Циклосиликат циркония натрия инструкция по применению

Локелма — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006086

Торговое наименование:

Локелма

Международное непатентованное или группировочное наименование:

натрия циркония циклосиликат

Лекарственная форма:

порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь

Состав на 1 пакетик

Один пакетик содержит:

Действующее вещество: натрия циркония циклосиликат 5 г или 10 г.

Описание

Порошок от белого до серого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

гиперкалиемии средство лечения

Код ATX:

V03AE

Фармакологические свойства

Механизм действия

Препарат Локелма – неабсорбирующийся, неполимерный неорганический порошок с однородной микропористой структурой, преимущественно захватывает калий в обмен на катионы водорода и натрия. Препарат Локелма in vitro высокоселективен в отношении ионов калия, даже в присутствии других катионов, таких как катионы кальция и магния.

Препарат Локелма захватывает калий на протяжении всего желудочно-кишечного тракта и уменьшает концентрацию свободного калия в просвете желудочно-кишечного тракта, таким образом снижая концентрацию калия в сыворотке крови и увеличивая экскрецию калия с фекалиями, что приводит к разрешению гиперкалиемии.

Фармакодинамика

Препарат Локелма снижает концентрацию калия в сыворотке крови уже через 1 час после приема внутрь, и концентрация калия в сыворотке крови продолжает снижаться в течение 48-часового периода лечения. Натрия циркония циклосиликат не оказывает влияния на концентрации кальция, магния и натрия в сыворотке крови. У пациентов, не продолжающих лечение, концентрация калия повышается. Существует тесная взаимосвязь между исходной концентрацией калия в сыворотке и величиной эффекта; у пациентов с более высокой исходной концентрацией калия в сыворотке крови отмечают более значительное снижение концентрации калия в сыворотке крови.

В исследовании у здоровых добровольцев, получавших препарат Локелма 5 г или 10 г один раз в сутки в течение четырех дней, дозозависимое снижение концентрации калия в сыворотке крови и общей экскреции калия с мочой сопровождалось средним увеличением экскреции калия с фекалиями. Статистически значимых изменений экскреции натрия с мочой не наблюдалось.

Также было показано, что препарат Локелма связывает аммоний in vitro и in vivo, таким образом выводя аммоний и повышая уровень бикарбоната в сыворотке крови. У пациентов, получавших препарат Локелма, наблюдали увеличение уровня бикарбоната на 1,1 ммоль/л при приеме 5 г один раз в сутки, на 2,3 ммоль/л при приеме 10 г один раз в сутки и на 2,6 ммоль/л при приеме 15 г один раз в сутки по сравнению со средним увеличением на 0,6 ммоль/л у пациентов, принимавших плацебо. Препарат Локелма продемонстрировал снижение уровня альдостерона в сыворотке крови (диапазон: -30% до -31%) по сравнению с группой плацебо (+14%). Влияния на систолическое и диастолическое артериальное давление не отмечено.

Кроме того, отмечено среднее снижение азота мочевины крови в группах препарата в дозе 5 г (-1,1 мг/дл) и 10 г (-2,0 мг/дл) три раза в сутки по сравнению с небольшим средним повышением показателя в группе плацебо (0,8 мг/дл) и в группе приема препарата Локелма в низкой дозе (0,3 мг/дл).

Клиническая эффективность

Калийснижающее действие препарата Локелма было продемонстрировано в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с гиперкалиемией. Препарат Локелма снижал концентрацию калия в сыворотке и поддерживал нормальную концентрацию калия в сыворотке независимо от причины гиперкалиемии, возраста, пола, расы, сопутствующего заболевания или сопутствующего применения ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Двухфазное, рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

В этом исследовании у 753 пациентов с гиперкалиемией (исходное среднее значение 5,3 ммоль/л) препарат Локелма показал дозозависимое снижение концентрации калия в сыворотке крови при приеме в дозах 2,5 г, 5 г и 10 г в течение нескольких часов после первой дозы. Статистически значимое снижение концентрации калия наблюдалось спустя 1 час после первого приема препарата Локелма в дозе 10 г. Среднее снижение концентрации калия в сыворотке составило -0,7 ммоль/л и 86% пациентов достигали нормальных значений концентрации калия в течение 48 часов при приеме препарата в дозе 10 г три раза в сутки.

В поддерживающей фазе исследования были достигнуты предварительно определенные конечные точки эффективности при приеме доз 2,5 г, 5 г и 10 г один раз в сутки при сравнении с соответствующей им группой плацебо. Эффективность была сопоставимой в предварительно определенных подгруппах пациентов с сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом или у пациентов, получавших ингибиторы РААС. В конце периода лечения, когда препарат Локелма больше не принимали, концентрация калия повышалась почти до исходного показателя.

