Дапоксетин-СЗ (Dapoxetine-SZ) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Дапоксетин-СЗ
💊 Состав препарата Дапоксетин-СЗ
✅ Применение препарата Дапоксетин-СЗ
📅 Условия хранения Дапоксетин-СЗ
⏳ Срок годности Дапоксетин-СЗ
Актуальная Урология от Северной Звезды
Реклама. ООО Звезда Медиа erid:LatgBoUbV
Производство жидких лекарственных форм
Реклама. ООО Звезда Медиа erid:LatgBpV3H
В Ленобласти открылся новый корпус фармацевтического завода «Северная звезда»
Реклама. ООО Звезда Медиа erid:LatgBppXD
Фармзавод «Северная Звезда» в Ленобласти запустил производство спреев, глазных капель и инъекционных растворов
Реклама. ООО Звезда Медиа erid:LatgBuXGF
25 лет НАО «Северная звезда»
Реклама. ООО Звезда Медиа erid:LatgBuC1Z
Терапия преждевременной эякуляции
Это видео содержит информацию, доступ к
которой могут иметь только специалисты в области медицины и фармации
Вы являетесь специалистом?
Да
Нет
Реклама. ООО Звезда Медиа erid:LatgBtrXd
Препарат Дапоксетин-СЗ
Это видео содержит информацию, доступ к
которой могут иметь только специалисты в области медицины и фармации
Вы являетесь специалистом?
Да
Нет
Поздравление с днём медицинского работника
Описание лекарственного препарата
Дапоксетин-СЗ
(Dapoxetine-SZ)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2023
года, дата обновления: 2023.01.31
Код ATX:
G04BX14
(Дапоксетин)
Лекарственные формы
| Дапоксетин-СЗ |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 30 мг: 4, 6, 8, 10, 12, 20 или 30 шт. рег. №: ЛП-006000 |
|
|
Таб., покр. пленочной оболочкой, 60 мг: 4, 6, 8, 10, 12, 20 или 30 шт. рег. №: ЛП-006000 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Дапоксетин-СЗ
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 44 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) — 4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102 — 14.9 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 2.5 мг, магния стеарат — 1 мг.
Состав пленочной оболочки: 3 г (гипромеллоза — 1.64 мг, полисорбат-80 (твин-80) — 0.46 мг, тальк — 0.46 мг, титана диоксид (E171) — 0.31 мг, краситель железа оксид желтый (E172) — 0.13 мг).
4 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
6 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
6 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
8 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
20 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
20 шт. — флаконы полимерные (1) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 88 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) — 8 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102 — 29.8 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 5 мг, магния стеарат — 2 мг.
Состав пленочной оболочки: 6 мг (гипромеллоза — 3.28 мг, полисорбат-80 (твин-80) — 0.92 мг, тальк — 0.92 мг, титана диоксид (E171) — 0.62 мг, краситель железа оксид желтый (E172) — 0.26 мг).
4 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
6 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
6 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
8 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
20 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
20 шт. — флаконы полимерные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Дапоксетин представляет собой мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) 1.12 нМ, метаболизирующийся в организме до основных метаболитов — дезметилдапоксетина (IC50<1.0 нМ) и дидезметилдапоксетина (IC50=2.0 нМ), в равной степени или менее активных (дапоксетин-N-оксид (IC50=282 нМ)).
Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.
Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. У крыс постганглионарные симпатические нервные волокна иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляции на супраспинальном уровне в латеральных парагигантоклеточных ядрах, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в т.ч. плеоптическим и паравентрикулярным.
Фармакокинетика
Всасывание
Дапоксетин быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15-76%) и экспозиция (AUC и Cmax) увеличивается пропорционально дозе в интервале от 30 мг до 60 мг. После многократного перорального приема AUC дапоксетина и его активного метаболита дезметилдапоксетина увеличивается примерно на 50% по сравнению со значениями AUC после однократного приема.
Прием жирной пищи умеренно уменьшает Cmax дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC и время достижения Cmax в плазме крови. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит — дезметилдапоксетин — связывается с белками плазмы крови на 98.5%. Дапоксетин распределяется по организму со средним равновесным Vd 162 л.
Метаболизм
Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой (ФМ01) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм 14C-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном путем N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафтогруппы, глюкуронизации и присоединения сульфогруппы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и Cmax) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.
Выведение
Метаболиты дапоксетина выводятся в основном почками в виде конъюгатов. Дапоксетин в неизменном виде в моче не обнаруживается. После перорального приема начальный (диспозиционный) Т1/2 дапоксетина составляет приблизительно 1.5 ч, уровень в плазме составляет менее 5% от Cmax через 24 ч после приема, а конечный Т1/2 составляет около 19 ч. При ежедневном приеме конечный Т1/2 составляет примерно 19 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Раса. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и представителей монголоидной расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у представителей европеоидной расы и японцев показало более высокие значения Cmax и AUC у последних (на 10-20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.
Пожилые пациенты (65 лет и старше). Анализ исследования клинической фармакологии с однократным приемом дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (Cmax, AUC0-∞, Тmax) у здоровых пожилых мужчин и здоровых мужчин более молодого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек. Четкого увеличения AUC дапоксетина при снижении функции почек выявлено не было. AUC дапоксетина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени Cmax несвязанного дапоксетина снижалась на 28%, AUC не изменялась. Cmax и AUC активной фракции (сумма несвязанных фракций дапоксетина и дезметилдапоксетина) снижались на 30% и 5% соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести Cmax несвязанного дапоксетина обычно не изменяется (снижается в пределах 3%), AUC увеличивается на 66%. Cmax несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC увеличена в 2 раза. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени Cmax несвязанного дапоксетина была снижена на 42%, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена примерно на 223%. Cmax и AUC активной фракции изменялись подобным образом.
Полиморфизм CYP2D6. Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у пациентов с высокой активностью CYP2D6 (Cmax примерно на 31%, AUC0-∞ — примерно на 36%). Аналогично, Cmax дезметилдапоксетина у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98%, a AUC0-∞ — на 161%. Cmax активный фракции препарата Дапоксетин-СЗ повышена примерно на 46%, a AUC — примерно на 90%. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений. При применении препарата Дапоксетин-СЗ у пациентов с низкой активностью CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать метаболизм дапоксетина, таких как ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия и сильные ингибиторы CYP3A4.
Показания препарата
Дапоксетин-СЗ
Препарат Дапоксетин-СЗ предназначен для лечения преждевременной эякуляции у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.
Препарат Дапоксетин-СЗ можно применять только у пациентов, соответствующих следующим критериям:
- интравагинальное время задержки эякуляции (ИВВЗЭ) <2 мин;
- постоянно или регулярно возникающая эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время или вскоре после полового проникновения, и наступающая раньше желаемого пациентом момента;
- выраженный личностный дистресс или затруднения в межличностных отношениях вследствие преждевременной эякуляции;
- слабый контроль эякуляции;
- наступление преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 месяцев.
Препарат Дапоксетин-СЗ следует применять только в режиме приема по потребности перед предполагаемой сексуальной активностью. Препарат Дапоксетин-СЗ не следует применять для задержки эякуляции у мужчин, не имеющих подтвержденного диагноза преждевременной эякуляции.
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая, по крайней мере, одним полным стаканом воды. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.
Не следует начинать прием препарата с дозы 60 мг.
Взрослые мужчины от 18 до 64 лет
Рекомендуемая начальная доза для всех мужчин составляет 30 мг; эту дозу принимают за 1-3 ч до предполагаемого полового акта. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг (нет нежелательных реакций средней тяжести или тяжелой степени или продромальных симптомов, которые могут предшествовать обмороку), дозу можно увеличить до максимально рекомендуемой 60 мг с приемом за 1-3 ч до полового акта. Частота и тяжесть нежелательных реакций увеличивается при приеме препарата в дозе 60 мг.
Пациентам, у которых прием препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 30 мг сопровождается симптомами ортостатической гипотензии, нельзя повышать дозу препарата до 60 мг.
Препарат следует принимать не чаще 1 раза/сут. Максимальная суточная доза при хорошей переносимости составляет 60 мг. Врач, назначающий препарат Дапоксетин-СЗ для лечения преждевременной эякуляции, должен оценить риск и пользу применения препарата после первых 4 недель лечения или как минимум после приема первых 6 доз и определить соотношение риск/польза для принятия решения о целесообразности дальнейшего лечения препаратом Дапоксетин-СЗ.
Данные об эффективности и безопасности применения дапоксетина в течение более 24 недель ограничены. Клиническую необходимость продолжения терапии и соотношения польза/риск от применения препарата Дапоксетин-СЗ следует оценивать как минимум каждые 6 месяцев.
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекции дозы не требуется, но рекомендуется проявлять осторожность. Препарат Дапоксетин-СЗ не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов 65 лет и старше не установлены.
Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Дапоксетин-СЗ до 60 мг у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 или у пациентов, принимающих препарат Дапоксетин-СЗ одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6.
Одновременное применение препарата Дапоксетин-СЗ с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 противопоказано. При одновременном приеме препарата Дапоксетин-СЗ с умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 доза препарата должна быть снижена до 30 мг, при этом также следует соблюдать осторожность.
Побочное действие
В клинических исследованиях зарегистрированы следующие нежелательные реакции, которые наблюдались часто и были дозозависимыми: тошнота (11.0% и 22.2% при приеме 30 мг и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5.8% и 10.9%), головная боль (5.6% и 8.8%), диарея (3.5% и 6.9%), бессонница (2.1% и 3.9%), усталость (2.0% и 4.1%). Самыми частыми реакциями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2.2% пациентов) и головокружение (1.2% пациентов).
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дапоксетина, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000).
Нарушения психики: часто — тревожность, возбуждение, беспокойность, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто — депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушение сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия; нечасто — обморок, в т.ч. вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, расстройство вкусового восприятия, гиперсомния, сонливость, седативный эффект, угнетение сознания; редко — головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — мидриаз, боль в глазах, нарушение зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — звон в ушах; нечасто — вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — «приливы» крови (гиперемия кожи), повышение АД; нечасто — прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия, снижение АД, повышение систолического АД, повышение диастолического АД, ортостатическая гипотензия, «приливы» жара.
Со стороны дыхательной системы: часто — заложенность носа, зевота.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — диарея, рвота, запор, боли в животе, боли в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту; нечасто — дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области; редко — императивные позывы к дефекации.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; нечасто — зуд, «холодный» пот.
Со стороны половых органов: часто — эректильная дисфункция; нечасто — отсутствие эякуляции, нарушение оргазма у мужчин, генитальная парестезия у мужчин.
Прочие: часто — слабость, раздражительность; нечасто — астения, чувство жара, ощущение тревоги, недомогание, чувство опьянения.
Описание отдельных нежелательных реакций
Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях как связанные с применением дапоксетина. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 ч после приема дапоксетина, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку.
Частота случаев обморока и продромальных симптомов зависела от дозы, что было продемонстрировано у пациентов, получавших в клинических исследованиях фазы 3 дозы препарата, превышающие рекомендованные.
Эффекты при отмене препарата
При внезапной отмене СИОЗС, длительно применяемых для лечения хронических депрессивных расстройств, отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.
Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов «отмены» в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены препарата через 62 дня применения.
