Дифенин (Diphenin)
💊 Состав препарата Дифенин
✅ Применение препарата Дифенин
Описание активных компонентов препарата
Дифенин
(Diphenin)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.06.04
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Дифенин |
Таб. 100 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт. рег. №: ЛП-003509 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Дифенин
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской.
* смесь 5,5-дифенилгидантоина (фенитоина) — 100 мг и натрия гидрокарбоната — 17 мг (в соотношении 85:15).
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат — 32 мг, крахмал картофельный — 49.5 мг, кальция стеарат — 0.7 мг, тальк — 0.8 мг.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
20 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
30 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
40 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
50 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.
Полагают, что противосудорожное действие обусловлено стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.
Антиаритмическое действие обусловлено мембраностабилизирующей активностью фенитоина в клетках волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный натриевый ток, уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS.
Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.
Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.
Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.
Фармакокинетика
При приеме внутрь всасывание медленное, характерна вариабельность в зависимости от применяемой лекарственной формы. При в/м введении всасывание также медленное, но практически полное — 92%.
Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90% и более.
Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов. Установлено, что метаболизируется постоянное количество активного вещества в связи с насыщением ферментной системы, ответственной за метаболизм фенитоина, которое наступает при достижении терапевтических концентраций. Поэтому небольшое повышение дозы может привести к непропорционально значительному увеличению концентраций активного вещества в плазме и T1/2.
Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.
T1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.
Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.
Показания активных веществ препарата
Дифенин
Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).
Желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).
Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут в один или несколько приемов.
Детям — 5 мг/кг/сут в два приема с последующим увеличением дозы не более 300 мг/сут. Поддерживающие дозы — 4-8 мг/кг/сут.
Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.
В/м взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.
Побочное действие
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможно — нистагм, атаксия, спутанность сознания, изменения настроения, мышечная слабость, нарушения координации движений, головокружение, нарушения сна, смазанная речь или заикание, дрожание рук, преходящая нервозность; редко — периферическая невропатия.
Со стороны пищеварительной системы: возможно — тошнота, рвота, запор, токсический гепатит, повреждения печени. Гиперплазия десен может возникать в течение первых 6 мес терапии и начинается с гингивита, чаще наблюдается у пациентов в возрасте до 23 лет.
Со стороны системы кроветворения: редко — тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия.
Со стороны эндокринной системы: возможно — гипертрихоз, укрупнение черт лица, включая утолщение губ, расширение кончика носа и выдвижение нижней челюсти.
Со стороны обмена веществ: возможно — нарушение усвоения глюкозы вследствие ингибирования высвобождения инсулина, нарушения метаболизма витамина D и развитие гипокальциемии.
Со стороны костно-мышечной системы: возможно — контрактура Дюпюитрена; редко — периферическая полиартропатия. При длительном применении, отсутствии адекватной диеты, удовлетворяющей потребность в витамине D, или достаточного солнечного излучения в период лечения могут развиваться остеомаляция, рахит.
Аллергические реакции: редко — кожная сыпь, которая может являться продромальным признаком более тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эозинофилия, лихорадка, лекарственная лимфаденопатия.
Прочие: редко — болезнь Пейрони.
Противопоказания к применению
Синдром Морганьи-Адамса-Стокса, AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия, нарушения функции печени и почек, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия, повышенная чувствительность к фенитоину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.
Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при нарушениях функции почек.
Применение у детей
При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
Применение у пожилых пациентов
Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.
Особые указания
При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.
Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.
У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.
Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.
В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.
При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме может повышаться, при хроническом алкоголизме — понижаться.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.
При одновременном применении амиодарона, противогрибковых средств (в т.ч. амфотерицина B, флуконазола, кетоконазола, миконазола, итраконазола), метронидазола, хлорамфеникола, хлордиазепоксида, диазепама, дикумарола, блокаторов гистаминовых H1-рецепторов, галотана, изониазида, метилфенидата, омепразола, флуоксетина, эстрогенов, салицилатов, сукцинимидов, сульфинпиразона, сульфонамидов, толбутамида, тразодона возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови, что приводит к усилению его терапевтического действия и увеличивает риск развития побочных эффектов.
Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.
При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.
При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.
При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.
При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.
Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.
При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.
При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.
При одновременном применении с дисульфирамом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций; с имипрамином, кларитромицином — возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.
У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.
При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.
При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.
При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.
При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.
При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.
При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.
При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Взаимодействие с другими препаратами
Ацетазоламид
(АТОЛЛ, Россия)
Венклекста
(ЭббВи, Россия)
Калидавир®
(ФАРМАСИНТЕЗ, Россия)
Липертанс®
(Les Laboratoires Servier, Франция)
Мавирет
(ЭббВи, Россия)
Мидзо
(LASA LABORATORIOS, Россия)
Нуралгон®
(РИОНИФАРМ, Россия)
Страйк Плюс
(XANTIS PHARMA, Кипр)
Тиоридазин
(АТОЛЛ, Россия)
Эпклюза®
(GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL, Великобритания)
Все взаимодействия
Дифенин — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-003509
Торговое наименование препарата
Дифенин
Международное непатентованное наименование
Фенитоин
Лекарственная форма
Таблетки
Состав
Действующее вещество: фенитоин (дифенин) — 0,117 г (смесь 5,5-дифенилгидантоина — 0,1 г и натрия гидрокарбоната — 0,017 г в соотношении 85:15);
вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат — 0,0320 г, крахмал картофельный — 0,0495 г, кальция стеарат — 0,0007 г, тальк — 0,0008 г.
Описание
Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета, с фаской.
Фармакотерапевтическая группа
противоэпилептическое средство
Код АТХ
N03AB02
Фармакодинамика:
Фенитоин — противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина.
Механизм противосудорожного действия фенитоина до конца не установлен. Считают, что специфическое влияние фенитоина реализуется при эпилепсии путем снижения возбудимости нейронов эпилептического очага и воздействием на нейромедиаторы. Фенитоин влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Уменьшает уровень натрия в нейроне, снижает его поступление, блокируя Na+/К+-АТФазу мозга и облегчает активный транспорт натрия из клетки, тем самым предупреждает генерацию и распространение высокочастотных разрядов. Фенитоин изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный внутриклеточный транспорт кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект. Фенитоин обладает способностью подавлять глутаматные рецепторы. Фенитоин уменьшает повышенную активность центров ствола мозга, ответственных за тоническую фазу тонико-клонических судорог (большого судорожного припадка).
