Содержание:
- Что представляет собой дифеноксилат
- Как наркотическое вещество воздействует на организм
- Опасность злоупотребления препаратом
- Особенности терапии
Одним из наиболее опасных наркотических веществ является дифеноксилат (Diphenoxylate). Он относится к группе центральноактивных опиоидных препаратов и может использоваться в медицине для лечения нарушений стула. В России не применяется. В США самостоятельно не реализуется, но входит в состав ряда многокомпонентных лекарств.
По причине того, что это средство оказывает на организм сильнейшее наркотическое воздействие, в чистом виде его не назначают. Но зависимые принимают ПАВ самостоятельно.
Что представляет собой дифеноксилат
Дифеноксилат — средство для лечения диареи. Согласно описанию вещества, этот опиоид способствует повышению реабсорбции жидкости в кишечнике. Он помогает замедлить перистальтику, на фоне чего консолидируется содержимое органа, продляется время прохождения каловых масс. После этого прекращается понос.
Побочное действие препарата:
- Аллергическая реакция. В основном она характеризуется появлением красноватых зудящих высыпаний на коже. Реже наблюдаются заложенность носа и нарушение дыхания.
- Перевозбуждение. Сопровождается двигательной активностью и чрезмерной говорливостью.
- Сонливость. Сочетается с головокружением и тошнотой.
Diphenoxylate влияет на способность к вождению транспорта и управлению движущимися механизмами. На фоне его приема врачи рекомендуют воздержаться от поездок за рулем и осуществления деятельности, которая требует быстроты психомоторных реакций и высокой концентрации внимания.
Как наркотическое вещество воздействует на организм
Являясь мощным опиоидом, в рекреационных дозах дифеноксилат влияет на центральную нервную систему. Вызывая максимальное расслабление, он способствует тому, что даже после небольшой порции употребивший впадает в прострацию. На какое-то время пациент прекращает реагировать на происходящее.
Приблизительно через 3–4 часа действие ПАВ заканчивается. На этом фоне спокойствие сменяется стремительно нарастающей тревогой, которая, в свою очередь, очень быстро трансформируется в мучительный страх абстинентного синдрома. Чтобы от него избавиться, человек начинает импульсивно искать вещество и затем принимает еще одну порцию.
Примерно спустя 4–5 часов с момента второго приема дифеноксилата появляется неприятная симптоматика:
- головокружение;
- тошнота;
- расширенность зрачков;
- заложенность носа;
- остекление взгляда;
- болевой синдром в желудке (спазмы).
Когда наркотический эффект дифеноксилата полностью завершается, пациент ощущает усталость. Он часто зевает, его клонит в сон. Спустя 24 часа с момента последнего употребления появляется тревога. Со временем она настолько усиливается, что сочетается с паническими атаками.
Некоторые наркотизирующиеся утрачивают возможность адекватно реагировать на происходящее. Примерно 85% больных жалуются на панические атаки. Довольно часто они сопровождаются страхом смерти.
Дополнительные проявления:
- Тремор. У 90% употребивших сильно дрожат верхние и нижние конечности. Иногда появляется внутренний тремор.
- Резкие скачки артериального давления. Это состояние сочетается с головокружением, лихорадкой и потливостью. Координация движений нарушается.
- Тошнота. Иногда ей сопутствует многократная рвота. Также больной жалуется на общую слабость, повышение температуры и достаточно сильные болевые ощущения в эпигастральной области.
Желание еще раз принять дифеноксилат стремительно растет и становится навязчивым. По истечении полугода развивается затяжной абстинентный синдром, сопровождаемый нарушением аппетита и бессонницей. Пациента могут преследовать мучительные галлюцинации и кошмары. Он начинает импульсивный настойчивый поиск новой дозы опиоида.
При отмене наркотического вещества также наблюдается тяжелая абстиненция. Общее самочувствие резко ухудшается. У некоторых развивается депрессия, на фоне чего они прибегают к попытке суицида.
Опасность злоупотребления препаратом
Дифеноксилат неблагоприятно воздействует на весь организм. Самый сильный удар наносится по печени и головному мозгу. Примерно у 75% наркозависимых развивается цирроз, у 56% — онкология, а у 90% — инсульт (в дальней перспективе у них может прогрессировать деменция).
Также средство способствует вымыванию кальция из организма. Это приводит к ухудшению состояния зубов, хрящей и суставов. Постепенно выпадают волосы, снижается зрение. На фоне повышенной ломкости костей многие употребляющие поступают в больницу с переломами и другими серьезными травмами.
Существенные перемены в худшую сторону наблюдаются и в психике. Они заключаются в:
- Постоянных перепадах самооценки. При отсутствии наркотика в организме она меняется от чрезвычайно заниженной (при этом аддикт постоянно занимается самобичеванием) до завышенной (больной оправдывает себя и обвиняет в своей болезни других).
- Высокой чувствительности. Зависимый становится чрезвычайно восприимчивым и мнительным. Его может обидеть или вывести из себя любая мелочь.