Противопоказания к применению
- гиперчувствительность к дапоксетину и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата;
- тяжелые заболевания сердца (например, хроническая сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (AV-блокада или СССУ); диагностированная ИБС; заболевания клапанов сердца;
- одновременное применение ингибиторов МАО и прием дапоксетина в течение 14 дней после прекращения применения ингибитора МАО. Соответственно, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
- одновременный прием тиоридазина и в течение 14 дней после прекращения его применения. Соответственно, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
- одновременный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС); ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и трициклических антидепрессантов; других лекарственных препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофана, триптанов, трамадола, линезолида, лития, препаратов зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Соответственно, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
- одновременный прием с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром и т.д;
- печеночная недостаточность средней степени тяжести и тяжелой степени;
- почечная недостаточность тяжелой степени;
- возраст младше 18 лет и старше 64 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности дапоксетина в указанных популяциях пациентов);
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
- синкопальное состояние в анамнезе;
- маниакальное состояние или тяжелая депрессия в анамнезе;
- наличие диагностированной или предполагаемой ортостатической гипотензии;
- у пациентов с манией/гипоманией или биполярным расстройством.
С осторожностью:
- у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести;
- одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 и ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней выраженности действия);
- одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений, а также у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Дапоксетин-СЗ не предназначен для применения у женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния в отношении фертильности, беременности или развития эмбриона/плода.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени.
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекции дозы не требуется, но рекомендуется проявлять осторожность.
Применение у детей
Применение дапоксетина у пациентов моложе 18 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этой популяции пациентов.
Применение у пожилых пациентов
Применение дапоксетина у пациентов старше 65 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этой популяции пациентов.
Особые указания
Общие
Дапоксетин можно применять только у пациентов с преждевременной эякуляцией, соответствующих критериям, указанным в разделе «Показания». Дапоксетин нельзя применять мужчинам, которым не был поставлен диагноз преждевременной эякуляции. Безопасность применения препарата у мужчин без преждевременной эякуляции не установлена, данных о задержке эякуляции нет.
Прием вместе с наркотическими средствами
Пациентам не следует принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с наркотическими средствами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение дапоксетина одновременно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.
Применение с этанолом
Совместное применение дапоксетина с алкоголем может усиливать его действие на ЦНС, а также может усилить такие нейрокардиогенные нежелательные реакции, как обморок, повышая таким образом риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период приема дапоксетина.
Обморок
Пациентам следует избегать потенциально травмоопасных ситуаций, в частности, управления транспортными средствами или механизмами, в случае возникновения обморока или его продромальных симптомов, таких как головокружение или предобморочное состояние (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов, получавших дапоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в т.ч. тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение.
Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока, охарактеризованные как потеря сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла у пациентов при холтеровском мониторировании, были отнесены на счет вазовагального происхождения, большинство их имели место в течение первых 3 ч после приема после первой дозы, или же были ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, астения, спутанность сознания и повышенное потоотделение обычно также наблюдались в первые 3 ч после приема препарата и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения дапоксетином в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска серьезной травмы при возможном падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При обмороке или других нежелательных реакций со стороны ЦНС пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая управление автомобилем и другими механизмами.
Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний
В клинических исследованиях дапоксетина не участвовали пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако в настоящее время недостаточно данных для определения, распространяется ли этот риск на вазовагальный обморок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Ортостатическая гипотензия
Перед началом терапии врач должен провести тщательное медицинское обследование, включая выяснение анамнеза ортостатических событий, а также ортостатическую пробу (измерение АД и ЧСС в положении сидя и стоя). В случае подтвержденных или предполагаемых ортостатических реакций в анамнезе следует избегать терапии дапоксетином.
В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотензии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, головокружения сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, следует проинформировать пациента о необходимости избегать резкого вставания после длительного нахождения в позе лежа или сидя.
Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия
Следует соблюдать осторожность при применении дапоксетина одновременно с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем), а дозу препарата следует снизить до 30 мг.
Сильные ингибиторы CYP2D6
Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6, т.к. при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций.
Самоубийство/суицидальные мысли
В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо сильнее повышали риск возникновения суицидальных мыслей и суицидальность у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. При проведении краткосрочных исследований повышение риска суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет выявлено не было. В клинических исследованиях дапоксетина для лечения преждевременной эякуляции четких данных о появлении суицидальных мыслей на фоне лечения, оцененных по Колумбийскому алгоритму классификации для оценки суицида (C-CASA), шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга, или опроснику депрессии Бека, выявлено не было.
Мания
Дапоксетин нельзя принимать пациентам, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство, при появлении симптомов этих заболеваний прием препарата следует прекратить.
Судороги
Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать назначения дапоксетина пациентам с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За пациентами с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.
Применение у детей и подростков моложе 18 лет
Применение дапоксетина у пациентов моложе 18 лет и старше 65 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этих популяций пациентов.
Сопутствующая депрессия и/или психические расстройства
При наличии у пациента признаков и симптомов депрессии до начала применения дапоксетина необходимо провести обследование для исключения наличия недиагностированного депрессивного расстройства. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с антидепрессантами, включая СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Не рекомендуется прекращать лечение депрессии или тревожности до начала лечения дапоксетином. Дапоксетин не предназначен для лечения психических расстройств (например, шизофрении или депрессии), его не следует принимать мужчинам с этими заболеваниями, поскольку при этом нельзя исключить усиления симптомов депрессии. Пациенту следует немедленно сообщать врачу о любых вызывающих беспокойство мыслях или ощущениях, и при появлении признаков и симптомов депрессии в ходе лечения дапоксетин следует отменить.
Кровотечение
При применении СИОЗС описаны случаи кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при приеме дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой, НПВП, антикоагулянтами (например, варфарином)), а также у пациентов с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.
Нарушение функции почек
Дапоксетин не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, пациентам с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести следует проявлять осторожность.
Синдром «отмены»
Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.
В клиническом исследовании, проведенном для оценки эффекта «отмены» дапоксетина после 60 дней приема в дозе 60 мг ежедневно у пациентов с преждевременной эякуляцией, не было выявлено признаков синдрома «отмены». После перевода пациентов на плацебо после ежедневного приема дапоксетина обнаруживались лишь незначительные симптомы «отмены» в виде слабой или умеренно выраженной бессонницы и головокружения.
Другие виды сексуальной дисфункции
До начала лечения пациенты с другими видами сексуальных расстройств, включая эректильную дисфункцию, должны быть тщательно обследованы врачом. Дапоксетин не следует применять пациентам с эректильной дисфункцией, получающим ингибиторы ФДЭ5.
Лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами
Дапоксетин следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные препараты с вазодилатирующими свойствами (такие как альфа-адреноблокаторы и нитраты) в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.
Нарушения со стороны органа зрения
На фоне применения дапоксетина отмечались такие нежелательные реакции со стороны органа зрения как мидриаз и боль в глазах. Дапоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития закрытоугольной глаукомы.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Дапоксетин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов. При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов.
Одновременное употребление алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с алкоголем нейрокогнитивные эффекты и может также повышать риск развития нейрокардиогенных нежелательных реакций, таких как обморок, что, в свою очередь, увеличивает травмоопасность. Таким образом, пациентам следует рекомендовать избегать одновременного употребления алкоголя при применении препарата Дапоксетин-СЗ.
Передозировка
Случаев передозировки не описано.
Симптомы: прием дапоксетина в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 ч) не вызывал непредвиденных нежелательных реакций. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в т.ч. сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.
Лечение: при передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого объема распределения дапоксетина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с ингибиторами МАО
У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в т.ч. сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин нельзя принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.
Взаимодействие с тиоридазином
Тиоридазин удлиняет интервал QTc, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа дапоксетина, которые ингибируют изофермент CYP2D6, по всей видимости, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QTc. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.
Препараты, обладающие серотонинергическим действием
Как и в случае одновременного применения с другими СИОЗС, применение дапоксетина одновременно с серотонинергическими препаратами (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норэпинефрина, литий и препараты зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) может повышать частоту серотонинергических нежелательных реакций. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения применения дапоксетина.
Препараты, действующие на ЦНС
Применение дапоксетина одновременно с препаратами, действующими на ЦНС (например, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием) у пациентов с преждевременной эякуляцией не изучалось. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного применения этих препаратов.
Влияние других препаратов на фармакокинетику дапоксетина
Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой 1 (ФМ01). Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.
Ингибиторы CYP3A4
Сильные ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 35% и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, Cmax активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение Cmax и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, например, у слабых метаболизаторов CYP2D6, а также при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP2D6.
Таким образом, применение дапоксетина одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром противопоказано.
Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия, например, эритромицином, кларитромицином, флуконазолом, ампренавиром, фосампренавиром, апрепитантом, верапамилом или дилтиаземом, может значительно увеличить степень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Эти две меры относятся ко всем пациентам, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, при одновременном применении дапоксетина и сильного ингибитора CYP3A4 рекомендуется максимальная доза 30 мг. Им следует соблюдать осторожность при одновременном применении дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней выраженности действия.
Сильные ингибиторы CYP2D6
Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 50% и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, Cmax активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, a AUC может удваиваться. Это увеличение Cmax и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)
В перекрестном исследовании однократной дозы была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызвал небольшие изменения фармакокинетики дапоксетина: увеличение AUC0-∞ и Cmax (соответственно на 22% и 4%), что считается клинически незначимым. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, из-за потенциально сниженной переносимости ортостатической гипотензии. Одновременное применение дапоксетина с ингибиторами ФДЭ5 может приводить к ортостатической гипотензии. Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, одновременно принимающих дапоксетин и ингибиторы ФДЭ5, не изучались.
Влияние дапоксетина на одновременно принимаемые лекарственные препараты
Тамсулозин
Однократный и многократный прием дапоксетина в дозах 30 мг и 60 мг у пациентов, ежедневно получающих тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотензии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с дапоксетином 30 мг или 60 мг. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, из-за потенциально сниженной у них переносимости ортостатической гипотензии.
Препараты, метаболизируемые CYP2D6
Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал Cmax и AUC0-∞ дезипрамина (50 мг однократно) на 11% и 19% соответственно, по сравнению с приемом одного дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.
Препараты, метаболизируемые CYP3A
Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC0-∞ мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от -60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих препараты, метаболизируемые в основном CYP3A и имеющие узкий терапевтический индекс.
Препараты, метаболизируемые CYP2C19
Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не приводил к ингибированию метаболизма омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.
Препараты, метаболизируемые CYP2C9
Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (5 мг однократно). Дапоксетин предположительно не влияет на фармакокинетику и других субстратов CYP2C9.
Варфарин и лекарственные средства, ингибирующие свертываемость крови и/или тромбоцитарную функцию
Данных об эффектах длительного приема варфарина одновременно с дапоксетином нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении дапоксетина пациентам, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (ПВ и МНО) варфарина (25 мг однократно). Отмечались случаи патологических кровотечений при одновременном применении с СИОЗС.
Этанол
Однократный прием этанола (0.5 г/кг или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Однако одновременный прием дапоксетина и этанола усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность по собственной оценке пациентов. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) также выявили наличие аддитивного эффекта при одновременном применении дапоксетина и этанола. Одновременный прием этанола и дапоксетина увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Это также может усиливать нейрокардиогенные нежелательные реакции, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения дапоксетином.