Фармакокинетика:
Имеет эффект «первого прохождения» через печень. Биодоступность меньше 50%. Проникает в спинно-мозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, грудное молоко, проникает через плаценту. В значительной степени (до 90% и более) связывается с белками плазмы. Время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке крови составляет 1,5-3 часа. Терапевтическая концентрация препарата в сыворотке крови составляет 10-20 мкг/мл (40-80 мкмоль/л). Стабильная концентрация обычно достигается на 7-10 день при приеме средней суточной дозы 300 мг/день. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1,5-3 часа после приема препарата. Концентрация фенитоина в сыворотке, необходимая для достижения терапевтического эффекта, может зависеть от типа эпилептических припадков.
Фенитоин метаболизируется ферментами печени до неактивных метаболитов. Основной неактивный метаболит — 5-(р-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин. Возможна кумуляция препарата и как следствие — развитие непредвиденных токсических эффектов. Период полувыведения — в среднем составляет 22 часа и может варьировать от 7 до 42 часов. Выводится почками — 35-60%, с желчью — 40-65%. Выведение повышается при щелочной реакции мочи.
Фармакокинетика в особых группах
У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также у пациентов с гипоальбуминемии при применении фенитоина увеличивается концентрация несвязанного фенитоина, что требует тщательного подбора доз и применения с осторожностью.
Возраст
Сывороточная концентрация фенитоина на 20% ниже у пациентов, старше 70 лет по сравнению с пациентами в возрасте 20-30 лет.
Пол и раса не оказывают существенного влияния на фармакокинетику фенитоина.
Фенитоин проникает через плаценту и достигает плода, у плода и матери обнаруживаются сходные концентрации в плазме. Фенитоин накапливается в печени плода.
Показания:
Большие судорожные припадки (grand mal), сопровождающихся потерей сознания, произвольным мочеиспусканием, тоническими судорогами, переходящими в клонические, сложные парциальные припадки; для профилактики и лечения судорог, возникающих вовремя или после нейрохирургических операций и / или тяжелой травмы головного мозга.
Дифенин неэффективен для профилактики и лечения фебрильных судорог, при абсансах и миоклонических судорожных приступах.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к компонентам препарата и препаратам группы производных гидантоина; декомпенсированная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада, синдром слабости синусового узла, легочная недостаточность, выраженная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст.), брадикардия (менее 50 ударов в минуту), синоатриальная блокада, мерцательная аритмия, трепетание предсердий, одновременный прием с другими противоэпилептическими препаратами; первые три месяца после инфаркта миокарда и при снижении сердечного выброса (фракция выброса левого желудочка более 35%), детский возраст до 3-х лет.
С осторожностью:
Алкоголизм, сахарный диабет, системная красная волчанка, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, пациенты пожилого возраста, легочная недостаточность, при гипертермии, почечная и/или печеночная недостаточность, пациенты с суицидальным поведением в анамнезе, в период обострения депрессивного расстройства.
Беременность и лактация:
Препарат противопоказан в период беременности. При наступлении беременности необходимо проинформировать пациентку о потенциальной угрозе для плода. Дифенин в период беременности может приводить к нарушению внутриутробного развития плода. У детей, чьи матери принимали фенитоин в монотерапии, а также в комбинации с другими противосудорожными средствами отмечено повышение частоты пороков развития и нарушений умственного развития. Помимо этого, известно, что дети матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушению внутриутробного развития, включая врожденные пороки. Сообщалось о нескольких случаях злокачественных опухолей, в том числе нейробластомы, у детей, чьи матери принимали фенитоин в период беременности. У новорожденных отмечены случаи развития угрожающих жизни кровотечений связанных со снижением уровня витамина К и нарушений в системе свертывания крови у новорожденных, подвергшихся воздействию фенитоина в период внутриутробного развития.
Женщины детородного возраста должны соблюдать контрацепцию при применении препарата.
Фенитоин выделяется с грудным молоком в небольших количествах, однако применение препарата не рекомендуется при грудном вскармливании в связи с развитием возможных побочных реакций у новорожденного.
Способ применения и дозы:
Внутрь, во время или сразу после еды.
Режим дозирования требуется подбирать для каждого пациента индивидуально в соответствии с ответом на терапию и с учетом уровня фенитоина в плазме крови. Лечение начинают с низких доз с постепенным их увеличением до достижения эффекта или до появления токсических эффектов препарата. В ряде случаев для оптимального подбора режима дозирования необходим постоянный контроль плазменных концентраций фенитоина.
Терапевтический диапазон концентрации фенитоина в плазме составляет 10-20 µг/мл (от 40 до 80 µмоль/л), однако при лечении некоторых видов тонико-клонических судорог эффект может быть достигнут при менее широком диапазоне плазменной концентрации фенитоина.
Необходимо соблюдать рекомендованный неизменный режим дозирования в течение первых 7-10 дней лечения для достижения терапевтических концентраций фенитоина в плазме. В дальнейшем поддерживающая терапия должна проводиться с применением наименьших доз.
Режим дозирования у взрослых
Лечение начинают с дозы 100 мг (1 таблетка) от 2 до 4 раз в день. В последующие 7-10 дней возможно повышение дозы до максимальной — 600 мг в сутки. Стандартная поддерживающая доза составляет от 200 до 500 мг в сутки, разделенная на несколько приемов. В исключительных случаях суточная доза может выходить за установленные пределы, в этом случае коррекцию дозы следует проводить в соответствии с уровнем фенитоина в плазме.
В случае необходимости перевода пациента с фенитоина на другую противосудорожную терапию требуется постепенная отмена фенитоина в течение 1 недели.
Режим дозирования при почечной и печеночной недостаточности
При применении препарата у этой категории пациентов может потребоваться снижение дозы с учетом сывороточной концентрации фенитоина.
Требуется пересмотр дозировки при совместном применении с некоторыми препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Режим дозирования у детей
Начальная доза — 5 мг/кг/день, разделенная на 2-3 приема, с последующим переходом на индивидуальный режим дозирования, максимальная суточная доза — 300 мг в день. Рекомендуемая суточная поддерживающая доза 4-8 мг/кг в сутки.
