный риск) 1,05; 95% ДИ 0,71; 1,57), острого инфаркта миокарда (ОР 1,00; 95 % ДИ 0,77; 1,30) или инсульта (ОР 1,20; 95 % ДИ 0,88; 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой градации

В четырехлетием клиническом исследовании препарата Дуодарт™ в сравнении с плацебо (исследование REDUCE) с участием 8231 пациента в возрасте от 50 до 75 лет с полученным ранее отрицательным результатом биопсии на рак предстательной железы и с концентрацией ПСА на исходном уровне в пределах 2,5 нг/мл — 10,0 нг/мл (у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет) и 3 нг/мл — 10 нг/мл (у мужчин в возрасте старше 60 лет) результаты пункционной биопсии (первоначально обязательной по протоколу) для определения суммы баллов по шкале Глисона имелись в отношении 6706 пациентов. Рак предстательной железы в этом исследовании был диагностирован у 1517 пациентов. Большинство случаев выявляемого путем биопсии рака предстательной железы в обеих группах терапии были случаями низкозлокачественных опухолей (сумма баллов по шкале Глисона 5-6, 70%).

Частота случаев рака предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 в группе дутастерида (n = 29, 0,9%) была выше, чем в группе плацебо (n = 19, 0,6%) (р = 0,15). На протяжении первых двух лет терапии показатели частоты случаев рака с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 в группе дутастерида (n = 17, 0,5%) и в группе плацебо (n = 18, 0,5%) были схожие. В течение следующих двух лет (год 3 — год 4) частота случаев диагностированного рака предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 в группе дутастерида (n = 12, 0,5%) была выше, чем в группе плацебо (n = 1, <0,1%) (р = 0,0035). Данные о результатах применения дутастерида на протяжении более 4 лет у пациентов с риском развития рака предстательной железы отсутствуют. Процент пациентов с диагностированным раком предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 был устойчивым на протяжении всех периодов исследования (годы 1-2, годы 3-4) в группе дутастерида (0,5% в каждом периоде); вместе с тем, в группе плацебо процент пациентов с диагностированным раком предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 на отрезке времени Год 3 — Год 4 был ниже, чем на отрезке времени Год 1 — Год 2 (<0,1% и 0,5%, соответственно) (см. раздел «Меры предосторожности»). Различия по показателю частоты случаев рака с суммой баллов по шкале Глисона 7-10 (р = 0,81) отсутствовали.

Дополнительное двухлетнее исследование с последующим наблюдением в рамках исследования REDUCE не выявило каких-либо новых случаев рака предстательной железы с индексом Глисона 8-10.

В 4-летнем исследовании с участием пациентов с ДГПЖ (исследование CombAT), в котором проведение биопсии не было определено протоколом, а все диагнозы рака предстательной железы основывались на биопсии по показаниям, частота рака с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона составила в группах дутастерида, тамсулозина и комбинированной терапии 0.5% (n=8), 0.7 % (n=11) и 0.3% (n=5), соответственно.

Четыре различных эпидемиологических популяционных исследования (два из которых были основаны на общей популяции 174 895 человека, одно на популяции 13 892 человека и одно на популяции 38 058 человек) показали, что применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы не связано с возникновением рака предстательной железы высокой градации, или рака предстательной железы, или с общей смертностью.

Связь между применением дутастерида и высокозлокачественным раком предстательной железы не ясна.

Тамсулозин

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания. Он уменьшает обструкцию путем снижения тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы и уретры, что приводит к улучшению симптомов опорожнения. Он также улучшает симптомы наполнения, для которых важную роль играет нестабильность мочевого пузыря. Данное влияние на симптомы опорожнения и наполнения сохраняется в течение долгосрочной терапии и значительно откладывает необходимость оперативного вмешательства или катетеризации.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов. В ходе клинических исследований тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения артериального давления.

Фармакокинетика

Была продемонстрирована биоэквивалентность приема Дуодарт™ и одновременного применения капсул дутастерида и тамсулозина.