Условия хранения препарата Дапоксетин-СЗ
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Дапоксетин-СЗ
Срок годности — 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА НАО
(Россия)
|
|
СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА НАО 111524 Москва, |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Дапоксетин-СЗ — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-006000
Торговое наименование препарата
Дапоксетин-СЗ
Международное непатентованное наименование
Дапоксетин
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
дозировка 30 мг:
действующее вещество: дапоксетина гидрохлорид — 33,6 мг (в пересчете на дапоксетин) — 30 мг;
вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) — 44,0 мг; кроскармеллоза натрия (примеллоза) — 4,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102 — 14,9 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 2,5 мг, магния стеарат — 1,0 мг;
вспомогательные вещества (оболочка): 3 мг (гипромеллоза — 1,64 мг; полисорбат-80 (твин-80) — 0,46 мг; тальк — 0,46 мг; титана диоксид Е 171 — 0,31 мг; краситель железа оксид желтый Е 172-0,13 мг)
дозировка 60 мг:
действующее вещество: дапоксетина гидрохлорид — 67,2 мг (в пересчете на дапоксетин) — 60 мг;
вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) — 88,0 мг; кроскармеллоза натрия (примеллоза) — 8,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102 — 29,8 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 5,0 мг, магния стеарат — 2,0 мг;
вспомогательные вещества (оболочка): 6 мг (гипромеллоза — 3,28 мг; полисорбат-80 (твин-80) — 0,92 мг; тальк — 0,92 мг; титана диоксид Е 171 — 0,62 мг; краситель железа оксид желтый Е 172 — 0,26 мг).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Средство лечения преждевременной эякуляции
Код АТХ
G04BX14
Фармакодинамика:
Дапоксетин представляет собой мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) 1,12 нМ, метаболизирующийся в организме до основных метаболитов — дезметилдапоксетина (IC50 < 1,0 нМ) и дидезметилдапоксетина (IC50 = 2,0 нМ), в равной степени или менее активных (дапоксетин-N-оксид (IС50 = 282 нМ)).
Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.
Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. У крыс постганглионарные симпатические нервные волокна иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляции на супраспинальном уровне в латеральных парагигантоклеточных ядрах, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в числе преоптическим и паравентрикулярным.
Фармакокинетика:
Всасывание
Дапоксетин быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 часа после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42 % (диапазон 15-76 %) и экспозиция (AUC и Сmах) увеличивается пропорционально дозе в интервале от 30 мг до 60 мг. После многократного перорального приема AUC дапоксетина и его активного метаболита дезметилдапоксетина увеличивается примерно на 50 % по сравнению со значениями AUC после однократного приема.
Прием жирной пищи умеренно уменьшает Сmах дапоксетина (на 10 %) и на 12 % увеличивает AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и время достижения максимальной концентрации в плазме крови. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Более 99 % дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит — дезметилдапоксетин — связывается с белками плазмы крови на 98,5 %. Дапоксетин распределяется по организму со средним равновесным объемом распределения 162 л.
Метаболизм
Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой (ФМ01) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм 14С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном путем N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафтогруппы, глюкуронизации и присоединения сульфогруппы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин- N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3 % от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и Сmах) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50 % и 23 % от несвязанного дапоксетина соответственно.
Выведение
Метаболиты дапоксетина выводятся в основном почками в виде конъюгатов. Дапоксетин в неизменном виде в моче не обнаруживается. После перорального приема начальный (диспозиционный) период полувыведения дапоксетина составляет приблизительно 1,5 ч, уровень в плазме составляет менее 5 % от пиковой концентрации через 24 ч после приема, а конечный период полувыведения составляет около 19 ч. При ежедневном приеме период конечного полувыведения составляет примерно 19 часов.
Фармакокинетика дапоксетина у особых популяций пациентов
Раса
Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и представителей монголоидной расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у представителей европеоидной расы и японцев показало более высокие значения Сmах и AUC у последних (на 10-20 %) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
Анализ исследования клинической фармакологии с однократным приемом дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (Сmах, AUC0- ∞, Тmах) у здоровых пожилых мужчин и здоровых мужчин более молодого возраста.
У пациентов с нарушением функции почек
Четкого увеличения AUC дапоксетина при снижении функции почек
выявлено не было. AUC дапоксетина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.
У пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени Сmах несвязанного дапоксетина снижалась на 28 %, AUC не изменялась. Сmах и AUC активной фракции (сумма несвязанных фракций дапоксетина и дезметилдапоксетина) снижались на 30 % и 5 %, соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести Сmах несвязанного дапоксетина обычно не изменяется (снижается в пределах 3 %), AUC увеличивается на 66 %. Сmах несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC- увеличена в 2 раза.
У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени Сmах несвязанного дапоксетина была снижена на 42 %, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена примерно на 223 %. Сmах и AUC активной фракции изменялись подобным образом.
Полиморфизм CYP2D6
Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у пациентов с высокой активностью CYP2D6 (Сmах примерно на 31 %, AUC0- ∞ — примерно на 36 %). Аналогично, Сmах дезметилдапоксетина у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98 %, a AUC0- ∞ — на 161 %. Сmах активный фракции препарата Дапоксетин-СЗ повышена примерно на 46 %, a AUC — примерно на 90 %. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений. При применении препарата Дапоксетин-СЗ у пациентов с низкой активностью CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать метаболизм дапоксетина, таких, как ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия и сильные ингибиторы CYP3A4.
Показания:
Препарат Дапоксетин-СЗ предназначен для лечения преждевременной эякуляции у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.
Препарат Дапоксетин-СЗ можно применять только у пациентов, соответствующих следующим критериям:
— интравагинальное время задержки эякуляции (ИВВЗЭ) < 2 минут;
— постоянно или регулярно возникающая эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время, или вскоре после полового проникновения, и наступающая раньше желаемого пациентом момента;
— выраженный личностный дистресс или затруднения в межличностных отношениях вследствие преждевременной эякуляции;
— слабый контроль эякуляции;
— наступление преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 месяцев.
Препарат Дапоксетин-СЗ следует применять только в режиме приема по потребности перед предполагаемой сексуальной активностью. Препарат Дапоксетин-СЗ не должен применяться для задержки эякуляции у мужчин, не имеющих подтвержденного диагноза преждевременной эякуляции.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к дапоксетину и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.
— Тяжелые заболевания сердца (например, хроническая сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (блокада атриовентрикулярной проводимости или синдром слабости синусового узла); диагностированная ишемическая болезнь сердца; заболевания клапанов сердца.
— Одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и прием дапоксетина в течение 14 дней после прекращения применения ингибитора МАО. Соответственно, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ.
— Одновременный прием тиоридазина и в течение 14 дней после прекращения его применения. Соответственно, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ.
— Одновременный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС); ингибиторов обратного захвата серотонина, норэпинефрина и трициклических антидепрессантов; других лекарственных препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофана, триптанов, трамадола, линезолида, лития, препаратов зверобоя продырявленного [Hypericumperforatum]) и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Соответственно, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ.
— Одновременный прием с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром и т.д.
— У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени.
— У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
— У пациентов в возрасте младше 18 лет и старше 64 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности дапоксетина в указанных популяциях пациентов).
— Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
— Синкопальное состояние в анамнезе.
— Маниакальное состояние или тяжелая депрессия в анамнезе.
— При наличии диагностированной или предполагаемой ортостатической гипотензии.
Препарат Дапоксетин-СЗ нельзя применять у пациентов с манией/гипоманией или биполярным расстройством.
С осторожностью:
— У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести;
— одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 и ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней выраженности действия);
— одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений, а также у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания.
Беременность и лактация:
Препарат Дапоксетин-СЗ не предназначен для применения у женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния в отношении фертильности, беременности или развития эмбриона/ плода.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая, по крайней мере, одним полным стаканом воды. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.
Не следует начинать прием препарата с дозы 60 мг.
Взрослые мужчины от 18 до 64 лет
Рекомендуемая начальная доза для всех мужчин составляет 30 мг; эту дозу принимают за 1-3 часа до предполагаемого полового акта. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг (нет нежелательных реакций средней тяжести или тяжелой степени или продромальных симптомов, которые могут предшествовать обмороку), дозу можно увеличить до максимально рекомендуемой 60 мг с приемом за 1-3 часа до полового акта. Частота и тяжесть нежелательных реакций увеличивается при приеме препарата в дозе 60 мг.
Пациентам, у которых прием препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 30 мг сопровождается симптомами ортостатической гипотензии, нельзя повышать дозу препарата до 60 мг. Препарат следует принимать не чаще 1 раза в сутки. Максимальная суточная доза при хорошей переносимости составляет 60 мг. Врач, назначающий препарат Дапоксетин-СЗ для лечения преждевременной эякуляции, должен оценить риск и пользу применения препарата после первых 4 недель лечения или как минимум после приема первых 6 доз и определить соотношение риск-польза для принятия решения о целесообразности дальнейшего лечения препаратом Дапоксетин-СЗ.
Данные об эффективности и безопасности применения дапоксетина в течение более 24 недель ограничены. Клиническую необходимость продолжения терапии и соотношения польза/риск от применения препарата Дапоксетин-СЗ следует оценивать как минимум каждые 6 месяцев.
Пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется, но рекомендуется проявлять осторожность. Препарат Дапоксетин-СЗ не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов 65 лет и старше не установлены.
Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациенты, одновременно принимающие сильные ингибиторы CYP2D6
Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Дапоксетин-СЗ до 60 мг у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 или у пациентов, принимающих препарат Дапоксетин-СЗ одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6.
Пациенты, получающие сильные или умеренно активные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение препарата Дапоксетин-СЗ с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 противопоказано. При одновременном приеме препарата Дапоксетин-СЗ с умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 доза препарата должна быть снижена до 30 мг, при этом также следует соблюдать осторожность.
Побочные эффекты:
В клинических исследованиях зарегистрированы следующие нежелательные реакции, которые наблюдались часто и были дозозависимыми: тошнота (11,0 % и 22,2 % при приеме 30 мг и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5,8 % и 10,9 %), головная боль (5,6 % и 8,8 %), диарея (3,5 % и 6,9 %), бессонница (2,1 % и 3,9 %), усталость (2,0 % и 4,1 %). Самыми частыми реакциями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2,2 % пациентов) и головокружение (1,2 % пациентов).
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дапоксетина, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ:
|
Очень часто (≥1/10) |
Часто (≥1/100-<1/10) |
Нечасто (≥1/1000-<1/100) |
Редко (≥1/10000 — <1/1000) |
|
|
Нарушения психики |
Тревожность, возбуждение, беспокойность, необычные сновидения, снижение либидо |
Депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушения сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, анаргозмия |
||
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Головокружение, головная боль |
Сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия |
Обморок, в том числе вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, расстройство вкусового восприятия, гиперсомния, сонливость, седативный эффект, угнетение сознания |
Головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание |
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Нечеткость зрения |
Мидриаз, боль в глазах, нарушение зрения |
||
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта |
Звон в ушах |
Вертиго |
||
|
Нарушение со стороны сердца |
Прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия |
|||
|
Нарушение со стороны сосудов |
«Приливы» крови (гиперемия кожи), повышение артериального давления |
Снижение артериального давления, повышение систолического артериального давления, повышение диастолического артериального давления, ортостатическая гипотензия, «приливы» жара |
||
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Заложенность носа, зевота |
|||
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Тошнота |
Диарея, рвота, запор, боли в области живота, боли в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту |
Дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области |
Неотложные позывы к дефекации |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Гипергидроз |
Зуд, холодный пот |
||
|
Нарушения со стороны половых органов |
Эректильная дисфункция |
Отсутствие эякуляции, нарушение оргазма у мужчин, мужская генитальная парестезия. |
||
|
Общие расстройства |
Слабость, раздражительность. |
Астения, чувство жара, ощущение тревоги, ощущение недомогания, чувство опьянения |
Описание отдельных нежелательных реакций
Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях как связанные с применением дапоксетина. Данные нежелательные реакции расценены как связанные с применением дапоксетина. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 часов после приема дапоксетина, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение артериального давления). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку.