Побочные эффекты:
Нижеприведенные нежелательные явления отмечались при проведении терапии фенитоином. Требуется тщательный анализ причин развития нежелательных явлений, поскольку не все из перечисленных ниже побочных действий связаны с применением фенитоина.
Нарушения со стороны иммунной системы
Узелковый периартериит, анафилактические и анафилактоидные реакции, синдром гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом. Клинические проявления синдрома гиперчувствительности включали, но не ограничивались артралгией, эозинофилией, лихорадкой, нарушением функции печени, лимфоаденопатией или сыпью. Возможно также развитие системной красной волчанки, изменение уровня иммуноглобулина в крови.
Нарушения со стороны центральной нервной системы
Наибольшая частота встречаемости побочных действий характерна именно для центральной нервной системы, эти явления носят дозозависимый характер и включают нистагм, атаксию, нарушение речи, нарушение координации движений, парестезии, сонливость, спутанность сознания, вертиго, бессонница, раздражительность, подергивания в мышцах, извращение вкусовых ощущений и головная боль.
В редких случаях отмечались дискинезии, в том числе хорея, дистония, тремор и «порхающий» тремор (сходные явления отмечены в ходе терапии фенотиазином и другими нейролептиками); агрессивность, дегенерация мозжечка, снижение умственной работоспособности, депрессия, энцефалопатия, усталость, онемение, парадоксальные судороги.
При длительной терапии фенитоином отмечена периферическая нейропатия, преимущественно сенсорного типа.
Нарушения со стороны кожи
Тяжелые кожные реакции — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; гирсутизм, гипертрихоз, DRESS-синдром (аллергические реакции с сопутствующей эозинофилией и системными проявлениями). Нарушения со стороны кожи по типу скарлатиноподобных или кореподобных высыпаний в ряде случаев сопровождались лихорадкой. Более часто встречаются кореподобные высыпания. Возможно развитие более серьезных, но более редких нарушений со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона; буллезный, эксфолиативный дерматиты, системная красная волчанка или токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны соединительной ткани
В редких случаях возможно огрубение черт лица, увеличение губ, гирсутизм, гипертрихоз, болезнь Пейрони и контрактура Дюпюитрена.
Нарушения со стороны органов кроветворения
Нарушение функции печени, мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз; панцитопения, сопровождающаяся или не сопровождающаяся подавлением функции костного мозга, при применении фенитоина, лимфоаденопатия (местная и генерализованная), лимфома, псевдолимфома, снижение уровня иммуноглобулина А в плазме, узелковый полиартериит, болезнь Ходжкина, доброкачественная гиперплазия лимфатических узлов.
Развитие лимфоаденопатии свидетельствует о необходимости проведения дифференциальной диагностики с другими патологиями, проявляющимися поражением лимфоузлов.
Нарушения со стороны органа зрения
Диплопия.
Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения
Пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота, запор, гиперплазия десен.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Поражение печени, токсический гепатит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы
Интерстициальный нефрит.
Общие нарушения и расстройства в месте введения
Усталость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы
Остеомаляция, остеопения, остеопороз, снижение минеральной плотности костей, переломы костей (при долгосрочном (более 10 лет) применении фенитоина), гипокальциемия, гипофосфатемия, снижение содержания метаболитов витамина Д, рахит.
Передозировка:
Смертельная доза составляет от 2 до 5 г. Симптомы: нистагм, атаксия, и дизартрия. Другие признаки — тремор, гиперрефлексия, сонливость, невнятная речь, тошнота, рвота, кома и гипотония.
Смерть наступает в результате дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.
Нистагм может возникать при передозировке фенитоина, составляющей 20 мкг/мл, атаксия — 30 мкг/мл, дизартрия и летаргии появляются при концентрации в плазме составляет более 40 мкг/мл. Также сообщалось о случае передозировки при применении фенитоина в дозе в 25 раз превышающей терапевтическую дозу, при этом концентрация в сыворотки крови составляла более 100 мкг/мл, с последующим полным восстановлением.
Лечение: применяют активированный уголь, слабительные лекарственные средства, проводят симптоматическую терапию. Антидот не существует. Необходимо поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы. Возможно применение гемодиализа.
Взаимодействие:
Влияние других препаратов на фенитоин
Амиодарон, противогрибковые препараты (такие как, но не ограничиваясь, амфотерицин В, флуконазол, кетоконазол, миконазол и итраконазол), хлорамфеникол, хлордиазепоксид, диазепам, дикумарин, дилтиазем (при этом эффект дилтиазема снижается), дисульфирам, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, Н2-антагонисты, например, циметидин, галотан, изониазид, метилфенидат, нифедипин, омепразол, эстрогены, фенотиазины, фенилбутазон, салицилаты, сукцинимиды, сульфаниламиды, толбутамид (повышение токсичности), тразодон, варфарин и вилоксазин могут увеличить концентрацию фенитоина в сыворотке крови.
Фолиевая кислота, резерпин, рифампицин, сукральфат, теофиллин и вигабатрин могут снизить уровень фенитоина в сыворотке.
Возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови при совместном применении с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum).
Препараты, содержащие зверобой, не рекомендуется применять совместно с фенитоином. Назначение фенитоина возможно спустя 2 недели после прекращения терапии препаратами зверобоя.
Фармакокинетические исследования взаимодействия между нелфинавиром и фенитоином после перорального приема показали, что нелфинавир уменьшает AUC фенитоина (общего) и свободного фенитоина на 29% и 28% соответственно. Таким образом, концентрация фенитоина должна контролироваться в ходе совместного введения с нелфинавиром, а нелфинавир может снизить концентрацию фенитоина в плазме.
Карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вальпроат натрия, противоопухолевые средства, некоторые антациды и ципрофлоксацин могут увеличить или уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови.
Ингибиторы моноаминооксидазы и ингибиторы обратного захвата серотонин снижают противосудорожное действие противоэпилептических препаратов (снижается судорожный порог).
Влияние фенитоина на другие препараты
Фенитоин снижает эффективность противогрибковых препаратов (например, азолов), противоопухолевых препаратов, блокаторов кальциевых каналов (фелодипина, верапамила, исрадипина, дигидропиридинов, никардипина и нифедипина).