Исследование биоэквивалентности однократных доз проводилось как при приеме натощак, так и после еды. Наблюдалось 30% снижение Сmах для тамсулозина в составе лекарственного средства Дуодарт™ при приеме после еды, по сравнению с приемом натощак. Прием пищи не оказывал влияния на AUC тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После приема однократной дозы дутастерида 0,5 мг максимальная концентрация препарата в сыворотке достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60 %. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи. Тамсулозин

Тамсулозин всасывается в кишечнике и обладает почти 100 % биодоступностью. Скорость и степень всасывания тамсулозина снижается, если препарат принимается в течение 30 минут после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут, если пациент всегда принимает Дуодарт™ после одного и того же приема пищи. Концентрация тамсулозина в плазме пропорциональна дозе.

После приема разовой дозы тамсулозина после еды пиковые концентрации в плазме крови достигаются приблизительно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного приема, при этом средняя равновесная концентрация (Сmах) приблизительно на две трети выше концентрации после однократного дозирования. Хотя данное явление наблюдалось у пожилых пациентов, можно ожидать того же у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид обладает большим объемом распределения (от 300 до 500 л) и высокой степенью связывания с белками плазмы (>99,5 %).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65 % концентрации в равновесном состоянии через 1 месяц и примерно 90 % через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке (Css), равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев ежедневного приема 0,5 мг этого препарата. Из сыворотки в сперму попадает примерно 11,5 % дутастерида.

Тамсулозин

Тамсулозин приблизительно на 99% связывается с белками плазмы. Объем распределения небольшой (около 0,2 л/кг).

Биотрансформация

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 и ЗА5 до трех моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.

После приема внутрь дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки до достижения равновесных концентраций 1,0% -15,4% (среднее значение 5,4%) введенной дозы дутастерида выделяется с калом в неизменном виде. Остальная часть выделяется в кал в виде четырех основных метаболитов (39%, 21%, 7% и 7%) от веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 вторичных метаболитов (менее 5% каждый). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизменного дутастерида (менее 0,1% дозы).

Тамсулозин

Энантиомерной биоконверсии тамсулозина |К(-)изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозин активно метаболизируется в печени при помощи ферментов системы цитохрома Р450, и менее 10 % дозы экскретируется почками в неизменном виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина принимают участие ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительное участие принимают другие изоферменты CYP. Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к повышению концентрации тамсулозина. Метаболиты тамсулозина подвергаются активной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.

Выведение

Дутастерид

Выведение дутастерида является дозозависимым и может быть описано как два параллельных процесса элиминации: один насыщаемый при клинически значимых концентрациях и один ненасыщаемый. При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий период полувыведения, равный 3-9 дням.

При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного применения препарата в дозе 0,5 мг/сутки преобладает более медленное, линейное выведение, период полувыведения составляет около 3-5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты главным образом выводятся почками, при этом около 9 % препарата выделяется в неизменном виде.

После внутривенного или перорального введения лекарственной формы с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина из плазмы варьирует от 5 до 7 часов. За счет контролируемой скорости абсорбции в капсулах с модифицированным высвобождением период полувыведения тамсулозина при приеме после еды составляет около 10 часов, а в равновесной концентрации — около 13 часов.

Пожилые мужчины

Дутастерид

Фармакокинетика дутастерида изучалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Существенное влияние возраста на показатели экспозиции дутастерида отсутствовало, однако период полувыведения у мужчин в возрасте до 50 лет был меньше. Между показателями периода полувыведения у пациентов в возрасте от 50 до 69 лет и у пациентов в возрасте старше 70 лет статистически значимые различия отсутствовали.

