Дарифенацин инструкция по применению цена отзывы аналоги

Энаблекс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-006979/08

Торговое наименование препарата

Энаблекс

Международное непатентованное наименование

Дарифенацин

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка пролонгированного действия, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: дарифенацина гидробромид 8,929 мг или 17,858 мг, что соответствует 7,5 мг или 15,0 мг дарифенацина основания;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат однозамещенный 74,671 мг или 65, 742 мг, гипромеллоза 114,4 мг, магния стеарат 2 мг;

состав оболочки: гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, титана диоксид (Е171).

Опадрай® белый (00F18296) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, титана диоксид Е171) 8,5 мг или 8,1 мг;

Опадрай® желтый (00F12951) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, железа оксид желтый Е172) 0 или 0,333 мг;

Опадрай красный® (00F15613) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк и железа оксид красный Е172) 0 или 0,066 мг.

Описание

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 7,5 мг: круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета таблетки; на одной стороне выдавлено «DF» и на другой — «7.5» (для таблеток дозировкой 7,5 мг).

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг: круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета таблетки; на одной стороне выдавлено «DF» и на другой — «15» (для таблеток дозировкой 15 мг).

Фармакотерапевтическая группа

спазмолитическое средство

Код АТХ

G04B

Фармакодинамика:

Дарифенацин оказывает селективное блокирующее действие на М₃-мускариновые рецепторы (в 9-59 раз избирательнее, чем на другие подтипы мускариновых рецепторов). М₃-мускариновые рецепторы — это основной подтип холинорецепторов, контролирующий сокращение детрузора мочевого пузыря.

В цистометрических исследованиях у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря на фоне терапии дарифенацином наблюдается увеличение емкости мочевого пузыря за счет повышения порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшения частоты неравномерных сокращений детрузора.

При применении препарата в течение 12 месяцев у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря отмечается уменьшение частоты мочеиспусканий, императивных позывов к мочеиспусканию, эпизодов недержания мочи и увеличение среднего объема мочи при опорожнении мочевого пузыря.

При регулярном применении дарифенацина в дозе 7,5 и 15 мг наблюдается достоверное снижение числа эпизодов недержания мочи (в неделю) через 2 недели после начала терапии, которое поддерживается в течение курса терапии.

При применении дарифенацина так же, как и других М-холиноблокаторов, наблюдается дозозависимое увеличение времени продвижения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.

Доклинические исследования свидетельствуют, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим, дарифенацин не оказывает никакого эффекта на ионные каналы в клетках сердца.Тем не менее в сверх терапевтических концентрациях дарифенацин обладает свойством блокатора разных ионных каналов.

Фармакокинетика:

Всасывание

Средняя биодоступность дарифенацин в равновесном состоянии составляет 15% для 7,5 мг и 19% для 15 мг.

После приема внутрь полностью (>98%) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при «первом прохождении» через печень. После приема таблеток пролонгированного действия максимальные концентрации в плазме крови (С_max) достигаются приблизительно через 7 часов; равновесное состояние концентраций в плазме достигается на 6 день применения. В равновесном состоянии околопиковые колебания концентрации дарифенацина незначительны (максимальные флуктуационные значения составляют 0,87 для 7,5 мг и 0,76 для 15 мг); таким образом, поддержание терапевтической концентрации в плазме обеспечивается в течение интервала между приемами препарата. Прием пищи не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дарифенацина при многократном применении таблеток пролонгированного действия.

Распределение

Дарифенацин является липофильным веществом и связывается с белками плазмы (преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином) на 98%. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) составляет 163 л.

Биотрансформация/Метаболизм

После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени. Метаболизм осуществляется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Три главных пути метаболизма включают моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце; раскрытие дигидробензофуранового кольца; N-дезалкилирование азотистого пирролидина. Начальные продукты гидроксилирования и N-дезалкилирования — главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии клинического эффекта дарифенацина.

Вариабельность метаболизма:

у части людей (приблизительно 7% европеоидной расы) наблюдается недостаточная активность изофермента CYP2D6 («медленные» метаболизаторы).

Метаболизм дарифенацина у «медленных» метаболизаторов будет осуществляться в основном при участии CYP3A4.

Людей с полноценной активностью изофермента CYP2D6 относят к «быстрым» метаболизаторам.

При применении дарифенацина (15 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии соотношение значений С_mах и AUC «медленных» метаболизаторов к таковым у «быстрых» составляло 1,9 и 1,7 соответственно.

По данным популяционного анализа результатов фармакокинетических исследований средняя экспозиция в равновесном состоянии у «медленных» метаболизаторов была на 66% выше, чем у «быстрых» метаболизаторов.

Однако учитывая клинический опыт и значительное совпадение между диапазонами экспозиции у двух популяций, коррекции режима дозирования препарата у «медленных» метаболизаторов не требуется.

Элиминация

После приема внутрь у здоровых добровольцев около 60% препарата выделяется с мочой и 40% — с калом. В неизмененном виде экскретируется только 3% препарата. Рассчитанный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для «быстрых» метаболизаторов и 32 л/ч — для «медленных» метаболизаторов. При регулярном применении период полувыведения дарифенацина составляет приблизительно 13-19 часов.

Пол

Экспозиция дарифенацина у мужчин на 23% ниже, чем у женщин. Поскольку в клинических исследованиях пол пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного анализа отмечается тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста после 60-летнего возраста (на 19% за каждые 10 лет). Поскольку в клинических исследованиях возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от возраста не требуется.

Дети

Фармакокинетические исследования дарифенацина у детей не проводились.

Почечная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 до 136 мл/мин) не было выявлено корреляции между почечной функцией и клиренсом дарифенацина.

Печеночная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений фармакокинетических параметров препарата.

У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечается уменьшение связывания препарата с белками плазмы крови. После связывания дарифенацина с белками плазмы рассчитанная величина экспозиции несвязанного дарифенацина у данной категории пациентов была в 4,7 раз выше, чем у лиц с нормальной функции печени.

Показания:

Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся настойчивыми позывами к мочеиспусканию, недержанием мочи и учащенным мочеиспусканием.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к дарифенацину или любому другому компоненту препарата;

— задержка мочи;

— замедление опорожнения желудка;

— неконтролируемая закрытоугольная глаукома.

С осторожностью:

Не рекомендуется назначать Энаблекс пациентам с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у пациентов:

— с клинически значимым нарушением оттока из мочевого пузыря;

— с риском развития задержки мочи;

— с тяжелыми запорами (2 или менее дефекаций в неделю);

— с обструктивными заболеваниями ЖКТ, например пилоростенозом;

— при риске снижения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

С осторожностью следует назначать Энаблекс пациентам, получающим лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

Беременность и лактация:

Эффективность и безопасность применения дарифенацина у беременных женщин не изучались. Применять препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях отмечалось выделение дарифенацина с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека. Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у женщин в период кормления грудью.

Способ применения и дозы:

Препарат следует принимать 1 раз в сутки, запивая жидкостью, вне зависимости от приема пищи.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разделяя и не размельчая.

Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. При недостаточном терапевтическом эффекте дозу препарата можно увеличить до 15 мг в сутки. Повышение дозы следует проводить через 2 недели после начала терапии с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у детей

Поскольку безопасность и эффективность препарата Энаблекс у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.

Применение при нарушении функции печени

У пациентов с нарушением функции печени существует риск увеличения экспозиции препарата. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не рекомендовано.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) при применении препарата были сухость во рту (20,2% для 7,5 мг и 35,0% для 15 мг) и запор (14,8% для 7,5 мг и 21,0% для 15 мг). Отмена терапии препаратом из-за развития данных НЯ была низкой: для сухости во рту 0% (для 7,5 мг) и 0,9% (для 15 мг) случаев, для запора 0,6% и 1,2% случаев соответственно.

В большинстве случаев НЯ были слабо или умеренно выраженными и не требовали отмены терапии. Частота развития серьезных нежелательных явлений при применении дарифенацина в дозах 7,5 мг и 15 мг 1 раз в сутки была сходной с таковой на плацебо. При применении Энаблекса в течение 6 месяцев отмечалось снижение частоты НЯ и случаев отмены терапии препаратом.

Частота развития НЯ, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частота НЯ представлена в порядке уменьшения частоты развития НЯ, если частота развития сходная, то — в порядке уменьшения значимости.

