Циклоспорин для кошек инструкция по применению

Автор: Руппель В. В., к.в.н., ветеринарный врач-дерматолог. Ветеринарная клиника неврологии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург.

Сегодня каждый врач, занимающийся дерматологической практикой в ветеринарной медицине, знает о таком лекарственном средстве, как циклоспорин, и обладает собственным опытом по его применению. Очевидно то, что многие пациенты получили облегчение и полное исцеление от недугов благодаря циклоспорину. Что же это за средство? Кто его разработчик? Как оно работает? Где его применять? Есть ли побочные эффекты и какие? На ряд этих вопросов мы постараемся ответить в рамках данной короткой статьи. 
Циклоспорин представляет собой жирорастворимый циклический метаболит гриба Tolypocladium inflatum gams, состоящий из 11 аминокислот. Изначально препарат был разработан компанией Novartis International AG  (вторая в мире по своей величине транснациональная фармацевтическая корпорация) на основе растительного масла. Однако эта лекарственная форма имела низкую биодоступность, поэтому ее применение для лечения собак и кошек не было рекомендовано. В дальнейшем препарат был модифицирован (ультрамикронизирован), вследствие чего его биодоступность стала удовлетворительной. Сегодня для применения в ветеринарии используется препарат «Атопика» (Atopica). Он выпускается в капсулах, содержащих 10, 25, 50 и 100 мг циклоспорина. Очевидно, свое название препарат получил по аналогии с основным заболеванием, для лечения которого он применяется, – атопическим дерматитом. Однако область применения препарата не ограничивается только этой проблемой. 

Механизм действия циклоспорина 

В Т-клетках активация Т-клеточного рецептора повышает количество внутриклеточного кальция, действующего через кальмодулин для активации кальциневрина. После этого кальциневрин дефосфорилирует и воздействует на ядерный фактор активированных Т-лимфоцитов (nuclear factor of activated T-cells: NFAT), который, в свою очередь, движется в ядро Т-клеток и повышает активность генов, кодирующих IL-2 и иные, родственные ему цитокины. 
Циклоспорин блокирует функции Т-клеток. Он связывается с цитоплазматическим белком циклофилином (так называемым иммунофилином) Т-лимфоцитов. Этот комплекс – циклоспорин-циклофилин – ингибирует кальциневрин, тем самым препятствуя его дефосфорилированию и последующей активации NFAT, дальнейшему проникновению NFAT в клеточное ядро и генной транскрипции, возникающей вслед за этим проникновением. Это приводит к ингибированию продукции лимфокинов, при этом не происходит должного высвобождения интерлейкинов, в результате эффекторная функция Т-клеток снижается. Считается, что основным эффектом воздействия циклоспорина является ингибирование продукции цитокинов, вырабатываемых активированными Т-лимфоцитами, а именно интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-4 (IL-4) и фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor; TNF-alpha). 
Не происходит должной активации не только хелперных и цитотоксических Т-лимфоцитов, как уже было отмечено, но также макрофагов и моноцитов. 
Следствием снижения уровня продукции цитокинов является также нарушение активации различных воспалительных клеток. Возникает неполноценная пролиферация тучных клеток и эозинофилов, укорачивается период их жизни, а также ухудшается процесс дегрануляции мастоцитов. Кроме того, у пациентов, принимающих циклоспорин, в эпидермисе определяется меньшее количество клеток Лангерганса (антигенпрезентирующих клеток) в отличие от тех пациентов, которые его не получают. Следовательно, презентация того или иного антигена Т-лимфоцитам становится неполноценной. Наконец, циклоспорин изменяет функцию кератиноцитов, что приводит к снижению продукции цитокинов этими эпидермальными клетками1-5.