Тамсулозин

Перекрестное сравнение общей экспозиции (AUC) и периода полувыведения тамсулозина указывает на то, что показатели фармакокинетики тамсулозина могут незначительно удлиняться у пожилых мужчин, по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина с альфа-1-кислым гликопротеином, однако снижается с возрастом, в результате чего общая экспозиция (AUC) тамсулозина на 40% выше у пациентов в возрасте 55-75 лет, по сравнению с лицами в возрасте 20-32 лет.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Вместе с тем, поскольку менее 0,1% от дозы 0,5 мг дутастерида в равновесном состоянии выделяется с мочой, клинически значимое увеличение концентрации дутастерида в плазме крови не прогнозируется (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести (клиренс креатинина 10-29 и 30-69 мл/мин/1,73 м2) и у 6 здоровых лиц (клиренс креатинина > 90 мл/мин/1,73 м2). Несмотря на то, что наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме вследствие изменения связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина, а также собственный клиренс, оставались относительно стабильными. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида. Однако исследований применения тамсулозина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин/1,73 м2) не проводилось.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (смотрите раздел «Противопоказания»), Поскольку дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма, у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация дутастерида в плазме может повышаться и период полувыведения может увеличиваться (см. разделы «Способ применения и дозы» и раздел «Меры предосторожности»),

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (Класс А и В по шкале Чайлд-Пью) и у 8 лиц с нормальной функцией печени. Несмотря на то, что наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме вследствие изменения связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина, значительно не изменялась, имело место лишь умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина. Таким образом, пациентам с умеренными нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Исследований применения тамсулозина гидрохлорида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось.

Показания к применению

Лечение среднетяжелых и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

Снижение риска острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами ДГПЖ.

WARNINGS

Included as part of the «PRECAUTIONS» Section

PRECAUTIONS

Orthostatic Hypotension

As with other alpha-adrenergic antagonists, orthostatic hypotension (postural hypotension, dizziness, and vertigo) may occur in patients treated with tamsulosin-containing products, including Combodart, and can result in syncope. Patients starting treatment with Combodart should be cautioned to avoid situations where syncope could result in an injury.

Drug-Drug Interactions

Strong Inhibitors Of CYP3A4

Tamsulosin-containing products, including Combodart, should not be coadministered with strong CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole) as this can significantly increase tamsulosin exposure.

Moderate Inhibitors Of CYP3A4, Inhibitors Of CYP2D6, Or A Combination Of Both CYP3A4 And CYP2D6 Inhibitors

Tamsulosin-containing products, including Combodart, should be used with caution when coadministered with moderate inhibitors of CYP3A4 (e.g., erythromycin), strong (e.g., paroxetine) or moderate (e.g., terbinafine) inhibitors of CYP2D6, a combination of both CYP3A4 and CYP2D6 inhibitors, or in patients known to be poor metabolizers of CYP2D6, as there is a potential for significant increase in tamsulosin exposure.

Cimetidine

Caution is advised when tamsulosin-containing products, including Combodart, are coadministered with cimetidine.

Other Alpha-Adrenergic Antagonists

Tamsulosin-containing products, including Combodart, should not be coadministered with other alpha-adrenergic antagonists because of the increased risk of symptomatic hypotension.

Phosphodiesterase-5 (PDE-5) Inhibitors

Caution is advised when alpha-adrenergic-antagonist-containing products, including Combodart, are coadministered with PDE-5 inhibitors. Alpha-adrenergic antagonists and PDE-5 inhibitors are both vasodilators that can lower blood pressure. Concomitant use of these 2 drug classes can potentially cause symptomatic hypotension.

Warfarin

Caution should be exercised with concomitant administration of warfarin and tamsulosincontaining products, including Combodart.

Effects On Prostate-Specific Antigen (PSA) And The Use Of PSA In Prostate Cancer Detection

Coadministration of dutasteride with tamsulosin resulted in similar changes to serum PSA as with dutasteride monotherapy.

In clinical trials, dutasteride reduced serum PSA concentration by approximately 50% within 3 to 6 months of treatment. This decrease was predictable over the entire range of PSA values in patients with symptomatic BPH, although it may vary in individuals. Dutasteride-containing treatment, including Combodart, may also cause decreases in serum PSA in the presence of prostate cancer. To interpret serial PSAs in men treated with a dutasteride-containing product, including Combodart, a new baseline PSA should be established at least 3 months after starting treatment and PSA monitored periodically thereafter. Any confirmed increase from the lowest PSA value while on a dutasteride-containing treatment, including Combodart, may signal the presence of prostate cancer and should be evaluated, even if PSA levels are still within the normal range for men not taking a 5-alpha-reductase inhibitor. Noncompliance with Combodart may also affect PSA test results.