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения психики: нечасто — бессонница, патологическое мышление.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, нечасто— головокружение, дисгевзия,сонливость.

Со стороны органа зрения: часто — синдром «сухого» глаза, нечасто — нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — сухость в носу, нечасто— одышка, кашель, ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор, сухость во рту; часто —боль в животе, тошнота, диспепсия; нечасто — метеоризм, диарея, язвенный стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:нечасто —сыпь, сухость кожи, зуд, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, расстройства со стороны мочевыводящих путей, боль в мочевом пузыре.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — эректильная дисфункция, вагинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто —периферические отеки, астения, отек лица, другие отеки.

Лабораторные данные: нечасто — повышение концентрации АсАТ в плазме крови, повышение концентрации АлАТ в плазме крови.

Травмы, отравления и осложнения процедуры введения: нечасто — случайная травма.

Нежелательные явления по данным постмаркетинговых сообщений

Следующие нежелательные явления были выявлены по данным отдельных постмаркетинговых сообщений: генерализованные реакциигиперчувствительности, отек Квинке с/без обструкции дыхательных путей. Так как сообщения об этих реакциях были добровольными и численность популяции, в которой они возникали, точно неизвестен, частоту их встречаемости оценить трудно (частота неизвестна).

Передозировка:

При передозировке дарифенацина возможно развитие тяжелых антихолинергических эффектов. В случае передозировки препаратом следует проводить соответствующую терапию (например, физостигмином) с целью устранения антихолинергических симптомов под тщательным медицинским контролем.

Взаимодействие:

Влияние других лекарственных средств на дарифенацин

Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

При одновременном применении дарифенацина с ингибиторами изофермента CYP2D6 коррекции режима дозирования не требуется. При применении Энаблекса в дозе 30 мг одни раз в день (в 2 раза больше рекомендованной суточной дозы) в комбинации с мощным ингибитором изофермента CYP2D6, пароксетином в дозе 20 мг/сут системная экспозиция дарифенацина в равновесном состоянии увеличивалась на 33%.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с флуконазолом, эритромицином) коррекции режима дозирования не требуется.

При одновременном применении с мощным ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазадоном и ритонавиром) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг.

Смешанные ингибиторы изофермента CYP450

Средние максимальная концентрация (С_mах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) дарифенацина после его приема в дозе 30 мг один раз в день в комбинации с циметидином, смешанным ингибитором изофермента CYP450, были на 42% и 34% выше.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Дарифенацин является субстратом мембранного переносчика молекул — Р-гликопротеина. In vivo влияние ингибиторов Р-гликопротеина на дарифенацин не изучено.

Влияние дарифенацина на другие лекарственные препараты

Субстраты изофермента CYP2D6

Следует соблюдать осторожность при применении дарифенацина одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический диапазон, например, флекаинидом, тиоридазином, трициклическими антидепрессантами (имипрамином).

Субстраты изофермента CYP3A4

Дарифенацин не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию субстрата CYP3A4 мидазолама и не влияет на фармакокинетические параметры пероральных контрацептивов: левоноргестрела и этинилэстрадиола.

Другие лекарственные средства

При применении дарифенацина вместе с варфарином следует продолжать стандартный терапевтический мониторинг протромбинового времени. При одновременном применении с дарифенацином влияние варфарина на протромбиновое время не изменяется.

Применение дарифенацина (в дозе 30 мг 1 раз в сутки, что в два раза превышает рекомендованную суточную дозу) одновременно с дигоксином приводит к небольшому повышению экспозиции дигоксина в равновесном состоянии. У пациентов, получающих терапию дигоксином, при назначении Энаблекса, следует проводить стандартный терапевтический мониторинг дигоксина, особенно в начале лечения и при изменении дозы дарифенацина или прекращения терапии.

При применении дарифенацина вместе другими М-холиноблокаторами возможно увеличение частоты и/или выраженности таких нежелательных явлений, как сухость во рту, запоры и затуманивание зрения.

Особые указания:

Терапия дарифенацином в дозе 7,5 мг и 15 мг, по данным анкеты Кинга (The King’s Health Questionnaire — KHQ), была ассоциирована со статистически и клинически значимым улучшением качества жизни по сравнению с приемом плацебо. Прием дарифенацина в дозе 15 мг по данным анкеты Кинга приводит также к улучшению показателя эмоционального состояния.

В исследовании, оценивающем эффект шестидневного лечения дарифенацином, было установлено, что прием указанных доз препарата не оказывает влияние на продолжительность интервала QTу пациентов.

В этом исследовании прием препарата в дозе 15 мг и 75 мг приводил к изменению частоты сердечных сокращений в среднем на 3,1 и 1,3 удара в мин соответственно по сравнению с плацебо. Однако во II/III фазах клинических исследований разницы в ЧСС для Энаблекса по сравнению с плацебо выявлено не было.

Пациенты, получающие Энаблекс, как и другие антихолинергические препараты, должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу в случае развития у них отека языка, носоглотки или затруднения дыхания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Изучения влияния Энаблекса на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Из-за способности Энаблекса вызывать головокружение и нечеткость зрения, пациенты, у которых наблюдаются эти побочные эффекты, не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять другие виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 7,5 мг и 15 мг.

Упаковка:

По 7 или 14 шт в блистере.

1 или 2 блистера по 7 таблеток или 1, 2, 4 или 7 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Оллпэк Груп АГ, Pfeffingerstrasse 45, 4153 Reinach, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Аспен Фарма Трейдинг Лимитед

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

— Повышенная чувствительность к дарифенацину или любому другому компоненту препарата;
— задержка мочи;
— замедление опорожнения желудка;
— неконтролируемая закрытоугольная глаукома.

Способ применения и дозы (инструкция)

Препарат следует принимать 1 раз в сутки, запивая жидкостью, вне зависимости от приема пищи.
Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разделяя и не размельчая.
Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. При недостаточном терапевтическом эффекте дозу препарата можно увеличить до 15 мг в сутки. Повышение дозы следует проводить через 2 недели после начала терапии с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.

Фармакологическое действие

Дарифенацин оказывает селективное блокирующее действие на М3-мускариновые рецепторы (в 9-59 раз избирательнее, чем на другие подтипы мускариновых рецепторов). М3-мускариновые рецепторы — это основной подтип холинорецепторов, контролирующий сокращение детрузора мочевого пузыря.

Побочные действия

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения психики: нечасто — бессонница, патологическое мышление.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, нечасто — головокружение, дисгевзия, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто — синдром «сухого» глаза, нечасто — нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — сухость в носу, нечасто — одышка, кашель, ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор, сухость во рту; часто — боль в животе, тошнота, диспепсия; нечасто — метеоризм, диарея, язвенный стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, сухость кожи, зуд, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, расстройства со стороны мочевыводящих путей, боль в мочевом пузыре.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — эректильная дисфункция, вагинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — периферические отеки, астения, отек лица, другие отеки.

Особые указания

Пациенты, получающие Энаблекс, как и другие антихолинергические препараты, должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу в случае развития у них отека языка, носоглотки или затруднения дыхания.

Взаимодействие

Следует соблюдать осторожность при применении дарифенацина одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический диапазон, например, флекаинидом, тиоридазином, трициклическими антидепрессантами (имипрамином).
При одновременном применении с мощным ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазадоном и ритонавиром) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг.

Энаблекс
(Enablex^®)

Состав

Активное действующее вещество – Дарифенацин.

Остальные составляющие: гидрофосфат кальция, безводный, гипромеллоза, стеарат магния, полиэтиленгликоль, гипромеллоза, тальк, диоксид титана (E171), желтый оксид железа (E172), оксид железа красный (E172).

Форма выпуска

Препарат имеет форму таблеток, помещенных в упаковки по 28 штук в каждой.

Фармакологическое действие

Препарат является селективным антагонистом мускариновых рецепторов M3SRA 3-го типа. Благодаря своему действию он значительно увеличивает средний объем выделяемой мочи по сравнению с исходными значениями. Это значительно снижает выраженность и количество эпизодов внезапных позывов к мочеиспусканию, а также частоту мочеиспускания. Кроме того, он увеличивает емкость мочевого пузыря, повышает порог объема мочевого пузыря, при котором наблюдались непроизвольные сокращения, и снижает частоту сокращений детрузора.