Область применения циклоспорина 

Применение циклоспорина исследовали для лечения атопического дерматита (АД) у собак. Этот препарат оказался очень эффективным, что сравнимо с эффектом от применения глюкокортикоидов. Кроме того, в отличие от глюкокортикоидов циклоспорин может не отменяться до проведения кожных тестов у собак с АД (равно как и до серологических тестов)6.  Хотя циклоспорин чаще всего применяют при лечении АД у собак, есть и иные состояния, при которых он может быть весьма эффективен. Так, к примеру, его использовали при лечении аденита сальных желез и перианальных свищей у немецких овчарок7-11. В практике автора также имеется положительный клинический опыт на фоне применения циклоспорина при этих состояниях (эффект варьировался от хорошего до отличного). 
Опубликованы хорошие клинические результаты, полученные при использовании циклоспорина для лечения персидских кошек, страдающих идиопатическим лицевым дерматитом12. У автора нет опыта применения этого лекарственного средства при данном заболевании.
Описано также использование циклоспорина при идиопатическом стерильном панникулите, проявляющемся в виде свищей (так называемых метатарсальных фистул), локализованных на метатарсальных подушечках у веймаранеров13. В практике работы нашей клиники нам не встречалась такая патология именно у данной породы собак, но мы сталкивались с несколькими клиническими случаями у немецких овчарок. Эффект, полученный от лечения, был отличным, а поддерживающая терапия заключалась в дальнейшем использовании циклоспорина каждые 48 часов (и реже) в дозе 5 мг/кг (рис. 1А, 1Б, 1В). 
Описано использование этого средства и для терапии идиопатического стерильного узелкового панникулита14, оно рекомендовано также для лечения синдрома стерильной гранулемы/пиогранулемы15. В нашей практике не было случаев лечения циклоспорином идиопатического стерильного узелкового панникулита, но в текущий момент мы проводим терапию поступившему в клинику восьмилетнему ротвейлеру в связи с синдромом стерильной пиогранулемы, и эффект от лечения пока удовлетворительный.

У автора был единственный опыт применения циклоспорина в монорежиме для лечения кошки с листовидной пузырчаткой. Такой выбор был обусловлен тем, что у животного стали развиваться тяжелые осложнения в результате применения глюкокортикостероидов (ГКС). Хороший результат, скорее, являлся просто клиническим везением, нежели был обусловлен какой-либо закономерностью, поскольку обычной рекомендацией для циклоспорина является его назначение вкупе с ГКС (рис. 2).

Также мы пробовали использовать циклоспорин для лечения собаки с дискоидной волчанкой в связи с тем, что такролимус при его местном нанесении был неэффективен. В этом клиническом случае после применения циклоспорина был получен отличный результат (рис. 3). Индукционная доза составила 7 мг/кг ежесуточно, а поддерживающая терапия – 5 мг/кг каждые 72 часа. Мы удостоверились в том, что ремиссия при таком режиме применения не является случайностью, так как попытка отмены препарата привела к развитию рецидива.

При атопическом дерматите мы использовали циклоспорин как у собак, так и у кошек. Начальная оральная дозировка циклоспорина составляла 5 мг/кг/сутки для собак и 7 мг/кг/сутки для кошек при аллергических заболеваниях. В литературе рекомендуется дача препарата натощак, что предполагает лучшую его биодоступность. По нашему наблюдению, эффективность циклоспорина не изменяется, если его давать и после приема пищи.
Следует отметить, что при атопическом дерматите могут возникать такие тяжелые клинические проявления, как пододерматиты, хронические пролиферативные отиты, акральные гранулемы. Циклоспорин является лекарственным средством выбора для лечения этих клинических состояний, сопутствующих данной проблеме и сопровождающихся пролиферативными изменениями. Хороший эффект, надо полагать, связан с тем, что циклоспорин препятствует клеточной инфильтрации тканей.
Помимо этого, при аллергических процессах у кошек к частым клиническим проявлениям относится комплекс эозинофильной гранулемы, в том числе индолентная язва, которая для владельцев этих животных выглядит пугающе. Циклоспорин купирует клинические проявления эозинофильной гранулемы у кошек.

Возможны ли побочные эффекты на фоне применения циклоспорина?