Частота случаев обморока и продромальных симптомов зависела от дозы, что было продемонстрировано у пациентов, получавших в клинических исследованиях фазы 3 дозы препарата, превышающие рекомендованные.
Эффекты при отмене препарата
При внезапной отмене СИОЗС, длительно применяемых для лечения хронических депрессивных расстройств, отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.
Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов «отмены» в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены препарата через 62 дня применения.
Передозировка:
Случаев передозировки не описано.
Прием дапоксетина в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 часа) не вызывал непредвиденных нежелательных реакций. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в том числе сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.
При передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с
белками плазмы крови и большого объема распределения дапоксетина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.
Взаимодействие:
Взаимодействие с ингибиторами моноаминоксидазы
У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор моноаминоксидазы (МАО), описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в том числе гипертермия, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в том числе сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать артериальное давление и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин нельзя принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.
Взаимодействие с тиоридазином
Тиоридазин удлиняет интервал QTc, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа дапоксетина, которые ингибируют изофермент CYP2D6, по всей видимости, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QTc. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.
Препараты, обладающие серотонинергическим действием
Как и в случае одновременного применения с другими СИОЗС, применение дапоксетина одновременно с серотонинергическими препаратами (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норэпинефрина, литий и препараты зверобоя продырявленного [Hypericumperforatum]) может повышать частоту серотонинергических нежелательных реакций. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения применения дапоксетина.
Препараты, действующие на ЦНС
Применение дапоксетина одновременно с препаратами, действующими на центральную нервную систему (например, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием) у пациентов с преждевременной эякуляцией не изучалось. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного применения этих препаратов.
Влияние других препаратов на фармакокинетику дапоксетина
Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой 1 (ФМ01). Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.
Ингибиторы CYP3A4
Сильные ингибиторы CYP3A4
Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней увеличивал Сmах и AUC0— ∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 35 % и 99 % соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, Сmах активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25 %, a AUC может удваиваться. Это увеличение Сmах и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, например, у слабых метаболизаторов CYP2D6, а также при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP2D6.
Таким образом, применение дапоксетина одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром противопоказано.
Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия
Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия, например, эритромицином, кларитромицином, флуконазолом, ампренавиром, фосампренавиром, апрепитантом, верапамилом или дилтиаземом, может значительно увеличить степень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Эти две меры относятся ко всем пациентам, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, при одновременном применении дапоксетина и сильного ингибитора CYP3A4 рекомендуется максимальная доза 30 мг. Им следует соблюдать осторожность при одновременном применении дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней выраженности действия.
Сильные ингибиторы CYP2D6
Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал Сmах и AUC0— ∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 50 % и 88 % соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, Сmах активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50 %, a AUC может удваиваться. Это увеличение Сmах и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)
В перекрестном исследовании однократной дозы была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызвал небольшие изменения фармакокинетики дапоксетина: увеличение AUC0— ∞ и Сmах (соответственно на 22 % и 4 %), что считается клинически незначимым. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, из-за потенциально сниженной переносимости ортостатической гипотензии. Одновременное применение дапоксетина с ингибиторами ФДЭ5 может приводить к ортостатической гипотензии. Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, одновременно принимающих дапоксетин и ингибиторы ФДЭ5, не изучались.
Влияние дапоксетина на одновременно принимаемые лекарственные препараты
Тамсулозин
Однократный и многократный прием дапоксетина в дозах 30 мг и 60 мг пациентам, ежедневно получающими тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотонии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с дапоксетином 30 мг или 60 мг. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, из-за потенциально сниженной у них переносимости ортостатической гипотонии.
Препараты, метаболизируемые CYP2D6
Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал Сmах и AUC0— ∞ дезипрамина (50 мг однократно) на 11 % и 19 %, соответственно, по сравнению с приемом одного дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.
Препараты, метаболизируемые CYP3A
Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC0— ∞ мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20 % (диапазон от -60 % до +18 %). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих препараты, метаболизируемые в основном CYP3A и имеющие узкий терапевтический индекс.
Препараты, метаболизируемые CYP2C19
Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не приводил к ингибированию метаболизма омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.
Препараты, метаболизируемые CYP2C9
Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (5 мг однократно). Дапоксетин предположительно не влияет на фармакокинетику и других субстратов CYP2C9.
Варфарин и лекарственные средства, ингибирующие свертываемость крови и/или тромбоцитарную функцию.
Данных об эффектах длительного приема варфарина одновременно с дапоксетином нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении дапоксетина пациентам, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (ПВ и МНО) варфарина (25 мг однократно). Отмечались случаи патологических кровотечений при одновременном применении с СИОЗС.
Этанол
Однократный прием этанола (0,5 г/кг или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Однако одновременный прием дапоксетина и этанола усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность по собственной оценке пациентов. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) также выявили наличие аддитивного эффекта при одновременном применении дапоксетина и этанола. Одновременный прием этанола и дапоксетина увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Это также может усиливать нейрокардиогенные нежелательные реакции, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения дапоксетином.
Особые указания:
Общие
Дапоксетин можно применять только у пациентов с преждевременной эякуляцией, соответствующих критериям, указанным в разделе «Показания к применению». Дапоксетин нельзя применять мужчинам, которым не был поставлен диагноз преждевременной эякуляции. Безопасность применения препарата у мужчин без преждевременной эякуляции не установлена, данных о задержке эякуляции нет.
Прием вместе с наркотическими средствами
Пациентам не следует принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с наркотическими средствами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение дапоксетина одновременно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.
Применение с этанолом
Совместное применение дапоксетина с алкоголем может усиливать его действие на центральную нервную систему, а также может усилить такие нейрокардиогенные нежелательные реакции, как обморок, повышая таким образом риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период приема дапоксетина.
Обморок
Пациентам следует избегать потенциально травмоопасных ситуаций, в частности, управления транспортными средствами или механизмами, в случае возникновения обморока или его продромальных симптомов, таких как головокружение или предобморочное состояние (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов, получавших дапоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в том числе тошнота, головокружение/ предобморочное состояние и повышенное потоотделение. Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока, охарактеризованные как потеря сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла у пациентов при холтеровском мониторировании, были отнесены на счет вазовагального происхождения, и большинство их имели место в течение первых 3 часов после приема, после первой дозы, или же были ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение артериального давления). Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, астения, спутанность сознания и повышенное потоотделение обычно также наблюдались в первые 3 часа после приема препарата и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения дапоксетином в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска серьезной травмы при возможном падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При обмороке или других нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая управление автомобилем и другими механизмами.
Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний
В клинических исследованиях дапоксетина не участвовали пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако, в настоящее время недостаточно данных для определения, распространяется ли этот риск на вазовагальный обморок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Ортостатическая гипотония
Перед началом терапии врач должен провести тщательное медицинское обследование, включая выяснение анамнеза ортостатических событий, а также ортостатическую пробу (измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений в положении сидя и стоя). В случае подтвержденных или предполагаемых ортостатических реакций в анамнезе следует избегать терапии дапоксетином.
В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотонии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, головокружения сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, нужно проинформировать пациента о необходимости избегать резкого вставания после длительного лежания или сидения.
Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия
Следует соблюдать осторожность при применении дапоксетина одновременно с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, Дилтиазем), а дозу препарата следует снизить до 30 мг.
Сильные ингибиторы CYP2D6
Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6, так как при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций.
Самоубийство/ суицидальные мысли
В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо сильнее повышали риск возникновения суицидальных мыслей и суицидальность у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. При проведении краткосрочных исследований повышение риска суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет выявлено не было. В клинических исследованиях дапоксетина для лечения преждевременной эякуляции четких данных о появлении суицидальных мыслей на фоне лечения, оцененных по Колумбийскому алгоритму классификации для оценки суицида (C-CASA), шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга, или опроснику депрессии Бека, выявлено не было.
Мания
Дапоксетин нельзя принимать пациентам, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство, при появлении симптомов этих заболеваний прием препарата следует прекратить.
Судороги
Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать назначения дапоксетина пациентам с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За пациентами с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.
Прием у детей и подростков моложе 18 лет
Применение дапоксетина у пациентов моложе 18 лет и старше 65 лет противопоказано, так как отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этих популяций пациентов.
Сопутствующая депрессия и/или психические расстройства
При наличии у пациента признаков и симптомов депрессии до начала применения дапоксетина необходимо провести обследование для исключения наличия недиагностированного депрессивного расстройства. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с антидепрессантами, включая СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Не рекомендуется прекращать лечение депрессии или тревожности до начала лечения дапоксетином. Дапоксетин не предназначен для лечения психических расстройств (например, шизофрении или депрессии), его не следует принимать мужчинам с этими заболеваниями, поскольку при этом нельзя исключить усиления симптомов депрессии. Следует немедленно сообщать врачу о любых вызывающих беспокойство мыслях или ощущениях, и при появлении признаков и симптомов депрессии в ходе лечения дапоксетин следует отменить.
Кровотечение
При применении СИОЗС описаны случаи кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при приеме дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антикоагулянтами (например, варфарином)), а также у пациентов с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.
Нарушение функции почек
Дапоксетин не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, пациентам с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести следует проявлять осторожность.
Синдром «отмены»
Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.
В клиническом исследовании, проведенном для оценки эффекта «отмены» дапоксетина после 60 дней приема в дозе 60 мг ежедневно у пациентов с преждевременной эякуляцией, не было выявлено признаков синдрома «отмены». После перевода пациентов на плацебо после ежедневного приема дапоксетина обнаруживались лишь незначительные симптомы «отмены» в виде слабой или умеренно выраженной бессонницы и головокружения.
Другие виды сексуальной дисфункции
До начала лечения пациенты с другими видами сексуальных расстройств, включая эректильную дисфункцию, должны быть тщательно обследованы врачом. Дапоксетин не следует применять пациентам с эректильной дисфункцией, получающим ингибиторы ФДЭ5.
Лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами
Дапоксетин следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные препараты с вазодилатирующими свойствами (такие как альфа-адреноблокаторы и нитраты) в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.
Нарушения со стороны органа зрения
На фоне применения дапоксетина отмечались такие нежелательные реакции со стороны органа зрения как мидриаз и боль в глазах. Дапоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития закрытоугольной глаукомы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Дапоксетин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов. При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов. Одновременное употребление алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с алкоголем нейрокогнитивные эффекты и может также повышать риск развития нейрокардиогенных нежелательных реакций, таких как обморок, что, в свою очередь, увеличивает травмоопасность. Таким образом, пациентам следует рекомендовать избегать одновременного употребления алкоголя при применении препарата Дапоксетин-СЗ.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг и 60 мг.
Упаковка:
По 6 таблеток в упаковки ячейковые контурные.
По 20 таблеток в банки полимерные типа БП из полиэтилена низкого давления с крышками из полиэтилена высокого давления или во флаконы полимерные из полиэтилена низкого давления с крышками из полиэтилена высокого давления.