Фенитоин уменьшает концентрацию в плазме нисолдипина, клозапина, кортикостероидов, циклоспорина, дикумарина, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, ламотриджина, блокаторов нервно- мышечной передачи, эстрогенов (снижается контрацептивный эффект), оральных контрацептивов, пароксетина, сертралина, хинидина, рифампицина, теофиллина и витамина D.
Эффект фенитоина усиливается при совместном применении с аспирином.
Особые указания:
Во время лечения необходим тщательный подбор доз (при эпилепсии определяют концентрацию в крови на 7-10 день лечения) так как увеличение дозы может сопровождаться непропорциональным повышением концентрации плазмы в крови.
У большинства пациентов при приеме стабильных доз поддерживается стабильная концентрация фенитоина в сыворотке. Тем не менее у отдельных пациентов могут отмечаться значительные вариации сывороточных концентраций фенитоина при применении эквивалентных доз. Пациент с большими колебаниями уровня фенитоина в плазме, несмотря на применение стандартных доз, представляет собой сложную клиническую проблему. Определения в сыворотке крови уровня у таких больных имеет решающее значение. В некоторых случаях развитие эпилептического припадка возможно предупредить при концентрации фенитоина в сыворотке 6-9 мкг/мл (24-36 мкмоль/л). Хотя связь между концентрацией препарата, клинической эффективностью и переносимостью различна у пациентов, эффективность лечения следует оценивать по клиническим признакам заболевания и по концентрации препарата в сыворотке, особенно в тех случаях когда отмечается изменение частоты приступов, при лечении детей и подростков, при подозрении на развитие токсических реакций и в случаи комбинированной противосудорожной терапии.
Не рекомендуется применение Дифенина в монотерапии абсансов и назначение комбинированной терапии в случае совместного развития тонико-клонических судорог и абсансов
Не рекомендуется применение у пациентов с порфирией, так как Дифенин может провоцировать обострение заболевания.
В период лечения необходимо контролировать содержание кальция и фосфора в сыворотки крови. При длительном лечении возможно развитие остеопении, остеопороза, остеомаляции за счет снижения минеральной плотности костей, переломов костей, обусловленное развитием гиповитаминоза Д, гипокальциемии и гипофосфатемии. Точный механизм влияния фенитоина на обмен веществ в костной ткани неизвестен; при длительной терапии фенитоином требуется сопутствующий прием препаратов витамина Д.
При применении Дифенина у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
При лечении Дифенином в начале терапии ежемесячно, а в последующем раз в полгода необходимо проводить клинический анализ крови, печеночных ферментов, щелочной фосфотазы, а также контролировать функцию щитовидной железы. Пациенты должны быть информированы о важности строго соблюдения предписанного режима дозирования, внезапное прекращение приема препарата недопустимо и может спровоцировать эпилептический приступ.
Дифенин должен быть незамедлительно отменен при появлении реакций гиперчувствительности или симптомов, предположительно свидетельствующих о возможном развитии синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности (системная реакция идиосинкразии) — редкое, но потенциально опасное осложнение антиэпилептической терапии. Клинические проявления включают лихорадку, макулопапулезную сыпь, лимфоаденопатию, лейкоцитоз в сочетании с эозинофилией и/или лимфоцитозом. В патологический процесс могут вовлекаться различные системы органов с развитием гепатита, нефрита, пневмопатии и других. Синдром описан при приеме фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, вальпроатов (встречается крайне редко).
Этиология и патогенез развития синдрома неизвестны. Развитие синдрома чаще всего отмечается в период от 2 до 4 недель с момента начала терапии фенитоином с возможным развитием в период 3-х и более месяцев с начала терапии. В случае развития синдрома требуется отмена фенитоина и назначение соответствующей терапии. Более высокий риск развития синдрома отмечается у пациентов со снижением иммунитета и системными аллергическими реакциями в анамнезе.
Больным с нарушением функции печени, и лицам пожилого возраста необходима коррекция режима дозирования.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в крови повышается, при хронической интоксикации снижается. Необходимо предупредить пациента о необходимости отказаться от применения алкогольсодержащих напитков при лечении Дифенином.
При лечении Дифенином возможно развитие токсических эффектов со стороны центральной нервной системы при превышении допустимой терапевтической концентрации фенитоина в плазме: делирия, психоза, энцефалопатии или, в редких случаях, дисфункции мозжечка.
В некоторых случаях лечение противоэпилептическими препаратами, в том числе и Дифенином сопровождалось возникновением суицидальных мыслей /попыток. Это было также подтверждено при проведении мета-анализа рандомизированных клинических исследований. Эпилепсия также может провоцировать появление суицидальных мыслей. Пациентов и их окружение необходимо предупредить о возможности появления суицидальных мыслей и, в случае их появления, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.
Фенитоин может снизить концентрации Т4 в сыворотке. Фенитоин может привести к увеличению в сыворотке крови глюкозы, щелочной фосфатазы и гамма глутамилтранспептидазы (ГГТ).
Дифенин влияет на метаболизм глюкозы и выработку инсулина, возможно развитие гипергликемии при токсической концентрации фенитоина в плазме, поэтому невозможно применение Дифенина в терапии судорог на фоне гипогликемии или судорог, обусловленных метаболическими нарушениями.
При лечении противоэпилептическими препаратами, в том числе Дифенином, описаны случаи развития тяжелого эксфолиативного дерматита, сопровождающегося лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), с развитием угрожающих для жизни состояний и смертельным исходом.
Синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS) характеризуется как жизнеугрожающая системная мультиорганная реакция, проявляющаяся высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов, с развитием нефрита, гематологических нарушений, миокардита, миозита и т.п. При появлении первых признаков необходимо незамедлительно провести полное обследование пациента и прекратить лечение Дифенином.
Отмечались случаи развития острой гепатотоксичности при применении фенитоина, проявлениями которой могут быть желтуха, гепатомегалия, высокий уровень трансаминаз, лейкоцитоз и эозинофилия. Это может быть как одним из проявлений DRESS-синдрома, так и изолированным синдромом. У таких пациентов необходимо незамедлительно прекратить терапию Дифенином.