To interpret an isolated PSA value in a man treated with Combodart, for 3 months or more, the PSA value should be doubled for comparison with normal values in untreated men.

The free-to-total PSA ratio (percent free PSA) remains constant, even under the influence of dutasteride. If clinicians elect to use percent free PSA as an aid in the detection of prostate cancer in men receiving Combodart, no adjustment to its value appears necessary.

Increased Risk Of High-Grade Prostate Cancer

In men aged 50 to 75 years with a prior negative biopsy for prostate cancer and a baseline PSA between 2.5 ng/mL and 10.0 ng/mL taking dutasteride in the 4-year Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) trial, there was an increased incidence of Gleason score 8 to 10 prostate cancer compared with men taking placebo (dutasteride 1.0% versus placebo 0.5%). In a 7-year placebo-controlled clinical trial with another 5-alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg, PROSCAR^®), similar results for Gleason score 8 to 10 prostate cancer were observed (finasteride 1.8% versus placebo 1.1%).

5-alpha-reductase inhibitors may increase the risk of development of high-grade prostate cancer. Whether the effect of 5-alpha-reductase inhibitors to reduce prostate volume or trial-related factors impacted the results of these trials has not been established.

Evaluation For Other Urological Diseases

Prior to initiating treatment with Combodart, consideration should be given to other urological conditions that may cause similar symptoms. In addition, BPH and prostate cancer may coexist.

Exposure Of Women–Risk To Male Fetus

Combodart capsules should not be handled by a woman who is pregnant or who could become pregnant. Dutasteride is absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure. If a woman who is pregnant or could become pregnant comes in contact with a leaking capsule, the contact area should be washed immediately with soap and water.

Priapism

Priapism (persistent painful penile erection unrelated to sexual activity) has been associated (probably less than 1 in 50,000) with the use of alpha-adrenergic antagonists, including tamsulosin, which is a component of Combodart. Because this condition can lead to permanent impotence if not properly treated, patients should be advised about the seriousness of the condition.

Blood Donation

Men being treated with a dutasteride-containing product, including Combodart, should not donate blood until at least 6 months have passed following their last dose. The purpose of this deferred period is to prevent administration of dutasteride to a pregnant female transfusion recipient.

Intraoperative Floppy Iris Syndrome

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS) has been observed during cataract and glaucoma surgery in some patients on or previously treated with alpha-adrenergic antagonists, including tamsulosin, which is a component of Combodart.

Most reports were in patients taking the alpha-adrenergic antagonist when IFIS occurred, but in some cases, the alpha-adrenergic antagonist had been stopped prior to surgery. In most of these cases, the alpha-adrenergic antagonist had been stopped recently prior to surgery (2 to 14 days), but in a few cases, IFIS was reported after the patients had been off the alpha-adrenergic antagonist for a longer period (5 weeks to 9 months). IFIS is a variant of small pupil syndrome and is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents, progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with standard mydriatic drugs, and potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. The patient’s ophthalmologist should be prepared for possible modifications to their surgical technique, such as the utilization of iris hooks, iris dilator rings, or viscoelastic substances.

IFIS may increase the risk of eye complications during and after the operation. The benefit of stopping alpha-adrenergic antagonist therapy prior to cataract or glaucoma surgery has not been established. The initiation of therapy with tamsulosin in patients for whom cataract or glaucoma surgery is scheduled is not recommended.

Sulfa Allergy

In patients with sulfa allergy, allergic reaction to tamsulosin has been rarely reported. If a patient reports a serious or life-threatening sulfa allergy, caution is warranted when administering tamsulosin-containing products, including Combodart.