У людей описано множество осложнений в связи с применением циклоспорина, достаточно взять в руки инструкцию к препарату, чтобы в этом удостовериться. У собак нет таких осложнений, и, вероятно, это связано с межвидовыми отличиями в метаболизме и перераспределении препарата в тканях. Печеночный метаболизм у собак происходит быстро, и лекарственное средство перераспределяется в основном в тканях кожи, печени и почек (у кошек фармакокинетика менее изучена). 
Поскольку циклоспорин преимущественно метаболизируется системой цитохрома Р450, то его следует с осторожностью применять совместно с такими препаратами, как кетоконазол, дилтиазем, циметидин, фенобарбитал, рифампицин, для метаболизма которых необходимы те же самые пути (система цитохрома Р450). Впрочем, были отработаны схемы, согласно которым кетоконазол давали собакам в средней дозе 13,6 мг/кг/сутки, что позволяло снизить дозу циклоспорина на 75 %. Это, в свою очередь, предполагает снижение стоимости терапии циклоспорином16. Тем не менее при данной комбинации (кетоконазол + циклоспорин) оптимальным является осуществление мониторинга состояния печени у таких пациентов (используются сывороточные тесты для контроля печеночных ферментов).
Среди побочных эффектов при приеме циклоспорина отмечаются рвота, диарея, папилломатоз, гиперплазия десен (она обратима после отмены препарата; рис. 4), гипертрихоз (мы наблюдали единственный подобный случай в нашей практике при лечении атопического дерматита у голден-ретривера), пиодермия. Следует отметить, что большинство из перечисленных побочных эффектов являются крайне редкими (например, исключением являются рвота и диарея). Так, по результатам одного из исследований, почти у ⅔ от общего количества обследуемых пациентов имелся хотя бы один эпизод рвоты, диареи или отказ от корма в период дачи циклоспорина17, поэтому в период лечения циклоспорином при необходимости могут быть использованы те или иные противорвотные средства, в частности упоминается об эффективном применении метоклопрамида в дозе 0,1–0,5 мг/кг дважды в день. Рассматриваются также возможность снижения суточной дозы циклоспорина или ее распределение на несколько приемов в течение дня и вариант дачи препарата с кормом. В большинстве случаев рекомендуемые меры оказываются полезными для достижения возможности дальнейшего применения циклоспорина. Однако в некоторых случаях, к сожалению, подобные меры не дают ожидаемого эффекта: рвота или диарея у пациентов все же сохраняются. 
Папилломатозные поражения на коже ассоциированы с вирусом. В своей практике автор наблюдал эту проблему у двухгодовалого лабрадора с атопическим дерматитом, получавшего в качестве терапии циклоспорин (рис. 5). После отмены препарата произошла спонтанная ремиссия – папилломы исчезли. 

Ввиду того что циклоспорин обладает иммуносупрессивным действием, теоретически может усиливаться риск развития неоплазии. Но пока на этот счет нет убедительных данных, и авторы некоторых публикаций вполне обоснованно считают, что для этого нужны дополнительные серьезные исследования. 
Циклоспорин может ингибировать p-гликопротеин, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном использовании циклоспорина и авермектинов у тех пациентов, которые по каким-либо причинам могут нуждаться в таком сочетании лекарственных средств. 
Кошки, как и собаки, в целом хорошо переносят циклоспорин, но и у них тоже могут быть расстройства пищеварения. Помимо этого, у кошек были описаны случаи острого токсоплазмоза18, поэтому рекомендуется обследовать кошек на наличие IgG к Toxoplasma gondii до начала применения препарата. Мы всегда проводим эти исследования до назначения циклоспорина, а также обследуем таких кошек на предмет носительства медленных инфекций – вирусного лейкоза и иммунодефицита. 

Дозы циклоспорина. Когда наблюдать клинический эффект?

Как уже было отмечено выше, начальные дозы для терапии аллергических заболеваний (в частности, атопического дерматита) составляют 5 мг/кг/сутки для собак и 7 мг/кг/сутки для кошек. Если речь идет об иммуноопосредованных и аутоиммунных заболеваниях, в таких случаях, как показывает практика, индукционная доза может быть увеличена до 10 мг/кг. 
Клинический эффект от применения циклоспорина чаще всего наблюдается через 3–4 недели с момента начала лечения препаратом. По достижении ремиссии желательно осуществлять попытку постепенного снижения дозировки циклоспорина до 2,5 мг/кг каждые 48 часов19. 

Выводы

• Ветеринарный препарат «Атопика» (Atopica) (действующее вещество – циклоспорин) является важным с точки зрения клинического использования в практике ветеринарного врача, так как его применение может быть весьма эффективным при большом количестве заболеваний. 
• Препарат безопасен, поскольку большинство побочных эффектов возникают крайне редко и носят временный характер, что позволяет использовать его для долгосрочной терапии.