Фармакокинетика

Дарифенацин обладает значительным эффектом первого прохождения, а его биодоступность колеблется от 15% до 19% в зависимости от введенной дозы. В таблетированной форме с пролонгированным высвобождением максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 7 часов, а баланс концентрации в организме устанавливается не позднее, чем на шестой день после начала терапии.

Вещество является липофильным и щелочным по природе. На 98% связывается с белками плазмы. Его объем распределения в установившемся режиме составляет примерно 163 литра.

Метаболизируется в основном в печени цитохромом P450, в основном изоферментами CYP2D6 и CYP3A4. Более того, фермент CYP3A4 в стенке кишечника участвует в его метаболизме.

Около 60% состава выводится с мочой и 40% с калом. Около 3% дозы выводится в неизмененном виде. Расчетный клиренс составляет 40 л / ч, а его период полувыведения при хроническом применении составляет примерно 13–19 часов.

Показания к применению

Лечение синдрома гиперактивного мочевого пузыря у взрослых (проявляется срочностью, недержанием мочи, учащением мочеиспускания).

Противопоказания

Медикамент не следует применять людям с гиперчувствительностью к составляющим веществам, людям с задержкой мочи или желудка. Эмселекс также противопоказан пациентам с декомпенсированной узкоугольной глаукомой, миастенией, тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелым язвенным колитом и токсическим расширением толстой кишки.

Побочные действия

При приеме таблеток наиболее часто могут возникнуть: запор, сухость во рту. Также возможно появление головной боли, боли в животе, диспепсии, тошноты, сухости глаз, сухости в носу.

Совместимость с другими медикаментами

Эмселекс не следует применять одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4 (ритонавир, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, телитромицин). Более того, следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами Р-гликопротеина (циклоспорин, верапамил).

Также комбинации противопоказаны с:

• ингибиторами кальциневрина;
• макролидными антибиотиками – макролидами;
• противогрибковыми производными триазола;
• противогрибковыми производными имидазола;
• селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;
• ингибиторами протеазы ВИЧ;
• другими противогрибковыми веществами;
• блокаторами кальциевых каналов.

Применение и дозы

Стандартная доза в начале терапии — 7,5 мг 1 раз в сутки. Через 2 недели доза может быть увеличена до 15 мг в день, если этого требует состояние пациента, и доза хорошо переносится.

Передозировка

Симптомами отравления являются: сухость во рту, запор, головная боль, расстройство желудка и сухость слизистой носа чаще всего возникают после приема препарата в дозе 75 мг в сутки.

Более того, передозировка может привести к тяжелым антихолинергическим осложнениям, которые можно контролировать с помощью физостигмина.

Особые указания

Перед началом лечения следует определить, связана ли причина частого мочеиспускания с сердечной недостаточностью или с заболеванием почек или инфекцией. Безопасность и эффективность Эмселекса у больных с нейрогенной гиперактивностью детрузора неизвестны.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат запрещен к назначению.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Особые меры предосторожности не требуются.

Условия продажи

По назначению врача.

Условия хранения

В сухом, прохладном месте с ограниченным доступом для детей.

Существует множество различных классов препаратов, которые используются для лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря в рамках комплексной программы терапии.

Трициклические антидепрессанты

Хотя такие препараты изначально были разработаны для лечения депрессии, профили значительных побочных эффектов сделали их средствами второй линии по этому показанию. Побочные эффекты включают седативный эффект, ортостаз и блокаду сердечной проводимости, поэтому эти препараты следует особенно осторожно назначать пожилым людям с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря и не следует применять при беременности. 

Для снижения тонуса детрузора мочевого пузыря при нейрогенной дисфункции используются антихолинергические побочные эффекты этих лекарств, но показания не одобрены FDA.

• Имипрамин. Снижает тонус мочевого пузыря благодаря своим сильным антихолинергическим и спазмолитическим свойствам, также повышает тонус внутреннего сфинктера мочевого пузыря за счет эффекта адренергического агониста. Это еще больше способствует способности хранения мочи. Кроме того, имипрамин оказывает местное анестезирующее действие на слизистую мочевого пузыря, что дополнительно снижает сократимость мочевого пузыря за счет механизмов спинномозгового рефлекса. Таким образом, при дисфункции мочевого пузыря, имипрамин полезен для уменьшения позывов к мочеиспусканию и уменьшения частоты мочеиспускания.
• Амитриптилин. Обладает (относительно) меньшим антихолинергическим действием, чем имипрамин, но он эффективен для снижения тонуса детрузора. Амитриптилин показывает сильные седативные свойства, поэтому также может быть полезен при лечении невропатической боли и бессонницы.

Антихолинергические (антимускариновые) препараты

Этот класс лекарств снижает рефлекторную (непроизвольную) активность детрузора за счет блокирования холинергической передачи мускариновых рецепторов и является вариантом первой линии для лечения нейрогенной гиперактивности мочевого пузыря. 

Доступные антихолинергические агенты имеют схожую эффективность, однако эти лекарства различаются по побочным эффектам и переносимости в зависимости от их селективности к мускариновым рецепторам и скорости распределения. 

Антихолинергические препараты, связывающие мускариновые рецепторы M1, M2 и M3 (неселективно), имеют больше побочных эффектов, чем более новые средства, которые более селективны в отношении рецепторов M2 и M3. Лекарственные препараты с замедленным высвобождением имеют лучшую переносимость за счет снижения пиковых концентраций лекарственного средства в сыворотке.

• Неселективные антихолинергические препараты, связывающие рецепторы M1, могут вызывать нарушения памяти и когнитивных функций. 
• Связывающие рецепторы M2, могут вызывать удлинение интервала QT, вызывая тахикардию и аритмию. 
• Антихолинергические препараты, связывающие рецепторы M3, могут вызывать нечеткость зрения, ксеростомию и запор.

К препаратам этой группы относятся оксибутинин, толтеродин и троспия хлорид. 

• Оксибутинин. Был первым лекарством, одобренным для лечения гиперактивности детрузора мочевого пузыря. Препарат доступен в виде таблеток с быстрым и замедленным высвобождением, а также в виде гелей для трансдермального и местного применения. 
• Толтеродин. Выпускается в виде таблеток. Он вызывает меньше когнитивных побочных эффектов, ксеростомии, чем оксибутинин. 
• Троспия хлорид. Также доступен в виде пероральных препаратов с немедленным и замедленным высвобождением. Поскольку троспия хлорид не проникает через гематоэнцефалический барьер, когнитивные побочные эффекты уменьшаются, и он имеет меньше взаимодействий с разными лекарствами по сравнению с другими представителями этой группы лекарств.

В одном из исследований было установлено, что применение толтеродина (4 мг 2 раза в день) и троспия хлорида (30 мг 3 раза в день) в дозах, превышающих рекомендуемые, является эффективной терапевтической стратегией, улучшающей уродинамические параметры мочевого пузыря. При этом значительного увеличения побочных эффектов по сравнению со стандартными дозировками обнаружено не было.

Антихолинергические препараты, селективные в отношении рецепторов M2 и M3, имеют меньше когнитивных побочных действий. 

• Солифенацин и дарифенацин. Более селективны в отношении рецепторов M3, поэтому они более безопасны для больных с сердечными заболеваниями, но вызывают больше запоров, чем неселективные. Дозировку дарифенацина не нужно корректировать с учетом почечной недостаточности. 
• Фезотеродин. Конкурентный мускариновый антагонист, который не вызывает удлинения интервала QT или когнитивных нарушений.
• Пропиверин. Это препарат с антимускариновыми свойствами и антагонистическими свойствами кальция, доступен в Европе и Японии. Торговое наименование Миктонорм. Имеет несколько побочных реакций (в основном сухость во рту и помутнение зрения). В основном он используется для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Применяется также у пациентов с травмой спинного мозга, у которых он увеличивает емкость мочевого пузыря более чем на 100 см3 и улучшает эластичность. Однако растет объем остаточной мочи. В РФ не применяется.
• Имидафенацин. Это селективный антихолинергический препарат, уже доступный в Японии.

Троспия хлорид, фезотеродин – лучшие варианты для пациентов с печеночной недостаточностью, поскольку они не обрабатываются системой CYP3a4. Дарифенацин для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. 