Многофазное, плацебо-контролируемое исследование поддерживающей терапии с продленной фазой

В фазе коррекции исследования у 258 пациентов с гиперкалиемией (исходное среднее значение 5,6 ммоль/л) снижение концентрации калия было отмечено через 1 час после первого приема препарата Локелма в дозе 10 г. Медиана времени до нормокалиемии составила 2,2 часа, у 84% пациентов нормальная концентрация калия достигнута в течение 24 часов и у 98% – в течение 48 часов. Концентрация калия в сыворотке снизилась на 0,8 ммоль/л, 1,2 ммоль/л и 1,5 ммоль/л у пациентов с исходным показателем <5,5 ммоль/л, 5,5-5,9 ммоль/л и ≥6,0 ммоль/л, соответственно.

В поддерживающей фазе у пациентов, достигших нормокалиемии, доля пациентов со средней концентрацией калия в сыворотке <5,1 ммоль/л с 8-го по 29-й день исследования была больше при приеме препарата Локелма в дозе 5 г, 10 г и 15 г один раз в сутки (80%, 90% и 94%, соответственно) по сравнению с плацебо (46%). Среднее снижение калия в сыворотке составило -0,77 ммоль/л, -1,10 ммоль/л, -1,19 ммоль/л и -0,44 ммоль/л в группах препарата Локелма в дозе 5 г, 10 г, 15 г один раз в сутки и плацебо, соответственно. Результаты продленной 11-месячной фазы поддерживающей терапии (открытой): средняя концентрация калия в сыворотке составила 4,66 ммоль/л. Лечение было прекращено по завершению участия в исследовании (на 365 день).

Двухфазное, многоцентровое, многодозовое, открытое исследование эффективности и безопасности

Долгосрочные (до 12 месяцев) эффекты препарата Локелма оценивались у 751 пациента с гиперкалиемией (исходное среднее значение 5,59 ммоль/л).

Среднее снижение концентрации калия в сыворотке составило -0,81 ммоль/л, -1,02 ммоль/л и -1,10 ммоль/л через 24 часа (n=748), 48 часов (n=104) и 72 часа (n=28), соответственно. У пациентов с исходной концентрацией калия в сыворотке ≥6,0 ммоль/л (126 пациентов) отмечено среднее снижение -1,37 ммоль/л в конце острой фазы.

Доля пациентов со средней концентрацией калия в сыворотке ≤5,1 ммоль/л в период с 85 по 365 день поддерживающей фазы составила 88%, а с концентрацией ≤5,5 ммоль/л – 99%.

Нормокалиемия поддерживалась у принимавших препарат пациентов, а после отмены препарата средняя концентрация калия в сыворотке повышалась. Среди пациентов, исходно принимавших ингибиторы РААС, 89% пациентов не прекратили данную терапию, 74% пациентов продолжили терапию в той же дозе во время фазы поддерживающей терапии, а среди пациентов, не принимавших ингибиторы РААС на момент включения в исследование. 14% пациентов смогли начать данную терапию.

Исследование у пациентов с хронической болезнью почек и гиперкалиемией

В исследовании у 90 пациентов с исходной расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) в диапазоне 30-60 мл/мин/1,73 м² и гиперкалиемией (исходная концентрация калия в сыворотке 5,2 ммоль/л) препарат Локелма в дозе 10 г и 3 г три раза в сутки приводил к среднему максимальному снижению концентрации калия в сыворотке на 0,92 ммоль/л и 0,43 ммоль/л, соответственно. При исследовании мочи, собранной в течение суток, было показано, что препарат Локелма снижал выведение калия с мочой от исходного уровня; – 15,8 ммоль/24 часа по сравнению с +8,9 ммоль/24 часа при приеме плацебо (р<0,001). Выведение натрия оставалось без изменений по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

Препарат Локелма является неорганическим нерастворимым соединением, которое не подвержено ферментативному метаболизму. Кроме того, результаты клинических исследований показали отсутствие системной абсорбции. Исследование баланса массы in vivo у крыс показало, что натрия циркония циклосиликат выводится с фекалиями без признаков системной абсорбции. Принимая во внимание данные факторы и нерастворимость соединения, исследования in vivo или in vitro для изучения его воздействия на изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) или активность транспортеров не проводили.

Выведение

Препарат Локелма выводится с фекалиями.

Показания к применению

Лечение гиперкалиемии у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении натрия циркония циклосиликата у беременных женщин отсутствуют.

Исследования на животных не показали прямого или непрямого неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения препарата Локелма при беременности.