Каждую банку, флакон, 1, 2 упаковки ячейковые контурные вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Непубличное акционерное общество «Северная звезда» (НАО «Северная звезда»), Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный район, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 4, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
НАО «Северная звезда»
Купить Дапоксетин-СЗ в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Прилиджи® 30 мг
МНН: Дапоксетин
Производитель: Менарини — Фон Хейден ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Дапоксетин
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№021414
Информация о регистрации в РК:
29.05.2015 — 29.05.2020
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Прилиджи® 30 мг
Прилиджи® 60 мг
Международное непатентованное название
Дапоксетин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг и 60 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество — дапоксетина гидрохлорида 33.60 мг (эквивалентно дапоксетина 30.00 мг) или дапоксетина гидрохлорида 67.20 мг (эквивалентно дапоксетина 60.00 мг),
вспомогательные вещества: смесь 75% лактозы моногидрата и 25% целлюлозы микрокристаллической, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,
оболочка: серое порошковое покрытие 4 (лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910 15 ср, титана диоксид (Е 171), триацетин/глицерол триацетат, железа оксид черный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172)).
Описание
Таблетки 30 мг: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с гравировкой «30» внутри треугольника на одной стороне.
Таблетки 60 мг: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с гравировкой «60» внутри треугольника на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения урологических заболеваний. Другие препараты для лечения урологических заболеваний, включая спазмолитики. Другие препараты для лечения урологических заболеваний. Дапоксетин.
Код АТХ G04BX14
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
Дапоксетин быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме (Cmax), приблизительно, через 1-2 часа после приема таблетки. Абсолютная биодоступность составляет 42% (диапазон 15-76%), а в диапазоне от 30 мг до 60 мг Cmax и ППК повышались пропорционально дозе. После многократного приема значения ППК для дапоксетина и активного метаболита десметилдапоксетина выросли, приблизительно, на 50% по сравнению со значениями ППК после приема препарата в однократной дозе.
Прием жирной пищи незначительно снижал Cmax (на 10%) и незначительно повышал ППК дапоксетина (на 12%), а также слегка удлинял время достижения пиковой концентрации дапоксетина. Эти изменения не были клинически значимыми. Прилиджи можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Более 99% дапоксетина in vitro связывается с человеческими сывороточными белками. Активный метаболит десметилдапоксетин связан белками на 98,5%. Средний объем распределения дапоксетина в равновесном состоянии составляет 162 л.
Биотрансформация
По данным исследований in vitro дапоксетин метаболизируется многочисленными ферментными системами в ткани печени и почек (прежде всего CYP2D6, CYP3A4) и флавин-содержащей монооксигеназой (FMO1). После перорального приема 14Cдапоксетина последний активно метаболизировался с образованием множества метаболитов, с вовлечением, прежде всего, следующих путей биотрансформации: Nокисление, Nдеметилирование, гидроксилирование нафтила, глюкуронирование и сульфатирование. Имеется свидетельство о наличии пресистемного эффекта первого прохождения после приема внутрь.
Большинство веществ, циркулирующих в плазме, представляли собой интактный дапоксетин и Nоксид дапоксетина. Данные исследований связывания и траспорта, проведенные in vitro, показали, что Nоксид дапоксетина является неактивным. Дополнительные метаболиты, включая десметилдапоксетин и дидесметилдапоксетин, составляли менее 3% от общего количества веществ в плазме, связанных с лекарственным препаратом. Данные исследований связывания, проведенные in vitro, показали, что десметилдапоксетин и дапоксетин обладают одинаковой эффективностью, а активность дидесметилдапоксетина составляет, приблизительно, 50% от активности дапоксетина. Концентрация свободного десметилдапоксетина (ППК и Cmax) составляет, соответственно, 50% и 23% от концентрации свободного дапоксетина.
Выведение
Метаболиты дапоксетина выводятся, прежде всего, с мочой в качестве конъюгатов. Активное вещество в неизмененном виде в моче не обнаруживали. После перорального приема начальный период полувыведения дапоксетина составлял, приблизительно, 1,5 часа, уровень в плазме составлял менее 5% от пиковой концентрации через 24 часа после приема, а конечный период полувыведения составил приблизительно 19 часов. Конечный период полувыведения десметилдапоксетина составил приблизительно 19 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Метаболит десметилдапоксетин способствует фармакологическому эффекту Прилиджи — особенно, если концентрация его повышена. Ниже представлено повышение активной фракции в некоторых популяциях. Она представляет собой сумму концентраций свободного дапоксетина и десметилдапоксетина. Десметилдапоксетин и дапоксетин обладают одинаковой эффективностью. Оценка предполагает одинаковое распределение десметилдапоксетина в ЦНС, однако неизвестно, так ли это на самом деле.
Раса
Анализ исследования клинической фармакологии после приема в однократной дозе с использованием 60 мг дапоксетина статистически значимых различий между представителями латиноамериканцев, а также европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявил. Клинические исследования, проведенные для сравнения фармакокинетики дапоксетина у японцев и европейцев, выявили, что у японцев имеет место более высокий уровень дапоксетина в плазме (на 10-20%) (ППК и пиковая концентрация) благодаря более низкому весу тела. Значимого клинического эффекта, если концентрация немного выше, не ожидается.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Анализ исследования клинической фармакологии с приемом препарата в однократной дозе с использованием 60 мг дапоксетина не выявил значимого различия фармакокинетических параметров (Cmax, ППКinf, Tmax) между здоровыми пожилыми мужчинами и здоровыми мужчинами молодого возраста. Эффективность и безопасность в данной группе пациентов не определялись.
Нарушения функции почек
Исследование клинической фармакологии после приема препарата в однократной дозе с использованием 60 мг дапоксетина проводилось у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней (клиренс креатинина от 30 до < 50 мл/мин), и тяжелой (клиренс креатинина < 30 мл/мин) степени, а также у субъектов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Явной тенденции к повышению ППК дапоксетина при нарушении функции почек не выявлено. ППК у субъектов с нарушением функции почек тяжелой степени было, приблизительно, в 2 раза выше, чем у субъектов с нормальной функцией почек, хотя у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени данные ограничены. У пациентов, находящихся на почечном диализе, оценка фармакокинетики дапоксетина не проводилась.
Нарушения функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени, Cmax свободного дапоксетина снижено на 28%, а ППК не изменено. Свободные Cmax и ППК активной фракции (сумма концентрации свободного дапоксетина и десметилдапоксетина) снижены на 30% и 5%, соответственно. У пациентов с нарушением функции печени средней степени, Cmax свободного дапоксетина не была существенно изменена (снижена на 3%), а свободная ППК повышена на 66%. Свободная Cmax активной фракции не была существенно изменена, а ППК – удвоена.
У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, Cmax свободного дапоксетина была снижена на 42%, а свободная ППК повышена, приблизительно, на 223%. У Cmax и ППК активной фракции были сходные изменения.
Полиморфизм CYP2D6
В исследовании клинической фармакологии после приема препарата в однократной дозе с использованием 60 мг дапоксетина концентрация в плазме у слабых метаболизаторов CYP2D6 была выше, чем у активных метаболизаторов CYP2D6 (для дапоксетина Cmax, приблизительно, на 31% выше, а ППКinf на 36% выше; для десметилдапоксетина Cmax на 98% выше, а ППКinf на 161% выше). Cmax активной фракции Прилиджи может быть повышена приблизительно на 46%, а ППК – приблизительно на 90%. Данное повышение может повысить частоту и усугубить тяжесть побочных действий, зависящих от дозы. При приеме Прилиджи слабыми метаболизаторами CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при совместном приеме других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать метаболизм дапоксетина, таких, как ингибиторы CYP3A4 среднего действия и сильнодействующие ингибиторы CYP3A4.
Фармакодинамика
Механизм действия
Дапоксетин является сильнодействующим селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) с IC50 1,12 нM, а его главные метаболиты в организме человека — десметилдапоксетин (IC50 < 1,0 нM) и дидесметилдапоксетин (IC50 < 2,0 нM) — являются равноценными или менее сильными (дапоксетин-N-oксид (IC50 = 282 нM)).
Эякуляция у человека регулируется, в первую очередь, симпатической нервной системой. Эякуляцию запускает спинальный рефлекторный центр при участии ствола мозга, на который оказывает первоначальное влияние ряд ядер мозга (медиальные преоптические и паравентрикулярные ядра).
Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции предположительно связан с ингибированием обратного захвата серотонина нейронами и последующим усилением воздействия нейромедиаторов на пре- и постсинаптические рецепторы.
У крыс дапоксетин ингибирует рефлекторный механизм наступления эякуляции с помощью воздействия на латеральное парагигантоклеточное ядро на супраспинальном уровне. Постганглионарные симпатические волокна, иннервирующие семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы, охватывающие бульбоуретральные железы и шейку мочевого пузыря вызывают их координированные сокращения, необходимые для возникновения эякуляции. У крыс дапоксетин изменяет данный рефлекторный механизм наступления эякуляции.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность Прилиджи при лечении преждевременной эякуляции была установлена при проведении пяти двойных слепых клинических исследований с контролем плацебо, в рамках которых был рандомизирован, в общей сложности, 6081 пациент. Возраст пациентов был 18 лет и старше. За период 6 месяцев до включения данных лиц в исследование у них в большинстве половых актов имела место преждевременная эякуляция. Преждевременная эякуляция определялась в соответствии с диагностическими критериями DSM-IV (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств): короткое время наступления эякуляции (латентное время интравагинальной эякуляции [IELT; время от вагинальной пенетрации до момента интравагинальной эякуляции] составляет менее, чем две минуты, что измерялось с использованием секундомера в четырех исследованиях), слабый контроль над эякуляцией, а также обусловленные данным состоянием значительный стресс или сложности в межличностных отношениях.
Лица с другими видами половой дисфункции, включая эректильную дисфункцию, а также лица, принимающие другие лекарственные препараты для лечения ПЭ, были исключены из всех исследований.
Результаты всех рандомизированных исследований являлись сопоставимыми. Эффективность демонстрировалась после 12 недель лечения. В одно исследование были включены пациенты как из стран ЕС, так и из других стран, а продолжительность лечения составляла 24 недели. В данном исследовании были рандомизированы 1162 пациента: 385 принимали плацебо, 388 принимали Прилиджи в дозе 30 мг по мере необходимости, и 389 принимали Прилиджи в дозе 60 мг по мере необходимости. Среднее значение и медиана показателя среднего IELT в конце исследования представлено в таблице 1 ниже, а совокупное распределение субъектов, достигших, по меньшей мере, характерного уровня среднего IELT в конце исследования, представлено в таблице 2 ниже. Другие исследования и объединенный анализ данных на 12 неделе показали сходные результаты.
|
Таблица 1: Среднее значение и медиана показателя IELT в конце лечения, вычисленные методом наименьших квадратов* |
|||
|
Среднее значение IELT |
Плацебо |
Прилиджи 30 мг |
Прилиджи 60 мг |
|
Медиана |
1,05 мин |
1,72 мин |
1,91 мин |
|
Различие по сравнению с плацебо [95% ДИ] |
0,6 мин** [0,37, 0,72] |
0,9 мин** [0,66, 1,06] |
|
|
Среднее значение, вычисленное методом наименьших квадратов |
1,7 мин |
2,9 мин |
3,3 мин |
|
Различие по сравнению с плацебо [95% ДИ] |
1,2 мин** [0,59, 1,72] |
1,6 мин** [1,02, 2,16] |
|
|
*Исходное значение, перенесенное на пациентов с отсутствием исходных данных. **Различие было статистически значимым (значение р <= 0,001). |
|
Таблица 2: Субъекты, достигшие, по меньшей мере, характерного уровня среднего IELT в конце исследования* |
|||
|
IELT (мин) |
Плацебо % |
Прилиджи 30 мг % |
Прилиджи 60 мг % |
|
≥1,0 |
51,6 |
68,8 |
77,6 |
|
≥2,0 |
23,2 |
44,4 |
47,9 |
|
≥3,0 |
14,3 |
26,0 |
37,4 |
|
≥4,0 |
10,4 |
18,4 |
27,6 |
|
≥5,0 |
7,6 |
14,3 |
19,6 |
|
≥6,0 |
5,0 |
11,7 |
14,4 |
|
≥7,0 |
3,9 |
9,1 |
9,8 |
|
≥8,0 |
2,9 |
6,5 |
8,3 |
|
*Исходное значение, перенесенное на пациентов с отсутствием исходных данных. |
Значение удлинения IELT было соотнесено с исходным уровнем IELT. Оно было различным у отдельных пациентов. Клиническая значимость эффекта от приема Прилиджи была также продемонстрирована при помощи анализа исхода лечения, о котором сообщали различные пациенты, у которых имел место терапевтический эффект.