При применении Дифенина возможно появление изменений со стороны системы кроветворения, включающие в себя тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз и панцитопению, иногда со смертельными исходами. Отмечались случаи лимфоденопатии, доброкачественной гиперплазии лимфатических узлов, псевдолимфом и болезни Ходжкина. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами при развитии данных реакции на фоне терапии фенитоином, и своевременная коррекция терапии. Макроцитоз и мегалобластная анемия успешно купируются при проведении курса лечения фолиевой кислотой. При поражении лимфоузлов могут отмечаться лихорадка, сыпь и поражение печени, однако эти проявления могут и отсутствовать. При любой лимфоаденопатии требуется длительный период мониторинга состояния пациентов с рассмотрением возможности применения противоэпилептических препаратов других групп.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, 0,117 г.
Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 10 таблеток в контурную безъячейковую упаковку из бумаги с полимерным покрытием.
По 20 таблеток в банки оранжевого стекла с винтовой горловиной с навинчиваемыми крышками, или банку полимерную с контролем первого вскрытия и амортизатором, или банку из полиэтилентерефталата для лекарственных средств с крышкой винтовой или с контролем первого вскрытия.
Каждую банку или по 1, 2 ,3, 5 контурных ячейковых или безъячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
200, 400, 500 или 600 контурных безъячейковых упаковок с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).
Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Открытое акционерное общество «Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод» (ОАО «Усолье-Сибирский химфармзавод»), 665462, Иркутская обл., г. Усолье-Сибирское, северо-западная часть города, с северо-восточной стороны, в 115 метрах от Прибайкальской автодороги, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ОАО «Усолье-Сибирский химфармзавод»
Купить Дифенин в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Общая характеристика
Основные физико-химические свойства: таблетки плоскоцилиндрической формы со скошенными краями и риской, белого или почти белого цвета.
Состав лекарственного средства
действующее вещество: дифенин (смесь основания фенитоина и натрия гидрокарбоната в соотношении 85:15);
1 таблетка содержит дифенина 117 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, крахмал картофельный, кальция стеарат, тальк.
Противоэпилептические средства. Производные гидантоина.
Фармакологические свойства
Дифенин – производное гидантоина, обладает противосудорожным, антиаритмическим, анальгетическим, миорелаксантным действием.
Специфическое противосудорожное влияние препарата реализуется без выраженного снотворного действия и обусловлено возможным воздействием на нейромедиаторы и стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. К снижению судорожной активности может приводить возбуждающее действие препарата на мозжечок, при котором активируются тормозные пути, распространяющиеся на кору.
Антиаритмическое действие препарата обусловлено его мембраностабилизирующей активностью в клетках волокон Пуркинье, блокадой трансмембранного натриевого тока, уменьшением проницаемости клеточных мембран для ионов кальция. Происходит уменьшение аномального желудочкового автоматизма, возбудимости мембран, укорочение рефрактерного периода, увеличение продолжительности интервала QRS.
Препарат повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность болевого приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.
Механизм миорелаксантного действия, по-видимому, подобен механизму противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях препарат ослабляет необычные продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.
Являясь производным гидантоина, препарат индуцирует микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.
При приеме внутрь, где всасывание характеризуется вариабельностью, пик концентрации в плазме крови отмечается в пределах 3–12 часов. Активно распределяется в тканях, включая ЦНС, проникает в спинномозговую жидкость, желчь, выделяется со слюной, желудочным и кишечным соком, проникает в грудное молоко, сперму. Проникает через плаценту, при этом концентрации препарата в плазме крови матери и плода равны. Связывание с белками плазмы 70–95 %.
Метаболизируется ферментами печени до неактивных метаболитов, около 5 % фенитоина в неизмененном виде выделяется почками. Период полувыведения – около 24 часов, но зависит от дозы препарата и концентрации в плазме крови. При длительном приеме полностью исчезает из плазмы через 3 дня после прекращения приема.
Показания
Эпилепсия, преимущественно большие эпилептические припадки (grand mal). Эпилептический статус с тонико-клоническими судорогами. Лечение и профилактика эпилептических припадков в нейрохирургии.
В качестве препарата второго ряда или в комбинации с карбамазепином показан при невралгии тройничного нерва.
В комплексном лечении нарушений сердечного ритма, обусловленных передозировкой сердечных гликозидов.
Повышенная чувствительность к гидантоиновым противосудорожным средствам. Сердечная недостаточность, синдром Адамса-Стокса, AV-блокада II–III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия; печеночная или почечная недостаточность, кахексия, порфирия. Период лактации, детский возраст до 5 лет. С осторожностью: детям с проявлением рахита, пациентам пожилого возраста, при сахарном диабете, хронических заболеваниях печени и почек, хроническом алкоголизме.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Препараты, которые могут повысить концентрацию фенитоина в плазме:
амиодарон, противогрибковые средства, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, диазепам, дикумарол, дилтиазем, дисульфирам, флуоксетин, H2-антагонисты, галотан, изониазид, метилфенидат, нифедипин, омепразол, эстрогены, фенотиазины, фенилбутазон, салицилаты, сукцинимиды, сульфонамиды, толбутамид, тразодон, вилоксазин.
Препараты, которые могут снизить концентрацию фенитоина в плазме:
фолиевая кислота, резерпин, рифампицин, сукральфат, теофиллин, вигабатрин, нелфинавир.
Концентрация фенитоина в плазме также может быть снижена при совместном приеме препаратов, содержащих зверобой продырявленный, вследствие индуцирования метаболизма препарата ферментами под действием зверобоя.
Препараты, которые могут повысить или снизить концентрацию фенитоина в плазме:
карбамазепин, фенобарбитал, препараты вальпроевой кислоты, противоопухолевые препараты, некоторые антациды, ципрофлоксацин.
Хронический прием алкоголя – уменьшение концентрации и эффективности фенитоина; одновременный однократный прием фенитоина и алкоголя – увеличение концентрации фенитоина.
Препараты, действие которых снижается при совместном приеме с фенитоином:
противогрибковые средства, противоопухолевые средства, блокаторы кальциевых каналов, клозапин, кортикостероиды, циклоспорин, дикумарол, дигитоксин, доксициклин, фуросемид, ламотриджин, метадон, средства, угнетающие нейромышечную передачу, эстрогены, оральные контрацептивы, пароксетин, хинидин, рифампицин, теофиллин, витамин Д.