Грудное вскармливание

В постнатальном исследовании на крысах воздействие натрия циркония циклосиликата на материнский организм не оказывало влияния на постнатальное развитие. Вследствие физико-химических свойств натрия циркония циклосиликат системно не абсорбируется и его выделения в грудное молоко не ожидается. Воздействие на новорожденного/младенца, находящегося на грудном вскармливании, не предполагается, поскольку системная экспозиция натрия циркония циклосиликата у кормящих женщин незначительна. Препарат Локелма можно применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Неблагоприятное воздействие на эмбриофетальное развитие у леченных крыс или кроликов отмечено не было.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Все содержимое пакетика необходимо высыпать в питьевой стакан, содержащий примерно 45 мл воды. Тщательно перемешать и выпить, пока порошок (он не растворится) все еще суспендирован. Суспензия не имеет вкуса и будет выглядеть как мутная жидкость. Если порошок осядет, его следует снова размешать. Необходимо убедиться, что принято все содержимое стакана.

Препарат Локелма можно принимать независимо от приема пищи.

Пропуск приема дозы

В случае пропуска приема дозы пациенту необходимо принять следующую обычную дозу в обычное время.

Дозирование

Лечение гиперкалиемии: фаза коррекции

Для достижения нормокалиемии (концентрация калия от 3,5 до 5,0 ммоль/л) пациентам с концентрацией калия в сыворотке крови >5,0 ммоль/л рекомендуется начальная доза препарата Локелма 10 г, три раза в сутки внутрь в виде суспензии в воде. Обычно нормокалиемия достигается в течение 24-48 часов. Если через 48 часов концентрация калия в сыворотке крови все еще превышает 5,0 ммоль/л, применение препарата в режиме 10 г три раза в сутки может быть продолжено еще в течение одного дня (24 часов) до начала поддерживающей терапии. В случае если нормокалиемия не достигнута к концу 3-го дня, следует рассмотреть возможность применения других вариантов лечения.

Лечение гиперкалиемии: поддерживающая фаза

Для поддерживающего лечения следует установить минимальную эффективную дозу препарата, необходимую для профилактики рецидива гиперкалиемии. Рекомендуемая доза составляет 5 г один раз в сутки, с возможностью титрования до 10 г один раз в сутки, или до 5 г один раз в два дня, при необходимости, для поддержания концентрации калия в пределах нормы. Не следует применять более 10 г один раз в сутки для поддерживающей терапии.

В случае тяжелой гипокалиемии следует прекратить прием препарата и провести повторное обследование пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Пожилые пациенты

Не требуется корректировать дозу препарата у пожилых пациентов.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Локелма у пациентов детского возраста не установлены.

Побочное действие

Безопасность препарата Локелма оценивали в клинических исследованиях с участием 1760 пациентов, при этом 507 пациентов принимали препарат один год.

Нежелательные реакции, которые отмечались наиболее часто: гипокалиемия (4,1%) и явления, связанные с отеками (5,7%).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции, выявленные в контролируемых клинических исследованиях, представлены в таблице. Частота возникновения нежелательных реакций указана с использованием следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Класс систем и органов и частота	Часто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипокалиемия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Явления, связанные с отеками

Гипокалиемия

В клинических исследованиях у 4,1% пациентов в группе препарата Локелма развилась гипокалиемия с концентрацией калия в сыворотке крови менее 3,5 ммоль/л, которая разрешалась при коррекции дозы или прекращении применения препарата.

Явления, связанные с отеками

Явления, связанные с отеками, включая избыток жидкости, задержку жидкости, генерализованный отек, гиперволемию, локализованный отек, отек, периферический отек и периферическую пастозность, были зарегистрированы у 5,7% пациентов, принимавших препарат Локелма. Данные явления отмечались только в поддерживающей фазе терапии и чаще наблюдались у пациентов, получавших препарат в дозе 15 г. До 53% случаев разрешались с началом применения диуретика или коррекцией дозы диуретика; остальные случаи не потребовали терапии.

Долгосрочное воздействие

В 2 клинических исследованиях с открытым применением препарата Локелма длительностью до 1 года у 874 пациентов, сообщалось о следующих явлениях, по мнению исследователей связанных с проводимой терапией: явления со стороны желудочно-кишечного тракта (запор (2,9%), диарея (0,9%), боль в области живота/вздутие живота (0,5%), тошнота (1,6%) и рвота (0,5%)) и реакции гиперчувствительности (сыпь (0,3%) и зуд (0,1%)). Данные явления были слабыми или умеренными, ни одно не было серьезным, и в основном явления разрешались на фоне продолжающейся терапии. В связи с тем, что исследования имели открытый дизайн, причинно-следственную связь между данными явлениями и препаратом Локелма достоверно установить невозможно.

Передозировка

Передозировка препарата Локелма может привести к гипокалиемии. Необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и повышать её при необходимости.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других лекарственных средств на препарат Локелма

Поскольку препарат Локелма не всасывается и не метаболизируется в организме, не ожидается влияния других лекарственных средств на его фармакологическое действие.