Если симптомы гиперактивности мочевого пузыря сохраняются, несмотря на максимальную дозу антихолинергического средства в течение месяца без значительных побочных эффектов, то добавляют трициклический антидепрессант. Это обеспечит синергетический эффект в снижении тонуса детрузора.

Холиномиметики

Бетанехол – синтетический мускариновый агонист, не обладающий значительным никотиновым действием. Его можно использовать для стимулирования сокращения детрузора при смешанных поражениях двигательных нейронов типа А. 

Бетанехол принимается примерно за час до еды и перед сном. Назначается в комбинации с методами Вальсальва или Креде, периодической катетеризацией. 

Как холинергический агонист, этот препарат может вызывать побочные эффекты, включая:

• гипотензию;
• брадикардию;
• бронхоспазм;
• тошноту/рвоту;
• спазмы в животе;
• диарею. 

Его следует с осторожностью применять людям с астмой, хронической обструктивной болезнью легких, гипертиреозом, язвенной болезнью, кишечной непроходимостью, обструкцией мочевыводящих путей, ишемической болезнью сердца (особенно при блокаде проводимости), паркинсонизмом.

Альфа-2 адреномиметики

Этот класс лекарств используется при нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, когда внутренний мочевой сфинктер спастичен, что происходит при диссинергии сфинктера детрузора из-за дисфункции верхних мотонейронов. 

Агонисты альфа-2-адренорецепторов вызывают пресинаптическое снижение высвобождения норэпинефрина в центральных и периферических адренергических окончаниях. Поскольку внутренний мочевой сфинктер имеет альфа-адренергическую иннервацию, эти агенты усиливают опорожнение мочевого пузыря за счет снижения тонуса его шейки.

Альфа-2-адреномиметики редко применяются в качестве монотерапии при НДМП поскольку гиперрефлексию детрузора нужно устранить для предотвращения повреждения верхних мочевых путей. Даже в условиях полного или почти полного опорожнения мочевого пузыря стойкое повышение давления может вызвать прогрессирующее повреждение почек из-за гидронефроза.

Клонидин и тизанидин являются агонистами альфа-2, используясь для снижения сопротивления оттоку мочевого пузыря. Они также применяются для уменьшения боли и тонуса скелетных мышц, что потенциально может вызывать полезные побочные эффекты при лечении нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у пациентов с травмой спинного мозга. 

Тизанидин применяют внутрь. Клонидин доступен в пероральной и трансдермальной формах. Общие побочные эффекты этих препаратов включают усталость, головокружение, сухость во рту и запоры. Сердечные аритмии и депрессия – редкие, но серьезные побочные эффекты.

Альфа-1 адреноблокаторы

Антагонисты адренорецепторов альфа-1, такие, как теразозин, тамсулозин, альфузозин и доксазозин, вызывают периферическую постсинаптическую блокаду альфа-адренорецепторов в шейке мочевого пузыря и проксимальном отделе уретры, снижая сопротивление оттоку мочи. Их сосудорасширяющее действие на гладкие мышцы артерий приводит к снижению артериального давления. 

Профили побочных эффектов лекарственных средств-антагонистов альфа-1 аналогичны таковым у агонистов альфа-2-адренорецепторов.

Бензодиазепины

Считается, что бензодиазепины, например, диазепам, проявляют клинические эффекты, связываясь в определенном месте на рецепторе ГАМК-А, чтобы усилить эффекты ингибирующего нейромедиатора ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Бензодиазепины связываются в спинномозговом и надспинальном отделах, снижая тонус скелетных мышц, включая внешний мочевой сфинктер. 

Таким образом, диазепам использовался в клинической практике для лечения спастичности внешнего сфинктера из-за поражения верхнего двигательного нейрона или нейрогенной дисфункции мочевого пузыря смешанного типа А. В результате снижение сопротивления выходу мочи из мочевого пузыря способствует более полному опорожнению мочевого пузыря.

Побочные эффекты бензодиазепинов включают:

• седативный эффект;
• делирий (бред);
• угнетение дыхания;
• мышечную слабость;
• запор;
• помутнение зрения. 

Бензодиазепины также могут вызывать физическую и психологическую зависимость.

Агонисты GABA-B рецепторов

Баклофен – наиболее часто применяемый в клинической практике препарат этого класса. Он оказывает клиническое действие за счет модуляции рецепторов ГАМК-В на спинном и супраспинальном уровнях для снижения тонуса скелетных мышц. Таким образом, как и бензодиазепины, баклофен можно использовать для лечения спастичности наружного мочевого сфинктера при нейрогенных состояниях мочевого пузыря. 

Баклофен имеет клиническое преимущество перед бензодиазепинами в этом отношении, поскольку он не вызывает какой-либо тенденции к психологической зависимости.

Баклофен также можно вводить интратекально при условиях рефрактерной спастичности, особенно когда пероральные препараты вызывают чрезмерный седативный эффект или другие непереносимые побочные явления.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5 или PDE5Is)

Ученые в пилотных исследованиях выявили, что ФДЭ-5 оказывают значительное влияние на гиперактивность детрузора и могут стать альтернативой или дополнением к антимускариновой терапии в будущем.

Также было обнаружено, что в нейронных путях, контролирующих нижние мочевыводящие пути, участвует оксид азота (NO). После травмы спинного мозга повышается экспрессия нейронной NO-синтазы, ее активность изменяется и могут возникнуть симптомы патологий МП. Манипуляция продукцией NO может помочь восстановить функцию МВП или уменьшить нежелательные функциональные симптомы.

Один из препаратов ФДЭ-5 показал при экспериментальном использовании эффективность в снижении сопротивления выходного отверстия мочевого пузыря. Но данные о применении при НМП пока ограничены.

Поскольку пациенты с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря могут иметь как проблемы с хранением, так и с накоплением мочи, в лечении можно использовать комбинированные препараты. Для лечения недержания мочи необходима комбинированная терапия холинолитиками и агонистами адренорецепторов. Однако необходим тщательный мониторинг ИМП. 

Для облегчения мочеиспускания можно использовать комбинацию холинергического агента, альфа-блокатора и миорелаксанта скелетных мышц. Однако в этом случае может обостриться недержание мочи и увеличиться риск ухудшения состояния верхних мочевых путей.

Нейрогенную гиперактивность детрузора обычно лечат антимускариновыми препаратами, дисфункцию – альфа-блокаторами, а спастичность поперечно-полосатого сфинктера – миорелаксантами скелетных мышц. 

Тонус можно повысить холинергическими средствами, например, бетанехолом. Эти препараты обычно назначают для достижения лучшего контроля над мочевым пузырем или эффективного опорожнения. Тем не менее НДНМП нельзя контролировать без применения комбинированных лекарств от дисфункции детрузора и снижения сопротивления выходного отверстия мочевого пузыря. 

Ожидается, что комбинация альфа-адреноблокаторов и антимускариновых средств будет более полезной, чем любой из них отдельно. Может повысить эффективность лечения добавление десмопрессина. Однако при использовании нескольких лекарств усиливаются и побочные эффекты.

Ботулинический токсин

Ботулинический токсин блокирует пресинаптическое слияние везикул нервно-мышечного соединения, что предотвращает высвобождение ацетилхолина и, таким образом, блокирует передачу сигнала через нервно-мышечное соединение. Он также действует на сенсорные афферентные нейроны и предотвращает возбуждающее действие фактора роста нервов (NGF) на функцию мочевого пузыря, что способствует его положительным клиническим эффектам при лечении нейрогенных нарушений работы мочевого пузыря. 

Инъекция ботулинического токсина А в детрузор мочевого пузыря или наружный мочевой сфинктер вызывает дозозависимое ослабление мышц, имеющих высокую концентрацию холинергических нервных окончаний. Инъекции ботулотоксина А способны обеспечить длительное улучшение нейрогенной гиперактивности детрузора, состояния недержания мочи и качества жизни у лиц с травмой спинного мозга. Поскольку лечение достаточно дорогостоящее, этот способ вмешательства следует использовать для лиц, у которых пероральные и трансдермальные схемы терапии не увенчались успехом. Препарат выпускается под торговыми наименованиями Ботокс, Диспорт.