Препараты, действие которых изменяется при совместном приеме с фенитоином:
варфарин. При совместном приеме дифенина и варфарина необходим мониторинг МНО.
Несмотря на отсутствие истинных фармакокинетических взаимодействий трициклические антидепрессанты и фенотиазины могут вызывать развитие судорог у отдельных пациентов, поэтому может потребоваться коррекция дозы Дифенина.
Влияние на результаты лабораторных тестов
Фенитоин может слегка уменьшать содержание общего и свободного тирокеина в плазме крови, возможно, из-за усиления его метаболизма. Это не приводит к развитию гипотиреоза и не влияет на уровни циркуляции ТТГ. Фенитоин может повышать уровни глюкозы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы в плазме и понижать уровни кальция и фолиевой кислоты.
Прием фенитоина может влиять на результаты дексаметазонового и метапиронового тестов, приводя к более низким значениям. Фенитоин может повлиять на результаты тестов по оценке обмена сахаров.
Рекомендуется определение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови не реже одного раза в 6 месяцев, и, в случае необходимости, назначение препаратов фолиевой кислоты.
Если Вы принимаете любые другие лекарственные средства, проконсультируйтесь с врачом относительно возможности применения препарата.
Внезапное прекращение лечения Дифенином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие «синдрома отмены».
У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены препарата (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) необходимо применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме крови может повышаться, при хроническом алкоголизме – понижаться.
При недостаточной эффективности препарата рекомендуется назначать другой противоэпилептический препарат.
Получены сообщения о возможности возникновения суицидального поведения или идей у некоторых пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами. Поэтому нельзя исключать возникновение таких случаев и при применении Дифенина, что требует соответствующего мониторинга со стороны врачей и близких пациента за возможными признаками или склонностью пациента к суицидальному поведению.
Повышенный уровень фенитоина, который поддерживается в плазме крови, может вызывать состояния, характеризующиеся делирием, психозом или энцефалопатией или редко – необратимой дисфункцией мозжечка. Соответственно, при первых признаках острой токсичности рекомендуется определение уровня фенитоина в крови. Необходимо снижение дозы при избыточном уровне препарата в крови, если симптомы не исчезают, рекомендуется прекращение терапии препаратом.
Препараты зверобоя не должны применяться во время приема Дифенина, поскольку существует риск снижения концентрации фенитоина в плазме крови и снижения эффективности препарата.
Сообщалось о случаях гипергликемии, вызванных задержкой выделения инсулина препаратом. Фенитоин также может повышать уровень глюкозы у больных диабетом.
Фенитоин метаболизируется преимущественно в печени, поэтому для пациентов с нарушениями ее функции или пожилых пациентов может понадобиться снижение дозы препарата, чтобы предупредить кумуляцию и токсичность.
Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам – реакция, которая редко может возникнуть во время терапии противосудорожными препаратами. Синдром может быть потенциально летальным и характеризоваться лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и другими реакциями, часто со стороны печени. Механизм синдрома не известен. Интервал между первым приемом препарата и возникновением симптомов – обычно 2–3 недели, поступали сообщения о возникновении синдрома после трех и более месяцев приема противосудорожных препаратов. В группу риска входят чернокожие пациенты, больные, имеющие данный синдром в семейном анамнезе, и больные с угнетением функции иммунной системы. При диагностированном синдроме необходимо прекратить прием препарата и обеспечить необходимую поддерживающую терапию.
Потенциально опасные для жизни кожные высыпания (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) были зарегистрированы при применении дифенина.
Вначале по всему туловищу появляется сыпь в виде красных круглых пятен, часто с волдырем в центре.
Дополнительные признаки: язвы во рту, горле, носу, гениталиях, конъюнктивит (красные опухшие глаза). Очень часто опасная для жизни кожная сыпь сопровождается симптомами гриппа. Сыпь может прогрессировать, часто приобретая сливной характер, сопровождается отслойкой эпидермиса.
Наиболее высокий риск развития тяжелых кожных реакций в течение первых недель лечения.
Если у Вас развился синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз на фоне применения дифенина, никогда не следует возобновлять применение данного лекарственного средства.
Фенитоин и другие антиконвульсанты вследствие индукции фермента CYP450 могут влиять на минеральный обмен костной ткани? опосредовано влияя на метаболизм витамина Д3. При длительном применении (более 10 лет) это может приводить к дефициту витамина Д3 и повышенному риску остеомаляции, переломов, остеопороза у пациентов, которые постоянно принимают препарат. В период лечения, в особенности продолжительного, рекомендуется УФ-облучение, а также диета, удовлетворяющая потребность организма в витамине Д3.
Поступали изолированные сообщения, связывающие прием фенитоина с обострением порфирии, поэтому необходима осторожность у больных с данным заболеванием в анамнезе.
У носителей аллеля HLA-B*1502 тайваньской или китайской национальностей терапия фенитоином связана с повышенным риском развития синдрома Стивенса-Джонсона. HLA-В*1502-позитивным пациентам лечение фенитоином возможно только тогда, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона. У лиц европейской и японской популяции частота носительства HLA-B*1502 аллеля крайне низкая. В настоящее время невозможно сделать вывод о степени риска в данной популяции.
Дети
Препарат в данной лекарственной форме назначают детям старше 5 лет при эпилепсии.
Детям (особенно в период роста) рекомендуется назначать Дифенин в сочетании с витаминами D и K, поскольку возможно развитие остеопатии типа рахита, гипокальциемии, нарушений свертывания крови.
Применение в период беременности или кормления грудью
При беременности препарат необходимо назначать только по жизненным показаниям, когда польза лечения для матери превышает риск для плода.
Прием дифенина беременной женщиной может привести к аномалиям развития у плода, возникновению нейробластомы у ребенка. В течение 24 часов после родов у новорожденных, матери которых получали фенитоин, возможны нарушения свертывания крови. В случае планирования беременности или в случае, если беременность наступила во время приема дифенина, обратитесь к лечащему врачу.
Препарат проникает в грудное молоко в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка, поэтому его применение кормящей матери противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
В период лечения наблюдается задержка скорости психомоторных реакций.
Лицам, деятельность которых требует повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, необходимо соблюдать осторожность.