Литературные источники:

1. Marsella R. Calcineurin inhibitors: a novel approach to canine atopic dermatitis. J Am Anim Hosp Assoc. 2005; 41(2): 92–97.
2. Robson D. Review of the properties and mechanisms of action of cyclosporine with an emphasis on dermatological therapy in dogs, cats and people. Vet Rec. 2003; 152(25): 768–772.
3. Brazis P., Barandica L., Garcia F., et al. Dermal microdialysis in the dog: in vivo assessment of the effect of cyclosporine A on cutaneous histamine and prostaglandin D2 release. Vet Dermatol. 2006; 17(3): 169–174.
4. Robson D. Review of the pharmacokinetics, interactions and adverse reactions of cyclosporine in people, dogs and cats. Vet Rec. 2003; 152(24): 739–748.
5. Matsuda S., Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology 47:119–125, 2000. Atopica FOI, 2003.
6. Thierry Olivry and Manolis Saridomichelakis for the International Committee on Atopic Diseases of Animals (ICADA): Evidence-based guidelines for anti-allergic drug withdrawal times before allergen-specific intradermal and IgE serological tests in dogs: Vet Dermatol. 2013; 24: 225–e49.
7. Carothers M. A., Kwochka K. W., Rojko J. L. Cyclosporine-responsive granulomatous sebaceous adenitis in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1991; 198(9): 1645–1648.
8. Linek M., Boss C., Haemmerling R., et al. Effects of cyclosporine A on clinical and histologic abnormalities in dogs with sebaceous adenitis. J Am Vet Med Assoc. 2005; 226(1): 59–64.
9. Mathews K. A., Sukhiani H. R. Randomized controlled trial of cyclosporine for treatment of perianal fistulas in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1997; 211(10): 1249–1253.
10. Mouatt J. G. Cyclosporin and ketoconazole interaction for treatment of perianal fistulas in the dog. Aust Vet J. 2002; 80(4): 207–211.
11. House A. K., Guitian J., Gregory S. P., et al. Evaluation of the effect of two dose rates of cyclosporine and the severity of perianal fistulae lesions and associated clinical signs in dogs. Vet Surg. 2006; 35(6): 543–549.
12. Fontaine J., Heimann M. Idiopathic facial dermatitis of the Persian cat: three cases controlled with cyclosporine. Vet Dermatol. 2004; 15(s):64. 
13. Oliveira A. M., Obwolo M. J., van den Broek A. H., et al. Focal metatarsal sinus tracts in a Weimaraner successfully managed with ciclosporin. J Small Anim Pract. 2007; 48(3): 161–164.
14. Guaguere E. Efficacy of cyclosporine in the treatment of idiopathic sterile nodular panniculitis in two dogs. Vet Dermatol. 2000; 11(s): 22.
15. Muller and Kirk’s Small Animal Dermatology, 7th Edition, P. 706. Dahlinger J., Gregory C., Bea J. Effect of ketoconazole on cyclosporine dose in healthy dogs: Vet Surg. Jan-Feb 1998; 27(1): 64–8. Wilson L. S., Rosenkrantz W. S., Roycroft L. M. Zinc-carnosine and vitamin E supplementation does not ameliorate gastrointestinal side effects associated with ciclosporin therapy of canine atopic dermatitis: Vet Dermatol . Feb 2011; 22(1): 53–60 (doi: 10.1111/j.1365-3164.2010.00910.x).
16. Last R. D., Suzuki Y., Manning T., et al. A case of fatal systemic toxoplasmosis in a cat being treated with cyclosporin A for feline atopy. Vet Dermatol. 2004; 15(3): 194–198.
17. Muller and Kirk’s Small Animal Dermatology, 7th Edition, P. 141–144.

( ciclosporin | циклоспорин )

Регистрационный номер:

П № 014330/02-2002 от 13.11.2002

Торговое название препарата: Циклоспорин Гексал

Международное непатентованное название:

циклоспорин (Ciclosporin).

Лекарственная форма:

раствор для приема внутрь.

Состав:

1 мл раствора содержит:
активное вещество: 100 мг циклоспорина
вспомогательные вещества: этанол абсолютный, альфа-токоферол, полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (витамин Е TRYS), полиэтиленгликоль 400, макрогола глицерол гидроксистеарат (кремофор RH 40)

Описание: Прозрачный, бесцветный до желтоватого цвета вязкий раствор, свободный от нерастворившихся и посторонних частиц с запахом этанола.

Фармакотерапевтическая группа:

иммунодепрессивное средство.

Код [АТХ]: L04AA01

Фармакологическое действие:

Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты. Подавляет развитие реакций клеточного и гуморального иммунитета, зависящих от Т-лимфоцитов, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата. Предупреждает активирование лимфоцитов, ингибируя выделение лимфокинов. Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитарных клеток.