Влияние препарата Локелма на другие лекарственные средства

Поскольку препарат Локелма не всасывается и не метаболизируется в организме, и с другими лекарственными средствами в значительной степени не связывается, влияние на другие лекарственные средства ограничено. В клиническом исследовании лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев сопутствующее применение препарата Локелма с амлодипином, дабигатраном, клопидогрелом, аторвастатином, фуросемидом, глипизидом, варфарином, лозартаном или левотироксином не приводило к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. Коррекции дозы или времени приема этих препаратов не требуется.

Абсорбируя ионы водорода, препарат Локелма может транзиторно увеличивать pH желудка, что может привести к изменению растворимости и кинетики всасывания сопутствующих препаратов с pH-зависимой биодоступностью. В связи с чем препарат Локелма следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема внутрь препаратов с клинически значимой зависящей от pH желудка биодоступностью.

Ниже приведены примеры препаратов, которые следует принимать за 2 часа до или после приема препарата Локелма с целью избежать возможного взаимодействия ввиду повышения pH желудочного сока:

Класс лекарственных препаратов	Лекарственные препараты
Противогрибковые средства азолового ряда	Кетоконазол, итраконазол, позаконазол
Противовирусные [ВИЧ] средства	Атазанавир, нелфинавир, индинавир, ритонавир, саквинавир, ралтегравир, ледипасвир, рилпивирин
Ингибиторы тирозинкиназы	Эрлотиниб, дазатиниб, нилотиниб

Препарат Локелма можно принимать совместно с лекарственными средствами для приема внутрь, не проявляющими pH-зависимую биодоступность, без разнесения по времени приема препаратов.

Особые указания

Концентрация калия в сыворотке крови

Следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при наличии показаний, например, при изменении режима приема препаратов, которые влияют на концентрацию калия в сыворотке крови (например, ингибиторов РААС или диуретиков), и при необходимости титровать дозу препарата Локелма.

Гипокалиемия

Может наблюдаться гипокалиемия (см. раздел «Побочное действие»). В таких случаях может потребоваться титрование дозы согласно режиму дозирования при поддерживающей терапии, с целью предотвращения умеренной и тяжелой гипокалиемии. У пациентов с концентрацией калия в сыворотке крови <3,0 ммоль/л прием препарата Локелма следует прекратить и провести повторное обследование пациента.

Удлинение интервала QT

На фоне коррекции гиперкалиемии может наблюдаться удлинение интервала QT, как физиологическое следствие снижения концентрации калия в сыворотке крови.

Риск взаимодействия с рентгеновским излучением

Натрия циркония циклосиликат может быть рентгеноконтрастным. Рентгенологам следует принимать это во внимание при проведении рентгенологического исследования брюшной полости.

Перфорация кишечника

Риск перфорации кишечника при приеме препарата Локелма в настоящее время неизвестен. Случаи перфорации кишечника на фоне приема препарата Локелма не зарегистрированы. Поскольку о перфорации кишечника сообщалось при применении полимеров, которые действуют в желудочно-кишечном тракте, следует уделять особое внимание признакам и симптомам, связанным с перфорацией кишечника.

Ограничения клинических данных

Пациенты на диализе

Препарат Локелма не изучали у пациентов, получающих диализ.

Тяжелая гиперкалиемия

Опыт применения у пациентов с концентрацией калия в сыворотке крови выше 6,5 ммоль/л ограничен.

Долгосрочное воздействие

В клинических исследованиях препарата Локелма применение длительностью более одного года не изучали.

Влияние па способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Форма выпуска

Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь, 5 г, 10 г.

По 5 или 10 г порошка в пакетик из ламинированной трехслойной алюминиевой фольги (полиэтилентерефталат/алюминиевая фольга/линейный полиэтилен низкой плотности).

По 30 пакетиков с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

АстраЗенека АБ. SE-151 85 Содерталье, Швеция
AstraZeneca АВ, SE-J51 85 Sodertalje, Sweden

Производитель

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП, США
508 Ранглер Драйв, Свит 100, Коппелл, Техас, 75019, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
508 Wrangler Drive, Suite 100, Coppell, TX 75019, USA

Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

АндерсонБрекон Инк., США
4545 Эссембли Драйв, Рокфорд, Иллинойс, 61109, США
AndersonBrecon Inc., USA
4545 Assembly Drive, Rockford, Illinois 61109, USA

Выпускающий контроль качества

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП, США
508 Ранглер Драйв, Свит 100, Коппелл, Техас, 75019, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
508 Wrangler Drive, Suite 100, Coppell, TX 75019, USA

Организация, принимающая претензии потребителей:

Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в г. Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз
125284 Москва, ул. Беговая д. 3, стр. 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