Первыми сообщили об успешном использовании ботулотоксина для лечения симптомов мочеиспускания путем инъекции в наружный мочевой сфинктер пациентам с диссинергией детрузорного сфинктера группа уч. Dykstra. Десятилетием позже была описана инъекция ботулинического токсина А в мышцу детрузора мочевого пузыря для лечения нейрогенного недержания мочи. Оказалось, что укол ботулотоксина А в детрузорную и субуротелиальную области тела мочевого пузыря оказывает положительное воздействие на срок до девяти месяцев. 

Инъекция ботулотоксина увеличивает емкость мочевого пузыря и снижает внутрипузырное давление. Кроме того, препарат способен снизить сократимость детрузора, улучшить эластичность мочевого пузыря и восстановить удержание мочи. Обнаружено, что при нейрогенной гиперактивности мочевого пузыря дозы 200 Ед и 300 Ед имеют одинаковый терапевтический эффект. Применение дозы 200 Ед одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 

Эта тактика также эффективна при лечении детей с миеломенингоцеле с гиперрефлексией детрузора и недержанием мочи. Повторные инъекции эффективны, как и первая. Однако многим пациентам (до 70%) с нейрогенной гиперактивностью детрузора из-за задержки мочи может потребоваться катетеризация после инъекций. Кроме того, повышен риск развития инфекций мочевых путей.

Побочные эффекты процедуры незначительны, с риском развития антител к токсину <1% и примерно 1% случаев временной мышечной слабости. Не получают желаемого клинического эффекта от инъекций ботулотоксина примерно 10% пациентов.

Инстилляции мочевого пузыря для лечения нейрогенной дисфункции

В случаях, когда нейрогенная дисфункция мочевого пузыря не поддается лечению пероральными препаратами, возможно применение несколько новых фармакологических вариантов, включая внутривенные, внутрипузырные и интратекальные средства (вводятся в область спинного мозга).

Например, рассматривается внутрипузырное введение растворов ваниллоидов – капсаицина или резинифератоксина (RTX), снижающих гиперактивность детрузора. Это достигается путем избирательной десенсибилизации немиелинизированных С-волокон сенсорных нервов, которые передают уротелиальную боль и температурные ощущения. 

В высоких концентрациях эти препараты надолго  подавляют ответы С-волокон на стимуляцию. После повреждения спинного мозга происходит повышенная экспрессия переходного (транзиторного) рецепторного потенциала катионных каналов подсемейства V члена 1 (TRPV1) ваниллоидных рецепторов в уротелиальных клетках и С-волокнах. 

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что активация этих рецепторов вовлечена в гиперактивность детрузора. Внутрипузырное введение капсаицина или RTX после таких поражений могло бы уменьшить гиперрефлексию мочевого пузыря. Исследования подтвердили, что инстилляции (капельная подача) ваниллоидов в мочевой пузырь действительно улучшают нейрогенную гиперактивность детрузора, связанную с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом.

Выяснено, что капсаицин значительно ингибирует гиперактивность мышц. Однако он может вызвать временное обострение симптомов мочевого пузыря. При инстилляции резинифератоксина RTX этого нет. Исследование введения RTX при нейрогенной гиперактивности детрузора обнаружило улучшение состояния или полное излечение недержания мочи у 75% пациентов, причем у 58% эффекты сохранялись не менее года. Для лечения гиперактивности мочевого пузыря RTX также можно вводить интратекально.

Клиническое использование ваниллоидов затруднено из-за их остроты и нестабильности растворов. Чтобы избежать этих проблем, разрабатываются пероральные антагонисты TRPV1, например, уже существует GRC 6211. В исследованиях повреждений спинного мозга на животных эти препараты снижали высокое внутрипузырное давление и благотворно влияли на рефлекторные сокращения мочевого пузыря.

Продолжение статьи

• Часть 1. Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря.
• Часть 2. Симптомы нейрогенной дисфункции мочевыводящих путей.
• Часть 3. Клинические рекомендации по диагностике НДМП.
• Часть 4. Рекомендации по лечению нейрогенной дисфункции мочевого пузыря.
• Часть 5. Медикаментозное лечение НДМП.
• Часть 6. Хирургические методы лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) является повсеместно распространенным хроническим заболеванием. На фармацевтическом рынке существует достаточное количество антимускариновых средств, как неселективных (оксибутинин, толтеродин, троспия хлорид, пропиверин), так и селективных (солифенацин, дарифенацин), используемых для лечения ГАМП. Представлены результаты многочисленных рандомизированных многоцентровых исследований по оценке эффективности и безопасности солифенацина (Везикара). Установлено, что прием этого препарата достоверно снижает выраженность проявлений ГАМП и ведет к улучшению качества жизни пациентов. Неоспоримым преимуществом солифенацина являются возможность варьирования доз в зависимости от тяжести симптомов, а также простота применения (1 раз в сутки). Обладая минимальным числом побочных эффектов, солифенацин (Везикар) может быть рекомендован в качестве “золотого” стандарта в лечении ГАМП у всех групп пациентов.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) является повсеместно распространенным хроническим заболеванием. По данным проведенных эпидемиологических исследований, симптомы ГАМП отмечают около 16,6 % взрослого населения США и приблизительно 100 млн людей во всем мире [1, 2].

Впервые термин “гиперактивный мочевой пузырь” предложил Poul Abrams в 1997 г. [3]. При этом он предполагал изолированное развитие таких симптомов данного заболевания, как ургентность, ургентная инконтиненция, учащенное мочеиспускание и ноктурия. Со времени первого представления данной патологии в виде синдрома понятие о ГАМП существенно эволюционировало, что отражает более полное понимание природы этого заболевания. C учетом очевидного несоответствия первого определения заболевания современным представлениям о ГАМП Международное общество по удержанию мочи (International Continence Society – ICS) в 2002 г. предложило его новое определение: “ургентность с ургентным недержанием мочи или без наличия такового, обычно сопровождающееся учащенным мочеиспусканием и ноктурией” [4].

ГАМП не может быть диагностирован в отсутствие ургентности, и это говорит о том, что ургентность, определяемая ICS как “внезапный сильный труднопреодолимый позыв на мочеиспускание” [4], является единственным обязательным симптомом заболевания и играет ведущую роль в его клинической картине. Широко известно, что различные патологические состояния могут проявляться схожими с ГАМП-симптомами, что требует их исключения перед постановкой диагноза “гиперактивный мочевой пузырь”. Нарушенная почечная функция, камни МП и мочевая инфекция могут приводить к учащенному мочеиспусканию и появлению ургентности. Запоры способны вызвать затруднение опорожнения МП, сахарный диабет – приводить к учащенному мочеиспусканию, а сердечная недостаточность – к ноктурии [5, 6]. У пациентов с деменцией (болезнь Альцгеймера) сохранен нормальный физиологический механизм мочеиспускания, однако ввиду неспособности головного мозга различать импульсы о наполнении МП может развиться недержание мочи [6, 7]. У мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты заболевание может проявляться ургентностью, учащенным мочеиспусканием и инконтиненцией [8]. Терапия диуретическими препаратами также может привести к учащенному мочеиспусканию и ноктурии [5].

Диагностировать ГАМП и назначать эффективную терапию заболевания можно лишь на основании субъективной и объективной его оценки. Поскольку заболевание проявляется симптомами, лечение ГАМП по большей части зависит от субъективной оценки. В то же время объективные данные, получаемые при использовании дневников мочеиспускания и уродинамических исследований, позволяют выявить патофизиологические механизмы ГАМП, в т. ч. гиперактивность детрузора [9].

Пациенты с предполагаемым ГАМП подвергаются ряду физикальных и лабораторных исследований. Диагноз может быть установлен на уровне первичного звена медицинской помощи на основании сбора анамнеза и полного физикального обследования. При недостаточном эффекте от проводимой поведенческой и медикаментозной терапии пациенты могут быть направлены в стационар для проведения более детального обследования [10, 11].

Поведенческая терапия у пациентов с ГАМП включает несколько методик, направленных на тренировку МП. Пациентам предлагается вести дневник мочеиспускания, выполнять мочеиспускание через определенные промежутки времени и тренировать мышцы тазового дна. Заполняя дневник мочеиспускания, пациент предоставляет врачу важнейшую информацию касательно своего питьевого режима, коррекция которого может снизить интенсивность ургентного недержания мочи, поскольку зача­стую пациенты бесконтрольно потре­бляют большое количество жидкости [13]. Тщательное заполнение паци­ентом всех граф дневника позволяет получить информацию о возможном наличии триггеров симптомов, что несомненно имеет важнейшее значе­ние для выбора правильной тактики поведенческой терапии [12].