Фармакокинетика:

При приеме Циклоспорин Гексала отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом препарата и принятой дозой.

Всасывание: После приема внутрь максимальная концентрация циклоспорина в плазме крови достигается в интервале времени 1,3 ± 0,53 часа.
Распределение: Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной кажущегося объема распределения 3 – 5 л/кг. В плазме определяется от 33 до 47 %, в гранулоцитах – от 5 до 12 %, в лимфоцитах – от 4 до 9 % и в эритроцитах – от 41 до 58 % введенного препарата. Связывание с белками плазмы составляет около 90 %.
Метаболизм: В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. Активность ни одного из метаболитов не превосходит более, чем на 10 % активность «материнской» субстанции.

Выведение: Элиминация из организма происходит в основном с желчью, только около 6 % от введенной дозы выделяется с мочой в виде метаболитов и около 0,1 % — в виде неизмененной субстанции. Величины периода полувыведения имеют значительные колебания и составляют около 6,3 часа у здоровых добровольцев, около 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и в среднем 11 часов (от 2 до 25 часов) при трансплантации почек. Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых.
Капсулы и раствор для внутреннего применения биоэквивалентны.

Показания к применению:

Трансплантология:

• Подавление иммунитета и профилактика отторжения после трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы.
• Профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга.
• Профилактика и лечение реакций трансплантат – против — хозяина.

Другие заболевания:

• Эндогенные увеиты (после исключения инфекционной этиологии): активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающими сетчатку.
• Тяжелый псориаз, как правило, в случаях резистентности к предшествующему лечению.
• Нефротический синдром, зависимый от глюкокортикостероидов и резистентный к ним (нарушение функции почек с выраженной потерей белка), обусловленный патологией сосудистого клубочка (такие заболевания, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулонефрит).
• Тяжелые формы ревматоидного артрита активного течения (в тех случаях, когда классические медленно действующие противоревматические препараты неэффективны или их применение невозможно).
• Тяжелые формы атопического дерматита, когда показана системная терапия.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к циклоспорину и к другим компонентам препарата.
Беременность и период кормления:

Прием препарата беременными женщинами возможен только в том случае, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Во время кормления грудью следует отменить прием препарата, так как возможно проникновение циклоспорина в материнское молоко.

Способ применения и дозы:

Суточную дозу Циклоспорин Гексала всегда следует делить на 2 отдельных приема.

Дозировка при трансплантации органов:

Взрослые:

В этом случае, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммунодепрессивными средствами. Начальная доза составляет 10 – 14 мг /кг в день, разделенная на 2 отдельных приема с интервалом 12 часов. Эту дозу применяют в течение 1 – 2 недель после операции. После этого, проводя контроль уровня циклоспорина в крови, постепенно снижают дозу до 2 – 6 мг/кг в день, также разделенную на 2 приема. Терапевтический диапазон препарата в крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.
При трансплантации почек показано, что дозы на нижнем рекомендуемом пределе, т.е. ниже 3 – 4 мг/кг и концентрация в крови около 100 нг/мл приводят к риску развития реакций отторжения.
Некоторым пациентам через месяц после трансплантации при одновременном приеме глюкокортикостероидов рекомендуется доза ниже 5 мг/кг.

Трансплантация костного мозга:

Обычно рекомендуется кратковременная комбинация циклоспорина и метотрексата. Дозу препарата подбирают индивидуально. В основном за 1 – 2 дня перед операцией рекомендуется внутривенное введение циклоспорина в дозе 2,5 – 5 мг/кг в день. Как только станет возможным пероральный прием препарата, переходят на прием капсул в дозе 12,5 мг/кг в день (разделенных на 2 приема) на протяжении 3 – 6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного истечения курса лечения.

Терапия острой реакции трансплантат – против — хозяина.

Начальная доза составляет 12,5 – 15 мг/кг циклоспорина в день, поделенных на 2 приема. Через 50 дней начинают понижать дозу, каждую неделю на 5% до полной отмены приема препарата через 20 недель.
Если после отмены приема циклоспорина повторно развивается острая реакция, следует заново проводить терапию препаратом.
Если при приеме Циклоспорин Гексала при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции трансплантат – против – хозяина наблюдаются преходящие жалобы со стороны желудочно – кишечного тракта, можно 1/3 рекомендованной дневной дозы препарата вводить однократно внутривенно с использованием инфузионного раствора.