Внутрь, во время или после еды (во избежание раздражения слизистой оболочки желудка).
При эпилепсии (парциальные и генерализованные тонико-клонические припадки) разовая доза для взрослых – ½–1 таблетка. Принимают 2–3 раза в сутки. По показаниям, для достижения оптимального терапевтического эффекта, суточную дозу можно доводить до 3–4 таблеток. Максимальные дозы для взрослых: разовая – 3 таблетки, суточная – 8 таблеток.
Детям в возрасте от 5 до 8 лет назначают по ½ таблетки 2 раза в сутки, в возрасте старше 8 лет – по ½–1 таблетке 2 раза в сутки (из расчета 4–8 мг/кг массы тела в сутки).
Аритмии (при передозировке сердечных гликозидов): взрослым – по 1 таблетке 4 раза в день с последующим уменьшением суточной дозы. Режим дозирования и суточная доза определяется врачом в зависимости от клинической картины, результатов электрокардиографии и полученного эффекта.
Невралгия тройничного нерва: по 1–3 таблетки в сутки.
Симптомы: наблюдается усиление побочных эффектов: тошнота, рвота, боль в области живота, дрожание рук, нарушение зрения, нистагм, атаксия, дизартрия, спутанность или потеря сознания, кома, отсутствие реакции зрачков на свет, гипотензия, угнетение дыхания, апноэ.
Лечение: если больной находится в сознании, ему необходимо промыть желудок, дать активированный уголь или другие сорбенты. Может быть необходима искусственная вентиляция легких при угнетении ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Может быть назначен гемодиализ, поскольку фенитоин не полностью связывается с белками плазмы. Лечение симптоматическое. Антидот неизвестен.
Со стороны нервной системы: головокружение, возбуждение, затруднение дыхания, тремор, атаксия, нистагм, нарушение координации движений, спутанность сознания, диплопия, бессонница, изменения настроения, сонливость, головная боль, мышечная слабость, дизартрия; в единичных случаях – периферическая невропатия, дискинезия (включая хорею, дистонию).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, токсический гепатит, гиперплазия десен (чаще у больных в возрасте до 23 лет), снижение аппетита, запор, повреждения печени.
Со стороны системы кроветворения: редко – тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия. Есть сообщения о возможной связи приема препарата с развитием лимфаденопатии, включающей доброкачественную гиперплазию лимфатических узлов, псевдолимфому, лимфому и болезнь Ходжкина.
Со стороны костно-мышечной системы: изменения соединительной ткани (огрубление черт лица, контрактура Дюпюитрена); редко – полиартропатия; при длительном применении (более 10 лет) – нарушение кальциево-фосфорного обмена, остеомаляция, переломы костей.
Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка; в единичных случаях – буллезный, пурпурный или эксфолиативный дерматит с гепатитом, красная волчанка, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Дерматологические проявления иногда сопровождаются скарлатиноподобными или кореподобными высыпаниями.
Со стороны иммунной системы: в единичных случаях поступали сообщения о возможном развитии синдрома гиперчувствительности (может включать такие симптомы как артралгия, эозинофилия, лихорадка, дисфункция печени, лимфаденопатия или сыпь), узелковый периартериит, изменение уровней иммуноглобулинов.
Другие: гирсутизм; редко – потеря массы тела; в единичных случаях – гипертрихоз, болезнь Пейрони, интерстициальный нефрит, пневмонит. У больных сахарным диабетом возможно возникновение гипергликемии.
При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижают или же совсем прекращают прием препарата.
При появлении указанных или любых нежелательных симптомов прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу.
4 года.
Препарат нельзя применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!
По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в пачке.
Информация о производителе
ПАО «Киевский витаминный завод».
04073,Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.
Веб-сайт: vitamin.com.ua
Действующее вещество: фенитоин — 100 мг.
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, крахмал картофельный, тальк, кальция стеарат.
таблетки белого или почти белого цвета плоскоцилиндрические с фаской.
. Противоэпилептическое средство [N03А В02].
Фармакологические свойств
а. Дифенин проявляет противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта. Механизм противосудорожного действия Дифенина до конца не установлен. Считают, что специфическое влияние Дифенина реализуется при эпилепсии путем снижения возбудимости нейронов эпилептического очага и воздействием на нейромедиаторы. Препарат блокирует натриевые каналы, пролонгирует время их инактивации, предупреждает генерацию и распространение высокочастотных разрядов. Препарат проявляет также антиаритмическое действие. Антиаритмические эффекты Дифенина, возможно, обусловлены нормализацией вхождения ионов натрия и кальция в клетки сердечных волокон Пуркинье. Препарат угнетает аномальный автоматизм и продолжительность потенциала действия в системе Гиса — Пуркинье за счет сокращения времени реполяризации, и сокращает эффективный рефракторный период.
Фармакокинетика
. Имеет эффект «первого прохождения» через печень. Биодоступность меньше 50%. Проникает в спинно-мозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, грудное молоко, проникает через плаценту. В значительной степени (до 90 % и более) связывается с белками плазмы. Время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке крови составляет 1,5-3 часа. Терапевтическая концентрация препарата в сыворотке крови составляет 10-20 мкг/мл (40-80 мкмоль/л). Стабильная концентрация обычно достигается на 5-10 день при приеме средней суточной дозы. Концентрация Дифенина в сыворотке, необходимая для достижения терапевтического эффекта, может зависеть от типа эпилептических припадков, В некоторых случаях возможно предупредить эпилептические припадки при концентрации фенитоина в сыворотке 6-9 мкг/мл (24-36 мкмоль/л). Таким образом, эффективность лечения следует контролировать не по концентрации препарата в сыворотке, а по клиническим признакам заболевания. Дифенин метаболизируется ферментами печени до неактивных метаболитов. Основной неактивный метаболит — 5-(р-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин. Возможна кумуляция препарата и как следствие — развитие непредвиденных токсических эффектов. Период полувыведения — 24 ч. Выводится почками — 35-60%, с желчью — 40-65%. Выведение повышается при щелочной реакции мочи.
. Дифенин назначают для лечения эпилепсии, в основном больших эпилептических припадков (grand mal), сопровождающихся потерей сознания, произвольным мочеиспусканием, тоническими судорогами, переходящими в клонические. Кроме того, препарат можно назначать при аритмиях сердца, обусловленых передозировкой сердечных гликозидов, некоторых формах синдрома Меньера (в связи с подавляющим на вестибулярные рефлексы).