В работе Ostaszkiewicz J. и соавт. (2004) был проведен анализ клини­ческих исследований по изучению эффективности применения такого метода поведенческой терапии, как мочеиспускание через определенные промежутки времени (мочеиспу­скание по часам). Основной целью при этом являлось снижение числа эпизодов ургентной инконтиненции. В одном из исследований в группе пациентов, использовавших поведен­ческую терапию, включавшую мочеи­спускание по часам, лишь 20 % боль­ных отмечали эпизоды недержания мочи, тогда как в контрольной группе этот показатель достигал 80 %. В дру­гом исследовании в группе, исполь­зовавшей тактику мочеиспускания по часам, наблюдалось снижение числа эпизодов недержания мочи в дневное и ночное время в сравнении с кон­трольной группой [14].

Burgio K.L. в своей работе высказал предположение о “порочном круге”, представляющем собой причинно-следственную связь между наличием ГАМП, учащенным мочеиспуска­нием и прогрессивным снижением емкости МП [15]. Исходя из этого автор предложил пациентам, стра­дающим ГАМП, применить тактику постепенного удлинения интерва­лов между эпизодами мочеиспуска­ния. Был выполнен систематиче­ский обзор клинических исследо­ваний, посвященных тренировке МП у взрослых пациентов с ГАМП. Критерием эффективности лечения являлись эпизоды ургентного недер­жания мочи. В одном из проанализи­рованных исследований тактика уве­личения интервалов между эпизодами мочеиспускания оказалась в 1,7 раз эффективнее применения оксибути­нина [16]. Тренировка мышц тазового дна чаще применяется у больных со стрессовым недержанием мочи, реже у пациентов с ГАМП [12, 13]. При этом наблюдается более выраженное торможение непроизвольных сокра­щений детрузора [12].

Несмотря на достаточное количе­ство вариантов поведенческой тера­пии, в целом ее эффективность оста­ется невысокой. Поэтому в настоящее время первой линией терапии ГАМП является фармакотерапия.

В норме процесс мочеиспускания контролируется сложным механиз­мом с вовлечением в процесс цен­тральных и периферических центров мочеиспускания (рис. 2). При нако­плении в МП около 200 мл мочи происходит передача импульсов в спинной, а затем головной мозг, где формируется сознательное реше­ние совершить акт мочеиспуска-ния. Назад информация поступает по симпатическим, парасимпатиче­ским и соматическим нервам. При положительном решении о мочеи­спускании парасимпатические нервы высвобождают ацетилхолин, кото­рый связывается с мускариновыми рецепторами детрузора и приводит к его сокращению, что и проявляет­ся мочеиспусканием. Известно, что М3-мускариновые рецепторы в МП непосредственно определяют сокра­щение детрузора, а М2-рецепоры тор­мозят его расслабление, вызываемое симпатической нервной системой, косвенно содействуя сокращению. При отрицательном решении сим­патические нервы высвобождают норадреналин, который связывается с β-адренорецепторами, вызывая рас­слабление детрузора [18–20].

В настоящее время для фармакоте­рапии ГАМК применяются в основ­ном препараты, блокирующие связы­вание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, находящимися в стенке МП [17]. Это препятствует возникно­вению непроизвольных сокращений детрузора и уменьшает симптомы ургентности, учащенного мочеиспу­скания и ургентной инконтиненции [19]. Помимо МП как М2-, так и М3-рецепторы локализуются в дру­гих тканях организма. М2-рецепто-ры обнаруживаются в ЦНС, серд­це и желудочно-кишечном тракте, а М3-рецепторы – в слезной железе глаза, слюнных железах, желудочно-кишечном тракте и гладкой мускула­туре сосудов. Так как антимускарино­вые препараты блокируют мускари­новые рецепторы во всех тканях, где они расположены, это может приве­сти к таким побочным явлениям, как запоры, сухость во рту, размытое зре­ние и т. п. Снизить частоту возникно­вения побочных эффектов позволило появление селективных препаратов, воздействующих исключительно на М3-рецепторы. В настоящее время на фармацевтическом рынке существует достаточное количество антимуска­риновых средств, как неселективных (оксибутинин, толтеродин, троспия хлорид, пропиверин), так и селектив­ных (солифенацин, дарифенацин).

Одним из наиболее часто при­меняемых при ГАМП препаратов в настоящее время является Везикар. Входящий в его состав солифенацина сукцинат является активным мета­болитом солифенацина – антагони­ста мускариновых М3-рецепторов. По этой причине Везикар принад­лежит к классу препаратов, извест­ных как антихолинергические или антимускариновые средства [21]. Солифенацин избирательно блоки­рует мускариновые М3-рецепторы, проявляя небольшую аффинность к другим типам мускариновых рецеп­торов или вовсе не взаимодействуя с ними.

В исследованиях на животных по оценке силы воздействия различ­ных антимускариновых препаратов на рецепторы, расположенные в МП и слюнной железе, у солифенаци­на была обнаружена более высокая аффинность к рецепторам МП [22]. Эта относительная селективность препарата по отношению к МП выра­жается в сравнительно низкой часто­те возникновения сухости во рту при его применении, что было доказано в последующих исследованиях.

В клиническом исследовании II фа-зы изучался ответ пациентов с идио­патической гиперактивностью детру­зора на применение солифенацина в различных дозировках. Больные были рандомизированы к приему в течение 4 недель солифенаци­на в дозах 2,5; 5,0; 10,0 или 20,0 мг 1 раз в день или плацебо [23]. Всего в исследовании приняли участие 225 пациентов. Авторы пришли к выводу, что при применении 5, 10 и 20 мг солифенацина был достигнут больший эффект, чем при приеме плацебо (рис. 3). Частота побочных эффектов была выше при приеме 20 мг препарата. Поэтому дозировки 5 и 10 мг были отобраны для дальней­шей клинической оценки в исследо­ваниях III фазы [22].

Известны результаты четырех плацебо-контролируемых исследова­ний III фазы [25–28]. В них было включено более 3000 пациентов с ГАМК. Везикар назначался в дозах 5 и 10 мг в течение 12 недель [24]. После обобщения данных оказалось, что солифенацин был эффективнее плацебо при оценке эпизодов мочеиспускания за 24 часа, эпизодов инконтиненции, ургентности и ноктурии к моменту окончания терапии. Около 50 % пациентов, страдавших от недержания до начала лечения, не отмечали эпизодов инконтиненции после его окончания (табл. 1).

Таблица 1. Оценка эффективности солифенацина. Обобщенные данные 4 клинических исследований III фазы [21]

Показатель	Плацебо,%	Везикар 5 мг, %	Везикар 10 мг, %
Число эпизодов мочеиспускания за 24 часа	-12	-19 *	-23 *
Число ургентных эпизодов за 24 часа	-32	-49 *	-55 *
Число эпизодов недержания мочи за 24 часа	-38	-58 *	-62 *
Число эпизодов ноктурии	-22	-30	-33 *
Число прокладок за 24 часа	-27	-46 *	-48 *
Объем мочи / мочеиспускание	+5	+21 *	+26 *

* p < 0,001 по сравнению с плацебо.

Целью многоцентрового рандомизированного двойного исследования STAR было сравнение эффективности и переносимости солифенацина и толтеродина ER в рекомендуемых дозах в лечении ГАМК [29]. После 2-недельного вводного периода приема плацебо пациенты, отвечающие всем критериям включения, были рандомизированы в группы приема солифенацина 5 мг или толтеродина ER 4 мг 1 раз в день. Через 4 недели терапии пациенты могли либо увеличить дозу препарата до 10 мг, либо оставить ту же дозировку в зависимости от степени удовлетворенности эффективностью и/или переносимостью лечения, а также в зависимости от мнения исследователя. В соответствии с дизайном исследования дозировка толтеродина ER 4 мг не могла быть увеличена. В исследовании оценивали число эпизодов мочеиспускания, ургентности, ноктурии, всех эпизодов недержания и эпизодов ургентного недержания мочи за сутки. Оказалось, что лечение солифенацином было по крайней мере не менее эффективным, чем толтеродином, по данным определения частоты эпизодов мочеиспускания за сутки (рис. 4). Солифенацин в дозах 5 и 10 мг статистически более эффективно, чем толтеродин ER 4 мг, снижал показатели ургентности, ургентного недержания и всех эпизодов недержания (рис. 5). Из пациентов, исходно отмечавших недержание мочи, 59 % больных, получавших солифенацин, стали удерживать мочу к концу исследования. Аналогичный показатель в группе толтеродина ER 4 мг составил 49 %. Разница была статистически достоверной.