Тяжелые эндогенные увеиты:

Начальная доза циклоспорина составляет 5 — 10 мг/кг в день, разделенная на 2 приема до затихания воспаления и улучшения остроты зрения.
В острых случаях можно назначить дополнительно 0,2 – 0,6 мг/кг преднизолона в сутки, либо другой аналогичный глюкокортикостероид.
В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать медленно до достижения минимальной эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сутки.
Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.
Имеются единичные данные об использовании циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет, опыт использования препарата по данным показаниям у детей младше 5 лет отсутствует.

Тяжелые формы псориаза:

Для снятия регрессивных симптомов рекомендуется доза циклоспорина 2,5 мг/кг, разделенная на 2 приема. Если через месяц не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг, поделенных на 2 отдельных приема. Доза при повторном лечении должна быть минимально эффективной.
Если при использовании дозы 5 мг/кг через 6 недель не наступает существенного улучшения, необходимо отменить прием препарата.

Нефротический синдром:

Для снятия регрессивных симптомов нефротического синдрома рекомендовано использовать дозы не выше 5 мг/кг у взрослых и не выше 6 мг/кг у детей в возрасте старше 1 года, разделенные на 2 отдельных приема при условии нормальной функции почек. Для пациентов с нарушенной функцией почек (уровень креатинина в сыворотке крови выше 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей являются противопоказаниями) начальная доза циклоспорина не должна превышать 2,5 мг/кг.
Уровень терапевтически эффективных концентраций циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл. Проверять уровень концентраций следует сначала, по возможности, ежедневно, а затем – каждые 2 недели.
В первые 3 месяца лечения необходимо регулярно контролировать уровень креатинина в сыворотке (при нормальной функции почек -–каждые 2 недели, при нарушенной – еженедельно). При стабильном уровне креатинина можно контролировать эту величину с интервалом 2 месяца.
При наличии у пациента тяжелых нарушений функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25 – 50 %.
Для пациентов с резистентным к глюкокортикостероидам нефротическим синдромом, если эффективность одного циклоспорина недостаточна, рекомендуется комбинация циклоспорина с низкими дозами глюкокортикостероидов.
Если через 3 месяца лечения циклоспорином остается симптоматика нефротического синдрома, следует прекратить терапию препаратом.

Тяжелый ревматоидный артрит:

Первые 6 недель терапии рекомендуется доза циклоспорина 2,5 мг/кг, разделенная на 2 приема. В том случае, если препарат плохо переносится, можно понизить дозу. Далее доза устанавливается индивидуально в зависимости от клиники течения заболевания и переносимости и должна быть минимально эффективной. Не следует превышать дневную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг.
Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или с нестероидными противовоспалительными средствами.

Курс лечения составляет до 12 недель.

Тяжелые формы атопического дерматита:

Для снятия острой картины заболевания используют дозу циклоспорина 2,5 мг/кг, разделенную на 2 отдельных приема. Если через 2 недели не наблюдается существенного улучшения, необходимо повысить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг.
В единичных наиболее тяжелых случаях требуется использование начальной дозы циклоспорина 5 мг/кг. При наступлении улучшения необходимо постепенное снижение дозы препарата.
Если через 6 недель лечения циклоспорином не наблюдается существенного улучшения, или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, необходимо отменить терапию препаратом.
Курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, однако было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.

Способ применения:

Раствор Циклоспорин Гексала следует принимать всегда в одно и то же время дня во время еды.
Раствор рекомендуется непосредственно перед приемом разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане). Для того, чтобы доза была принята по — возможности полностью, можно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить.
Препарат следует отбирать прилагаемым мерным шприцом с градуировкой от 0,5 до 4 мл с интервалом 0,1 мл (обратите внимание на прилагаемый рисунок отбора раствора).
Для отбора раствора снимите зеленую крышечку (рис. 1), далее освободите флакон от металлической окантовки (рис. 2), вытащите черную пробку из флакона и выбросите её (рис. 3). Плотно вставьте стержень с отверстием во флакон из темного стекла (рис. 4). Стержень будет находиться во флаконе постоянно. Введите градуированный шприц в стержень (рис. 5) и отберите необходимое количество раствора в шприц (рис. 6). Если во флаконе оказалось много пузырей, слейте отобранное содержимое обратно во флакон и попытайтесь набрать раствор заново (рис. 7). Отобранный шприцом раствор перелейте в стакан для питья. Шприц не должен соприкасаться с раствором в стакане. Для очистки шприц ополаскивать не следует, его лучше протереть сухим платком (рис. 8). После отбора раствора флакон необходимо закрыть прилагаемой завинчивающейся крышкой.