Effect On Semen Characteristics

Dutasteride

The effects of dutasteride 0.5 mg/day on semen characteristics were evaluated in normal volunteers aged 18 to 52 (n = 27 dutasteride, n = 23 placebo) throughout 52 weeks of treatment and 24 weeks of post-treatment follow-up. At 52 weeks, the mean percent reductions from baseline in total sperm count, semen volume, and sperm motility were 23%, 26%, and 18%, respectively, in the dutasteride group when adjusted for changes from baseline in the placebo group. Sperm concentration and sperm morphology were unaffected. After 24 weeks of follow-up, the mean percent change in total sperm count in the dutasteride group remained 23% lower than baseline. While mean values for all semen parameters at all time-points remained within the normal ranges and did not meet predefined criteria for a clinically significant change (30%), 2 subjects in the dutasteride group had decreases in sperm count of greater than 90% from baseline at 52 weeks, with partial recovery at the 24-week follow-up. The clinical significance of dutasteride’s effect on semen characteristics for an individual patient’s fertility is not known.

Tamsulosin

The effects of tamsulosin hydrochloride on sperm counts or sperm function have not been evaluated.

Patient Counseling Information

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION).

Orthostatic Hypotension

Inform patients about the possible occurrence of symptoms related to orthostatic hypotension, such as dizziness and vertigo, and the potential risk of syncope when taking Combodart. Caution patients starting treatment with Combodart to avoid situations where injury could result should syncope occur (e.g., driving, operating machinery, performing hazardous tasks). Advise patients to sit or lie down at the first signs of orthostatic hypotension.

Drug Interactions

Advise patients that Combodart should not be used in combination with strong inhibitors of CYP3A4.

PSA Monitoring

Inform patients that Combodart reduces serum PSA levels by approximately 50% within 3 to 6 months of therapy, although it may vary for each individual. For patients undergoing PSA screening, increases in PSA levels while on treatment with Combodart may signal the presence of prostate cancer and should be evaluated by a healthcare provider.

Risk Of High-Grade Prostate Cancer

Inform patients that there was an increase in high-grade prostate cancer in men treated with 5alpha-reductase inhibitors (which are indicated for BPH treatment), including dutasteride, which is a component of Combodart, compared with those treated with placebo in trials looking at the use of these drugs to reduce the risk of prostate cancer.

Exposure Of Women–Risk To Male Fetus

Inform patients that Combodart capsules should not be handled by a woman who is pregnant or who could become pregnant because of the potential for absorption of dutasteride and the subsequent potential risk to a developing male fetus. Dutasteride is absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure. If a pregnant woman or woman of childbearing potential comes in contact with leaking Combodart capsules, the contact area should be washed immediately with soap and water.

Instructions For Use

Combodart capsules should be swallowed whole and not chewed, crushed, or opened. Combodart capsules may become deformed and/or discolored if kept at high temperatures. If this occurs, capsules should not be used.

Priapism

Inform patients about the possibility of priapism as a result of treatment with Combodart or other alpha-adrenergic–antagonist-containing medications. Inform patients that this reaction is extremely rare, but can lead to permanent erectile dysfunction if not brought to immediate medical attention.

Blood Donation

Inform men treated with Combodart that they should not donate blood until at least 6 months following their last dose to prevent pregnant women from receiving dutasteride through blood transfusion. Serum levels of dutasteride are detectable for 4 to 6 months after treatment ends.

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS)

Advise patients considering cataract or glaucoma surgery to tell their ophthalmologist that they take or have taken Combodart, an alpha adrenergic antagonist-containing product.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

No non-clinical studies have been conducted with Combodart. The following information is based on studies performed with dutasteride or tamsulosin.

Carcinogenesis

Dutasteride

A 2-year carcinogenicity study was conducted in B6C3F1 mice at doses of 3, 35, 250, and 500 mg/kg/day for males and 3, 35, and 250 mg/kg/day for females; an increased incidence of benign hepatocellular adenomas was noted at 250 mg/kg/day (290-fold the MRHD of a 0.5-mg daily dose) in female mice only. Two of the 3 major human metabolites have been detected in mice. The exposure to these metabolites in mice is either lower than in humans or is not known.

In a 2-year carcinogenicity study in Han Wistar rats, at doses of 1.5, 7.5, and 53 mg/kg/day in males and 0.8, 6.3, and 15 mg/kg/day in females, there was an increase in Leydig cell adenomas in the testes at 135-fold the MRHD (53 mg/kg/day and greater). An increased incidence of Leydig cell hyperplasia was present at 52-fold the MRHD (male rat doses of 7.5 mg/kg/day and greater). A positive correlation between proliferative changes in the Leydig cells and an increase in circulating luteinizing hormone levels has been demonstrated with 5-alpha-reductase inhibitors and is consistent with an effect on the hypothalamic-pituitary-testicular axis following 5-alpha-reductase inhibition. At tumorigenic doses, luteinizing hormone levels in rats were increased by 167%. In this study, the major human metabolites were tested for carcinogenicity at approximately 1 to 3 times the expected clinical exposure.