Через 4 недели после начала лечения 21,5 % пациентов, получавших солифенацин 5 мг, и 29,2 % больных, получавших толтеродин ER 4 мг, посчитали, что их лечение недостаточно эффективно, и потребовали увеличения дозы (что было сделано лишь в группе солифенацина). Среди пациентов, потребовавших увеличить дозу, к концу исследования все еще считали, что их лечение недостаточно эффективно: 12,8 % больных – из группы солифенацина и 20 % – из группы толтеродина ER. Авторы пришли к выводу, что солифенацин в режиме переменной дозы по эффективности превосходил толтеродин ER 4 мг в отношении большинства проанализированных показателей эффективности [29].

В США проведено несколько исследований безопасности и эффективности солифенацина, в т. ч. рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование VENUS, в котором участвовали 62 центра [30]. В нем оценивали эффективность солифенацина 5 и 10 мг (переменная доза) при лечении ургентности, ассоциированной с синдромом ГАМК. После скрининга пациенты были рандомизированы в группы приема солифенацина или плацебо в течение 12 недель. Все пациенты группы солифенацина в течение первых 4 недель получали препарат в дозе 5 мг. На 4-й неделе доза этого препарата могла быть увеличена до 10 мг. На 8-й неделе пациент также мог увеличить дозу с 5 до 10 мг или, наоборот, снизить ее с 10 до 5 мг. Основное внимание в исследовании было уделено эпизодам ургентности, изменение которых после лечения являлось первичным критерием оценки эффективности исследуемого препарата. 

Через 4 недели после начала терапии 44 % пациентов попросили увеличить дозу солифенацина, после 12 недель лечения среднесуточное число эпизодов ургентности снизилось на 3,91 в группе солифенацина и на 2,73 в группе плацебо ( табл. 2).

Таблица 2. Динамика числа эпизодов ургентности за сутки в группах солифенацина и плацебо. Исследование VENUS [30]
Показатель	Солифенацин 5/10 мг (n = 348)	Плацебо (n = 336)
Исходное значение, среднее	6,15	6,03
Конечное значение, среднее	2,24	3,30
Динамика показателя, среднее	-3,91 *	-2,73
Процентная динамика показателя, среднее	-64,6 %	-41,8 %
* p < 0,0001 по сравнению с плацебо.

В данном исследовании также оценивалось “время отсрочки” – время от возникновения ургентного позыва до акта произвольного мочеиспускания или эпизода недержания мочи. Так как “время отсрочки” определяет период, за который пациент может найти туалет, увеличение данного показателя позволит пациенту остаться “сухим”. Через 12 недель от начала лечения медиана “время отсрочки” достоверно увеличилась в группе солифенацина по сравнению с плацебо (p = 0,0321; табл. 3). Среднее “время отсрочки” при приеме солифенацина оказалось на 2 ми-нуты больше, чем при примене-нии плацебо.

Таблица 3. Изменение “времени отсрочки” в группах солифенацина и плацебо. Исследование VENUS [30]
Показатель, с	Солифенацин 5/10 мг	Плацебо
Исходное значение, среднее	136,4	161,6
Изменение исходного показателя до конечного значения, среднее	186,4	54,7
Исходное значение, медиана	67,8	65,0
Изменение исходного показателя до конечного значения, медиана	31,5 *	12,0
* p = 0,0321 по сравнению с плацебо.

К концу исследования число пациентов, исходно определявших ургентность как умеренную или тяжелую, но изменивших оценку ургентности на легкую и умеренную, оказалось в группе солифенацина больше, чем в группе плацебо. Авторы пришли к выводу, что солифенацин является первым антимускариновым препаратом, достоверно увеличивающим “время отсрочки” и снижающим тяжесть ургентности при применении в одобренных дозах у пациентов с ГАМП, что было определено с использованием нескольких методов оценки в одной популяции пациентов.

Второе многоцентровое исследование, проведенное в США, носит название VERSUS. Оно было спланировано для установления наличия дополнительной эффективности при применении солифенацина у пациентов, у которых не отмечено облегчения симптомов ГАМП после проведения курса терапии толтеродином ER в дозе 4 мг [31]. После 14-дневного периода “отмывки”, во время которого прием толтеродина ER был прекращен, больные получали солифенацин 5 мг в течение 4 недель. На 4-й неделе дозировку солифенацина можно было оставить прежней или увеличить до 10 мг. На 8-й неделе участники исследования также могли изменить дозу препарата. Первичным оцениваемым параметром было среднесуточное число эпизодов ургентности, оцененное после 4, 8 и 12 недель лечения в сравнение с уровнем до периода “отмывки”. Также определяли динамику числа эпизодов ургентного недержания мочи, частоты мочеиспускания, ноктурии.

Через 4 недели после начала лечения просили увеличить дозу солифенацина 44,1 % больных (164 из 372), а 47,3 % продолжили прием препарата в дозе 5 мг (оставшиеся 32 (8,6 %) пациента выбыли из исследования). В группе плацебо захотели увеличить дозу после 4 недель лечения 58,9 % пациентов (216 из 367), а сохранили ее на прежнем уровне 32,2 % (118 из 367). Выбыли из исследования в этой группе 33 (8,9 %) пациента. На 8-й неделе 9,6 % пациентов, получавших солифенацин в дозе 10 мг, снизили его дозировку до 5 мг. В ходе исследования установлено, что прием солифенацина обеспечивал достоверное снижение числа эпизодов ургентности, мочеиспускания и недержания мочи по сравнению со значениями этих показателей до периода “отмывки” и после него.

VERSUS стало первым исследованием, в котором доказано, что при переходе с одного антимускаринового препарата на другой может быть достигнуто статистически достоверное ослабление симптомов ГАМП по сравнению с предыдущим режимом лечения [31]. Авторы пришли к выводу, что пациенты, не удовлетворенные результатами 4-недельной терапии толтеродином ER, могут получить дополнительную пользу от приема солифенацина в дозе 5 или 10 мг. Больные хорошо переносят прием этого препарата, который эффективно снижает число эпизодов недержания, частоту мочеиспускания, число эпизодов ургентности и ночных мочеиспусканий (табл. 4) [31].

Таблица 4. Оценка эффективности солифенацина. Исследование VERSUS [31]
Показатель	До периода “отмывки”	После периода “отмывки”	Конечное значение
Число ургентных эпизодов за 24 часа	Среднее	6,03	6,86	2,62
Среднее изменение от исходного	-3,41 *	-4,24 **
Число эпизодов мочеиспускания за 24 часа	Среднее	10,59	11,26	9,02
Среднее изменение от исходного	-1,57 *	-2,26 **
Число эпизодов инконтиненции за 24 часа	Среднее	3,04	3,79	1,18
Среднее изменение от исходного	-1,86 *	-2,61 **
Число эпизодов ноктурии	Среднее	2,32	2,25	1,53
Среднее изменение от исходного	-0,79 *	-0,74 **
* p < 0,0001 по сравнению со значением до периода “отмывки”. ** p < 0,0001 по сравнению со значением после периода “отмывки”.

В открытом исследовании VOLT оценивали изменения степени обеспокоенности симптомами ГАМП и качества жизни после применения больными ГАМП солифенацина в дозах 5 и 10 мг [32]. Исследование длилось 12 недель, его проводили в 207 клиниках США. После 7-дневного периода “отмывки” пациенты, соответствовавшие критериям включения, получали солифенацин 5 мг в течение 4 недель. После этого дозу солифенацина можно было оставить прежней или увеличить до 10 мг. На 8-й неделе участники исследования могли снизить дозу препарата до 5 мг.