Дневную дозу препарата всегда следует делить на 2 отдельных приема.
Нельзя принимать препарат с грейпфрутовым соком.

Побочное действие:

Побочные действия циклоспорина зависимы от дозы и редуцируются с уменьшением дозы препарата.

Почки:

Наиболее часто, особенно в первые недели терапии – осложнения, связанные с повышением уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Эти явления связаны с функциональным изменением почек, они зависят от дозы и уменьшаются при снижении дозы.

Кроветворная система:

Возможно развитие анемии, редко – лейкопении. В единичных случаях – тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия.

Кожа:

Часто – избыточное оволосение кожи, редко – сыпь, выпадение волос, аллергические кожные реакции, покраснение кожи, зуд.

Сердечно – сосудистая система:

Часто: артериальная гипертензия, реже – ишемическая болезнь сердца.

Иммунная система:

Возможны злокачественные и лимфопролиферативные нарушения. При терапии псориаза возможны доброкачественные лимфопролиферативные нарушения, а также В- и Т- клеточные лимфомы, которые могут исчезать при отмене приема препарата.

Пищеварительная система:

Часто: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени (сопровождается повышением уровня билирубина и «печеночных» энзимов в сыворотке крови); редко – панкреатит.

Мышечная система:

Редко: мышечные судороги, мышечные боли, мышечная слабость

Нервная система и органы чувств:

Часто: тремор, усталость, парестезия – в основном в первые недели терапии.
Редко: моторная полинейропатия, признаки энцефалопатии (судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, психомоторное возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия).

Лабораторные показатели, обмен веществ:

Часто: обратимое небольшое увеличение содержания липидов в сыворотке крови, а также увеличение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Передозировка:

Сведения о передозировке препарата ограничены. При наличии соответствующих показаний (нарушение сознания, головная боль, тахикардия и в некоторых случаях – обратимая почечная недостаточность) проводят симптоматическую терапию. Циклоспорин не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля. Показаны неспецифические методы выведения, такие, как промывание желудка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Циклоспорин в сочетании с калий-сберегающими диуретиками может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому, необходимо контролировать уровень калия и магния и избегать избыточного поступления калия в организм с пищей.

При одновременном применении Циклоспорин Гексала с другими иммунодепрессивными препаратами повышается риск возникновения инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Повышается риск развития нефротоксичности при одновременном назначении Циклоспорин Гексала и таких препаратов, как аминогликозиды (гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, мелфалан, триметоприм, ванкомицин, нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, напроксен).

При одновременном приеме с нифедипином может развиться повреждение десен (гиперплазия).
При трансплантации органов в случае одновременного применения фибратами (например, безафибрат, фенофибрат) иногда наблюдается более выраженное и стойкое ухудшение почечной функции.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в крови: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, некоторые макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, джозамицин, позиномицин и пристинамицин), доксициклин, пероральные контрацептивы, пропафенон, метилпреднизолон (в высоких дозах), метоколопрамид, даназол, амиодарон, холиевая кислота и её производные, а также антагонисты кальция (например, дилтиазем, никардипин, верапамил, мибефрадил).

Препараты, понижающие концентрацию циклоспорина в крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол, рифампицин, нафциллин, орлистат, октреотид, пробукол, троглитазон и сульфадимидин и триметоприм при внутривенном введении, а также препараты, содержащие траву зверобоя.

Если невозможно избежать комбинированного применения, необходим тщательный индивидуальный подбор доз циклоспорина.
При одновременном применении такролимуса возможно развитие нефротоксического эффекта циклоспорина, а также увеличение периода его полувыведения.

Циклоспорин уменьшает клиренс и повышает токсичность дигоксина, колхицина, ловастатина и преднизолона.

В связи с иммунодепрессивным эффектом циклоспорина нельзя исключать развития атипичных потенциально опасных реакций при вакцинации, поэтому следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Флавоновые вещества, находящиеся в соке грейпфрута, оказывают влияние на цитохром Р 450, в связи с чем возможно повышение уровня циклоспорина в крови. Поэтому не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в интервале 1 часа до приема препарата.

Особые указания:

Циклоспорин Гексал может применяться врачами, имеющими опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения больных после трансплантации органов. Использование препарата возможно только в специализированных лечебных учреждениях.
Во время лечения необходимы постоянный контроль лабораторных параметров, величины артериального давления, состояния печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). При повышении артериального давления рекомендуется усиление гипотензивной терапии.

Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому, прежде всего, при выраженных нарушениях функции почек, необходимо контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, калийсодержащими препаратами).
При применении циклоспорина одновременно с другими иммунодепрессивными препаратами имеется риск избыточной иммунодепрессии, что может привести к развитию инфекций и образованию лимфом (преимущественно лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома).

При приеме препарата необходимо регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков.
Так как циклоспорин может влиять на функцию почек, на фоне лечения необходимо провести, как минимум, два измерения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно в течение месяца, а далее в течение 3 месяцев – с двухнедельным интервалом. Затем при стабильном уровне креатинина измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина необходим при необходимости повышения дозы циклоспорина, либо при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств. В том случае, если уровень креатинина повысился более чем на 30 % от исходной величины (в нормальных пределах), следует уменьшить дозу циклоспорина на 25 – 50 %. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более, чем на 50%, необходимо понизить дозу циклоспорина, как минимум, на 50 %.

При эндогенных увеитах терапию следует проводить при постоянном офтальмологическом контроле, а также при определении уровня концентрации циклоспорина в крови.

При нефротическом синдроме:

Необходимо определять исходные значения и проводить регулярный контроль уровня сывороточного креатинина. Дозу препарата корригируют в этом случае с учетом динамики значений концентрации креатинина в плазме крови. В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в дальнейшем – 1 раз в 1 – 2 месяца. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении артериального давления.
Возможно ухудшение почечной функции у пожилых пациентов.

У больных псориазом кожные повреждения, не типичные для псориаза, следует подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение препаратом только после проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует избегать длительного пребывания на солнце.

Пациенты, находящиеся на терапии Циклоспорин Гексалом, должны избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения или ПУВА-терапии.

До начала лечения, а также в первые 3 месяца терапии необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче. Допускается увеличение величин «печеночных» энзимов и билирубина в крови максимально в 2 раза.

При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии необходимо проводить контрольные измерения следующих показателей:

• регулярный контроль уровня креатинина в крови;
• гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов): до начала лечения и каждые 4 недели;
• печеночные показатели: до начала лечения и каждые 4 недели;
• анализ мочи: до начала лечения и каждые 4 недели;
• измерение величины артериального давления: до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев, далее – каждые 4 недели;
• уровень калия, липидов в крови: до начала лечения и каждые 4 недели.

Лекарственное средство содержит 25,5 об. % алкоголя. При соблюдении рекомендованной дозировки при каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1,2 г алкоголя. При этом возникает риск для состояния здоровья при заболеваниях печени, алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга, беременности и для маленьких детей. Эффект других лекарственных средств может при этом ослабевать, либо усиливаться.

Форма выпуска:

По 50 мл или 100 мл во флаконах из темного стекла, укупоренных алюминиевым колпачком под обкатку с пластмассовой вставкой.
Флакон в комплекте с пластмассовым градуированным шприцом и канюлей, помещенными в пластмассовую пробирку, и с пластмассовой завинчивающейся крышечкой, помещают в пластиковый поддон, который затем вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Условия хранения:

При температуре не ниже 20 °С (не в холодильнике!) и не выше 30 °С в недоступном для детей месте! При хранении при температуре ниже 20 °С препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30 °С. При этом может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не оказывают влияния на эффективность и безопасность препарата и не требуют корректировки доз.
Хранить лекарственное средство в недоступном для детей месте!

Срок годности лекарственного средства:

3 года.
Открытый флакон можно хранить 2 месяца.
Не следует принимать препарат по истечении указанного на упаковке срока годности!

Условия отпуска из аптек:

Отпускается по рецепту врача.

Производитель:

Гексал АГ, Германия, 83607 Хольцкирхен, Индустриштрассе 25
Hexal AG, 83607, Holzkirchen, Industriestrasse 25, Germany
Представительство Гексал АГ в Москве:
121170 Москва, ул. Кульнева, д. 3