Пациент с терапевтическим эффектом был определен как субъект, у которого имело место повышение контроля за эякуляцией, как минимум, на 2 категории, а также уменьшение стресса в связи с эякуляцией как минимум на 1 категорию. У большего процента субъектов в каждой из групп, принимавших Прилиджи, по сравнению с плацебо, терапевтический эффект развился в конце 12 или 24 недели исследования, что являлось статистически достоверным. В группах дапоксетина 30 мг (11,1% — 95% ДИ [7,24; 14,87]) и 60 мг (16,4% — 95% ДИ [13,01; 19,75]) на 12 неделе имел место больший процент пациентов с терапевтическим эффектом по сравнению с группой плацебо (объединенный анализ).
Клиническое значение эффекта от лечения Прилиджи было показано на примере терапевтической группы для измерения результата Оценки общего клинического впечатления (CGIC), где пациентов просили сравнить преждевременную эякуляцию у себя с момента начала лечения, с градацией ответов от «гораздо лучше» до «гораздо хуже». В конце исследования (24 неделя), 28,4% (группа 30 мг) и 35,5% (группа 60 мг) субъектов сообщили, что их состояние стало «лучше» или «гораздо лучше», по сравнению с 14% в группе плацебо, а 53,4% и 65,6% субъектов, принимавших дапоксетин в дозе 30 мг и 60 мг, соответственно, сообщили, что их состояние стало, как минимум, «немного лучше», по сравнению с 28,8% в группе плацебо.
Показания к применению
Прилиджи применяется для лечения преждевременной эякуляции (ПЭ) у взрослых мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.
Прилиджи следует назначать только пациентам, соответствующим следующим критериям:
— латентное время интравагинальной эякуляции (IELT) составляет менее, чем две минуты
— персистирующая или повторная эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время, или вскоре после полового проникновения, и наступающая раньше желаемого пациентом момента
— выраженный стресс или трудности, возникающие в межличностных взаимоотношениях как последствия ПЭ
— недостаточный контроль за наступлением эякуляции
— наступление преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 месяцев.
Прилиджи следует принимать, при необходимости, только в качестве лечения — перед предполагаемым половым актом. Прилиджи нельзя назначать для задержки эякуляции мужчинам, которым не был поставлен диагноз ПЭ.
Способ применения и дозы
Дозировка
Взрослые мужчины (в возрасте от 18 до 64 лет)
Рекомендуемая начальная доза для всех пациентов составляет 30 мг, которую следует принимать за 1-3 часа до предполагаемого полового акта. Лечение препаратом Прилиджи нельзя начинать с дозы 60 мг.
Прилиджи не предназначен для постоянного ежедневного применения. Прилиджи следует принимать только в случае предполагаемого полового акта. Прилиджи не следует принимать чаще, чем через 24 часа.
Если индивидуальная реакция на препарат в дозе 30 мг недостаточна, и у пациента не было побочных действий средней или тяжелой степени, а также продромальных симптомов, позволяющих предположить возможное развитие обморока, доза может быть повышена до максимальной рекомендованной дозы 60 мг, которую следует принимать, при необходимости, приблизительно, за 1-3 часа до полового акта. Частота и тяжесть побочных действий при приеме препарата в дозе 60 мг повышается.
Если у пациента возникли ортостатические реакции после приема препарата в начальной дозе, не следует повышать дозу до 60 мг. После первых четырех недель терапии (или, по меньшей мере, после приема препарата 6 раз) врач должен провести тщательную оценку соотношения пользы и риска Прилиджи в каждом конкретном случае для решения вопроса о целесообразности продолжения лечения данным препаратом.
В отношении эффективности и безопасности приема Прилиджи в течение более чем 24 недель имеется ограниченное количество данных. Клиническую целесообразность продолжения терапии препаратом Прилиджи и соотношение пользы и риска необходимо повторно оценивать, по меньшей мере, каждые шесть месяцев.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Эффективность и безопасность препарата Прилиджи у пациентов в возрасте 65 лет и старше не установлены.
Дети и подростки
Применение Прилиджи по поводу преждевременной эякуляции в данной возрастной группе не показано.
Пациенты с нарушением функции почек
При приеме препарата пациентами с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести следует соблюдать осторожность. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек Прилиджи принимать не рекомендуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени Прилиджи принимать не следует (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).
Пациенты, у которых диагностирован низкий метаболизм CYP2D6, или пациенты, принимающие сильнодействующие ингибиторы CYP2D6
Рекомендуется соблюдать осторожность при повышении дозы до 60 мг у пациентов, у которых диагностирован низкий метаболизм CYP2D6, и у пациентов, одновременно принимающих сильнодействующие ингибиторы CYP2D6.
Пациенты, принимающие ингибиторы CYP3А4 средней силы или сильнодействующие ингибиторы CYP3А4
Одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3А4 противопоказан. Пациентам, одновременно принимающим ингибиторы CYP3А4 средней силы, необходимо соблюдать осторожность и не превышать дозу, равную 30 мг
Способ применения
Для приема внутрь. Во избежание горького вкуса таблетки следует проглатывать целиком. Таблетки следует принимать, запивая, как минимум, одним полным стаканом воды. Прилиджи можно принимать независимо от приема пищи.
Необходимые меры предосторожности при приеме данного лекарственного препарата или обращении с ним
Перед началом терапии ознакомьтесь с разделом «Особые указания» в отношении ортостатической гипотензии.
Побочные действия
Общий профиль безопасности
При проведении клинических испытаний имели место сообщения о возникновении обмороков и ортостатической гипотензии (см. раздел «Особые указания»).
Наиболее часто в фазе 3 клинических испытаний имели место сообщения о возникновении следующих неблагоприятных лекарственных реакций, находившихся в зависимости от дозы: тошнота (11,0% и 22,2% в группах, получавших дапоксетин по мере необходимости в дозе 30 мг и 60 мг, соответственно), головокружение (5,8% и 10,9%), головная боль (5,6% и 8,8%), диарея (3,5% и 6,9%), бессонница (2,1% и 3,9%) и утомляемость (2,1% и 4,1%). Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене препарата, были тошнота (2,2% пациентов, получавших Прилиджи) и головокружение (1,2% пациентов, получавших Прилиджи).
Безопасность Прилиджи оценивалась у 4224 пациентов с преждевременной эякуляцией, принимавших участие в пяти двойных слепых клинических исследованиях с контролем плацебо. Из 4224 пациентов, 1616 принимали Прилиджи в дозе 30 мг по мере необходимости, а 2608 – в дозе 60 мг, либо по мере необходимости, либо один раз в сутки.
Очень часто( 1/10)
-
головокружение, головная боль
-
тошнота
Часто (от 1/100 до < 1/10)
-
страх, возбуждение, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, снижение либидо
-
сонливость, нарушение внимания, тремор, парестезия
-
размытость зрения
-
тиннит
-
приливы
-
отек придаточных пазух носа, зевота
-
диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастрии, диспептические явления, метеоризм, ощущение дискомфорта в желудке, вздутие живота, сухость во рту
-
гипергидроз
-
эректильная дисфункция
-
утомляемость, раздражительность
-
повышение артериального давления
Иногда (от 1/1000 до < 1/100)
-
депрессия, подавленное настроение, эйфоричное настроение, переменчивое настроение, повышенная возбудимость, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, нарушение мышления, чрезмерная настороженность, нарушение сна, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, утрата либидо, аноргазмия
-
обморок, вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, дисгевзия, гиперсомния, летаргия, седативный эффект, снижение уровня сознания
-
мидриаз, боль в глазах, зрительные нарушения
-
вертиго
-
блокада синоатриального узла, синусовая брадикардия, тахикардия
-
гипотензия, систолическая гипертензия, приливы
-
ощущение дискомфорта в животе и в эпигастрии
-
зуд, холодный пот
-
недостаточность эякуляции, нарушение мужского оргазма, мужская генитальная парестезия
-
слабость, ощущение жара, ощущение тревоги, необычные ощущения, чувство опьянения
-
повышение частоты сердечных сокращений, повышение диастолического артериального давления, повышение ортостатического артериального давления
Редко (от 1/10000 до < 1/1000)
-
головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание
-
императивные позывы на дефекацию
Нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении 9-месячного долгосрочного расширенного открытого исследования, были аналогичны тем, о которых сообщалось при проведении двойных слепых исследований. О наличии дополнительных нежелательных реакций не сообщалось.
Описание отдельных неблагоприятных реакций
При проведении клинических испытаний имели место сообщения о возникновении связанных с приемом лекарственного препарата обмороков, характеризующихся потерей сознания, брадикардией или синоатриальной блокадой у пациентов на фоне проведения холтеровского мониторирования. Большинство случаев имели место в течение первых 3 часов после приема, после первого его приема или были связаны с проведением процедур, относящихся к исследованию в условиях клиники (таких как забор крови или ортостатические манипуляции, а также измерение артериального давления). Обморокам часто предшествовали продромальные симптомы.
Возникновение обмороков и возможных продромальных симптомов зависит, по всей видимости, от дозы, что было продемонстрировано более высокой частотой их возникновения среди пациентов, принимавших препарат в фазе 3 клинических испытаний в дозах, выше рекомендуемых.
При проведении клинических испытаний имели место сообщения о возникновении ортостатической гипотензии (см. раздел 4.4). Частота возникновения обмороков, характеризующихся потерей сознания, в программе клинической разработки Прилиджи варьировала в зависимости от исследуемой популяции и находилась в диапазоне от 0,06% (30 мг) до 0,23% (60 мг) у лиц, включенных в фазу 3 клинических испытаний с контролем плацебо, и до 0,64% (все дозы вместе) для фазы 1 испытаний с участием здоровых добровольцев без наличия ПЭ.
Другие особые группы пациентов
Следует соблюдать осторожность при повышении дозы до 60 мг у пациентов, принимающих сильнодействующие ингибиторы CYP2D6 или при повышении дозы до 60 мг у пациентов, имеющих генотип слабых метаболизаторов CYP2D6.
Синдром отмены
Имеются сообщения о том, что внезапная отмена СИОЗС, постоянно принимаемых для терапии при хронических депрессивных нарушениях, приводит к развитию следующих симптомов: дисфория, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (напр., парестезии по типу электрошока), страх, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.