Tamsulosin

In a rat carcinogenicity assay, no increases in tumor incidence was observed in rats administered up to 3 times the MRHD of 0.8 mg/day (based on AUC of animal doses up to 43 mg/kg/day in males and up to 52 mg/kg/day in females), with the exception of a modest increase in the frequency of mammary gland fibroadenomas in female rats receiving doses of 5.4 mg/kg or greater.

In a carcinogenicity assay, mice were administered up to 8 times the MRHD of tamsulosin (oral doses up to 127 mg/kg/day in males and 158 mg/kg/day in females). There were no significant tumor findings in male mice. Female mice treated for 2 years with the 2 highest doses of 45 and 158 mg/kg/day had statistically significant increases in the incidence of mammary gland fibroadenomas (P<0.0001) and adenocarcinomas.

The increased incidences of mammary gland neoplasms in female rats and mice were considered secondary to tamsulosin-induced hyperprolactinemia. It is not known if tamsulosin elevates prolactin in humans. The relevance for human risk of the findings of prolactin-mediated endocrine tumors in rodents is not known.

Mutagenesis

Dutasteride

Dutasteride was tested for genotoxicity in a bacterial mutagenesis assay (Ames test), a chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells, and a micronucleus assay in rats. The results did not indicate any genotoxic potential of the parent drug. Two major human metabolites were also negative in either the Ames test or an abbreviated Ames test.

Tamsulosin

Tamsulosin produced no evidence of mutagenic potential in vitro in the Ames reverse mutation test, mouse lymphoma thymidine kinase assay, unscheduled DNA repair synthesis assay, and chromosomal aberration assays in CHO cells or human lymphocytes. There were no mutagenic effects in the in vivo sister chromatid exchange and mouse micronucleus assay.

Impairment Of Fertility

Dutasteride

Treatment of sexually mature male rats with dutasteride at 0.1-to 110-fold the MRHD (animal doses of 0.05, 10, 50, and 500 mg/kg/day for up to 31 weeks) resulted in dose-and time-dependent decreases in fertility; reduced cauda epididymal (absolute) sperm counts but not sperm concentration (at 50 and 500 mg/kg/day); reduced weights of the epididymis, prostate, and seminal vesicles; and microscopic changes in the male reproductive organs. The fertility effects were reversed by recovery week 6 at all doses, and sperm counts were normal at the end of a 14-week recovery period. The 5-alpha-reductase.related changes consisted of cytoplasmic vacuolation of tubular epithelium in the epididymides and decreased cytoplasmic content of epithelium, consistent with decreased secretory activity in the prostate and seminal vesicles. The microscopic changes were no longer present at recovery week 14 in the low-dose group and were partly recovered in the remaining treatment groups. Low levels of dutasteride (0.6 to 17 ng/mL) were detected in the serum of untreated female rats mated to males dosed at 10, 50, or 500 mg/kg/day for 29 to 30 weeks.

In a fertility study in female rats, oral administration of dutasteride at doses of 0.05, 2.5, 12.5, and 30 mg/kg/day resulted in reduced litter size, increased embryo resorption and feminization of male fetuses (decreased anogenital distance) at 2-to 10-fold the MRHD (animal doses of 2.5 mg/kg/day or greater). Fetal body weights were also reduced at less than 0.02-fold the MRHD in rats (0.5 mg/kg/day).