После 4-недельного лечения 45 % пациентов продолжили прием солифенацина в дозе 5 мг, 52 % больных решили увеличить его дозу (оставшиеся 3 % выбыли из исследования), причем 8,5 % из них на 8-й неделе вернулись к начальной дозе 5 мг. С другой стороны, на 8-й неделе 18 % пациентов, продолжавших прием 5 мг солифенацина, повысили его дозу до 10 мг.

На основании анализа результатов исследования VOLT был сделан вывод, что лечение солифенацином снижает степень обеспокоенности симптомов ГАМП, улучшает восприятие пациентом состояния своей мочевой системы и улучшает качество жизни больных. Полученные данные подтверждают эффективность Везикара при ГАМП, отмеченную в плацебо-контролируемых исследованиях [32].

На XXIV ежегодном конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU), прошедшем в Стокгольме в марте 2009 г., были представлены результаты последнего, проведенного в Европе исследования солифенацина. Основной целью этого рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования IV фазы была оценка воздействия солифенацина на качество жизни пациентов. При этом авторами был использован опросник OAB-q. Пациенты, отмечавшие симптомы ГАМП в течение 3 месяцев или более были рандомизированы в группы солифенацина (5/10 мг; n = 386) или плацебо (n = 382) и получали лечение в течение 12 недель. Обследование больных проводили в течение 3 дней до начала терапии, а затем каждые 4 недели. Побочные эффекты документировались на протяжении всего периода терапии.

К исходам 4-й, 8-й и 12-й недель солифенацин достоверно снижал среднюю сумму баллов по шкале “Обеспокоенность симптомами” оп-росника OAB-q по сравнению с исходным значением. Также отмечено улучшение всех показателей шкалы “Качество жизни”, снижение числа эпизодов ургентности и недержания мочи, а также частоты мочеиспускания по сравнению с группой плацебо (в отличие от эпизодов ноктурии). К концу терапии в группе солифенацина по сравнению с плацебо отмечено достоверное улучшение средних значений по шкалам РРВС и TS-VAS (p < 0,0001). В группе солифенацина улучшение отметили 76 % пациентов против 64 % в группе плацебо (p < 0,001). По данным анкеты BSW, эффективность лечения отметили в группе солифенацина 84 % больных (против 63 % в группе плацебо), удовлетворенность лечением – 80 против 59 %, желание продолжить тера-пию – 79 против 60 % (для всех показателей p < 0,0001). Наиболее частыми побочными эффектами в группе солифенацина по сравнению с группой плацебо были сухость во рту (13 против 2 %), запоры (8 против 2 %) и ощущение сухости в глазах (2,0 против 0,3 %).

Авторы пришли к выводу, что солифенацин в переменной дозе 5/10 мг значительно ослабляет симптомы ГАМП по сравнению с плацебо. Он также достоверно улучшает качество жизни, представление пациента о состоянии МП, эффективность и удовлетворенность лечением, вызывает желание продолжить терапию. Препарат снижает количество эпизодов ургентности днем, число эпизодов недержания мочи и частоту мочеиспускания [33].

На сегодняшний день в литературе имеются сообщения о многочисленных, проведенных в различных странах мира рандомизированных многоцентровых исследованиях по оценке эффективности и безопасности солифенацина, которые к настоящему времени могут считаться доказанными. Прием препарата достоверно снижает выраженность проявлений ГАМП и ведет к улучшению качества жизни пациентов. Неоспоримым преимуществом солифенацина являются возможность варьирования доз в зависимости от тяжести симптомов, а также простота применения (1 раз в сутки). Мы считаем, что солифенацин (Везикар), обладая минимальным числом побочных эффектов, может быть рекомендован в качестве “зо-лотого” стандарта в лечении ГАМП у всех групп пациентов.

 ЛИТЕРАТУРА

1. Milsom I, Abrams P, Cardozo L, et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int 2001;87:760–66.

2. Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 2003;20:327–36.

3. Abrams P, Wein AJ. The overactive bladder: from basic science to clinical management. Urology 1997;50(Suppl. 6A):1–144.

4. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: Report from the Standardisation Subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002;21:167–78.

5. Cardozo L, Robinson D. Special considerations in premenopausal and postmenopausal women with symptoms of overactive bladder. Urology 2002;60(Suppl. 5A):64−71.

6. Ouslander JG. Geriatric considerations in the diagnosis and management of overactive bladder. Urology 2002;60(Suppl. 5A):50–55.

7. Yap P, Tan D. Urinary incontinence in dementia. A practical approach. Aus Fam Physician 2006;35:237–41.

8. Djavan B. Lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia: fast control of the patient’s quality of life. Urology 2003;62(3 Suppl. 1):6–14.

9. Abrams P, Artbani W, Gajewski JB, Hussain I. Assessment of treatment outcomes in patients with overactive bladder: importance of objective and subjective measures. Urology 2006;68(Suppl. 2A):17–28.

10. International Continence Society. Management recommendations. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A (eds). 3rd International Consultation on Incontinence, 2005.

11. Hampel C, Hohenfellner M, Abrams P, et al. European Association of Urology. Guidelines on incontinence. 1999.

12. Wein AJ. Diagnosis and treatment of the overactive bladder. Urology 2003;62(Suppl. 5B):20–27.

13. Norton P, Brubaker L. Urinary incontinence in women. Lancet 2006;367:57–67.

14. Ostaszkiewicz J, Johnston L, Roe B. Timed voiding for the management of urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev 2004.

15. Burgio KL. Influence of behavior modification on overactive bladder. Urology 2002;60(Suppl. 5A):72–77.

16. Wallace SA, Roe B, Williams K, et al. Bladder training for urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD001308.

17. Salvatore S, Soligo M, Proietti F, et al. Overactive bladder syndrome: considerations in pharmacotherapy and new perspectives. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;120:129–33.

18. Marieb EN. The urinary system. In: Human anatomy & physiology. 5th ed. San Francisco: Benjamin Cummings, 2001.

19. Dmochowski RR, Appell RA. Advancements in pharmacologic management of the overactive bladder. Urology 2000;56(Suppl. 6A):41–49.

20. Hegde SS. Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics. Br J Pharmacology 2006;147:S80–S87.

21. Vesicare. Summary of product characteristics, September 2005.

22. Ohtake A, Ukai M, Hatanaka T, et al. In vitro and in vivo tissue selectivity profile of solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats. Eur J Pharmacol 2004;492:243–50.

23. Chapple CR, Arano P, Bosch JLHR, et al. Solifenacin appears effective and well tolerated in patients with symptomatic idiopathic detrusor overactivity in a placebo- and tolterodine-controlled phase 2 dose-finding study. BJU Int 2004;93:71–77.

24. Brunton S, Kuritzky L. Recent developments in the management of overactive bladder. Curr Med Res Opin 2005;21:71–80.

25. Chu F, Smith N. Efficacy and safety of 10 mg solifenacin succinate, a once-daily antimuscarinic agent, in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in patients with overactive bladder. IN PROGRESS.

26. Govier FE, Smith N. A randomised, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of 10 mg solifenacin succinate trial in patients with overactive bladder syndrome. IN PROGRESS.

27. Chapple CR, Rechberger T, Al-Shukri S, et al. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004;93:303–10.

28. Cardozo L, Lisec M, Millard R, et al. Randomized, double-blind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 2004;172:1919–24.

29. Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, et al. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended-release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: Results of the STAR Trial. Eur Urol 2005;48:464–70.

30. Toglia M, Andoh M, Hussain I. Solifenacin improves urgency symptoms as assessed by voiding diaries and patient-reported outcomes (PRO) in patients with overactive bladder. International Continence Society annual meeting, 2006. Abstract 155.

31. Chancellor M, Whitmore K, Snyder J, et al. Solifenacin treatment of overactive bladder in patients previously treated with tolterodine extended release. Obstet Gynecol. Details TBC.

32. Garely AD, Kaufman JM, Sand PK, Smith N, Andoh M. Symptom bother and health-related quality of life outcomes following solifenacin treatment for overactive bladder: the Vesicare Open-Label Trial (VOLT). Clin Ther 2006;28:1935–46.

33. Samuels TA, Mitcheson HD, Vardy MD, et al. Solifenacin significantly improves overactive bladder symptoms, symptom-associated bother and other patient-related outcomes:Results from VIBRANT, a double-blind, placebo-controlled trial. EAU annual meeting, 2009. Abstract 190.