Результаты исследования безопасности свидетельствуют о том, что при отмене препарата частота возникновения таких симптомов, как легкая или умеренная бессонница и головокружение, немного выше у лиц, переведенных на плацебо после 62 дней ежедневного приема.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ
— выраженная патология со стороны сердца: сердечная недостаточность (II-IV классов по NYHA), нарушения проводимости, такие, как АВ-блокада или синдром слабости синусового узла, выраженная ишемическая болезнь сердца, выраженный клапанный порок, наличие в анамнезе обмороков
— наличие в анамнезе мании или тяжелой депрессии
— одновременный прием ингибиторов моноаминооксидазы (ингибиторы МАО), или если после прекращения их приема прошло менее 14 дней, ингибиторы МАО не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема Прилиджи
— одновременный прием тиоридазина, или в течение 14 дней после окончания приема тиоридазина. Тиоридазин не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема Прилиджи.
— одновременный прием ингибиторов обратного захвата серотонина [селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА)] или других лекарственных препаратов/препаратов растительного происхождения с серотонинергическим действием [напр., Lтриптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)] или в течение 14 дней после отмены данных лекарственных препаратов / препаратов растительного происхождения. Данные лекарственные препараты / препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема Прилиджи
— одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3А4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазадон, атазанавир и т.д.
— нарушение функции печени средней или тяжелой степени
Лекарственные взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
Возможное взаимодействие с ингибиторами моноаминооксидазы
При приеме СИОЗС в комбинации с ингибиторами моноаминооксидазы имели место сообщения о возникновении серьезных реакций, иногда со смертельным исходом, которые включали гипертермию, ригидность, миоклонию, расстройства вегетативной нервной системы с возможным возникновением быстрых изменений жизненно важных функций, а также изменений психического статуса, включая выраженное возбуждение, переходящее в делирий и кому. Сообщения о данных реакциях имелись также у пациентов, недавно закончивших прием СИОЗС и начавших прием ингибиторов МАО. Имели место отдельные случаи с симптоматикой, напоминающей злокачественный нейролептический синдром. Данные в отношении комбинированного применения СИОЗС и ингибиторов МАО, полученные в исследованиях на животных, позволяют предположить, что данные лекарственные препараты могут действовать синергически, повышая артериальное давление и вызывая возбуждение. Поэтому Прилиджи не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение 14 дней после их отмены. Подобным образом, ингибиторы МАО не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема Прилиджи.
Возможное взаимодействие с тиоридазином
Прием тиоридазина сам по себе вызывает удлинение интервала QTс, что связано с возникновением выраженных желудочковых аритмий. Такие лекарственные препараты, как Прилиджи, которые ингибируют изофермент CYP2D6, по всей видимости, ингибируют метаболизм тиоридазина; ожидается, что возникший в результате этого повышенный уровень тиоридазина приводит к более выраженному удлинению интервала QTс. Прилиджи не следует применять в сочетании с тиоридазином или в течение 14 дней после его отмены. Подобным образом, тиоридазин не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема Прилиджи.
Лекарственные препараты/препараты растительного происхождения с серотонинергическим действием
Как и в случае с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, совместное применение с лекарственными препаратами/препаратами растительного происхождения с серотонинергическим действием (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, СИОЗСН, литий и препараты на основе зверобоя (Hypericum perforatum)) может привести к повышению частоты серотониновых эффектов. Прилиджи не следует применять в сочетании с другими СИОЗС, с ингибиторами МАО, или с прочими лекарственными препаратами/препаратами растительного происхождения с серотонинергическим действием или в течение 14 дней после их отмены. Подобным образом, данные лекарственные препараты / препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема Прилиджи.
Лекарственные препараты, действующие на ЦНС
Систематической оценки приема Прилиджи совместно с лекарственными препаратами, действующими на ЦНС (напр., противоэпилептические препараты, антидепрессанты, антипсихотические препараты, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием) у пациентов с преждевременной эякуляцией не проводилось. Поэтому при необходимости совместного назначения Прилиджи и данных лекарственных препаратов рекомендуется соблюдение осторожности.
Фармакокинетические взаимодействия
Воздействия совместно принимаемых лекарственных препаратов на фармакокинетику дапоксетина
Исследования in vitro ткани печени и почек человека, а также микросом кишечника, установили, что дапоксетин метаболизируется в первую очередь CYP2D6, CYP3A4 и флавинмонооксигеназой 1 (FMO1). Следовательно, ингибиторы данных ферментов могут снизить клиренс дапоксетина.
Ингибиторы CYP3A4
Сильнодействующие ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола (200 мг два раза в сутки в течение 7 дней) повышает Cmax и ППКinf дапоксетина (однократная доза 60 мг) на 35% и 99%, соответственно. Что касается распределения как свободного дапоксетина, так и десметилдапоксетина, Cmax активной фракции может увеличиться, приблизительно, на 25%, а ППК активной фракции может увеличиться вдвое при приеме сильнодействующих ингибиторов CYP3A4.
Повышение Cmax и ППК активной фракции может значительно увеличиться в части популяции с недостаточностью функционального фермента CYP2D6, например, у слабых метаболизаторов CYP2D6, или в сочетании с сильнодействующими ингибиторами CYP2D6.
Поэтому одновременный прием Прилиджи и сильнодействующих ингибиторов CYP3А4 — таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазадон, нелфинавир и атазанавир – противопоказан.
Ингибиторы CYP3A4 среднего действия. Одновременный прием Прилиджи и ингибиторов CYP3А4 среднего действия (напр., эритромицин, клоритромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем) также может привести к выраженному увеличению экспозиции дапоксетина и десметилдапоксетина, особенно у слабых метаболизаторов CYP2D6. При совместном приеме с любым из этих препаратов максимальная доза дапоксетина должна составлять 30 мг.
Эти две меры относятся ко всем пациентам, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, при совместном приеме дапоксетина и сильнодействующего ингибитора CYP3A4 рекомендуется максимальная доза 30 мг. Им следует соблюдать осторожность при совместном приеме дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 среднего действия.
Сильнодействующие ингибиторы CYP2D6
Cmax и ППКinf дапоксетина (однократная доза 60 мг) возрастают, соответственно, на 50% и 88% в присутствии флуоксетина (60 мг/сут. в течение 7 дней). Что касается распределения как свободного дапоксетина, так и десметилдапоксетина, Cmax активной фракции может повыситься, приблизительно, на 50%, а ППК активной фракции может повыситься вдвое при совместном приеме сильнодействующих ингибиторов CYP2D6. Данное повышение Cmax и ППК активной фракции аналогично ожидаемому у слабых метаболизаторов CYP2D6 и может повлечь за собой повышение частоты и тяжести побочных действий, зависящих от дозы.
Ингибиторы PDE5
Пациентам, принимающим ингибиторы PDE5, не следует принимать Прилиджи в связи с возможным снижением ортостатической толерантности. Была проведена оценка фармакокинетики дапоксетина (60 мг) в комбинации с тадалафилом (20 мг) и силденафилом (100 мг) в перекрестном исследовании с приемом препарата в однократной дозе. Тадалафил не оказал влияния на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызвал легкие изменения фармакокинетики дапоксетина (повышение ППКinf на 22% и повышение Cmax на 4%), которые, вероятно, не являются клинически значимыми.
Совместный прием Прилиджи и ингибиторов PDE5 может вызвать ортостатическую гипотензию. Эффективность и безопасность Прилиджи у пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, одновременно принимающих Прилиджи и ингибиторы PDE5, не установлены.
Воздействия дапоксетина на фармакокинетику совместно принимаемых лекарственных препаратов
Тамсулозин
Одновременный прием дапоксетина 30 мг или 60 мг в однократной дозе или в многократных дозах пациентами, принимающими тамсулозин в суточной дозе, не вызывает изменений фармакокинетики последнего. Одновременный прием дапоксетина и тамсулозина не вызывает изменений ортостатического профиля и изменений ортостатических эффектов при сравнении приема тамсулозина в комбинации с дапоксетином в дозе 30 или 60 мг и приема только тамсулозина. Однако при назначении Прилиджи пациентам, принимающим антагонисты альфа-адренорецепторов, следует соблюдать осторожность в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2D6
Прием дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут. в течение 6 дней) с последующим однократным приемом 50 мг дезипрамина привел к повышению средней Cmax и ППКinf дезипрамина, соответственно, на 11% и 19%, по сравнению с приемом одного лишь дезипрамина. Дапоксетин может вызывать сходное повышение концентрации в плазме других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Вероятно, это не имеет важного клинического значения.
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4
Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут. в течение 6 дней) привел к уменьшению ППКinf мидазолама (однократная доза 8 мг), приблизительно, на 20% (диапазон — 60 до +18%). Вероятно, для большинства пациентов данный эффект в отношении мидазолама значимого клинического значения не имеет. Повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих лекарственный препарат, метаболизируемый преимущественно CYP3A и обладающий узким диапазоном терапевтического действия.
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2С19
Прием дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут. в течение 6 дней) не привел к ингибированию метаболизма при однократном приеме 40 мг омепразола. Вероятно, дапоксетин не влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2С9
Прием дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут. в течение 6 дней) не оказал влияния на фармакокинетику или фармакодинамику при однократном приеме 5 мг глибурида. Вероятно, дапоксетин не влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C9.
Варфарин и лекарственные препараты, влияющие на свертывание крови и / или функцию тромбоцитов
Данных в отношении оценки эффекта регулярного приема варфарина и дапоксетина не имеется; поэтому рекомендуется соблюдение осторожности при применении дапоксетина у пациентов, постоянно принимающих варфарин. При исследовании фармакокинетики дапоксетин (60 мг/сут. в течение 6 дней) не оказал влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (ПТ или МНО) при однократном приеме 25 мг последнего.
Имели место сообщения о кровотечениях в связи с приемом СИОЗС.
Этанол
Одновременный прием этанола в однократной дозе 0,5 г/кг (примерно 2 алкогольных напитка) не оказывал влияния на фармакокинетику дапоксетина (при однократном приеме 60 мг препарата); однако, дапоксетин в комбинации с этанолом усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) выявили также наличие аддитивного эффекта при совместном приеме дапоксетина и этанола. Одновременный прием алкоголя и дапоксетина увеличивает вероятность развития или тяжесть побочных действий, таких как головокружение, сонливость, замедление скорости рефлексов, или нарушение умения правильно оценивать ситуацию. Сочетание алкоголя и дапоксетина может усилить данные эффекты, связанные с приемом алкоголя, а также может увеличить вероятность развития такого нейрокардиогенного нежелательного явления, как обморок, повышая, таким образом, риск получения случайной травмы; поэтому пациентам должно быть рекомендовано не принимать Прилиджи вместе с алкоголем.
Особые указания
Общие рекомендации
Прилиджи применяется для лечения преждевременной эякуляции только у мужчин, по всем критериям соответствующим описанным в разделе «Показания к применению». Прилиджи нельзя применять мужчинам, которым не был поставлен диагноз преждевременной эякуляции. У мужчин, которым не был поставлен диагноз преждевременной эякуляции, данные по безопасности препарата и его эффективности в отношении задержки эякуляции отсутствуют.
Другие виды половых расстройств
Перед началом терапии пациентам с другими видами половых расстройств, включая эректильную дисфункцию, необходимо проведение тщательного врачебного обследования. Прилиджи нельзя применять у мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД), принимающих ингибиторы PDE5.