НАТРИЯ ЦИРКОНИЯ ЦИКЛОСИЛИКАТ Group Группировочное наименование Входит в состав препаратов: список Фармакологическое действие Лекарственное средство высокоселективно в отношении ионов калия, даже в присутствии других катионов, таких как катионы кальция и магния. Механизм действия основан на захвате калия на протяжении всего ЖКТ и уменьшении концентрации свободного калия в просвете ЖКТ, таким образом снижается концентрация калия в сыворотке крови и увеличивается экскреция калия с калом, что приводит к разрешению гиперкалиемии. Фармакокинетика Лекарственное средство является неорганическим нерастворимым соединением, которое не подвержено ферментативному метаболизму. Показано отсутствие системной абсорбции. Выводится с калом без признаков системной абсорбции. Показания активного вещества НАТРИЯ ЦИРКОНИЯ ЦИКЛОСИЛИКАТ Лечение гиперкалиемии у взрослых. Режим дозирования Внутрь. Побочное действие Со стороны лабораторных показателей: часто — гипокалиемия. Системные реакции: реакции гиперчувствительности. Со стороны пищеварительной системы: запоры, диарея, боли в области живота, вздутие живота, тошнота, рвота. Прочие: отеки. Противопоказания к применению Повышенная чувствительность к лекарственному средству, детский возраст до 18 лет, беременность. Применение при беременности и кормлении грудью Противопоказано применение при беременности. Применение при нарушениях функции печени Препарат разрешен для применения при нарушении функции печени Применение при нарушениях функции почек Препарат разрешен для применения при нарушении функции почек Применение у детей Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет Применение у пожилых пациентов Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов Особые указания Следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при приеме препаратов, влияющих на его концентрацию. У пациентов с концентрацией калия <3.0 ммоль/л прием лекарственного средства следует прекратить. Может наблюдаться удлинение интервала QT, как физиологическое следствие снижения концентрации калия в сыворотке крови. Может быть рентгеноконтрастным, это следует учитывать при проведении рентгенологического исследования брюшной полости. Лекарственное взаимодействие Абсорбируя ионы водорода, может транзиторно увеличивать pH желудка, что может привести к изменению растворимости и кинетики всасывания сопутствующих препаратов с pH-зависимой биодоступностью. В связи с этим данное лекарственное средство следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема препаратов с клинически значимой зависящей от pH желудка биодоступностью (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, атазанавир, нелфинавир, индинавир, ритонавир, саквинавир, ралтегравир, ледипасвир, рилпивирин, эрлотиниб, дазатиниб, нилотиниб).

У пациентов с гиперкалиемией, находящихся на стабильном гемодиализе, обновлены рекомендации по использованию высокоселективного калий-удаляющего лекарства циклосиликата циркония натрия. Европейское Медицинское Агентство обновило данные на основании результатов исследования DIALIZE. 

Дизайн исследования

DIALIZE – это мультицентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование IIIb фазы. 

В исследовании оценивали эффективность и безопасность циклосиликата циркония натрия у пациентов с гиперкалиемией на стабильном гемодиализе. 196 пациентов получали или экспериментальный препарат или плацебо. 

Препараты назначались перорально 1 раз в день в дни, когда диализ не проводился. В течение первых 4 недель проводилась титрация дозы и на протяжении 4 недель пациенты получали стабильную дозу. 

Результаты

• Показано, что 41% пациентов, получавших циклосиликата циркония натрия, по сравнению с 1% на фоне плацебо, поддерживали предиализный уровень калия на протяжении как минимум 3 из 4 сеансов диализа после длительного интервала между диализами и не нуждались в экстренной терапии. 
• Безопасность циклосиликата циркония натрия была сравнима с таковой в ранее прудимых исследованиях. 
• Отметим, что циклосиликата циркония натрия одобрен в России, странах Европейского союза, Канаде, Японии, Китае, США для лечения гиперкалиемии. 
• Недавно американское FDA обновило рекомендации по применению циклосиликата циркония натрия, включив применение препарата у пациентов с гиперкалиемией и терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. 
• Гиперкалиемия и вариабельность уровня калия часто встречаются у пациентов с хронической болезнью почек, несмотря на проводимый гемодиализ. 

Источник: EC approves label update of potassium binder for patients with hyperkalemia on stable hemodialysis. pace-cme.org. May 2020. 

АННОТАЦИЯ

Люди, страдающие хронической сердечной недостаточностью,  подвержены большому риску развития гиперкалиемии и, как следствие, развитию жизнеугрожающих состояний. Данный обзор включает основные проявления гиперкалиемии, характеристику современных препаратов, используемых для ее коррекции. Рассмотрена тактика назначения препаратов антагонистов минералокортикоидных рецепторов при хронической сердечной недостаточности.

ABSTRACT

People suffering from chronic heart failure are at greater risk of developing hyperkalemia and, as a consequence, of developing life-threatening conditions. This review includes the main signs of hyperkalemia, characteristics of modern drugs used for its correction, as well as the tactics of prescribing drugs of mineralocorticoid receptor antagonists in chronic heart failure.

Ключевые слова: гиперкалиемия, хроническая сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца, спиронолактон.

Keywords: hyperkalemia, chronic heart failure, cardiac arrhythmia, spironolactone.

Список сокращений

АМКР – антагонисты минералокортикоидных рецепторов;

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина;

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт;

ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;

ОПП – острое почечное повреждение;

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система;

СКФ – скорость клубочковой фильтрации;

ХБП – хроническая болезнь почек;

ХСН – хроническая сердечная недостаточность;

ЭКГ – электрокардиография;

Введение

Гиперкалиемия определяется как повышение уровня сывороточного калия более 5,5 ммоль / л. Данное нарушение электролитного обмена ассоциировано с развитием тяжелых сердечных аритмий и других критических состояний, особенно у пациентов с ХСН вследствие приёма лекарственных препаратов (ингибиторы РААС, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР), бета-адреноблокаторы), сопутствующей патологии, влияющей на калиевый обмен (хроническая болезнь почек (ХБП), сахарный диабет (СД). Согласно литературным данным предполагаемая распространенность среди населения в целом составляет 2–3% и 1–10% среди госпитализированных пациентов. Риск гиперкалиемии у пациентов, принимающих блокаторы РААС и АМКР, составляет ~ 3,3%, однако он может существенно увеличиваться при наличии дополнительных факторах риска, к числу которых относится повышенное поступление, сниженная экскреция калия, а также нарушение его межклеточного транспорта [8].

В зависимости от уровня калия в сыворотке крови выделяют легкую гиперкалиемию – при уровне калия 5,5-6,5 ммоль/л, среднетяжелую, при которой концентрация сывороточного калия составляет 6,5-8,5 ммоль/л и тяжелую, когда концентрация калия более 8,5 ммоль/л.

Все известные причины гиперкалиемии можно объединить в следующие группы: 1) повышенное поступление калия в организм (эндогенное и экзогенное); 2) снижение экскреции калия почками (при ХБП, ОПП, а также канальцевой патологии, приеме ингибиторов РААС); 3) перемещение калия между клетками (вследствие гипергликемии, приёма некоторых лекарственных препаратов) [8].

Патологическое воздействие гиперкалиемии на миокард происходит за счет снижения химического градиента калия и заключается в деполяризации клеточной мембраны кардиомиоцитов, а также повышении их рефрактерности. В результате этого снижается возбудимость, проводимость и сократимость миокарда, могут развиваться тяжелые нарушения сердечного ритма, вплоть до фибрилляции желудочков и асистолии. Аналогично воздействуя на мембрану гладкой и скелетной мускулатуры, гиперкалиемия проявляется диареей, болью в животе, миалгией и вялым параличом [6].

Цель исследования – определение рациональной тактики лечения ХСН и коррекции потенциальных осложнений в виде гиперкалиемии.

Методы исследования: анализ научной литературы.

Изменения на ЭКГ при гиперкалиемии

Гиперкалиемия влечет за собой развитие различных ургентных состояний, среди которых наибольшую опасность представляют нарушения сердечного ритма. Уровень гиперкалиемии, при которой возникают изменения на электрокардиограмме, индивидуален у каждого пациента, однако последовательность патологических изменений закономерна. Первые изменения претерпевает зубец Т, далее – комплекс QRS, затем изменяется или полностью исчезает зубец Р. Последние изменения, наблюдаемые при тяжелой гиперкалиемии – это появление волн, напоминающих синусоидную кривую [4].  

Самое раннее проявление гиперкалиемии — появление узких в основании, остроконечных зубцов T продолжительностью 150 — 250 мсек. Необходимо дифференцировать их от более продолжительных остроконечных зубцов Т с широким основанием, наблюдающихся при инфаркте миокарда. Максимальные зубцы T обычно наблюдаются при концентрациях калия, более 5.5 ммоль/л, и лучше всего заметны в II, III, и с V2 по V4 отведениях.  

При уровне калия более 6.5 ммоль/л происходит задержка предсердно-желудочкового и внутрижелудочкового проведения, что проявляется как расширение комплекса QRS и удлинение PR интервала. Так как внутрижелудочковая задержка проведения ухудшается, комплекс QRS может приобрести вид блокады левой или правой ножек пучка Гиса. Указанием на гиперкалиемию может быть то, что задержка проведения сохраняется на всем протяжении QRS комплекса, а при блокаде левой и правой ножек пучка Гиса, только в начальных или конечных частях, соответственно.
Когда уровень калия достигает 8 — 9 ммоль/л, синусовый узел может стимулировать желудочки без признаков предсердной активности, производя синусово-желудочковый ритм, возникает предсердная асистолия. ЭКГ проявления сопоставимы с таковыми проявлениями при желудочковой тахикардии (отсутствие волн P и расширение комплекса QRS).

Когда уровень калия достигает 10 ммоль/л, синусовое проведение прекращается, а электростимуляция миокарда осуществляется посредством пассивных атриовентрикулярных пейсмейкеров. В случае если гиперкалиемия продолжается, комплекс QRS продолжает расширяться, в итоге сливаясь с волной T; наблюдается ЭКГ синусоидальной волны. В конечном итоге данные изменения приводят к фибрилляции желудочков (course VF, fine VF) и асистолии [1].

Таким образом, в зависимости от степени гиперкалиемии можно выделить следующие типичные изменения ЭКГ:

1. Легкая степень: увеличение, заострение зубца Т;

2. Средняя степень: расширение QRS и уменьшение амплитуды QRS, увеличение длины P-волн и интервала P-R;

3. Тяжелая степень: исчезают P-волны, возникает сердечная фибрилляция и асистолия [4].

Тактика ведения пациентов при гиперкалиемии

 Если уровень калия более 5,0 ммоль/л, дозу АМКР снижают в два раза. При уровне калия 5,5 ммоль/л, препараты АМКР отменяются до достижения уровня калия ниже 5,0 ммоль/л. При уровне калия 6,0 ммоль/л и выше, а также при выявлении на ЭКГ признаков гиперкалиемии, АМКР отменяются. Также проводится анализ диеты и сопутствующей терапии, чтобы выявить и отменить источник гиперкалиемии. При сохранении гиперкалиемии лечение проводится специальными средствами в стационаре [3].

При достижении уровня калия более 7 ммоль/л, купировать гиперкалиемию нужно только с использованием инфузионной терапии с применением следующих методов:

1. 1.Перемещение калия внутрь клетки
2. Препараты кальция, целью применения которых является устранение токсического действия калия на сердце;
3. Усиление экскреции калия и «разбавление» его концентрации;
4. Перитонеальный или гемодиализ [4].

Стоит отметить, что существует необходимость в более безопасных и эффективных препаратах для более быстрого и стабильного снижения уровня калия.

Новые возможности коррекции гиперкалиемии

Патиромер (Veltassa) — это пероральный неабсорбирующийся катионообменный полимер, который связывает калий в толстой кишке и приводит к его выведению. Частыми побочными явлениями являются гипомагниемия, запоры и гипокалиемия [8].

Начальная доза патиромера 8,4 мг, максимальная 25,2 мг 1 раз в день. Патиромер приводит к нормализации уровня калия за неделю, поэтому препарат не должен использоваться при жизнеугрожающей гиперкалиемии из-за отсроченного эффекта [1].

Другим новым препаратом для лечения гиперкалиемии является циклосиликат циркония (ZS-9), который представляет собой невсасываемый адсорбент, связывающий ионы калия. На фоне его приема реже развиваются нарушения со стороны ЖКТ и электролитные нарушения, однако могут возникать отеки. Прием этих препаратов может позволить возобновить ИАПФ, БРА у пациентов с ХСН, продлевая их положительные органопротективные эффекты [7].

Применяют циклосиликат циркония в дозе 2.5-10 мг 3 раза в день перорально 2 дня. При применении циклосиликата циркония натрия нормализация уровня калия происходит в течение 24 часов [1].

Определение тактики лечения пациентов с ХСН

Гиперкалиемия – самый частый побочный эффект терапии АМКР, однако тяжелых клинических осложнений гиперкалиемии можно избежать.

У всех пациентов перед назначением АМКР определяют уровень калия и оценивают функцию почек по СКФ. АМКР противопоказаны при погранично высоком уровне калия плазмы (>5,0 ммоль/л) и/или почечной недостаточности (уровень креатинина плазмы >221 мкмоль/л или СКФ<30 мл/мин/1,73 м2). При отсутствии погранично высокого уровня калия назначают спиронолактон в дозе 12,5–25 мг/сут или эплеренон в дозе 25 мг/сут. При высоком риске гиперкалиемии и при почечной дисфункции АМКР назначают через день. Мониторинг функции почек и уровня калия проводят через 4 недели и каждые 3-4 месяца на время терапии, а также после каждого заболевания или коррекции лечения, способных изменить уровень калия [3].

Основными причинами декомпенсации почечной функции и фатальных исходов электролитных нарушений бывают: длительный прием высоких доз АМКР (>50 мг/сут), пренебрежение систематическим лабораторным контролем с дальнейшей коррекцией лечения, невыявление калийсодержащих пищевых добавок, одновременный прием нескольких препаратов с калийсберегающим действием и/или нестероидных противовоспалительных средств [3].

Выбор препарата из группы антагонистов минералокортикоидных рецепторов

На данный момент в нашей стране применяются два АМКР – неселективный спиронолактон и селективный эплеренон. [3].

Прием спиронолактона связан с развитием таких побочных эффектов, как гиперкалиемия, гипонатриемия, гинекомастия, импотенция, нарушение менструального цикла, гирсутизм и снижение либидо. При этом сродство эплеренона к рецепторам прогестерона составляет менее 1%, а к андрогеновым рецепторам – менее 0,1%, что определяет более хорошую переносимость эплеренона и меньшую частоту развития побочных эффектов, связанных с влиянием на половую сферу. [2]

При сопутствующем сахарном диабете необходимо учитывать, что спиронолактон приводит к повышению в плазме крови уровня гликозилированного гемоглобина и кортизола, а также снижает уровень адипонектина.

При лечении выраженной и терминальной ХСН предпочтение отдается эплеренону, так как он имеет более слабый гипотензивный эффект. При лечении выраженной ХСН именно артериальная гипотензия ограничивает назначение препаратов, улучшающих прогноз и устраняющих симптомы заболевания.

Так как спиронолактон более прочно связывается с минералокортикоидными рецепторами, а также обладает большим периодом полувыведения и образует активный метаболит канренон, при одинаковых суточных дозах он будет чаще приводить к гиперкалиемии [3].

Таким образом, селективный АМКР эплеренон является более предпочтительным по сравнению со спиронолактоном так как имеет современную доказательную базу, лучший профиль безопасности, хорошую переносимость и предсказуемый эффект [2].

Выводы

1. Гиперкалиемия является довольно распространённым нарушением электролитного обмена, ассоциированным с развитием жизнеугрожающих состояний, особенно у пациентов с ХСН. Частой причиной развития гиперкалиемии является применение препаратов, в том числе АМКР использующихся в терапии ХСН.
2. Основными клиническими проявлениями при гиперкалиемии являются нарушения ритма и изменение характеристик зубцов и интервалов на ЭКГ.
3. Основными причинами декомпенсации почечной функции и фатальных исходов электролитных нарушений бывают: длительный прием высоких доз АМКР (>50 мг/сут), пренебрежение систематическим лабораторным контролем с дальнейшей коррекцией лечения, невыявление калийсодержащих пищевых добавок, одновременный прием нескольких препаратов с калийсберегающим действием и/или нестероидных противовоспалительных средств.
4. При определении оптимальной тактики лечения ХСН необходимо избежать осложнений, в том числе гиперкалиемии. Новые высокоэффективные калийснижающие препараты обеспечивают безопасный прием АМКР.
5. При выборе АМКР в терапии ХСН эплеренон является предпочтительным ввиду лучшего профиля безопасности, хорошей переносимости, предсказуемого эффекта.

Список литературы:

1. Айдаргалиева Н.Е. Гиперкалиемия в клинической практике и ее лечение / Н.Е. Айдаргалиева, А.К. Махмудова, М.Б. Куралова, А.Т. Аманов // Вестник КазНМУ. — 2016. — №4. — С. 72-77
2. Батищева Г.А. Роль антагонистов минералокортикоидных рецепторов в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности/ Батищева Г.А., Мубаракшина О.А., Сомова М.Н., Дронова Ю.М. // Consilium Medicum -2017; 19(12): 33-37
3. Карпов Ю.А. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов при хронической сердечной недостаточности: показания к назначению и выбор препарата в свете современных знаний / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Новости кардиологии. — 2015. — С. 21-26
4. Смирнова О.О. Изменения концентрации калия: что опаснее? / О.О. Смирнова — VetPharma. — 2014. — №4. — С. 60-68
5. Клинические рекомендации «Хроническая сердечная недостаточность» под ред. Терещенко С.Н., Галявич А.С. / Российское кардиологическое общество. — Москва, 2020.
6. Кудрицкий С. Гиперекалиемия [Электронный ресурс] – Режим доступа: https://medach.pro/post/1388 (Дата обращения 29.12.2020).
7. Шахматов О.О. Подтверждена эффективность двух лекарственных препаратов (Veltassa, Lokelma) при гиперкалиемии [Электронный ресурс] — Режим доступа: https://cardioweb.ru/news/item/1604-podtverzhdena-effektivnost-dvukh-lekarstvennykh-preparatov-veltassa-lokelma-pri-giperkaliemii (Дата обращения 29.12.2020).
8. Hyperkalemia in heart failure patients: current challenges and future prospects /Raquel López-Vilella, Herminio Morillas-Climent, Diego Plaza-López, Mónica Cebrián-Pinar, Ignacio Sánchez-Lázaro, Luis Almenar-Bonet// Research Reports in Clinical Cardiology 2016, pp. 1-8.