Tamsulosin

Studies in rats revealed significantly reduced fertility in males at approximately 50 times the MRHD based on AUC (single or multiple daily doses of 300 mg/kg/day of tamsulosin hydrochloride). The mechanism of decreased fertility in male rats is considered to be an effect of the compound on the vaginal plug formation possibly due to changes of semen content or impairment of ejaculation. The effects on fertility were reversible showing improvement by 3 days after a single dose and 4 weeks after multiple dosing. Effects on fertility in males were completely reversed within nine weeks of discontinuation of multiple dosing. Multiple doses of 0.2 and 16 times the MRHD (animal doses of 10 and 100 mg/kg/day tamsulosin hydrochloride) did not significantly alter fertility in male rats. Effects of tamsulosin on sperm counts or sperm function have not been evaluated.

Studies in female rats revealed significant reductions in fertility after single or multiple dosing with 300 mg/kg/day of the R-isomer or racemic mixture of tamsulosin hydrochloride, respectively. In female rats, the reductions in fertility after single doses were considered to be associated with impairments in fertilization. Multiple dosing with 10 or 100 mg/kg/day of the racemic mixture did not significantly alter fertility in female rats.

Estimates of exposure multiples comparing animal studies with the MRHD for dutasteride are based on clinical serum concentration at steady state.

Estimates of exposure multiples comparing animal studies with the MRHD for tamsulosin are based on AUC.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category X. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women with Combodart or its individual components.

Dutasteride

Dutasteride is contraindicated for use in women of childbearing potential and during pregnancy. Dutasteride is a 5-alpha-reductase inhibitor that prevents conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT), a hormone necessary for normal development of male genitalia. In animal reproduction and developmental toxicity studies, dutasteride inhibited normal development of external genitalia in male fetuses. Therefore, dutasteride may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. If dutasteride is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking dutasteride, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Abnormalities in the genitalia of male fetuses is an expected physiological consequence of inhibition of the conversion of testosterone to DHT by 5-alpha-reductase inhibitors. These results are similar to observations in male infants with genetic 5-alpha-reductase deficiency. Dutasteride is absorbed through the skin. To avoid potential fetal exposure, women who are pregnant or could become pregnant should not handle dutasteride-containing capsules, including Combodart capsules. If contact is made with leaking capsules, the contact area should be washed immediately with soap and water. Dutasteride is secreted into semen. The highest measured semen concentration of dutasteride in treated men was 14 ng/mL. Assuming exposure of a 50-kg woman to 5 mL of semen and 100% absorption, the woman’s dutasteride concentration would be about 0.0175 ng/mL. This concentration is more than 100 times less than concentrations producing abnormalities of male genitalia in animal studies. Dutasteride is highly protein bound in human semen (greater than 96%), which may reduce the amount of dutasteride available for vaginal absorption.

In an embryo-fetal development study in female rats, oral administration of dutasteride at doses 10 times less than the maximum recommended human dose (MRHD) of 0.5 mg daily resulted in abnormalities of male genitalia in the fetus (decreased anogenital distance at 0.05 mg/kg/day), nipple development, hypospadias, and distended preputial glands in male offspring (at all doses of 0.05, 2.5, 12.5, and 30 mg/kg/day). An increase in stillborn pups was observed at 111 times the MRHD, and reduced fetal body weight was observed at doses of about 15 times the MRHD (animal dose of 2.5 mg/kg/day). Increased incidences of skeletal variations considered to be delays in ossification associated with reduced body weight were observed at doses at about 56 times the MRHD (animal dose of 12.5 mg/kg/day).

In a rabbit embryo-fetal study, doses 28-to 93-fold the MRHD (animal doses of 30, 100, and 200 mg/kg/day) were administered orally during the period of major organogenesis (gestation days 7 to 29) to encompass the late period of external genitalia development. Histological evaluation of the genital papilla of fetuses revealed evidence of feminization of the male fetus at all doses. A second embryo-fetal study in rabbits at 0.3-to 53-fold the expected clinical exposure (animal doses of 0.05, 0.4, 3.0, and 30 mg/kg/day) also produced evidence of feminization of the genitalia in male fetuses at all doses.

In an oral pre-and post-natal development study in rats, dutasteride doses of 0.05, 2.5, 12.5, or 30 mg/kg/day were administered. Unequivocal evidence of feminization of the genitalia (i.e., decreased anogenital distance, increased incidence of hypospadias, nipple development) of male offspring occurred at 14-to 90-fold the MRHD (animal doses of 2.5 mg/kg/day or greater). At 0.05-fold the expected clinical exposure (animal dose of 0.05 mg/kg/day), evidence of feminization was limited to a small, but statistically significant, decrease in anogenital distance. Animal doses of 2.5 to 30 mg/kg/day resulted in prolonged gestation in the parental females and a decrease in time to vaginal patency for female offspring and a decrease in prostate and seminal vesicle weights in male offspring. Effects on newborn startle response were noted at doses greater than or equal to 12.5 mg/kg/day. Increased stillbirths were noted at 30 mg/kg/day.

In an embryo-fetal development study, pregnant rhesus monkeys were exposed intravenously to a dutasteride blood level comparable to the dutasteride concentration found in human semen. Dutasteride was administered on gestation days 20 to 100 at doses of 400, 780, 1,325, or 2,010 ng/day (12 monkeys/group). The development of male external genitalia of monkey offspring was not adversely affected. Reduction of fetal adrenal weights, reduction in fetal prostate weights, and increases in fetal ovarian and testis weights were observed at the highest dose tested in monkeys. Based on the highest measured semen concentration of dutasteride in treated men (14 ng/mL), these doses represent 0.8 to 16 times the potential maximum exposure of a 50-kg human female to 5 mL semen daily from a dutasteride-treated man, assuming 100% absorption. (These calculations are based on blood levels of parent drug which are achieved at 32 to 186 times the daily doses administered to pregnant monkeys on a ng/kg basis). Dutasteride is highly bound to proteins in human semen (greater than 96%), potentially reducing the amount of dutasteride available for vaginal absorption. It is not known whether rabbits or rhesus monkeys produce any of the major human metabolites.

Estimates of exposure multiples comparing animal studies to the MRHD for dutasteride are based on clinical serum concentration at steady state.

Tamsulosin

Administration of tamsulosin to pregnant female rats at dose levels up to approximately 50 times the human therapeutic AUC exposure (animal dose of 300 mg/kg/day) revealed no evidence of harm to the fetus. Administration of tamsulosin hydrochloride to pregnant rabbits at dose levels up to 50 mg/kg/day produced no evidence of fetal harm. However, because of the effect of dutasteride on the fetus, Combodart is contraindicated for use in pregnant women. Estimates of exposure multiples comparing animal studies to the MRHD for tamsulosin are based on AUC.

Nursing Mothers

Combodart is contraindicated for use in women of childbearing potential, including nursing women. It is not known whether dutasteride or tamsulosin is excreted in human milk.

Pediatric Use

Combodart is contraindicated for use in pediatric patients. Safety and effectiveness of Combodart in pediatric patients have not been established.

Geriatric Use

Of 1,610 male subjects treated with coadministered dutasteride and tamsulosin in the CombAT trial, 58% of enrolled subjects were aged 65 years and older and 13% of enrolled subjects were aged 75 years and older. No overall differences in safety or efficacy were observed between these subjects and younger subjects but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Renal Impairment

The effect of renal impairment on dutasteride and tamsulosin pharmacokinetics has not been studied using Combodart. Because no dosage adjustment is necessary for dutasteride or tamsulosin in patients with moderate-to-severe renal impairment (10≤ CL_cr <30 mL/min/1.73 m²), no dosage adjustment is necessary for Combodart in patients with moderate-to-severe renal impairment. However, patients with end-stage renal disease (CL_cr<10 mL/min/1.73 m²) have not been studied.

Hepatic Impairment

The effect of hepatic impairment on dutasteride and tamsulosin pharmacokinetics has not been studied using Combodart. The following text reflects information available for the individual components.

Dutasteride

The effect of hepatic impairment on dutasteride pharmacokinetics has not been studied. Because dutasteride is extensively metabolized, exposure could be higher in hepatically impaired patients. However, in a clinical trial where 60 subjects received 5 mg (10 times the therapeutic dose) daily for 24 weeks, no additional adverse events were observed compared with those observed at the therapeutic dose of 0.5 mg.

Tamsulosin

Patients with moderate hepatic impairment do not require an adjustment in tamsulosin dosage. Tamsulosin has not been studied in patients with severe hepatic impairment.