Ортостатическая гипотензия
Перед началом терапии врач должен провести тщательное обследование, включая сбор анамнеза в отношении ортостатических нарушений. Перед началом терапии необходимо проведение ортостатического теста (измерение артериального давления и частоты пульса в вертикальном и горизонтальном положении тела). При наличии в анамнезе документированной ортостатической реакции или подозрения на нее, лечение препаратом Прилиджи проводить не следует.
При проведении клинических испытаний имели место сообщения о развитии ортостатической гипотензии. Врач, выписывающий препарат, должен заранее предупредить пациента о том, что при развитии возможных продромальных симптомов, таких как головокружение при переходе тела в вертикальное положение, необходимо немедленно лечь с опущенной вниз головой, или сесть, опустив голову между колен, до исчезновения симптомов. Врач, выписывающий препарат, должен также сообщить пациенту о том, что нельзя быстро принимать вертикальное положение после продолжительного нахождения в горизонтальном положении или положении сидя.
Самоубийство/мысли о самоубийстве
Антидепрессанты, включая СИОЗС, повышают риск (по сравнению с плацебо) возникновения суицидальных мыслей и суицидальность — по данным краткосрочных исследований у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами. При проведении краткосрочных исследований повышения риска суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет не выявлено. При проведении клинических исследований применения Прилиджи для лечения при преждевременной эякуляции, четких показаний к проведению неотложной терапии суицидальности при оценке возможных побочных действий, связанных с суицидом, по оценке Колумбийского алгоритма классификации для оценки суицида (C-CASA), по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии, и по шкале Бека для оценки депрессии, выявлено не было.
Обморок
Пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегания ситуаций, которые могут привести к травматизму, включая вождение автомобиля или обслуживание опасных механизмов, при возникновении обмороков или их продромальных симптомов, таких, как головокружение или предобморочное состояние.
У пациентов, принимавших Прилиджи, по сравнению с принимавшими плацебо, имели место более частые сообщения о наличии возможных продромальных симптомов, таких как тошнота, головокружение/предобморочное состояние и профузное потоотделение.
В клинических испытаниях случаи обмороков были квалифицированы как потеря сознания, с брадикардией или блокадой синусового узла у пациентов на фоне холтеровского мониторирования; они рассматривались по этиологии как вазовагальные. Большинство случаев произошло в течение первых 3 часов после приема препарата, после первого его приема, или было связано с проведением процедур, относящихся к исследованию в условиях клиники (таких, как взятие крови или ортостатические манипуляции, а также измерение артериального давления). Возможные продромальные симптомы, такие как тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, слабость, спутанность сознания и профузное потоотделение развивались, обычно, в течение первых 3 часов после приема препарата, и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть предупреждены о возможности возникновения в ходе терапии препаратом Прилиджи обморока в любой момент с наличием или отсутствием продромальных симптомов. Врачи, выписывающие препарат, должны рекомендовать пациенту поддержание адекватного уровня гидратации и проконсультировать в отношении того, как распознать продромальные явления и симптомы для снижения вероятности получения серьезных травм, связанных с падением вследствие потери сознания. При появлении у пациента возможных продромальных симптомов, ему следует немедленно лечь таким образом, чтобы голова находилась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, до тех пор, пока сохраняется симптоматика. Пациент должен быть предупрежден о необходимости избегания ситуаций, которые могут привести к травматизму при возникновении обморока или других реакций со стороны ЦНС, включая вождение автомобиля или обслуживание опасных механизмов.
Пациенты с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
Лица, имеющие фоновые сердечно-сосудистые заболевания, были исключены из клинических испытаний фазы 3. Риск развития нежелательных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы в связи с обмороком (сердечный обморок или обморок другого происхождения) повышен у пациентов с фоновыми органическими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (напр., документированная обструкция путей оттока крови, клапанный порок сердца, стеноз сонных артерий и патология коронарных артерий). Имеется недостаточно данных для того, чтобы определить, имеется ли повышенный риск возникновения вазовагального обморока у пациентов с фоновыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Прием вместе с рекреационными наркотиками
Пациентам должно быть рекомендовано не принимать Прилиджи вместе с рекреационными наркотиками.
Рекреационные наркотики с серотонинергическим действием, такие как кетамин, метилендиоксиметамфетамин (МДМА) и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), способны привести к потенциально серьезным реакциям при приеме вместе с Прилиджи. Данные реакции включают аритмию, гипертермию, серотониновый синдром, но не ограничиваются ими. Прием Прилиджи вместе с рекреационными наркотиками с седативными свойствами, такими как наркотические средства и бензодиазепины, могут в дальнейшем усилить сонливость и головокружение.
Этанол
Пациентам должно быть рекомендовано не принимать Прилиджи вместе с алкоголем.
Сочетание алкоголя и дапоксетина может усилить связанные с приемом алкоголя нейрокогнитивные эффекты, а также привести к усилению такого нейрокардиогенного нежелательного явления, как обморок, повышая, таким образом, риск получения случайной травмы; поэтому пациентам должно быть рекомендовано не принимать Прилиджи вместе с алкоголем.
Лекарственные препараты с сосудорасширяющими свойствами
Прилиджи необходимо с осторожностью выписывать пациентам, принимающим лекарственные препараты с сосудорасширяющими свойствами (такие как антагонисты альфа-адренорецепторов и нитраты) с связи с возможным снижением ортостатической толерантности.
Ингибиторы CYP3A4 среднего действия
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, принимающим ингибиторы CYP3A4 среднего действия; доза не должна превышать 30 мг.
Сильнодействующие ингибиторы CYP2D6
Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата до 60 мг у пациентов, принимающим сильнодействующие ингибиторы CYP2D6 или при повышении дозы до 60 мг у пациентов, имеющими генотип слабого метаболизатора CYP2D6, так как это может повысить уровень экспозиции, что может повлечь за собой повышение частоты возникновения и тяжести побочных действий, зависящих от дозы.
Мания
Прилиджи не должен применяться у пациентов с наличием в анамнезе мании/гипомании или биполярного расстройства; его прием необходимо прекратить при развитии у любого пациента симптомов данных заболеваний.
Судороги
В связи со способностью СИОЗС снижать порог судорожной готовности, у любого пациента, у которого развились судороги, прием Прилиджи должен быть прекращен. Пациентам с нестабильной эпилепсией принимать Прилиджи не следует. Необходим тщательный мониторинг пациентов с контролируемой эпилепсией.
Дети и подростки
Детям и подросткам до 18 лет препарат Прилиджи принимать не следует.
Депрессия и / или психические заболевания
Перед началом лечения препаратом Прилиджи мужчинам с наличием признаков и симптомов депрессии следует провести обследование для исключения не диагностированных депрессивных нарушений. Совместный прием Прилиджи и антидепрессантов, включая СИОЗС и СИОЗСН, противопоказан. Прерывание лечения имеющейся депрессии или фобии для того, чтобы начать прием Прилиджи для терапии ПЭ не рекомендуется. Прием Прилиджи не показан при психических нарушениях и не должен использоваться у мужчин с такими заболеваниями, как шизофрения, или у пациентов с сопутствующей депрессией, так как нельзя исключить усугубление симптомов, связанных с депрессией. Это может быть следствием фонового психического расстройства или следствием приема лекарственного препарата. Врач должен рекомендовать пациентам в любое время сообщать о любых депрессивных мыслях или чувствах, и, если явления и симптомы депрессии развились во время лечения, прием Прилиджи следует прекратить.
Кровотечения
Имели место сообщения о кровотечениях в связи с приемом СИОЗС. Следует соблюдать осторожность при приеме Прилиджи, особенно у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, влияющие на функцию тромбоцитов (например, атипичные антипсихотические препараты и фенотиазины, ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], антиагреганты) или антикоагулянты (напр., варфарин), а также у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания.
Нарушения функции почек
Прилиджи не следует принимать пациентам с тяжелым нарушением функции почек, а пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендуется соблюдать осторожность при его приеме.
Синдром отмены
Имеются сообщения о том, что внезапная отмена СИОЗС, постоянно принимаемых для терапии хронических депрессивных нарушений, приводит к развитию следующих симптомов: дисфория, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (напр., парестезии по типу электрошока), страх, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.
Двойное слепое клиническое исследование у лиц с ПЭ, проведенное для оценки синдрома отмены после приема Прилиджи в дозе 60 мг в течение 62 дней ежедневно или при потребности, продемонстрировало наличие легких симптомов отмены с немного повышенной частотой бессонницы и головокружения у лиц, переведенных на плацебо после ежедневного приема препарата.
Нарушения со стороны органов зрения
При приеме Прилиджи® имели место такие нарушения со стороны органов зрения, как мидриаз и боль в глазах. Пациентам с повышенным внутриглазным давлением, а также пациентам, находящимся в группе риска возникновения закрытоугольной глаукомы, при приеме Прилиджи необходимо соблюдать осторожность.
Непереносимость лактозы
Прилиджи® противопоказан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью лактозы, врожденной недостаточностью Lapp-лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.
Беременность и период лактации
Прилиджи не предназначен для применения у женщин.
В исследованиях на животных прямых или косвенных вредных воздействий препарата на фертильность, течение беременности, а также на развитие эмбриона/плода не отмечено.
Неизвестно, проникают ли дапоксетин и его метаболиты в женское молоко.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Прилиджи оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов. При проведении клинических испытаний у лиц, получавших дапоксетин, имели место сообщения о возникновении головокружения, нарушения внимания, обмороков, размытости зрения и сонливости. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегания травмоопасных ситуаций, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов.
Сочетание алкоголя и дапоксетина может усилить связанные с приемом алкоголя нейрокогнитивные эффекты, а также может привести к усилению такого нейрокардиогенного нежелательного явления, как обморок, повышая, таким образом, риск получения случайной травмы; поэтому пациентам должно быть рекомендовано не принимать Прилиджи вместе с алкоголем.
Передозировка
О случаях передозировки не сообщалось.
При проведении исследования клинической фармакологии препарата Прилиджи неожиданных побочных действий при его применении в суточной дозе вплоть до 240 мг не наблюдалось (препарат в двух дозах по 120 мг, принятый с разницей в 3 часа). В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонин-опосредованные побочные действия, такие, как сонливость, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, тошнота и рвота, тахикардия, тремор, возбуждение и головокружение.
В случае передозировки необходимо проведение — по мере необходимости — стандартных поддерживающих мер. В связи с высокой степенью связывания с белками и большим объемом распределения дапоксетина гидрохлорида, маловероятно, что форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови принесут пользу. Специфического антидота для Прилиджи не существует.
Форма выпуска и упаковка
По 3 или 6 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид и фольги алюминиевой в соответствующей раскладной картонной пачке для продавливания с защитой от вскрытия детьми вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30оС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель/ Упаковщик
Менарини – Фон Хейден ГмбХ
Лейпцигер Штрассе 7-13,
01097 Дрезден, Германия
Владелец регистрационного удостоверения
БЕРЛИН-ХЕМИ АГ (МЕНАРИНИ ГРУПП)
Глиникер Вег 125
12489 Берлин, Германия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан, претензии от потребителей по поводу качества продукции (товара):
Представительство АО «Берлин-Хеми АГ» в РК
Тел.: +7 727 2446183, 2446184, 2446185
Факс:+7 727 2446180
Адрес электронной почты: Kazakhstan@berlin-chemie.com
| 062980361477976501_ru.doc | 183 кб |
| 196345311477977671_kz.doc | 253.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники