Ципрофлоксацин суспензия для детей инструкция по применению

Дата последней актуализации: 26.02.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

rxlist.com, 2020.

Ссылки:

1. Friedlander AM, et al. Postexposure prophylaxis against experimental inhalational anthrax. J Infect Dis 1993; 167:1239–42.

2. Kelly DJ, et al. Serum concentrations of penicillin, doxycycline, and ciprofloxacin during prolonged therapy in rhesus monkeys. J Infect Dis 1992; 166:1184–7.

3. Anti-infective Drugs Advisory Committee Meeting, April 3, 2012 -The efficacy of Ciprofloxacin for treatment of Pneumonic Plague.

4. 21 CFR 314.510 (Subpart H-Accelerated Approval of New Drugs for Life-Threatening Illnesses).

5. Friedman J, Polifka J. Teratogenic effects of drugs: a resource for clinicians (TERIS). Baltimore, Maryland: Johns Hopkins University Press, 2000:149-195.

6. Loebstein R, Addis A, Ho E, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(6):1336-1339.

7. Schaefer C, Amoura-Elefant E, Vial T, et al. Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European network of teratology information services (ENTIS). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996;69:83-89.

Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов II поколения.

Кристаллическое вещество от слегка желтоватого до светло-желтого цвета.

Фармакодинамика

Механизм действия

Бактерицидное действие ципрофлоксацина является результатом ингибиции топоизомеразы II (ДНК-гираза) и топоизомеразы IV — ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.

Механизм резистентности

Механизм действия фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, отличается от механизма действия макролидов, бета-лактамов, аминогликозидов или тетрациклинов, поэтому микроорганизмы, устойчивые к этим классам ЛС, могут быть чувствительны к ципрофлоксацину. Резистентность к фторхинолонам возникает в первую очередь за счет мутации генов топоизомеразы II (ДНК-гираза) или топоизомеразы IV, снижения проницаемости внешней мембраны или эффлюкса. Резистентность к ципрофлоксацину in vitro развивается медленно, посредством многоступенчатых мутаций. Резистентность к ципрофлоксацину в результате спонтанных мутаций встречается с общей частотой от <1·10⁻⁹ до 1·10⁻⁶.

Перекрестная резистентность

Неизвестно о перекрестной резистентности между ципрофлоксацином и другими классами противомикробных ЛС.

Показано, что ципрофлоксацин активен как in vitro, так и при клинических инфекциях в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: грамположительные микроорганизмы — Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes; грамотрицательные микроорганизмы — Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzaе, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniaе, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Yersinia pestis.

Следующие данные, полученные in vitro, доступны на сегодняшний день, но их клиническое значение неизвестно: не менее чем для 90% штаммов следующих бактерий минимальные ингибирующие концентрации ципрофлоксацина (МИК) in vitro меньше или равны пороговому уровню восприимчивости ципрофлоксацина (≤1 мкг/мл): грамположительные бактерии — Staphylococcus haemolyticus (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus hominis (только метициллиночувствительные штаммы); грамотрицательные бактерии — Acinetobacter lwoffi, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida. Однако эффективность ципрофлоксацина при лечении клинических инфекций, вызванных этими бактериями, не была установлена в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Было проведено 8 тестов in vitro на мутагенность ципрофлоксацина, результаты которых перечислены ниже:

— тест на индукцию генных мутаций у S. typhimurium при метаболической активации (отрицательный);

— ДНК-повреждающий тест с использованием штаммов E. coli (отрицательный);

— метод индукции генных мутаций в клетках лимфомы мышей (положительный);

— тест на индукцию HPRT-мутаций в клетках китайского хомячка линии V 79 (отрицательный);

— анализ трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка (отрицательный);

— анализ точечных мутаций у Saccharomyces cerevisiae (отрицательный);

— анализ митотического кроссовера и конверсии гена у Saccharomyces cerevisiae (отрицательный);

— ДНК-повреждающий тест с использованием гепатоцитов крыс (положительный).

Таким образом, 2 из 8 тестов были положительными, но результаты следующих 2 тест-систем in vivo дали отрицательные результаты:

— микроядерный тест (мыши);

— доминантный летальный тест (мыши).

Длительные исследования у крыс и мышей не выявили канцерогенного или туморогенного действия ципрофлоксацина при ежедневном пероральном применении в течение срока до 2 лет.

Не выявлено влияния на фертильность у крыс при пероральном введении доз ципрофлоксацина до 100 мг мг/кг (примерно в 0,7 раз превышающих МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела).

Исследования фертильности, проведенные на крысах при пероральных дозах ципрофлоксацина не выявили признаков нарушения.

Фармакология и токсикология у животных

Ципрофлоксацин и другие хинолоны вызывали артропатию у неполовозрелых животных большинства протестированных видов. У молодых собак и крыс наблюдалось повреждение опорных суставов. У молодых собак породы бигль ципрофлоксацин в дозе 100 мг/кг ежедневно в течение 4 нед, вызывал дегенеративные изменения коленного сустава. При дозе 30 мг/кг влияние на сустав было минимальным. В последующем исследовании у молодых собак породы бигль пероральные дозы ципрофлоксацина 30 и 90 мг/кг (примерно в 1,3 и 3,5 раза превышающие педиатрическую дозу на основе сравнения значений AUC в плазме), применяемые ежедневно в течение 2 нед, вызвали изменения суставов, которые все еще наблюдались с использованием гистопатологических методов спустя 5 мес после окончания лечения. При дозе 10 мг/кг (примерно в 0,6 раза превышающей педиатрическую дозу на основе сравнения AUC в плазме) воздействия на суставы не наблюдалось. Эта доза также не ассоциировалась с артротоксичностью спустя 5 мес после окончания лечения. В другом исследовании снятие весовой нагрузки на сустав уменьшило повреждения, но не предотвратило их полностью.

Кристаллурия, иногда связанная с вторичной нефропатией, наблюдалась у лабораторных животных, которым давали ципрофлоксацин. В первую очередь это связано с пониженной растворимостью ципрофлоксацина в щелочной среде, которая преобладает в моче тестируемых животных; у человека кристаллурия встречается редко, поскольку моча человека обычно имеет кислую реакцию. У макак-резус отмечалась кристаллурия без нефропатии после приема однократных пероральных доз, составляющих всего 5 мг/кг (примерно в 0,07 раза больше МРДЧ с учетом площади поверхности тела). После 6 мес в/в введения в дозе 10 мг/кг/сут нефропатологических изменений не отмечалось; однако нефропатия наблюдалась после введения доз 20 мг/кг/сут при той же продолжительности введения (примерно в 0,2 раза больше МРДЧ с учетом площади поверхности тела).

У собак ципрофлоксацин в дозах 3 и 10 мг/кг при быстрой в/в инъекции (15 с) вызывает выраженный гипотензивный эффект. Считается, что этот эффект связан с высвобождением гистамина, поскольку он частично устраняется пириламином — антагонистом гистамина. У макак-резус быстрая в/в инъекция также вызывает гипотензию, но эффект у этого вида непостоянен и менее выражен.

Сообщалось, что у мышей одновременное применение НПВС, таких как фенилбутазон и индометацин, и хинолонов усиливает стимуляцию ЦНС на фоне хинолонов.

Офтальмологическая токсичность, наблюдаемая у некоторых родственных веществ, не наблюдалась у животных, получавших ципрофлоксацин.

Клинические исследования

Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией в сочетании с пиперациллином.

Безопасность и эффективность применения ципрофлоксацина в/в в дозе 400 мг каждые 8 ч в комбинации с пиперациллином в дозе 50 мг/кг в/в каждые 4 ч для эмпирической терапии пациентов с фебрильной нейтропенией изучались в одном крупном многоцентровом рандомизированном исследовании по сравнению с таковыми для тобрамицина в дозе 2 мг/кг в/в каждые 8 ч в комбинации с пиперациллином в дозе 50 мг/кг в/в каждые 4 ч.

Частота клинического ответа, наблюдаемая в этом исследовании, была следующей:

Клинический успех и частота бактериологической эрадикации в популяции согласно протоколу были одинаковыми для ципрофлоксацина и группы сравнения, как показано в таблице 1.

Таблица 1

Частота клинического ответа

* Модификации эмпирического режима. Для оценки клинического разрешения пациенты должны были иметь: (1) разрешение лихорадки; (2) микробиологическую эрадикацию инфекции (если инфекция была подтверждена микробиологически); (3) исчезновение признаков/симптомов инфекции; и (4) отсутствие модификации эмпирической схемы приема антибиотиков.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит, эффективность у педиатрических пациентов

Ципрофлоксацин (в/в и/или перорально) сравнивали с цефалоспорином при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст (6±4) года). Исследование проводилось в США, Канаде, Аргентине, Перу, Коста-Рике, Мексике, Южной Африке и Германии. Продолжительность терапии составляла от 10 до 21 дня (средняя продолжительность лечения составляла 11 дней с диапазоном от 1 до 88 дней). Основная цель исследования заключалась в оценке безопасности для скелетно-мышечной и нервной систем.

Оценка клинического успеха лечения и бактериологической эрадикации исходного микроорганизма(ов) без присоединения новой инфекции или развития суперинфекции проводилась через 5–9 дней терапии (TOC-тест для контроля излечения).

В популяции пациентов «без нарушений протокола» (Per Protocol population) в соответствии с протоколом проводился подсчет колоний определенного возбудителя на исходном уровне, не было преждевременного прекращения лечения или последующего наблюдения (среди других критериев).

Клинический успех и частота бактериологической эрадикации в популяции «без нарушений протокола» были одинаковыми для пациентов, получавших ципрофлоксацин, и пациентов из группы сравнения, как показано в таблице 2.

Таблица 2

Клинический успех и бактериологическая эрадикация в тесте контроля излечения (от 5 до 9 дней после терапии)

* Пациенты с эрадикацией исходного патогена и отсутствием новых инфекций или суперинфекции/общее количество пациентов. У 5,5% (6/211) пациентов, получавших ципрофлоксацин, развилась суперинфекция или присоединилась новая инфекция.

Легочная форма сибирской язвы у взрослых и в педиатрии

Дополнительная информация. Сывороточные концентрации ципрофлоксацина, ассоциированные со статистически значимым улучшением выживаемости на модели легочной формы сибирской язвы у макак-резус, достигаются или превышают таковые у взрослых и детей при пероральном и в/в режимах дозирования. Фармакокинетика ципрофлоксацина у человека оценивалась в различных популяциях. С_max в сыворотке крови, достигаемая в равновесном состоянии у взрослых, получавших ципрофлоксацин в дозе 500 мг перорально каждые 12 ч, составляет 2,97 мкг/мл и 4,56 мкг/мл после в/в введения в дозе 400 мг каждые 12 ч. С_min в сыворотке крови в равновесном состоянии для обоих режимов составляет 0,2 мкг/мл. В исследовании с участием 10 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет С_max в плазме крови составила 8,3 мкг/мл, а значения С_min находились в диапазоне от 0,09 до 0,26 мкг/мл после двух 30-минутных в/в инфузий в дозе 10 мг/кг с интервалом 12 ч. После 2-й в/в инфузии пациентов перевели на пероральный прием в дозе 15 мг/кг каждые 12 ч, и С_max составила 3,6 мкг/мл после начальной пероральной дозы. Данные о долгосрочной безопасности, включая влияние на хрящи, после применения ципрофлоксацина у педиатрических пациентов ограничены. Достигаемые у людей концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови служат суррогатной конечной точкой, с достаточной вероятностью предсказывающей клиническую пользу и обеспечивающей основу для утверждения этого показания¹.

Было проведено плацебо-контролируемое исследование у макак-резус, подвергшихся воздействию ингаляционной средней дозы 11 LD₅₀ (≈5,5×10⁵ спор (диапазон 5–30 LD₅₀) B. anthracis. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) ципрофлоксацина для штамма возбудителя сибирской язвы, использованного в этом исследовании, составляла 0,08 мкг/мл. У исследованных животных средние сывороточные концентрации ципрофлоксацина, достигнутые при ожидаемом T_max (через 1 ч после приема дозы) после перорального приема до равновесного состояния, варьировали от 0,98 до 1,69 мкг/мл. Значения С_min в равновесном состоянии через 12 ч после применения дозы варьировали от 0,12 до 0,19 мкг/мл². Смертность от сибирской язвы среди животных, которые получали ципрофлоксацин перорально при 30-дневном режиме, начиная с 24 ч после экспозиции, была значительно ниже (1/9) по сравнению с группой плацебо (9/10) (p=0,001). Одно животное, получавшее ципрофлоксацин, умерло от сибирской язвы после 30-дневного периода приема¹.

Для более 9300 человек было рекомендовано прохождение как минимум 60-дневного курса антибактериальной профилактики против возможной ингаляционной экспозиции B. anthracis в течение 2001 года. Ципрофлоксацин был рекомендован большинству из этих лиц для прохождения всего или части режима профилактики. Некоторым людям была проведена вакцинация против сибирской язвы или они были переведены на применение альтернативных антибактериальных ЛС. Ни у одного из тех, кто применял ципрофлоксацин или другие методы в качестве профилактического лечения, впоследствии не развилась легочная форма сибирской язвы. Число людей, которые получали ципрофлоксацин в качестве всей или части схемы постконтактной профилактики, неизвестно.

Чума

Плацебо-контролируемое исследование было проведено на животной модели у African green monkeys, подвергшихся воздействию средней ингаляционной дозы 110 LD₅₀ (от 92 до 127 LD₅₀) аэрозоля с Yersinia pestis (штамм CO92). Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) ципрофлоксацина для штамма Y. pestis, использованного в этом исследовании, составляла 0,015 мкг/мл. Значения С_max ципрофлоксацина в сыворотке крови обезьян, достигнутые в конце однократной 60-минутной инфузии, составили (3,49±0,55), (3,91±0,58) и (4,03±1,22) мкг/мл на 2-й, 6-й и 10-й день лечения соответственно. С_min (на 2-й, 6-й и 10-й день) были <0,5 мкг/мл. Животные были рандомизированы для получения либо 10-дневного режима в/в введения ципрофлоксацина в дозе 15 мг/кг, либо плацебо, начиная с того момента, когда у животных обнаруживалась лихорадка (температура тела превышала исходный уровень более чем на 1,5 °C в течение 2 ч), либо через 76 ч после заражения, в зависимости от того, что происходило скорее. Смертность в группе животных, получавших ципрофлоксацин, была значительно ниже (1/10) по сравнению с группой плацебо (2/2) (разница: 90,0%, точный ДИ 95%: от −99,8% до −5,8%). Одно умершее животное, получавшее ципрофлоксацин, не получило необходимую дозу ципрофлоксацина из-за отказа катетера для введения. Концентрация циркулирующего ципрофлоксацина у этого животного была ниже 0,5 мкг/мл во все тестируемые моменты времени. На 2-й день лечения культуральный посев стал отрицательным, но на 6-й день после начала лечения возобновилась бактериемия низкой степени. Конечный посев крови у этого животного был отрицательным³.

Фармакокинетика

Абсорбция. После 60-минутной в/в инфузии 200 или 400 мг ципрофлоксацина здоровым добровольцам С_max в сыворотке крови составили 2,1 и 4,6 мкг/мл, концентрации через 12 ч — 0,1 и 0,2 мкг/мл соответственно. При в/в введении фармакокинетика ципрофлоксацина была линейной в диапазоне доз 200–400 мг. Сравнение фармакокинетических параметров после 1-й и 5-й доз при в/в введении каждые 12 ч указывает на отсутствие кумуляции ципрофлоксацина.

Абсолютная биодоступность ципрофлоксацина при пероральном приеме составляет 70–80%. При в/в инфузии ципрофлоксацина в дозе 400 мг в течение 60 мин каждые 12 ч величина AUC в сыворотке крови эквивалентна таковой при приеме внутрь в дозе 500 мг каждые 12 ч. При в/в инфузии в дозе 400 мг, вводимой в течение 60 мин каждые 8 ч, величина AUC в равновесном состоянии эквивалентна таковой при приеме внутрь в дозе 750 мг каждые 12 ч. При в/в введении в дозе 400 мг C_max аналогична наблюдаемой при пероральном приеме в дозе 750 мг. При инфузии 200 мг каждые 12 ч AUC эквивалентна AUC, наблюдаемой при пероральном приеме в дозе 250 м каждые 12 ч.

Распределение. После в/в введения ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. Концентрации в тканях часто превышают сывороточные концентрации как у мужчин, так и у женщин, особенно в тканях половых органов, включая простату. Ципрофлоксацин присутствует в активной форме в слюне, назальном и бронхиальном секрете, слизистой оболочке носовых пазух, мокроте, жидкости кожных волдырей, лимфе, перитонеальной жидкости, желчи и секрете предстательной железы. Ципрофлоксацин также обнаруживается в легких, коже, жировых тканях, мышцах, хрящах и костях. В спинномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация составляет примерно 10% от C_max в сыворотке крови. Низкие уровни вещества были обнаружены в водянистой влаге и стекловидном теле глаза.

Метаболизм. После в/в введения в моче человека были идентифицированы 3 метаболита ципрофлоксацина, которые вместе составляют примерно 10% в/в дозы. Метаболиты проявляют антибактериальную активность, но менее активны, чем неизмененный ципрофлоксацин. Ципрофлоксацин является ингибитором метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A2. Совместное применение ципрофлоксацина с другими ЛС, метаболизируемыми преимущественно с участием CYP1A2, приводит к повышению концентрации этих ЛС в плазме крови и может привести к клинически значимым нежелательным явлениям при одновременном применении (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).

Выведение. После в/в введения Т_1/2 из сыворотки крови составляет приблизительно 5–6 ч, общий клиренс — около 35 л/ч, примерно 50–70% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. После в/в введения ципрофлоксацина в дозе 200 мг концентрации в моче обычно превышает 200 мкг/мл через 0–2 ч и 15 мкг/мл через 8–12 ч. После в/в введения 400 мг концентрации в моче обычно превышают 400 мкг/мл через 0–2 ч и 30 мкг/мл через 8–12 ч. Почечный клиренс составляет примерно 22 л/ч. Выведение ципрофлоксацина с мочой практически завершается через 24 ч после его применения.

Хотя после в/в введения концентрация ципрофлоксацина в желчи в несколько раз выше, чем в сыворотке крови, только небольшая часть дозы выводится с желчью в неизмененном виде (<1%). Примерно 15% в/в введенной дозы выводится с фекалиями в течение 5 дней.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пожилой возраст. Фармакокинетические исследования ципрофлоксацина при приеме внутрь (однократная доза) и в/в (однократная и многократная доза) показывают, что концентрации ципрофлоксацина в плазме крови выше у пожилых людей (старше 65 лет) по сравнению с молодыми людьми. Хотя C_max увеличивается с 16 до 40%, увеличение средней AUC составляет примерно 30% и может быть, по крайней мере частично, связано со снижением почечного клиренса у пожилых людей. Т_1/2 у пожилых людей увеличивается незначительно (≈20%). Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. У пациентов со сниженной функцией почек Т_1/2 немного увеличивается. Может потребоваться корректировка дозы.

Нарушение функции печени. В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным хроническим циррозом печени значительных изменений фармакокинетики ципрофлоксацина не наблюдалось. Фармакокинетика ципрофлоксацина у пациентов с острой печеночной недостаточностью до конца не изучена.

Педиатрия. В исследовании у 16 детей в возрасте от 4 мес до 7 лет после однократного перорального приема ципрофлоксацина в виде суспензии в дозе 10 мг/кг значения С_max и AUC не зависели от возраста. Зависимости от возраста и заметного увеличения значений С_max и AUC при многократном применении (доза 10 мг/кг 3 раза в сутки) не наблюдалось. У 10 детей с тяжелым сепсисом в возрасте менее 1 года значение С_max составляло 6,1 мг/л (диапазон от 4,6 до 8,3 мг/л) после инфузии продолжительностью 1 ч в дозе 10 мг/кг, а у 10 детей в возрасте от 1 года до 5 лет — 7,2 мг/л (диапазон от 4,7 до 11,8 мг/л). Значения AUC в соответствующих возрастных группах составили 17,4 (диапазон от 11,8 до 32 мг·ч/л) и 16,5 мг·ч/л (диапазон от 11 до 23,8 мг·ч/л). Эти значения соответствуют диапазону, о котором сообщается у взрослых пациентов при применении терапевтических доз ципрофлоксацина. На основании популяционного фармакокинетического анализа у детей с различными инфекциями, предполагаемый средний T_1/2 составляет приблизительно 4–5 ч.

По данным rxlist.com (2020), ципрофлоксацин для в/в введения показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов, в условиях необходимости в/в введения.

Взрослые пациенты

Инфекции мочевыводящих путей, вызываемые Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Providencia rettgeri, Morganella morganii, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeroportixermoctiae. Staphylococcus saprophyticus или Enterococcus faecalis, у взрослых.

Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae или Streptococcus pneumoniae.

Также ципрофлоксацин показан для лечения обострений хронического бронхита, вызванного Moraxella catarrhalis (см. Ограничение использования).

Нозокомиальная пневмония, вызванная Haemophilus influenzae или Klebsiella pneumoniae.

Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa, метициллиночувствительными штаммами Staphylococcus aureus, метициллиночувствительными штаммами Staphylococcus epidermidis или Streptococcus pyogenes.

Инфекции костей и суставов, вызванные Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae или Bacteroides fragilis.

Острый синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae или Moraxella catarrhalis.

Хронический бактериальный простатит, вызванный Escherichia coli или Proteus mirabilis.

Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией в сочетании с пиперациллином (см. Клинические исследования).

Педиатрические пациенты

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит, вызванный Escherichia coli, у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет (см. Ограничение использования).

Взрослые и педиатрические пациенты

Легочная форма сибирской язвы (после контакта). Ципрофлоксацин показан у взрослых и педиатрических пациентов от рождения до 17 лет для лечения легочной формы сибирской язвы (после контакта), чтобы снизить заболеваемость или прогрессирование заболевания после контакта с Bacillus anthracis в аэрозольной форме.

Концентрации ципрофлоксацина, достигнутые в сыворотке крови человека, служили суррогатной конечной точкой, с достаточной вероятностью предсказывающей клиническую эффективность, и послужили исходной основой для утверждения этого показания⁴. Подтверждающая клиническая информация о ципрофлоксацине для постконтактной профилактики сибирской язвы была получена в октябре 2001 г. (см. Клинические исследования).

Чума, включая легочную и септическую чуму, вызванную Yersinia pestis, а также для профилактики чумы у взрослых и педиатрических пациентов от рождения до 17 лет. Изучение эффективности ципрофлоксацина не могло быть проведено у больных чумой. Это показание основано на исследовании эффективности, проведенном только на животных (см. Клинические исследования).

Ограничение использования

Применение у педиатрических пациентов. Несмотря на эффективность в клинических испытаниях, ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора у педиатрических пациентов из-за увеличения частоты побочных реакций по сравнению с контрольной группой, включая реакции, связанные с суставами и/или окружающими тканями. Применение ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, ассоциировано с артропатией и гистопатологическими изменениями в несущих нагрузку суставах у молодых животных.

Инфекции нижних дыхательных путей. Ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора при лечении предполагаемой или подтвержденной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения ципрофлоксацина у беременных женщин не проведено. В/в применение ципрофлоксацина возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и матери. Экспертный обзор опубликованных данных об опыте использования ципрофлоксацина во время беременности, проведенный TERIS — Teratogen Information System, — свидетельствует о малой вероятности того, что применение ципрофлоксацина в терапевтических дозах во время беременности будет представлять существенный тератогенный риск, но данных недостаточно, чтобы утверждать об отсутствии риска⁵.

В контролируемом проспективном обсервационном исследовании участвовали 200 женщин, применявших фторхинолоны во время беременности (52,5% — ципрофлоксацин и 68% — в I триместре)⁶.

Экспозиция фторхинолонов in utero во время эмбриогенеза не была ассоциирована с повышением риска серьезных пороков развития. Частота серьезных врожденных пороков развития составила 2,2% в группе, получавшей фторхинолон, и 2,6% в контрольной группе (фоновая частота серьезных пороков развития составляет 1–5%). Не отмечено различий между группами в частоте выкидышей, преждевременных родов и пониженного веса при рождении, а также клинически значимой дисфункции опорно-двигательного аппарата у детей до 1 года при воздействии ципрофлоксацина.

В другом проспективном исследовании сообщалось о 549 беременных женщинах, применявших фторхинолон (93% — в I триместре⁷). 70 женщин применяли в течение I триместра ципрофлоксацин. Частота пороков развития у рожденных живыми детей, подвергшихся воздействию ципрофлоксацина и других фторхинолонов, в целом находилась в пределах фонового диапазона. Специфических врожденных аномалий обнаружено не было. Исследование не выявило каких-либо явных побочных реакций вследствие экспозиции ципрофлоксацина in uterо.

Различий в частоте недоношенности, выкидышей или пониженной массы тела детей при рождении у женщин, подвергшихся воздействию ципрофлоксацина во время беременности, не наблюдалось^5,6. Однако этих небольших постмаркетинговых эпидемиологических исследований, в большинстве которых воздействие в I триместре беременности было краткосрочным, недостаточно для оценки риска менее распространенных дефектов или для получения надежных и окончательных выводов относительно безопасности ципрофлоксацина для беременных женщин и развивающихся плодов.

Исследования репродукции у крыс и мышей при применении пероральных доз до 100 мг/кг (0,6 и 0,3 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела соответственно) не выявили доказательств вредного воздействия ципрофлоксацина на плод. У кроликов пероральные дозы ципрофлоксацина 30 и 100 мг/кг (примерно в 0,4 и 1,3 раза выше МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) вызывали желудочно-кишечную токсичность, приводящую к потере массы тела матери, и увеличение числа выкидышей, но тератогенности при этих дозах не отмечалось. При в/в введении кроликам доз до 20 мг/кг (примерно в 0,3 раза выше МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) не наблюдалось материнской токсичности и эмбриотоксичности или тератогенности.

Ципрофлоксацин экскретируется в грудное молоко. Количество ципрофлоксацина, всасываемого грудным ребенком, неизвестно. Поскольку существует потенциальный риск развития серьезных побочных реакций (включая повреждение суставов) у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение ципрофлоксацина (учитывая важность лекарства для матери).

Следующие серьезные и важные побочные реакции подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— влияние на сухожилия (см. «Меры предосторожности»);

— обострение миастении gravis (см. «Меры предосторожности»);

— реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

— другие серьезные и иногда фатальные реакции (см. «Меры предосторожности»);

— гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— серьезные побочные реакции при сопутствующем применении теофиллина (см. «Меры предосторожности»);

— влияние на ЦНС (см. «Меры предосторожности»);

— диарея, связанная с Clostridium difficile (см. «Меры предосторожности»);

— периферическая нейропатия (см. «Меры предосторожности»);

— удлинение интервала QT (см. «Меры предосторожности»);

— нарушения опорно-двигательного аппарата у детей (см. «Меры предосторожности»);

— фоточувствительность/фототоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— развитие бактерий, резистентных к лекарствам (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Взрослые пациенты

В ходе клинических исследований пероральной и парентеральной форм ципрофлоксацина курс лечения прошли 49038 пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях (вне зависимости от дозировки, продолжительности терапии, показаний), были тошнота (2,5%), диарея (1,6%), отклонения функциональных тестов печени (1,3%) ), рвота (1%) и сыпь (1%).

В клинических испытаниях более чем у 1% пациентов при в/в введении ципрофлоксацина были зарегистрированы следующие побочные реакции: тошнота, диарея, нарушения со стороны ЦНС, реакции в месте введения, отклонения показателей функциональных тестов печени, эозинофилия, головная боль, беспокойство и сыпь. Местные реакции чаще возникают, если время инфузии составляет ≤30 мин. Они могут проявляться в виде локальных кожных реакций, которые быстро проходят после завершения инфузии. Последующее в/в введение не противопоказано, если реакции не повторяются или не усиливаются.

Клинически важные побочные реакции, которые наблюдались у <1% пациентов при лечении ципрофлоксацином, перечислены ниже.

Организм в целом: абдоминальная боль/дискомфорт.

Со стороны ССС: остановка сердца и дыхания, инфаркт миокарда, тахикардия, обморок, гипертензия, стенокардия, вазодилатация.

Со стороны ЦНС: беспокойство, судороги (включая эпилептический статус), параноидный психоз (токсический), депрессия (потенциально может приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), фобия, деперсонализация, маниакальная реакция, невосприимчивость, атаксия, галлюцинации, головокружение, парестезия, тремор, нарушение сна, ночные кошмары, раздражительность, недомогание, ненормальная походка, мигрень.

Со стороны органов ЖКТ: кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, печеночный некроз, кишечная перфорация, диспепсия, запор, язвы в ротовой полости, сухость во рту, анорексия, метеоризм, гепатит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: агранулоцитоз, удлинение ПВ, петехии.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, тугоподвижность суставов, мышечная слабость.

Со стороны мочеполовой системы: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, геморрагический цистит, камни в почках, частое мочеиспускание, гинекомастия, кристаллурия, цилиндрурия, гематурия, альбуминурия.

Со стороны респираторной системы: остановка дыхания, одышка, отек гортани, кровохарканье, бронхоспазм.

Со стороны кожных покровов/гиперчувствительность: аллергические реакции, анафилактические реакции, включая потенциально угрожающий жизни анафилактический шок, многоформная эритема/синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, васкулит, ангионевротический отек (конечностей), пурпура, лихорадка, зуд, крапивница, повышенное потоотделение, узловатая эритема, тромбофлебит, жжение, прурит, реакции фоточувствительности/фототоксичности.

Со стороны органов чувств: снижение остроты зрения, затуманенность зрения, нарушение зрения (диплопия, хроматопсия и фотопсия), нистагм, потеря обоняния, снижение слуха, тиннит, потеря вкусовых ощущений.

В нескольких случаях тошнота, рвота, тремор, раздражительность и сердцебиение были расценены исследователями как связанные с повышенным уровнем теофиллина в сыворотке крови, возможно, в результате взаимодействия с ципрофлоксацином.

Педиатрические пациенты

Краткосрочная (6 нед) и долгосрочная (1 год) безопасность ципрофлоксацина в отношении скелетно-мышечной и нервной систем при пероральном или в/в применении сравнивалась с цефалоспорином при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст (6±4) года) в международном многоцентровом исследовании. Продолжительность терапии составляла от 10 до 21 дня (средняя продолжительность лечения — 11 дней в диапазоне от 1 до 88 дней). Всего было включено 335 пациентов, получавших ципрофлоксацин, и 349 пациентов, получавших препарат сравнения.

Независимый педиатрический комитет по безопасности (IPSC) рассмотрел все случаи неблагоприятных реакций со стороны опорно-двигательного аппарата, включая ненормальную походку или отклонение сустава от нормы при медицинском осмотре, в т.ч. требующее немедленного лечения. В течение 6 нед после начала лечения побочные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата были отмечены у 9,3% (31/335) пациентов, получавших ципрофлоксацин, в сравнении с 6% (21/349) пациентов, получавших препарат сравнения. Все побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы, возникающие в течение 6 нед, разрешались (клиническое разрешение признаков и симптомов) обычно в течение 30 дней после окончания лечения. Радиологические исследования для подтверждения разрешения побочных реакций обычно не использовались. Пациенты, получавшие ципрофлоксацин, чаще сообщали о более чем одной нежелательной реакции и более чем в одном случае по сравнению с контрольными пациентами. Частота побочных эффектов со стороны скелетно-мышечной системы была постоянно выше в группе ципрофлоксацина по сравнению с контрольной группой во всех возрастных подгруппах. В конце 1 года частота этих побочных реакций, о которых сообщалось в любое время в течение этого периода, составила 13,7% (46/335) в группе пациентов, получавшей ципрофлоксацин, по сравнению с 9,5% (33/349) в группе пациентов, получавших препарат сравнения, что показано в таблице 3.

Таблица 3

Побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы¹ по оценке IPSC

¹ Были включены такие неблагоприятные эффекты как артралгия, аномальная походка, аномальное состояние сустава при осмотре, растяжение суставов, боль в ногах, боль в спине, артроз, боль в костях, боль, миалгия, боль в руке и уменьшение диапазона движений в суставе (коленный, локтевой, голеностопный, бедренный, запястный, плечевой).

² Исследование было разработано, чтобы продемонстрировать, что уровень артропатии в группе ципрофлоксацина не превышал таковой в контрольной группе более чем на + 6%. Как при оценке через 6 нед, так и через 1 год доверительный 95% ДИ показал, что нельзя сделать вывод о том, что в группе ципрофлоксацина результаты были сопоставимы с контрольной группой.

Частота неврологических побочных реакций в течение 6 нед от начала лечения ципрофлоксацином составляла 3% (9/335) в группе ципрофлоксацина по сравнению с 2% (7/349) в группе сравнения и включала головокружение, нервозность, инсомнию и сонливость.

В этом исследовании общая частота побочных реакций в течение 6 нед от начала лечения ципрофлоксацином составила 41% (138/335) по сравнению с 31% (109/349) в группе сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями были желудочно-кишечные — 15% (50/335) у пациентов, получавших ципрофлоксацин, по сравнению с 9% (31/349) пациентов из группы сравнения.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 7,5% (25/335) пациентов, получавших ципрофлоксацин, по сравнению с 5,7% (20/349) пациентов контрольной группы. Прекращение приема ципрофлоксацина из-за возникновения неблагоприятных эффектов зафиксировано у 3% (10/335) пациентов, получавших ципрофлоксацин, по сравнению с 1,4% (5/349) пациентов из группы сравнения. Другими побочными реакциями, которые отмечались по крайней мере у 1% пациентов, получавших ципрофлоксацин, были диарея (4,8%), рвота (4,8%), боль в животе (3,3%), диспепсия (2,7%), тошнота (2,7%), лихорадка (2,1%), астма (1,8%) и сыпь (1,8%).

Краткосрочные данные о безопасности ципрофлоксацина были также собраны в ходе рандомизированного двойного слепого клинического исследования при острых легочных обострениях у пациентов с муковисцидозом (в возрасте от 5 до 17 лет). Шестьдесят семь пациентов получали ципрофлоксацин в/в в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 1 нед, а затем ципрофлоксацин перорально в дозе 20 мг/кг каждые 12 ч до завершения 10–21 дня лечения и 62 пациента получали комбинацию цефтазидима в/в в дозе 50 мг/кг каждые 8 ч и тобрамицин в/в в дозе 3 мг/кг каждые 8 ч в общей сложности 10–21 день. Периодически экспертами, не имеющими отношения к лечению, проводилась оценка состояния опорно-двигательного аппарата. Пациенты наблюдались в среднем в течение 23 дней после завершения лечения (диапазон 0–93 дня). Побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы были зарегистрированы у 22% пациентов, получавших ципрофлоксацин, и у 21% пациентов в группе сравнения. Об уменьшении диапазона движений сообщалось у 12% пациентов, получавших ципрофлоксацин, и у 16% пациентов в группе сравнения. Артралгия была отмечена у 10% пациентов, получавших ципрофлоксацин и у 11% группы сравнения. Другие побочные реакции были аналогичными по характеру и частоте в разных группах лечения. Эффективность ципрофлоксацина для лечения острых легочных обострений у педиатрических пациентов с муковисцидозом не установлена.

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось у педиатрических пациентов в клинических испытаниях, следует ожидать, что побочные реакции, о которых сообщалось у взрослых во время клинических испытаний или постмаркетингового опыта, также могут возникать у педиатрических пациентов.

Постмаркетинговый опыт

Ниже перечислены побочные реакции, которые были выявлены при применении фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. Поскольку сообщения об этих случаях поступают добровольно, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарства.

Со стороны ССС: удлинение интервала QT, torsade de pointes, желудочковая аритмия, васкулит, гипертензия.

Со стороны ЦНС: миастения, обострение миастении gravis, периферическая нейропатия, полинейропатия.

Со стороны органа зрения: подергивание глаз, нистагм.

Со стороны органов ЖКТ: псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: панцитопения (опасный для жизни или летальный исход), метгемоглобинемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность (включая летальные случаи).

Инфекции и инвазии: кандидоз (оральный, желудочно-кишечный, вагинальный).

Исследования: увеличение или уменьшение ПВ, повышение Хс (сыворотка), повышение уровня калия (сыворотка).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миоклонус, тендинит, разрыв сухожилия.

Нарушения психики: ажитация, спутанность сознания, делирий.

Со стороны кожных покровов/гиперчувствительность: острый генерализованный экзантематозный пустулез, фиксированные высыпания; реакции, сходные с сывороточной болезнью, аносмия.

Со стороны органов чувств: гиперестезия, гипестезия, потеря вкуса.

Лабораторные показатели: печеночные — повышение уровня АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ, билирубина сыворотки крови; гематологические — повышение количества эозинофилов и тромбоцитов, снижение количества тромбоцитов, Hb и/или гематокрита; со стороны почек — повышение уровня креатинина, азота мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови; другие — повышение уровня КФК в сыворотке крови, теофиллина в сыворотке (у пациентов, одновременно получающих теофиллин), глюкозы в крови и триглицеридов.

Наблюдались также снижение количества лейкоцитов, повышение количества атипичных лимфоцитов, незрелых лейкоцитов, повышенный уровень кальция в сыворотке крови, повышение сывороточного уровня ГГТ, снижение азота мочевины, снижение мочевой кислоты, снижение общего сывороточного белка, снижение сывороточного альбумина, снижение/повышение уровня калия сыворотки крови, повышение уровня Хс в сыворотке крови.

Другие изменения, встречавшиеся при введении ципрофлоксацина, включали такие, как повышение уровня амилазы в сыворотке крови, снижение уровня глюкозы в крови, панцитопения, лейкоцитоз, повышение СОЭ, изменение уровня сывороточного фенитоина, уменьшение ПВ, гемолитическая анемия и кровоточащий диатез.

Ципрофлоксацин является ингибитором изофермента CYP1A2 цитохрома P450. Одновременное применение ципрофлоксацина с другими ЛС, метаболизируемыми преимущественно CYP1A2, приводит к повышению концентрации этих ЛС в плазме крови и может привести к клинически значимым нежелательным явлениям.

Тизанидин. В результате фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина (500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней) и тизанидина (4 мг однократно) выявлено значительное увеличение системной экспозиции тизанидина (С_max в 7 раз, AUC в 10 раз). Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано в связи с потенцированием гипотензивного и седативного эффектов тизанидина (см. «Противопоказания»).

Теофиллин. Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может привести к повышенному риску развития у пациента побочных реакций, в т.ч. со стороны ЦНС. Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови и при необходимости снизить дозу теофиллина (см. «Меры предосторожности»).

Другие производные ксантина. Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина может приводить к снижению клиренса, увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови и пролонгации Т_1/2 из сыворотки. Следует соблюдать осторожность, проводить мониторинг токсичности ксантина и при необходимости корректировать дозу.

ЛC, вызывающие удлинение интервала QТ. Поскольку ципрофлоксацин может дополнительно пролонгировать интервал QT, следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина пациентами, получающими ЛС, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмики IA класса или III класса, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. «Меры предосторожности»).

Пероральные гипогликемические средства. При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств необходимо соблюдать осторожность из-за потенцирования глюкозоснижающего эффекта. Сообщалось о развитии тяжелой гипогликемии при одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом производных сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид). Сообщений о летальных исходах не поступало. Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови (см. «Побочные действия»).

Фенитоин. При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или снижение) содержания фенитоина в сыворотке крови. Во избежание возникновения судорог, связанных с уменьшением уровня фенитоина, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоина при прекращении применения ципрофлоксацина, рекомендуется соблюдать осторожность и осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих ципрофлоксацин, включая определение содержания фенитоина в сыворотке крови в течение всего периода одновременного применения и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

Циклоспорин. При одновременном применении ципрофлоксацина и циклоспорина наблюдалось преходящее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Необходимо соблюдать осторожность и проводить мониторинг функции почек (в частности определение концентрации креатинина в крови).

Антикоагулянты. Сочетанное применение ципрофлоксацина и антикоагулянтов может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО. Следует соблюдать осторожность, достаточно часто контролировать ПВ и МНО при совместном применении ципрофлоксацина и пероральных антикоагулянтов (например, варфарина), а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Метотрексат. При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим следует соблюдать осторожность: за пациентами, получающими одновременно метотрексат и ципрофлоксацин, должно быть установлено тщательное наблюдение.

Ропинирол. В исследовании, проведенном с участием 12 пациентов с болезнью Паркинсона, которые получали 6 мг ропинирола 1 раз в сутки и 500 мг ципрофлоксацина 2 раза в сутки, C_max и AUC ропинирола были увеличены на 60 и 84% соответственно. При одновременном применении ропинирола и ципрофлоксацина следует соблюдать осторожность. Рекомендуется мониторинг побочных эффектов ропинирола и соответствующая корректировка дозы при совместном применении с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Клозапин. При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29 и 31% соответственно. Следует соблюдать осторожность, проводить тщательный мониторинг клозапинассоциированных побочных реакций и при необходимости коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

НПВС. Сочетание очень высоких доз хинолонов и НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги; необходимо применять с осторожностью.

Силденафил. При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в однократной пероральной дозе 50 мг отмечалось увеличение С_max и AUC силденафила примерно в 2 раза. В связи с этим необходимы осторожность и мониторинг токсичности силденафила.

Дулоксетин. В ходе проведения клинических исследований показано, что одновременное применение дулоксетина и сильных ингибиторов изофермента CYP1А2 (таких как флувоксамин) может вести к увеличению AUC и С_max дулоксетина в 5 и 2,5 раза соответственно. Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и дулоксетина. Если это не представляется возможным, необходим мониторинг токсичности дулоксетина.

Пробенецид. Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками и повышает его концентрацию в сыворотке крови. При одновременном применении ципрофлоксацина и пробенецида следует соблюдать осторожность (возможно усиление побочных эффектов ципрофлоксацина).

Лидокаин. В исследовании с участием 9 здоровых добровольцев показано, что одновременное в/в применение лидокаина в дозе 1,5 мг/кг и ципрофлоксацина (500 мг 2 раза в сутки) приводит к увеличению C_max и AUC лидокаина на 12 и 26% соответственно. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина, при одновременном применении с ципрофлоксацином возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

Метронидазол. При одновременном применении концентрации ципрофлоксацина и метронидазола в сыворотке крови не изменяются.

Симптомы: в случае острой передозировки в некоторых случаях сообщалось об обратимой почечной токсичности.

Лечение: следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую терапию, включая мониторинг функции почек, pH мочи, и при необходимости подкисление, чтобы предотвратить развитие кристаллурии. Необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (<10%) количество ципрофлоксацина.

У мышей, крыс, кроликов и собак значительная токсичность, включая тонические/клонические судороги, наблюдалась при в/в дозах ципрофлоксацина от 125 до 300 мг/кг.

Тендинопатия и разрыв сухожилия

Применение фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с повышенным риском развития тендинита и разрыва сухожилий у пациентов любого возраста. Чаще всего отмечается повреждение ахиллова сухожилия, а разрыв ахиллова сухожилия может потребовать хирургического вмешательства. Сообщалось также о тендините и разрыве сухожилия вращательной манжеты плеча, кисти, бицепсов, большого пальца и сухожилий другой локализации. Риск развития фторхинолонассоциированного тендинита и разрыва сухожилия увеличивается у пациентов старше 60 лет, у пациентов, принимающих кортикостероиды, а также у пациентов с трансплантатами почек, сердца или легких. Факторы, помимо возраста и приема кортикостероидов, которые могут независимо друг от друга увеличивать риск разрыва сухожилий, включают большую физическую нагрузку, почечную недостаточность и перенесенные ранее заболевания сухожилий, такие как ревматоидный артрит. Тендинит и разрыв сухожилия также были зарегистрированы у пациентов, принимавших фторхинолоны, но не имевших вышеуказанные факторы риска. Воспаление и разрыв сухожилия могут происходить иногда с двух сторон, даже в течение первых 48 ч, во время или после завершения терапии; сообщалось о случаях, возникавших в течение нескольких месяцев после завершения терапии. Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями сухожилий в анамнезе. При появлении боли, отека, воспаления или разрыве сухожилия терапию ципрофлоксацином следует немедленно прекратить.

Обострение миастении gravis

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, обладают блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усугублять мышечную слабость у пациентов с миастенией gravis. В постмаркетинговом периоде наблюдались серьезные неблагоприятные реакции, включая летальные исходы и потребность в проведении ИВЛ, которые были связаны с применением фторхинолона у пациентов с миастенией gravis. Необходимо избегать применения ципрофлоксацина у пациентов с миастенией gravis в анамнезе.

Реакции гиперчувствительности

Имеются сообщения о серьезных и иногда фатальных реакциях гиперчувствительности (анафилактических), некоторые из которых возникали после первой дозы, у пациентов, получавших терапию хинолонами, включая ципрофлоксацин. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, потерей сознания, покалыванием, отеком глотки или лица, одышкой, крапивницей и зудом. Лишь у нескольких пациентов в анамнезе были реакции гиперчувствительности. При возникновении серьезных анафилактических реакций применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

Другие серьезные и иногда фатальные реакции

Сообщалось о других серьезных и иногда фатальных побочных реакциях, некоторые из которых были обусловлены гиперчувствительностью, а некоторые — неопределенной этиологией, у пациентов, получавших терапию хинолонами, включая ципрофлоксацин. Эти явления могут быть тяжелыми и обычно возникают после применения многократных доз. Клинические проявления могут включать одно или несколько из следующих: лихорадка, сыпь или тяжелые дерматологические реакции (например, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона), васкулит, артралгия, миалгия, сывороточная болезнь, аллергический пневмонит, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, гепатит, желтуха, острый некроз или недостаточность функции печени, анемия, в т.ч. гемолитическая и апластическая, тромбоцитопения, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру; лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения и/или другие гематологические изменения.

Следует немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином при первом появлении кожной сыпи, желтухи или любых других признаков гиперчувствительности и провести поддерживающую терапию.

Гепатотоксичность

При применении ципрофлоксацина отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности, в т.ч. некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности, и летальные исходы. Острое поражение печени (может быть гепатоцеллюлярным, холестатическим или смешанным) развивается быстро (от 1 до 39 дней) и часто связано с гиперчувствительностью. Большинство пациентов с летальным исходом были в возрасте старше 55 лет. При появлении каких-либо признаков и симптомов гепатита (таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность в области живота) применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить.

У пациентов, принимающих ципрофлоксацин, особенно у перенесших ранее заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ или холестатическая желтуха (см. «Побочные действия»).

Серьезные побочные реакции при сопутствующем применении теофиллина

Сообщалось о серьезных и фатальных реакциях у пациентов, одновременно принимавших ципрофлоксацин и теофиллин. Эти реакции включали остановку сердца, судороги, эпилептический статус и дыхательную недостаточность. Также имели место случаи развития тошноты, рвоты, тремора, раздражительности или сердцебиения.

Хотя аналогичные серьезные побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получающих только теофиллин, нельзя исключить возможность того, что эти реакции могут быть усилены ципрофлоксацином. Если нельзя избежать одновременного применения, следует контролировать уровни теофиллина в сыворотке крови и при необходимости скорректировать дозу (см. «Взаимодействие»).

Влияние на ЦНС

Судороги, повышение ВЧД (включая псевдоопухоль головного мозга) и токсический психоз были зарегистрированы у пациентов, получавших фторхинолоны, включая ципрофлоксацин. Ципрофлоксацин может также вызывать другие побочные эффекты со стороны ЦНС, включая нервозность, ажитацию, инсомнию, тревогу, ночные кошмары, паранойю, головокружение, спутанность сознания, тремор, галлюцинации, депрессию и психотические реакции, которые могут прогрессировать до суицидальных мыслей/идей и самоповреждающего поведения, такого как попытка суицида или совершенный суицид. Эти реакции могут возникнуть после введения первой дозы. Если такие реакции наблюдаются у пациентов, применяющих ципрофлоксацин, следует немедленно прекратить лечение и принять соответствующие меры.

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, вызывает припадки или снижает порог судорожной готовности. Как и все фторхинолоны, ципрофлоксацин следует использовать с осторожностью у пациентов с эпилепсией и пациентов с известными или предполагаемыми нарушениями ЦНС, которые могут предрасполагать к судорогам или снижать порог судорожной готовности (например, судороги в анамнезе, тяжелый церебральный артериосклероз, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт), а также при наличии других факторов риска (например, лекарственная терапия, нарушение функции почек). Применение ципрофлоксацина возможно только в случае, если польза терапии превышает риск, из-за возможных нежелательных побочных эффектов со стороны ЦНС у этих пациентов. Сообщалось о случаях развития эпилептического статуса. При возникновении судорог необходимо прекратить применение ципрофлоксацина.

Диарея, связанная с Clostridium difficile

О развитии диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, сообщалось при использовании практически всех антибактериальных средств, включая ципрофлоксацин, она может варьировать по тяжести от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами приводит к видоизменению нормальной флоры толстого кишечника и чрезмерному росту C. difficile.

Штаммы C. difficile продуцируют токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, приводят к повышению риска заболеваемости и смертности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и потребовать колэктомии. Возможность C. difficile-ассоциированной диареи должна быть рассмотрена у всех больных, которые обращаются с жалобами на диарею после применения антибактериальных средств. Необходим тщательный сбор анамнеза, т.к. развитие C. difficile-ассоциированной диареи возможно в течение двух месяцев после применения антибактериальных ЛС.

В случае, если C. difficile-ассоциированная диарея подозревается или подтверждается, необходимо отменить ципрофлоксацин и начать соответствующее лечение (в т.ч. введение жидкостей и электролитов, белковых добавок, применение антибиотиков, к которым чувствительны штаммы C. difficile), а также провести хирургическую оценку, если имеются клинические показания.

Периферическая нейропатия

Случаи развития сенсорной или сенсомоторной аксональной полинейропатии с поражением малых и/или больших аксонов, проявлявшейся парестезией, гипестезией, дизестезией и слабостью, были зарегистрированы у пациентов, получавших фторхинолоны, включая ципрофлоксацин. Симптомы могут возникать вскоре после начала терапии ципрофлоксацином и быть необратимыми.

Применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить при возникновении у пациента таких симптомов периферической нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость или другие нарушения чувствительности, включая нарушение осязания, боль, повышение температуры тела, потерю ощущения положения тела в пространстве, изменение вибрационной чувствительности, чтобы свести к минимуму развитие необратимого состояния.

Удлинение интервала QT

Применение некоторые фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с удлинением интервала QT на ЭКГ и случаями развития аритмии. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях возникновения torsade de pointes у пациентов, применявших фторхинолоны, включая ципрофлоксацин.

Необходимо избегать применения ципрофлоксацина у пациентов с удлинением интервала QT, факторами риска удлинения QT или torsade de pointes (например, врожденный синдром удлиненного интервала QT, нескорректированный дисбаланс электролитов, такой как гипокалиемия или гипомагниемия, заболевания сердца, такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), а также у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса (амиодарон, соталол), трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики (см. «Взаимодействие»). Пациенты пожилого возраста также могут быть более чувствительны к действию ЛС, вызывающих удлинение интервала QT.

Нарушения опорно-двигательного аппарата у детей и артропатия у животных

Ципрофлоксацин показан педиатрическим пациентам (младше 17 лет) только для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, профилактики легочной формы сибирской язвы (после контакта) и чумы (см. «Применение»). Отмечается повышенная частота побочных реакций по сравнению с контролем, включая реакции, связанные с суставами и/или окружающими тканями.

В доклинических исследованиях пероральное применение ципрофлоксацина вызывало развитие хромоты у неполовозрелых собак. При гистопатологическом исследовании суставов этих собак было выявлено необратимое поражение хрящевой ткани. Другие хинолоны также вызывают эрозию хрящей крупных суставов и другие признаки артропатии у неполовозрелых животных различных видов (см. Доклиническая токсикология).

Кристаллурия

Кристаллы ципрофлоксацина редко обнаруживались в моче людей, но чаще в моче лабораторных животных, которая обычно является щелочной (см. Фармакология и токсикология у животных). О развитии кристаллурии, связанной с ципрофлоксацином, у людей сообщалось очень редко, поскольку моча человека обычно кислая. Во избежание развития кристаллурии необходимо достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Фоточувствительность/фототоксичность

У пациентов, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей или УФ-облучению в период лечения фторхинолонами, в т.ч. ципрофлоксацином, могут возникать умеренные или тяжелой степени реакции фоточувствительности/фототоксичности, последняя из которых может проявляться в виде чрезмерных реакций загара (например жжение, эритема, экссудация, пузыри, волдыри, отек) в областях, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей (как правило, лицо, область декольте, поверхность предплечий, тыльная поверхность рук). Поэтому чрезмерного воздействия этих источников света следует избегать. Терапия должна быть прекращена, если развивается реакция фототоксичности.

Развитие бактерий, резистентных к лекарствам

Назначение ципрофлоксацина при отсутствии подтвержденной/подозреваемой бактериальной инфекции или по профилактическим показаниям увеличивает риск развития резистентных бактерий.

Потенциальный риск при одновременном применении с ЛС, метаболизируемыми изоферментом CYP1A2 цитохрома P450. Ципрофлоксацин является ингибитором изофермента CYP1А2. Сочетанное применение ципрофлоксацина и ЛС, метаболизируемых преимущественно данным изоферментом (например, метилксантины, включая теофиллин и кофеин, тизанидин, ропинирол, клозапин, оланзапин), приводит к увеличению концентрации этих ЛС в плазме крови и может вызвать клинически значимые нежелательные реакции (см. «Взаимодействие»).

Периодическая оценка функций систем органов

Как и в случае с любым сильным ЛС, во время длительной терапии рекомендуется периодическая оценка функций систем органов, включая функцию почек, печени и кроветворения.

Применение в гериатрии

Пожилые пациенты подвержены повышенному риску развития тяжелых заболеваний сухожилий, включая разрыв сухожилий, при лечении фторхинолоном, таким как ципрофлоксацин. Этот риск еще больше увеличивается у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами. Тендинит или разрыв сухожилия могут поражать ахиллово сухожилие, сухожилия кисти, плеча или другие сухожилия и возникать во время или после завершения терапии. Сообщалось о случаях, возникших в течение нескольких месяцев после лечения фторхинолоном. Следует соблюдать осторожность при применении ципрофлоксацина пациентами пожилого возраста, особенно теми, кто принимает кортикостероиды. Пациентов следует проинформировать об этом возможном побочном эффекте и посоветовать прекратить прием ципрофлоксацина и связаться со своим лечащим врачом, если возникают какие-либо симптомы тендинита или разрыва сухожилия.

В ретроспективном анализе 23 контролируемых клинических испытаний множественных доз ципрофлоксацина с участием более 3500 пациентов, получавших ципрофлоксацин, 25% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 10% — ≥75 лет. Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и более молодыми не наблюдалось; в другом клиническом испытании не было выявлено различий в клиническом ответе между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать бoльшую чувствительность некоторых пожилых людей к любой лекарственной терапии. Известно, что ципрофлоксацин в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Пациентам старше 65 лет с нормальной функцией почек изменение дозировки не требуется. Однако, поскольку у некоторых пожилых людей функции почек снижены, следует соблюдать осторожность при подборе дозы для пожилых пациентов, и у них может быть полезен мониторинг функции почек.

Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к лекарственноассоциированным изменениям интервала QT. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при использовании ципрофлоксацина с сопутствующими ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмики IA класса или III класса) или у пациентов с факторами риска развития torsade de pointes (например, удлинение интервала QT, нескорректированная гипокалиемия).

Нарушение функции почек

Ципрофлоксацин выводится преимущественно почками; однако он также метаболизируется и частично выводится через билиарную систему печени и кишечник. Эти альтернативные пути элиминации, по-видимому, компенсируют снижение почечной экскреции у пациентов с нарушением функции почек. Тем не менее рекомендуется изменение дозы, особенно у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией.

Нарушение функции печени

В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным хроническим циррозом печени значительных изменений фармакокинетики ципрофлоксацина не наблюдалось. Фармакокинетика ципрофлоксацина у пациентов с острой печеночной недостаточностью не изучена.

Применение в педиатрии

Несмотря на эффективность в клинических испытаниях, ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора у педиатрических пациентов из-за увеличения частоты побочных реакций по сравнению с контрольной группой. Хинолоны, включая ципрофлоксацин, вызывают артропатию у молодых животных (см. Токсикология и/или фармакология у животных).

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит. Ципрофлоксацин показан для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита, вызванного Escherichia coli, у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет. Несмотря на свою эффективность в клинических испытаниях, ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора в педиатрической популяции из-за повышенной частоты побочных реакций по сравнению с контролем, включая связанные с действием на суставы и/или окружающие ткани.

Легочная форма сибирской язвы (после контакта). Ципрофлоксацин показан педиатрическим пациентам от рождения до 17 лет при легочной форме сибирской язвы (после контакта). Оценка риска и пользы показывает, что применение ципрофлоксацина у педиатрических пациентов целесообразно.

Чума. Ципрофлоксацин показан педиатрическим пациентам от рождения до 17 лет для лечения чумы, включая легочную и септическую чуму, вызванную Yersinia pestis (Y. pestis), а также для профилактики чумы. Исследования эффективности ципрофлоксацина не могли быть проведены на людях с легочной чумой. Таким образом, одобрение этого показания было основано на исследовании эффективности, проведенном на животных. Оценка риска и пользы показывает, что назначение ципрофлоксацина педиатрическим пациентам целесообразно (см. «Применение»).

Контакты для обращений

СИНТЕЗ ОАО АКЦИОНЕРНОЕ КУРГАНСКОЕ ОБЩЕСТВО МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ И ИЗДЕЛИЙ
(Россия)

СИНТЕЗ ОАО 640008 Курган, Конституции пр-т 7 Тел.: (3522) 48-16-89; Факс: (3522) 48-19-77

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Прозрачный раствор зеленовато-желтого цвета

Антибактериальные средства для системного применения. Фторохинолоны.

Код АТХ. J01MA02

Фармакодинамика.

Механизм действия. Противомикробное
лекарственное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов.
Бактерицидное действие является результатом ингибирования топоизомеразы типа II
(ДНК-гиразы) и топоизомеразы типа IV, необходимых для ДНК репликации,
транскрипции, репарации и рекомбинации бактерий.

Зависимость ФК/ФД. Эффективность в основном
зависит от соотношения между максимальной концентрацией в сыворотке крови (C_max) и минимальной
ингибирующей концентрацией (МИК) ципрофлоксацина, и отношения между площадью
под кривой (AUC) и МИК.

Механизм резистентности. In-vitro резистентность к
ципрофлоксацину возникает в результате поэтапного процесса мутации
определенного участка в обеих ДНК-гиразах и топоизомеразы типа IV. Существует
перекрестная резистентность между ципрофлоксацином и другими фторхинолонами.
Единичные мутации могут не приводить к клинической резистентности, но в
результате нескольких генных мутаций может формироваться клиническая
резистентность ко многим активным субстанциям класса. Такие механизмы
резистентности как непроницаемость клетки или эффлюкс активной субстанции могут
иметь различные эффекты на чувствительность к фторхинолонам, которая зависит от
физико-химических свойств различных активных субстанций внутри класса и
аффинности транспортных систем для каждой активной субстанции. Все механизмы
резистентности in-vitro часто наблюдаются у клинических изолятов.

Механизмы резистентности,
которые инактивируют другие антибиотики, такие как проникновение через барьеры
(распространяется для синегнойной палочки) и эффлюкс механизм могут влиять на
чувствительность к ципрофлоксацину.

Имеются данные, что
плазмид-ассоциированная резистентность кодируется qnr-генами.

Спектр антибактериальной
активности.
Пограничные значения МИК для определения чувствительности и устойчивости
микроорганизмов:

1 – Staphylococcus
spp. – пограничное значение для ципрофлоксацина относятся к терапии высокими
дозами.

* – пограничные значения
определены на основании ФК/ФД и не зависят от МИК конкретного вида. Они
предназначены только для видов, которые не получили видоспецифических
пограничных значений, и не используются для видов, где не рекомендуются тесты
чувствительности.

Распространенность
приобретенной резистентности для определенных видов изменяется географически и
с течением времени может различаться, желательно иметь локальные данные по
резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости нужно
принимать во внимание совет эксперта, если уровень локальной резистентности
такой, что эффективность данного вещества, по крайней мере, для некоторых типов
ставиться под сомнение.

Группирование
соответствующих видов согласно чувствительности к ципрофлоксацину.

Фармакокинетика

Всасывание. При внутривенном
введении ципрофлоксацина средняя максимальная плазменная концентрация была
достигнута в конце инфузии. Фармакокинетика ципрофлоксацина линейная в
диапазоне доз до 400 мг внутривенно.

Сравнение
фармакокинетических параметров при введении дважды и трижды в день внутривенно
не показало признаков накопления ципрофлоксацина и его метаболитов.

60-минутные внутривенные
инфузии по 200 мг ципрофлоксацина или прием внутрь 250 мг ципрофлоксацина,
каждые 12 часов, демонстрируют эквивалентную площадь под кривой сывороточная
концентрация – время (AUC).

60-минутные внутривенные
инфузии по 400 мг ципрофлоксацина каждые 12 часов биоэквивалентны приему внутрь
500 мг каждые 12 часов относительно AUC.

При введении внутривенно
400 мг в течение 60 минут каждые 12 часов показатель C_max был аналогичен как и для
приема внутрь дозы 750 мг, при введении внутривенно 400 мг в течение 60 минут
каждые 8 часов показатель AUC аналогичен данному показателю при приеме внутрь
750 мг каждые 12 часов.

Распределение. Ципрофлоксацин плохо
связывается с белком (20-30 %); в плазме находится большей частью в
неионизированной форме; объем распределения составляет 2-3 л/кг массы тела.
Лекарственное средство достигает высоких концентраций в различных тканях, таких
как легкие (эпителиальной жидкости, альвеолярных макрофагах, пробах тканей,
полученных путем биопсии), придаточные пазухи носа, очаги воспаления и
мочеполовой тракт (моче, предстательной железе, эндометрии), общая концентрация
в которых превышает таковую в плазме.

Метаболизм. Метаболизируется с
образованием четырех метаболитов: дезэтиленципрофлоксацин (М1),
сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3) и формилципрофлоксацин (М4),
которые обладают антимикробной активностью in-vitro, но в меньшей степени, чем
исходное соединение. Ципрофлоксацин известен как умеренный ингибитор
изофермента CYP450 1A2.

Выведение. Выводится в основном в
неизмененном виде почками, в меньшей степени – с калом.

Почечный клиренс
составляет 180-300 мл/кг/ч, общий клиренс составляет от 480 до 600 мл/кг/час.
Ципрофлоксацин подвергается как клубочковой фильтрации, так и канальцевой
секреции. Тяжелое нарушение почечной функции приводит к повышению периода
полувыведения ципрофлоксацина до 12 часов. Неренальный клиренс ципрофлоксацина
происходит в основном за счет активной трансинтестинальной секреции и
метаболизма. 1 % дозы экскретируется с желчью. Ципрофлоксацин присутствует в
желчи в высоких концентрациях.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого
возраста.
Фармакокинетические исследования пероральной (однократная доза) и внутривенной
(одной или несколько доз) форм ципрофлоксацина показывают, что концентрация в
плазме ципрофлоксацина выше у лиц пожилого возраста (> 65 лет) по сравнению
со взрослыми молодыми людьми. Несмотря на то, что C_max увеличивается на
16-40 %, увеличение средней AUC составляет примерно 30 %, и может быть частично
связано с уменьшением почечного клиренса у пожилых людей. Период полувыведения
немного продлен (≈ 20 %) в пожилом возрасте. Эти различия не являются
клинически значимыми.

Пациенты с печеночной
недостаточностью. В
предварительных исследованиях у пациентов со стабильным хроническим циррозом
печени никаких существенных изменений в фармакокинетике ципрофлоксацина не
наблюдалось.

Кинетика ципрофлоксацина у
больных с острой печеночной недостаточностью до конца не выяснена.

Дети. Данные по фармакокинетике
у детей ограничены.

В исследованиях C_max и AUC не зависели от
возраста (дети старше 1 года). Не наблюдалось повышения C_max и AUC при многократном
дозировании (10 мг/кг три раза в день). После одночасовой внутривенной инфузии
10 мг/кг у детей в возрасте до 1 года с тяжелым сепсисом C_max составила 6,1 мг/л
(диапазон 4,6 – 8,3 мг/л), в то время как у детей в возрасте 1-5 лет C_max была на уровне 7,2
мг/л (диапазон 4,7 – 11,8 мг/л). Значение AUC в этих возрастных группах были 17,4
мг*ч/л (диапазон 11,8-32,0 мг*ч/л) и 16,5 мг*ч/л (диапазон 11,0-23,8 мг*ч/л)
соответственно. Эти значения находились в пределах диапазона, который был
определен для взрослых при терапевтических дозах. На основании анализа
фармакокинетики ципрофлоксацина у группы пациентов детского возраста с
различными инфекциями было установлено среднее время полувыведения, которое
составило приблизительно 4-5 часов, а биодоступность суспензии для приема
внутрь составила 50-80 %.

Ципрофлоксацин, раствор
для инфузий показан для лечения следующих инфекций, вызванных микроорганизмами,
чувствительными к ципрофлоксацину (см. раздел «Фармакологические свойства»):

Взрослые

● Инфекции нижних отделов
дыхательных путей, обусловленные грамотрицательными бактериями:

— обострение хронического
обструктивного заболевания легких;

— бронхо-легочные инфекции
при муковисцидозе или бронхоэктазах;

— пневмония.

● Хронический гнойный
средний отит;

● Обострение хронического
синусита, особенно если оно вызвано грамотрицательными бактериями;

● Острый пиелонефрит;

● Бактериальный простатит;

● Орхоэпидидимит;

● Воспалительные
заболевания тазовых органов.

При вышеуказанных
инфекциях половых путей, когда в качестве причины заболевания подозревается
гонококк, особенно важно получить местную информацию о распространенности
устойчивости возбудителя к ципрофлоксацину и подтвердить восприимчивость
микроорганизма на основе лабораторных исследований.

● Инфекции
желудочно-кишечного тракта (например, диарея путешественников);

● Интраабдоминальные
инфекции;

● Инфекции кожи и мягких
тканей, вызванные грамотрицательными бактериями;

● Злокачественный наружный
отит;

● Инфекции костей и
суставов;

● Ципрофлоксацин может применяться при лечении
пациентов с нейтропенией и лихорадкой, которая предположительно вызвана
бактериальной инфекцией;

● Профилактика инфекций у
больных с нейтропенией;

● Легочная форма сибирской
язвы (постконтактная профилактика и лечение).

По
показаниям обострение хронической обструктивной болезни легких, обострение
хронического синусита, обострение хронического среднего отита применять
ципрофлоксацин следует только тогда, когда считается нецелесообразным использовать
другие антибактериальные средства, которые обычно рекомендуются для лечения
этих инфекций.

Дети и подростки.

● Бронхо-легочные инфекции
при муковисцидозе, вызванные синегнойной палочкой;

● Осложненные инфекции
мочевыводящих путей и острый пиелонефрит;

● Ингаляционная форма
сибирской язвы (постконтактная профилактика и лечение).

Ципрофлоксацин также может
применяться для лечения тяжелых инфекций у детей и подростков, когда это
считается необходимым. При этом лечение должно проводиться только врачами,
которые имеют большой опыт в терапии кистозного фиброза и/или тяжелых инфекций
у детей и подростков (см. раздел «Меры предосторожности»).

До начала терапии особое
внимание должно быть уделено доступной информации о резистентности к
ципрофлоксацину.

Следует учитывать официальные руководства по
надлежащему применению антибактериальных средств.

Доза ципрофлоксацина
зависит от показания, тяжести и локализации инфекции, функции почек пациента, а
у детей и подростков – также от массы тела.

Продолжительность лечения
зависит от степени тяжести заболевания, клинических и бактериологических
результатов.

После начала внутривенного
лечения ципрофлоксацином терапия может быть заменена на пероральный прием
(таблеток) по клиническим показаниям и усмотрению врача. В тяжелых случаях и
при невозможности пациентам принимать таблетки (например, больные на энтеральном
питании), рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения
ципрофлоксацина до возможности перехода на пероральное применение.

Для лечения инфекций,
вызванных некоторыми микроорганизмами (например, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter или Staphylococci), могут потребоваться более высокие
дозы ципрофлоксацина, а также одновременное назначение других антибактериальных
препаратов.

При лечении некоторых
инфекций (например, воспалительные заболевания органов таза, интраабдоминальные
инфекции, инфекции у пациентов с нейтропенией или инфекции костей и суставов)
может быть назначена сопутствующая терапия другими антибактериальными
лекарственными средствами.

Взрослые

Дети и подростки

Пожилые пациенты

Дозы для пациентов
пожилого возраста зависят от тяжести заболевания и клиренса креатинина.

Почечная и печеночная
недостаточность

Рекомендуемая начальная и
поддерживающая доза для пациентов с почечной недостаточностью:

У пациентов с нарушением
функции печени коррекции дозы не требуется.

Особенности применения у детей с нарушениями
функции печени или почек не изучены.

Способ применения

Перед применением
необходимо тщательно осмотреть контейнер. При наличии мутности лекарственное
средство не стоит использовать.

Ципрофлоксацин
предназначен для внутривенных инфузий. Продолжительность инфузий у детей должна
составлять 60 минут.

Продолжительность инфузий
у взрослых должна составлять 60 минут при введении ципрофлоксацина, раствора
для инфузий 400 мг и 30 минут при введении ципрофлоксацина, раствора для
инфузий 200 мг. Медленная инфузия в крупную вену позволит свести к минимуму
дискомфорт у пациента и снизить риск возникновения венозного раздражения.

Инфузионные растворы могут
вводиться отдельно или после смешивания с другими совместимыми инфузионными
растворами (физиологическим раствором, раствором Рингера, раствором Хартмана
(лактат Рингера), 5 % или 10 % раствором глюкозы, 10 % раствором фруктозы).

Раствор необходимо
готовить непосредственно перед употреблением.

Ципрофлоксацин нельзя смешивать с
инфузионными растворами и инъекциями, которые физически или химически
нестабильны при рН от 3,5 до 4,7 (например, пенициллин, гепарин). При
необходимости применения другого препарата одновременно с ципрофлоксацином,
лекарственное средство всегда следует принимать отдельно от ципрофлоксацина.

Наиболее частыми
нежелательными реакциями являются тошнота, рвота, диарея, повышение количества
трансаминаз, сыпь и реакции в месте введения.

Информация
о нежелательных реакциях представлена в соответствии с системно-органной
классификацией MedDRA и частотой встречаемости. Категории частоты определяются
по следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто
(≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но
<1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно)».

Частота побочных эффектов
перечислена для отдельных систем органов.

*Были получены сообщения о развитии очень редких,
длительных (продолжающихся месяцы или годы), инвалидизирующих, потенциально
необратимых серьезных нежелательных реакций с воздействием на одну или
несколько систем организма человека и органы чувств (включая нежелательные
реакции, такие как тендинит, разрыв сухожилия, артралгии, боли в конечностях,
нарушение походки, невропатии, ассоциированные с парестезией, депрессия,
слабость, нарушение памяти, сна, слуха, зрения, вкуса и обоняния),
взаимосвязанные с применение хинолонов и фторхинолонов, в некоторых случаях
независимо от наличия предшествующих факторов риска.

**Были получены сообщения о случаях развития
аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненных разрывом (включая случаи с
летальным исходом), регургитации/недостаточности сердечного клапана у
пациентов, принимавших фторхинолоны.

Следующие нежелательные
эффекты наиболее часто наблюдались у категории пациентов, получивших
внутривенное лечение, или при последовательном переходе от внутривенного
лечения к пероральному.

Дети

Частота артропатий,
описанных выше, установлена из данных клинических испытаний с участием взрослых
пациентов.

Сообщение
о нежелательных реакциях

Важно
сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного
препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного
препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых
нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему
сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных препаратов.

Если
у пациента возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться
с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные
реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить
о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям
(действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных
препаратов. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше
сведений о безопасности препарата. 

Повышенная
чувствительность к ципрофлоксацину, другим хинолонам или к любому из
вспомогательных веществ лекарственного средства.

Одновременное применение ципрофлоксацина и
тизанидина.

Имеется информация о
передозировке в дозе 12 г, вызвавшей симптомы легкой токсичности, а также об
острой передозировке в дозе 16 г, которая привела к острой почечной
недостаточности.

Симптомы: головокружение, тремор,
головная боль, чувство усталости, судороги, галлюцинации, спутанность сознания,
дискомфорт в животе, почечная и печеночная недостаточность, кристаллурия и
гематурия. Получены сообщения об обратимой нефротоксичности.

Лечение: симптоматическое. Рекомендуется
опорожнение желудка и последующее введение активированного угля; кальций – или
магнийсодержащие антациды, которые могут уменьшить всасывание ципрофлоксацина
при передозировке. Так же рекомендован мониторинг ЭКГ в связи с возможным
удлинением интервала QT, контроль функции почек, включая рН мочи и подкисление
для предотвращения кристаллурии. Пациентам необходимо обеспечить достаточное
поступление жидкости. Только небольшое количество ципрофлоксацина (< 10 %)
выводится путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Следует
избегать применения ципрофлоксацина у пациентов, в анамнезе которых имеется развитие
серьезных нежелательных реакций, связанных с приемом хинолон- или
фторхинолон-содержащих лекарственных средств. Лечение таких пациентов ципрофлоксацином
следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов лечения и после
тщательной оценки соотношения польза/риск.

При появлении первых
признаков или симптомов каких-либо серьезных побочных реакций следует сразу же
прекратить лечение.

Длительные,
инвалидизирующие, потенциально необратимые серьезные нежелательные реакции

Были
получены сообщения о развитии очень редких, длительных (продолжающиеся месяцы
или годы), инвалидизирующих, потенциально необратимых серьезных нежелательных
реакций, с воздействием на одну или несколько систем организма человека
(костно-мышечную, нервную и психическую системы, органы чувств), у пациентов,
получавших хинолоны или фторхинолоны, независимо от их возраста и
предшествующих факторов риска. Пациентам следует рекомендовать при появлении
первых признаков и симптомов любой серьезной нежелательной реакции, немедленно прекратить
прием ципрофлоксацина и обратиться к врачу.

Тяжелые инфекции и
смешанные инфекции, вызванные грамположительными бактериями и анаэробными
патогенными микроорганизмами. Монотерапия ципрофлоксацином не
предназначена для лечения тяжелых инфекций и инфекций, которые могут быть
вызваны грамположительными бактериями или анаэробными микроорганизмами. В
случае таких инфекций одновременно с ципрофлоксацином следует применять
соответствующие антибактериальные средства.

Стрептококковые инфекции
(в том числе Streptococcus pheumoniae). Ципрофлоксацин не рекомендуется для лечения
стрептококковых инфекций из-за недостаточности эффективности.

Инфекции половых путей. Орхоэпидидимит и
воспалительные заболевания органов таза могут быть вызваны
фторхинолон-резистентными Neisseria gonorrhoeae. Ципрофлоксацин следует
применять вместе с другими надлежащими антибактериальными средствами, если
только резистентность Neisseria gonorrhoeae не может быть исключена.
Если через 3 дня лечения клинического улучшения не происходит, лечение следует
пересмотреть.

Внутрибрюшные инфекции. Данные об эффективности
ципрофлоксацина в лечении послеоперационных внутрибрюшных инфекций ограничены.

Диарея путешественников. При назначении
ципрофлоксацина следует учитывать информацию о резистентности к нему
соответствующих патогенов в посещенных пациентом странах.

Инфекции костей и
суставов.
Ципрофлоксацин следует применять в комбинации с другими антимикробными
средствами в зависимости от результатов микробиологического анализа.

Ингаляционная форма
сибирской язвы.
Применение лекарственного средства у человека базируется на данных
чувствительности возбудителя in vitro, данных экспериментальных моделей на
животных и небольшого количества данных для человека. Врач должен ознакомиться
с национальной и (или) международной общепризнанной документацией по лечению
сибирской язвы.

Дети

Лечение ципрофлоксацином
следует применять только врачам, которые имеют большой опыт в лечении
муковисцидоза и/или тяжелых инфекционных заболеваний у детей и подростков.
Опытным путем установлена связь между применением ципрофлоксацина и
артропатиями опорных суставов у незрелых животных. Данные по безопасности,
полученные в ходе клинических исследований с применением ципрофлоксацина у
детей, выявили артропатии, возможно с лечением этим антибиотиком. Поэтому
терапию ципрофлоксацином у детей следует начинать только после тщательной
оценки соотношения польза/риск из-за возможных побочных эффектов, связанных с
суставами и/или окружающими их тканями.

Бронхолегочные инфекции
при муковисцидозе.
Клинические испытания включали детей и подростков в возрасте 5-17 лет. Опыт
применения у детей в возрасте от 1 до 5 лет ограничен.

Осложненные инфекции
мочевыводящих путей и пиелонефрит. При лечении инфекций мочевыводящих путей
ципрофлоксацин следует применять, когда другие методы лечения не подходят, и на
основе результатов микробиологических исследований. Клинические испытания
включали детей и подростков в возрасте 1-17 лет.

Другие специфические
инфекции.
Для лечения других тяжелых инфекций ципрофлоксацин применяют согласно
официальным руководствам или после тщательной оценки польза/риск в случае
невозможности применения другой терапии, или после неэффективности стандартного
лечения и если данные микробиологического анализа оправдывают применение
ципрофлоксацина.

Применение ципрофлоксацина
для лечения серьезных инфекций, отличных от тех, которые упомянуты выше, не
изучалось в клинических испытаниях, и клинический опыт ограничен. Поэтому
рекомендуется проявлять осторожность при лечении пациентов с этими инфекциями.

Повышенная
чувствительность.
После разовой дозы ципрофлоксацина возможно возникновение аллергических
реакций, в том числе анафилактических и анафилактоидных, которые могут быть
опасными для жизни. В случае появления таких реакций следует прекратить
применение ципрофлоксацина и в случае необходимости оказать соответствующую
медицинскую помощь.

Костно-мышечная система. Ципрофлоксацин не следует
применять пациентам, имеющим в анамнезе заболевания/повреждение сухожилия,
обусловленные лечением хинолонами. Однако в некоторых случаях после
микробиологического определения возбудителя и оценки пользы-риска
ципрофлоксацин можно назначать таким пациентам для лечения определенных тяжелых
инфекций, в частности в случае неэффективности стандартной терапии или
бактериальной резистентности, когда микробиологические данные могут оправдать
применение ципрофлоксацина.

Тендинит
и разрыв сухожилий. Тендинит и разрыв сухожилия (особенно, ахиллова
сухожилия), иногда двусторонний, могут возникать уже в течение 48 часов после
начала лечения хинолонами и фторхинолонами, а также в течение нескольких
месяцев после прекращения лечения. Риск развития тендинита и разрыва сухожилия
повышается у пожилых пациентов, у пациентов с почечной недостаточностью,
трансплантацией паренхиматозных органов, получающих одновременно терапию кортикостероидами.
Следует избегать одновременного применения кортикостероидов и фторхинолонов.

При
появлении первых признаков тендинита (например, болезненный отек, воспаление)
следует прекратить прием ципрофлоксацина и рассмотреть альтернативное лечение.
Пораженную конечность(и) следует надлежащим образом пролечить (например,
иммобилизация конечности). Не следует использовать кортикостероиды при
появлении признаков тендинопатии.

Фоточувствительность.
Установлено, что ципрофлоксацин способен вызвать реакции фоточувствительности.
Пациентам, которые применяют ципрофлоксацин, следует избегать прямого
воздействия чрезмерных солнечных лучей или ультрафиолетового облучения в период
лечения.

Центральная
нервная система. Хинолоны известные способностью вызывать судороги
или снижать порог их возникновения. Ципрофлоксацин следует с осторожностью
применять пациентам с нарушениями ЦНС. В случае возникновения судорог
применение ципрофлоксацина необходимо прекратить. Психические реакции могут
появиться уже после первого применения.

В
редких случаях депрессия или психоз могут прогрессировать до таких состояний,
когда поведение пациента становится для него угрожающей. В таких случаях
следует прекратить применение ципрофлоксацина.

Периферические
невропатии. Зарегистрированы случаи сенсорной или
сенсомоторной полинейропатии, приведшей к парестезии, гипестезии (пониженной
чувствительности), дизестезии или слабости у пациентов, принимавших хинолоны и
фторхинолоны. Пациентам, которые применяют ципрофлоксацин, следует рекомендовать
перед продолжением лечения информировать своего врача, если развились симптомы
невропатии, такие как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, чтобы
предотвратить развитие потенциально необратимых состояний.

При появлении
нежелательных реакций, включая боли в сухожилиях, суставные и мышечные боли,
покалывания или ощущение покалывания, спутанность сознания и галлюцинации,
следует немедленно проинформировать врача!

Нарушения
со стороны сердца и сосудов.

Удлинение
интервала QT

В связи с тем, что
применение ципрофлоксацина связано с риском удлинения интервала QT и развития
аритмии torsades de pointes, следует соблюдать осторожность при лечении
пациентов с факторами риска:

— синдром врожденного
удлинения QT;

— одновременное применение
лекарственных средств, которые, как известно, продлевают интервал QT (например,
антиаритмические средства IA и класса III, трициклические антидепрессанты,
макролиды, нейролептики);

— некорректированный
дисбаланс электролитов (например, гипокалиемия, гипомагниемия);

— болезни сердца
(например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Пациенты пожилого возраста
и женщины могут быть более чувствительны к удлинению интервала QT.

Аневризма
и расслоение аорты, регургитация/недостаточность сердечного клапана

В
эпидемиологических исследованиях сообщалась о. повышенном риске развития
аневризмы и расслоения аорты, особенно у пациентов пожилого возраста,
регургитации аортального и митрального клапана после применения фторхинолонов.
Были получены сообщения о развитии аневризмы и расслоения аорты, иногда
осложненных разрывом (включая случаи с летальным исходом),
регургитации/недостаточности сердечных клапанов у пациентов, принимавших
фторхинолоны (см. раздел «Побочное
действие»), Фторхинолоны
следует применять только после тщательной оценки соотношения польза-риск и
рассмотрения других возможных вариантов терапии у пациентов с аневризмой или
врожденным пороком сердечного клапана в анамнезе, либо имеющих аневризму и /
или расслоение аорты или заболевание сердечного клапана, а также другие факторы
риска или состояния, предрасполагающие к их развитию:

—       
одновременно аневризма и расслоение аорты, и
регургитация/недостаточность сердечного клапана (например, патология
соединительной ткани, такая как синдром Марфана или Элерса-Данлоса синдром,
Тернера синдром, болезнь Бехчета, гипертония, ревматоидный артрит), либо

—       
аневризма и расслоение аорты (например, сосудистые
заболевания, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, или
известный атеросклероз, или синдром Шегрена), либо

—       
регургитация/недостаточность сердечного клапана
(например, инфекционный эндокардит).

Риск
развития аневризмы и расслоения аорты, и ее разрыв, может быть повышен у
пациентов, одновременно принимающих системные кортикостероиды.В случае
появления внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно
обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.Пациентам следует
рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления
острой одышки, нового приступа учащенного сердцебиения, отека живота или нижних
конечностей. 

Желудочно-кишечный тракт. Возникновение тяжелой и
персистирующей диареи во время или после лечения (в том числе через несколько
недель после лечения) может указывать на антибиотик-ассоциированный колит
(угрожающий жизни с возможным смертельным исходом), что требует немедленного
лечения. В таких случаях применение ципрофлоксацина следует немедленно
прекратить и начать соответствующую терапию. В этой ситуации противопоказаны
антиперистальтические препараты.

Почки и мочевыводящие
пути.
Сообщалось о случаях кристаллурии, связанных с применением ципрофлоксацина.
Поэтому пациенты, получающие ципрофлоксацин, должны быть хорошо гидратированы.
Следует также избегать чрезмерного ощелачивания мочи.

Гепатобилиарная система. Зарегистрированы случаи
некроза печени и печеночной недостаточности, угрожавших жизни, на фоне
применения ципрофлоксацина. В случае возникновения каких-либо признаков и
симптомов заболевания печени (например, анорексия, желтуха, темная моча, зуд
или напряженность живота) лечение препаратом следует прекратить.

Дефицит
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Во время лечения ципрофлоксацином у
пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наблюдались гемолитические
реакции. У этих пациентов следует избегать применения ципрофлоксацина, если
потенциальная польза не превышает потенциальный риск. В таких случаях
рекомендуется мониторирование потенциального возникновения гемолиза.

Резистентность. Во время или после курса
лечения ципрофлоксацином могут быть выделены бактерии, которые демонстрируют
устойчивость к ципрофлоксацину, с или без клинически очевидной суперинфекции.
Риск выделения ципрофлоксацин-резистентных бактерий повышается во время
длительных курсов лечения и при терапии нозокомиальных инфекций и/или инфекций,
вызванных стафилококками и синегнойной палочкой.

Цитохром Р450. Ципрофлоксацин ингибирует
изофермент цитохрома CYP1А2 и поэтому может привести к увеличению концентрации
в сыворотке одновременно применяемых веществ, которые метаболизируются этим
ферментом (например, теофиллин, клозапин, ропинирол, тизанидин). Совместное
применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано. У пациентов,
получающих ципрофлоксацин совместно со средствами, метаболизирующимися с
участием CYP1А2, необходимо следить за клиническими признаками передозировки,
кроме того, может потребоваться мониторинг концентрации в сыворотке этих
веществ (например, теофиллина).

Метотрексат. Сопутствующее применение
ципрофлоксацина с метотрексатом не рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с
другими лекарственными средствами»).

Гипогликемия. Как и при использовании
других хинолонов на фоне применения ципрофлоксацина зарегистрированы случаи
гипогликемии, наиболее часто у пациентов с сахарным диабетом, особенно, у людей
пожилого возраста. У всех пациентов с диабетом рекомендуется проводить
тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Нарушения зрения. Если отмечается
помутнение зрения или другие нарушения со стороны глаз, следует обратиться за
консультацией к офтальмологу.

Взаимодействие с тестами. В условиях in-vitro
активность ципрофлоксацина против микобактерий туберкулеза может дать ложный
отрицательный результат бактериологических результатов испытаний образцов,
взятых у пациентов, которые получают ципрофлоксацин.

Реакции в месте инфузии. Зарегистрированы местные
реакции в ответ на внутривенное введение ципрофлоксацина. Эти реакции чаще
встречались, если время инфузии составляло 30 минут или меньше. Это локальные
кожные реакции, которые быстро разрешаются после завершения инфузии.
Последующее внутривенное введение не противопоказано, если реакции не
повторяются или не ухудшаются.

Дополнительная информация
о некоторых вспомогательных веществах

Данный
препарат содержит:

—
15,64 ммоль натрия (или 359,5 мг) в 100 мл лекарственного средства концентрацией
0,8 мг/мл, что составляет 18 % от рекомендованного ВОЗ максимального суточного
потребления натрия 2 г для взрослых;

—
16,11 ммоль натрия (или 370,3 мг) в 100 мл лекарственного средства
концентрацией 2 мг/мл что составляет 18,5 % от рекомендованного ВОЗ суточного
потребления натрия 2 г для взрос­лых.

Беременность

Имеющиеся данные о
применении ципрофлоксацина у беременных женщин указывают на отсутствие пороков
развития или фето/неонатальной токсичности ципрофлоксацина. Исследования на
животных показали, что не было прямых или косвенных вредных последствий в
отношении репродуктивной токсичности. У неполовозрелых животных и плодов,
подвергавшихся воздействию хинолов, наблюдалось влияние на незрелые хрящи,
поэтому нельзя исключать, что ципрофлоксацин может вызывать повреждение
суставного хряща незрелого организма/плода человека.

В качестве меры предосторожности
ципрофлоксацин не следует применять во время беременности.

Лактация

Ципрофлоксацин выводится из организма с
материнским молоком. Из-за потенциального риска повреждения суставного хряща
ципрофлоксацин не следует применять во время грудного вскармливания.

В связи с потенциальным влиянием на нервную
систему применение ципрофлоксацина может отразиться на времени реакции. Таким
образом, может быть нарушена способность управлять транспортными средствами или
работать с другими механизмами.

Ципрофлоксацин совместим с
раствором натрия хлорида 9 мг/мл, раствором Рингера, раствором Хартмана
(Рингер-Лактат), растворами глюкозы 50 мг/мл и 100 мг/мл, раствором фруктозы
100 мг/мл и раствором глюкозы 5 мг/мл с натрия хлоридом 2,25 мг/мл или 4,5
мг/мл. Раствор, полученный после смешивания ципрофлоксацина с совместимыми
инфузионными растворами, следует использовать в ближайшее время вследствие
возможности контаминации микроорганизмами. При хранении в условиях
попадания солнечного освещения гарантирована стабильность раствора — 3 дня.

Ципрофлоксацин не следует
смешивать с инфузионными растворами и инъекциями, имеющими при рН 3,5-4,7
физическую и химическую нестабильность (например, пенициллин, гепарин). Если
пациент требует параллельного применения других лекарств, эти лекарственные
средства следует применять отдельно от ципрофлоксацина. Видимыми признаками
несовместимости являются выпадение осадка, помутнение или изменение цвета
раствора.

Влияние других
лекарственных средств на ципрофлоксацин:

Лекарственные средства,
удлиняющие интервал QT. Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует
применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты, которые, как
известно, удлиняют интервал QT (например, антиаритмические препараты класса IA
и класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Пробенецид. Пробенецид препятствует
почечной секреции ципрофлоксацина. Совместное применение пробенецида и
ципрофлоксацина повышает концентрацию в сыворотке крови ципрофлоксацина.

Влияние ципрофлоксацина на
другие лекарственные средства:

Тизанидин. Тизанидин не следует принимать
вместе с ципрофлоксацином (см. раздел «Противопоказания». В клиническом
исследовании со здоровыми людьми наблюдалось увеличение концентрации тизанидина
в сыворотке крови при использовании одновременно с ципрофлоксацином: С_max увеличивалась в 7 раз
(диапазон от 4 до 21); AUC – в 10 раз (диапазон от 6 до 24). Повышение
концентрации в сыворотке крови тизанидина связано с риском гипотензивного и
седативного эффектов.

Метотрексат. Тубулярный транспорт
метотрексата может блокироваться сопутствующим приемом ципрофлоксацина, что
потенциально может привести к повышению уровня в плазме крови метотрексата и
повышенному риску метотрексат-ассоциированных токсических реакций.
Сопутствующее применение не рекомендуется.

Теофиллин. Одновременное применение
ципрофлоксацина и теофиллина может привести к нежелательному увеличению
концентрации в сыворотке теофиллина. Это может привести к теофиллин
индуцированным побочным эффектам, которые редко, но могут быть опасными для
жизни или со смертельным исходом. В случае комбинации следует контролировать
концентрации теофиллина в сыворотке крови и по мере необходимости снижать дозу
теофиллина.

Другие производные
ксантина.
При одновременном применении ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина
(окспентифиллина), сообщалось об увеличении концентрации в сыворотке крови этих
производных ксантина.

Фенитоин. Одновременное применение
ципрофлоксацина и фенитоина может привести к увеличению или уменьшению
фенитоина в сыворотке крови, поэтому рекомендуется мониторинг концентрации
этого лекарственного средства в крови.

Циклоспорин. При одновременном
применении ципрофлоксацина и циклоспорина наблюдалось кратковременное повышение
концентрации сывороточного креатинина. Поэтому у этих пациентов регулярно (2
раза в неделю) следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке
крови.

Пероральные
антикоагулянты.
Одновременное применение ципрофлоксацина с варфарином может усиливать
антикоагулянтный эффект.

Было много сообщений об
увеличении антикоагулянтной активности пероральных антикоагулянтных средств у
пациентов, получающих антибактериальные средства, в том числе фторхинолоны.
Риск может изменяться в зависимости от инфекции, лежащей в основе заболевания,
возраста и общего состояния пациента, так что вклад фторхинолонов в увеличение
МНО (Международное нормализованное отношение) трудно оценить. Рекомендуется
контроль МНО во время и вскоре после совместного применения ципрофлоксацина с
пероральным антикоагулянтом.

Дулоксетин. В клинических
исследованиях было показано, что при сопутствующем применении дулоксетина с
сильными ингибиторами CYP450 1А2 изофермента, такими как флувоксамин, может
быть увеличение AUC и С_mах дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических
данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, подобные эффекты можно
ожидать при совместном применении.

Ропинирол. Как было показано в
клинических исследованиях, сопутствующее применение ропинирола с
ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP450 1А2 изофермента, приводит к
увеличению С_max и AUC ропинирола на
60 % и 84 % соответственно. Поэтому рекомендуется мониторинг побочных эффектов,
связанных с ропиниролом, и регулировка дозы во время и вскоре после совместного
применения с ципрофлоксацином.

Лидокаин. На здоровых добровольцах
было продемонстрировано, что при сопутствующем применении лекарственных
средств, содержащих лидокаин, с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP450
1А2 изофермента, клиренс внутривенного лидокаина снижается на 22 %. Хотя
лечение лидокаином хорошо переносится, взаимодействие с ципрофлоксацином,
возможно, связано с риском побочных эффектов.

Клозапин. После одновременного
применения ципрофлоксацина в дозе 250 мг с клозапином в течение 7 дней,
концентрации клозапина в сыворотке крови и N-десметилклозапина увеличивались на
29 % и 31 % соответственно. Поэтому рекомендуется клиническое наблюдение и
соответствующая корректировка дозы клозапина во время и вскоре после
совместного применения с ципрофлоксацином.

Силденафил. У здоровых добровольцев
после приема силденафила в дозе 50 мг с 500 мг ципрофлоксацина наблюдали
увеличение С_mах и AUC примерно в два
раза.

Таким образом, следует
проявлять осторожность при совместном применении ципрофлоксацина с силденафилом
и тщательно оценить все риски и пользу.

Агомелатин. Клинические исследования
показали, что флувоксамин, мощный ингибитор CYP450 1А2 изофермента, заметно тормозит
метаболизм агомелатина. Это приводит к 60-кратному увеличению экспозиции
агомелатина. Клинические данные о взаимодействии с ципрофлоксацином, умеренным
ингибитором CYP450 1А2 изофермента, отсутствуют. Но подобные эффекты можно
ожидать при одновременном применении.

Золпидем. Одновременное применение
ципрофлоксацина и золпидема может привести к повышению уровня золпидема в
крови. Совместное применение не рекомендуется.

Пероральные
противодиабетические препараты. Сообщалось о случаях гипогликемии, иногда
серьезных, со смертельным исходом, при совместном приеме ципрофлоксацина и
пероральных противодиабетических средств, главным образом, производных
сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид). Совместное применение
ципрофлоксацина, по-видимому, усиливает действие перорального
противодиабетического средства. В случае одновременного применения
ципрофлоксацина и пероральных противодиабетических препаратов рекомендуется
усилить контроль уровня глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные средства. Нестероидные
противовоспалительные средства (но не ацетилсалициловая кислота) в сочетании с
очень высокими дозами хинолонов могут вызывать конвульсии. Рекомендуется
применять с осторожностью.

В защищенном от света месте при температуре
не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока
годности.

По 100 мл, 250 мл и 500 мл
в контейнеры полимерные для инфузионных растворов. Каждый полимерный контейнер
вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в прозрачный пакет.

Для стационаров: каждый контейнер
полимерный помещают в прозрачный пакет и укладывают вместе с инструкциями по
медицинскому применению в количестве, соответствующем числу контейнеров
полимерных, в ящики из картона гофрированного 100 мл по 80 или 100 упаковок,
250 мл по 40 или 55 упаковок, 500 мл по 25 или 30 упаковок.

Информация о производителе

Белорусско-голландское совместное предприятие общество с ограниченной ответственностью «Фармлэнд», Республика Беларусь,
222603, Минская область, г. Несвиж, ул. Ленинская, 124, к. 3
Тел./факс (+375 17) 373-31-90.

Фармакологическая группа

Антибактериальный препарат группы фторхинолонов.

Формы выпуска

• Таблетки (250 мг, 500 мг, 750 мг);
• таблетки, покрытые оболочкой (250 мг, 500 мг);
• таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой (500 мг, 1 г);
• раствор для инфузий (в 1 мл — 2 мг);
• глазные и ушные капли (в 1 мл — 3 мг),
• мазь глазная (в 100 г — 0,3 г).

Фармакологическое действие

Ципрофлоксацин — противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов II поколения. Действует бактерицидно. Высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов: синегнойной, гемофильной и кишечной палочек, шигелл, сальмонелл, менингококка, гонококка.

Ципрофлоксацин активен в отношении многих штаммов стафилококков (продуцирующих и не продуцирующих пенициллиназу, метициллинорезистентных), некоторых разновидностей энтерококков, а также кампилобактера, легионелл, микоплазм, хламидий, микобактерий. Ципрофлоксацин активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы. К препарату резистентны: Ureaplasma urea-lyticum, CI. difficile, Nocardia asteroidek. Действие в отношении Treponema pallidum изучено недостаточно.

На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

Показания

• Инфекции нижних дыхательных путей: острый и хронический бронхит, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, инфекционные осложнения муковисцидоза;
• инфекции ЛОР-органов: острый синусит, наружный отит, тонзиллит, лечение послеоперационных инфекционных осложнений;
• инфекции в офтальмологии: острый и подострый конъюнктивит, блефарит, бактериальная язва роговицы, мейбомит (ячмень), кератит;:
• инфекции почек и мочевыводящих путей: цистит, пиелонефрит;
• инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит;
• бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей;
• инфекции кожи и мягких тканей: инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцессы, флегмона;
• инфекции костей и суставов: остеомиелит, септический артрит;
• сепсис и перитонит;
• инфекции на фоне иммунодефицита, возникающего при лечении иммунодепрессивными лекарственными средствами или у больных с нейтропенией;
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину и другим фторхинолонам;
• псевдомембранозный колит;
• возраст до 18 лет (до завершения процесса формирования скелета, кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет, и профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы);
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 1 года (для глазных капель).

Дозировка

Индивидуальная. Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая водой. Если препарат применяется натощак, активная субстанция всасывается быстрее. В этом случае таблетки не следует запивать молочными продуктами или напитками, обогащенными минералами (в т.ч. молоко, йогурт, соки с повышенным содержанием кальция). Кальций, содержащийся в обычной пище, не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Если из-за тяжести состояния или по иным причинам пациент лишен возможности принимать таблетки, ему рекомендуется проводить парентеральную терапию инфузионным раствором ципрофлоксацина, а после улучшения состояния перейти на прием таблетированной формы препарата.

При отсутствии других назначений рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования.

Внутрь – по 250-750 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения – от 7-10 дней до 4 недель.

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, клинического и бактериологического контроля. Важно продолжать лечение систематически, не менее 3 дней после исчезновения лихорадки или других клинических симптомов.

Средняя продолжительность лечения:

• 1 день при острой неосложненной гонорее и цистите;
• до 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей, органов брюшной полости;
• весь период нейтропении у пациентов с ослабленным иммунитетом;
• не более 2 мес при остеомиелите;
• от 7 до 14 дней при других инфекциях.

Для в/в введения разовая доза – 200-400 мг, кратность введения – 2 раза/сут; продолжительность лечения – 1-2 недели, при необходимости и более. Можно вводить в/в струйно, но более предпочтительно капельное введение в течение 30 мин.

При местном применении закапывают по 1-2 капли в нижний конъюнктивальный мешок пораженного глаза (или в слуховой проход) каждые 1-4 ч. После улучшения состояния интервалы между инстилляциями можно увеличить.

Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь составляет 1,5 г.

Побочное действие

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — микотические суперинфекции; редко — псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: нечасто — эозинофилия; редко — лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия. Очень редко: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Аллергические реакации: нечасто — крапивница; редко — аллергический отек/ ангионевротический отек; очень редко — анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: нечасто — снижение аппетита и количества принимаемой пищи; редко — гипергликемия, гипогликемия; частота неизвестна — тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Нарушения психики: нечасто — психомоторная гиперактивность/ажитация; редко — спутанность сознания и дезориентация, тревожность, нарушение сновидений (ночные кошмары), депрессия (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/ мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), галлюцинации; очень редко — психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид); частота неизвестна — нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, нарушение сна, нарушения вкуса; редко — парестезии и дизестезии, гипестезии, тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго; очень редко — мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика); частота неизвестна — периферическая невропатия и полиневропатия.

Со стороны органа зрения: редко — расстройства зрения; очень редко — нарушение цветового восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — шум в ушах, потеря слуха; очень редко — нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обмороки; очень редко — васкулит; частота неизвестна — удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в т.ч. типа «пируэт», чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT).

Со стороны дыхательной системы: редко — нарушения дыхания (включая бронхоспазм).

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея; нечасто — рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко — нарушения функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко — некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, зуд, крапивница; редко — фотосенсибилизация, образование волдырей; очень редко — петехии, многоформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в т.ч. потенциально угрожающий жизни; синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в т.ч. потенциально угрожающий жизни; частота неизвестна — острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия; редко — миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко — мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушения функции почек; редко — почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие реакции: нечасто — болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко — отеки, гипергидроз; очень редко — нарушение походки.

Лабораторные показатели: нечасто — повышение активности ЩФ; редко — изменение содержания протромбина, повышение активности амилазы; частота неизвестна — повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Частота развития следующих нежелательных реакций при в/в введении и при применении ступенчатой терапии ципрофлоксацином (при в/в введении с последующим его приемом внутрь) выше, чем при приеме внутрь: часто — рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, сыпь; нечасто — тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезии и дизестезии, судороги, вертиго, нарушения зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение артериального давления, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность, отеки; редко -панцитопения, депрессия костного мозга, анафилактический шок, психотические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий.

У детей часто — артропатии. Частота артропатии (артралгия, артрит), указанная выше, основана на клинических исследованиях у взрослых пациентов.

Передозировка

Лечение передозировки ципрофлоксацина: специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние больного, сделать промывание желудка, проводить обычные меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости.

С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10%) количество препарата.

Особые указания

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста, при атеросклерозе сосудов головного мозга, нарушениях мозгового кровообращения, эпилепсии, судорожном синдроме неясной этиологии.

Во время лечения пациенты должны получать достаточное количество жидкости.

В случае упорной диареи ципрофлоксацин следует отменить.

В период лечения возможно снижение реакционной способности (особенно при одновременном применении с алкоголем).

Не допускается введение ципрофлоксацина субконъюнктивально или непосредственно в переднюю камеру глаза.

Взаимодействие

При сочетании с другими противомикробными лекарственными средствами (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм; может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.; с мезлоциллином, азлоциллином и др. бета-лактамными антибиотиками — при стрептококковых инфекциях; с изоксазолилпенициллинами и ванкомицином — при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином — при анаэробных инфекциях.

При совместном назначении ципрофлоксацин повышает концентрацию теофиллина (и других ксантинов, например, кофеина), оральных сахароснижающих препаратов в плазме крови и удлиняет их Т1/2 за счет некоторого снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах (выраженность подобного действия слабее чем у циметидина). По этой же причине одновременное назначение непрямых антикоагулянтов и ципрофлоксацина может увеличить выраженность снижения протромбинового индекса.

При одновременном применении с варфарином возрастает риск развития кровотечения.

Сочетание очень высоких доз ципрофлоксацина и некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов (исключая ацетилсалициловую кислоту) может вызвать судороги.

При одновременном применении ципрофлоксацина с диданозином всасывание ципрофлоксацина снижается.

Одновременный прием антацидов, а также препаратов, содержащих ионы алюминия, цинка, железа или магния, может вызвать снижение всасывания ципрофлоксацина, поэтому интервал между назначением этих препаратов должен быть не менее 4 ч.

При одновременном в/в введении ципрофлоксацина и барбитуратов необходим контроль ЧСС, АД, ЭКГ. В процессе лечения необходим контроль концентрации в крови мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Антибиотики необходимо применять строго под врачебным контролем с учетом показаний и противопоказаний, что обеспечит его высокую эффективность и безопасность.