. Гиперчувствительность. Сердечная недостаточность, синдром Морганьи-Адамса-Стокса, атриовентрикулярная блокада II-III ст., синоаурикулярная блокада, брадикардия, заболевания почек, печени, кахексия, порфирия. Беременность и период лактации.
С осторожностью
. С осторожностью применяется у пациентов страдающих алкоголизмом, сахарным диабетом, системной красной волчанкой, при гипертермии.
Способ применения и дозировка
. Дифенин применяют внутрь во время или сразу же после еды.
Разовая доза для взрослых: ? — 1 таблетка. Принимают 2-3 раза в сутки. По показаниям суточную дозу повышают до 3-4 таблеток. Высшие дозы для взрослых: разовая — 3 таблетки, суточная — 8 таблеток.
Применение у детей: до 5 лет — по ? таблетки 2 раза в сутки, 5-8 лет — по ? таблетки 3-4 раза в сутки, старше 8 лет — по ?-1 таблетки 2 раза в сутки.
.
Со стороны нервной системы: тремор, атаксия, дизартрия, диплопия, раздражительность, бессонница, головокружение.
Со стороны органов чувств: нистагм, боль в глазах.
Со стороны пищеварительной ситемы: гастрит, снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, запор.
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, апластическая анемия, мегалобластная, В12-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лимфоаденопатия.
Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка, многоформная экссудативная эритема и токсикодермия.
Прочие: полиартрит, гирсутизм, гиперплазия десен, потеря массы тела, изменение соединительной ткани (огрубение черт лица, контрактуры Дюпюитрена); при длительном применении (через 2-5 мес) — нарушение кальциево-фосфорного обмена, латентная остеопатия, одышка.
При резкой отмене приема препарата может иметь место синдром отмены. При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижают или применение Дифенина прекращают.
. В случае передозировки препарата возможно усиление токсических побочных эффектов. Поскольку антидота не существует, рекомендуется применение активированного угля, слабительных лекарственных средств и симптоматическая терапия.
При длительном использовании возможны проявления синдрома гиперчувствительности к препарату и выраженное угнетение центральной нервной системы, что требует отмены препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
.
Усиливает гепатотоксичность и удлиняет эффект парацетамола.
Увеличивает токсичность хлорпромазина и др. производных фенотиазина, резерпина, сульфаниламидов.
Амиодарон увеличивает концентрации фенитоина в крови.
Антациды, содержащие соли Al+3, Mg+2 и Са2+; препараты для парентерального питания, сукральфат снижают биодоступность; кальция сульфат снижает абсорбцию на 20%.
Антикоагулянты непрямого действия, хлорамфеникол, циметидин, дисульфирам, противовирусная вакцина, изониазид, метилфенидат, фенилбутазон, ранитидин, салицилаты, сульфаниламиды, флуконазол, кетоконазол, миконазол снижают метаболизм, повышают активные концентрации в крови и усиливают противосудорожное действие.
Противосудорожные средства (сукцинимид, карбамазепин), эстрогенсодержащие контрацептивы, глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды, адренокортикотропный гормон, циклоспорин, дакарбазин, гликозиды наперстянки, диэопирамид, доксициклин, эстрогены, фуросемид, леводопа, микселетин, хинидин, метадон, празиквантель, витамин D, аминофиллин, кофеин, окстрифиллин, теофиллин метаболизируются более интенсивно (за счет индукции микросомальных ферментов печени), в результате чего снижается их концентрации в крови.
Трицикпические антидепрессанты, бупропион, клозапин, галоперидол, локсапин, мапротилин, молиндон, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиазины, пимозид, тиоксантены, сульфинпиразон снижают противосудорожное действие (поэтому может потребоваться коррекция дозы фенитоина).
Фенитоин может повышать уровень глюкозы в крови, а поэтому снижает эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств; нарушает комплексообразование левотироксина с белками плазмы на 15-25%.
Барбитураты, примидон, флуоксетин, фолиевая кислота могут изменять концентрацию в крови (возникает необходимость в мониторировании).
Диазоксид снижает гипергликемическую активность фенитоина.
Допамин может способствовать развитию аритмии и снижению артериального давления.
Инфлюран, галотан, метоксифлюран — использование фенитоина перед анестезией может повышать метаболизм анестетика и риск развития гепатотоксичности и нефротоксичности.
Лидокаин и бета-адреноблокаторы в сочетании с фенитоином могут угнетать сердечную деятельность; при этом значительно возрастает метаболизм лидокаина.
Омепразол, ингибируя систему цитохрома Р450, снижает метаболизм фенитоина.
Рифампин стимулирует метаболизм в печени.
Тразодон повышает концентрации в крови.
Вальпроевая кислота и фенитоин ингибируют метаболизм друг друга, что может привести к повышению гепатотоксичности.
Фенобарбитал и карбамазепин увеличивают элиминацию (взаимно) фенитоина.
Изониазид, ацетилсалициловая кислота, хлорамфеникол и дисульфирам тормозят метаболизм, усиливая побочные эффекты.
Во время лечения необходим тщательный подбор доз (при эпилепсии определяют концентрацию в крови на 7-10 день лечения), так как увеличение дозы может сопровождаться непропорциональным повышением уровня в плазме крови.
В период лечения необходимо контролировать содержание Са2+ и фосфора в сыворотке крови.
При выраженных побочных явлениях дозу препарата уменьшают или прекращают лечение.
Больным с нарушением функции печени, и лицам пожилого возраста необходима коррекция режима дозирования.
При острой алкогольной интоксикации концентрация Дифенина повышается, при хронической — снижается. В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
. Таблетки. По 10 таблеток в контурной безъячейковой упаковке. 1 или 2 контурные безъячейковые упаковки с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.
. 4 года. Не использовать по окончании срока годности.
. Список Б. В сухом защищенном от света месте, недоступном для детей, при Условия отпуска из аптек. По рецепту. температуре от 5 до 30 С.
Производитель
ОАО «Луганский химико-фармацевтический завод».
91019, Украина, г. Луганск, ул. Кирова, 17.