- Слабости рефлексии и способности контролировать эмоции. Больной словно застревает в стадии отрицания, он полностью или частично отказывается принять собственную личность и оказывается неспособным позаботиться о себе.
- Трудностях в построении диалога. Это приводит к постоянным конфликтам с окружающими.
- Выраженной апатии. Наркозависимый чувствует себя опустошенным, жалуется на усталость и ведет себя очень пассивно. Это касается как быта, так и здоровья.
Рано или поздно при систематическом рекреационном приеме Diphenoxylate развивается передозировка. Для нее характерны замедление пульса и резкое падение артериального давления. Кожные покровы бледнеют, губы и пальцы приобретают синюшный оттенок. Пострадавший может умереть — чтобы этого не допустить, нужно как можно скорее вызвать на дом врача.
Особенности терапии
Прибывший на вызов нарколог проводит детоксикацию — это способствует ускорению очищения организма и облегчению протекания абстинентного синдрома. После капельницы (ее состав обычно включает в себя физраствор, основное лекарство и седативные медикаменты) исчезает тревога, наркозависимый ведет себя гораздо спокойнее.
При наличии ярко выраженной симптоматики врач транспортирует аддикта в стационар, где прибегает к ультрабыстрой детоксикации, которая осуществляется под наркозом и предполагает введение средств из группы антагонистов опиоидных рецепторов. Благодаря УБОД опасные признаки нивелируются всего за несколько часов.
После пробуждения больной может ощущать слабость и разбитость, но тяжелые симптомы абстиненции отсутствуют. После нормализации состояния зависимый направляется на психотерапию. Завершающими этапами лечения являются реабилитация и ресоциализация. В среднем весь процесс занимает 24 месяца.
Одним из наиболее важных методов воздействия является психотерапия. На индивидуальных встречах со специалистом человек учится прорабатывать свои чувства и эмоции. Также доктор помогает ему наладить отношения с окружающими и осознать тот вред, который болезнь нанесла его близким. На сеансах обычно применяется психоанализ или гештальт-терапия.
Занятия могут проводиться и в группах. При этом резиденты помогают друг другу справиться с имеющимися проблемами, делятся опытом, поддерживают друг друга. Все перечисленное позволяет легализовать переживания, получить сочувствие и понимание, снова ощутить себя частью социума.
Литература:
- Внуков В.В.Черникова И.В.Милютина Н.П.Ананян А.А.Панченко Л.Ф. «Молекулярные и клеточные механизмы опийной наркомании». — Журнал фундаментальной медицины и биологии №1, 2013 год.
- В. Б. Шигеев, С. В. Шигеев, «Обновленный учет причин смерти, связанных с немедицинским употреблением опиатов: методические рекомендации». Правительство Москвы, Департамент здравоохранения города Москвы. Стр 44. 2019 год.
- Арзамасцев А. П., «Фармацевтическая химия: учебное пособие для студентов медицинских вузов, обучающихся по специальности 040500 – Фармация». М., ГЭОТАР-МЕД, 2004 год.
Дифеноксилат
Diphenoxylate
Фармакологическое действие
Дифеноксилат — противодиарейный препарат, опиат, повышающий реабсорбцию жидкости в кишечнике. Замедляет кишечные сокращения и перистальтику, позволяя организму консолидировать содержимое кишечника и продлевать время прохождения каловых масс. Останавливает образование рыхлого и жидкого стула. Пересекает гематоэнцефалический барьер.
Показания
Купирование диареи, в том числе после колостомии или илеостомии для уменьшения частоты выделения кала и разжиженности каловых масс.
Беременность и грудное вскармливание
Категория действия на плод по FDA — C.
Побочные действия
Тошнота, сонливость, головокружение, возбуждение, кожные аллергические реакции.
Особые указания
Не рекомендуется длительное использование, может вызывать привыкание.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Классификация
-
АТХ
A07DA01
-
Коды МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
C
(риск не исключается)
Информация о действующем веществе Дифеноксилат предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Дифеноксилат, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Описание препарата Фазлодекс® (раствор для внутримышечного введения, 250 мг/5 мл) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2012 году
Дата согласования: 10.10.2012
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав и форма выпускa
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав и форма выпускa
| Раствор для внутримышечных инъекций | 1 шприц (5 мл) |
| активное вещество: | |
| фулвестрант — 250 мг | |
| вспомогательные вещества: спирт этиловый 96% — 500 мг; спирт бензиловый — 500 мг; бензилбензоат — 750 мг/мл; касторовое масло — до 5 мл |
в стеклянном шприце с безопасной системой введения (5 мл), в контурной ячейковой упаковке 1 шприц вместе с запечатанной безопасной стерильной иглой (SafetyGlideTM); в картонной пачке 1 упаковка.
Описание лекарственной формы
Прозрачная, от бесцветного до желтого цвета, вязкая жидкость.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое, антиэстрогенное.
Фармакодинамика
Фулвестрант является конкурентным антагонистом рецепторов эстрогенов. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстроген-рецепторов.
Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также нет данных по морфологии эндометрия.
Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань нет.
Фармакокинетика
После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая Cmax в плазме примерно через 7 дней. При использовании препарата Фазлодекс® в дозе 500 мг равновесное состояние достигается в течение 1-го мес терапии (AUC — 546 нг·день/мл, Cmax — 25,1 нг/мл, Cmin — 16,3 нг/мл). При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах — максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 3 раза.
После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 500 мг).
Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся Vd (от 3 до 5 л/кг) при равновесной концентрации предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связь с белками плазмы — 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена.
Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP 3A4 является единственным изоферментом из семейства P450, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия Р450. Фулвестрант в основном выводится с фекалиями, с мочой — менее 1% вещества. Клиренс фулвестранта составляет (11±1,7) мл/мин/кг, что предполагает высокий уровень печеночной экстракции. T1/2 составляет 50 дней.
Особые популяции
Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33–89 лет), массы тела (40–127 кг) и расовой принадлежности.
Нарушения функции почек. Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику фулвестранта.
Нарушения функции печени. При однократном введении фулвестранта пациентам со слабым или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) отмечалось повышение AUC в 2,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводилось.
Показания
Местнораспространенный или диссеминированный рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.
Противопоказания
повышенная чувствительность к фулвестранту или любому другому компоненту препарата;
тяжелые нарушения функции печени;
беременность и период кормления грудью;
детский возраст (до 18 лет).
С осторожностью: нарушения функции почек и печени.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано.
Способ применения и дозы
В/м, путем медленной (в течение 1–2 мин) инъекции. Содержимое 2 шприцев последовательно вводится в правую и левую ягодичные области.
Взрослые пациенты женского пола (включая пожилой возраст). Рекомендуемая доза — 500 мг 1 раз в месяц. В 1-й мес терапии: 500 мг 2 раза в месяц (второе введение — через 2 нед после 1-й дозы препарата).
Дети и подростки. Данных по безопасности и эффективности у детей и подростков нет.
Пациенты с нарушениями функции почек. В случаях легкого или умеренного нарушения функции почек (Cl креатинина ≥30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не установлены.
Пациенты с нарушениями функции печени. Применение препарата Фазлодекс® у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требует коррекции дозы. Однако применение препарата Фазлодекс® у этой группы пациентов требует осторожности. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены.
Инструкция по обращению и использованию
Внимание: не следует автоклавировать иглу, входящую в комплект с препаратом! Дотрагиваться до иглы во время ее использования нельзя.
Порядок использования представлен на рисунках 1–4.
Рисунок 1. Извлечь стеклянный корпус шприца из контурной ячейковой упаковки и убедиться в отсутствии повреждений. Разорвать внешнюю упаковку безопасной иглы (SafetyGlideTM). Сломать перемычку белой пластиковой крышки наконечника шприца и удалить крышку с прикрепленной резиновой заглушкой наконечника.
Рисунок 2. Вращательным движением закрепить иглу на наконечнике шприца. Снять футляр иглы строго по ее направлению, чтобы не повредить кончик иглы. Визуально оценить состояние раствора для парентерального введения на предмет отсутствия частиц и изменения цвета перед его использованием. Удалить лишние пузырьки газа из шприца.
Рисунок 3. Медленно ввести раствор в ягодичную мышцу в течение 1–2 мин (для удобства плоскость скоса кончика иглы соответствует расположению рычага на устройстве безопасности, как показано).
Рисунок 4. После извлечения иглы из ягодичной мышцы незамедлительно активировать защитное устройство иглы, надавливая на рычаг с переводом его в крайнее переднее положение до тех пор, пока кончик иглы не будет полностью закрыт. При активации защитного механизма возможны минимальные брызги жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции. Визуально необходимо убедиться, что рычаг переведен в крайнее положение и кончик иглы полностью закрыт. Если не удается активировать защитное устройство иглы, немедленно поместить ее в стандартный контейнер для игл.
Для максимальной безопасности необходимо пользоваться одной рукой и выполнять манипуляции на расстоянии от себя и окружающих.
Побочные действия
Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1–≤10%); редко (>0,1–≤1%).
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, анорексия.
Со стороны ССС: очень часто — ощущение жара (приливы); часто — тромбоэмболия.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — сыпь.
Местные реакции: очень часто — реакции в месте введения препарата.
Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей.
Прочие: очень часто — астения, повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, АЛП); часто — головные боли, реакции повышенной чувствительности (отеки, крапивница).
Взаимодействие
По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом, фулвестрант не подавляет активность CYP3A4. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP1A2, 2C9, 2C19 и 2D6. Возможное подавление активности CYP2A6, 2C8 и 2E1 не оценивалось.
В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы не требуется.
Передозировка
Случаи передозировки у человека неизвестны. В исследованиях на животных при введении высоких доз фулвестранта наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью.
Лечение: симптоматическая терапия.
Особые указания
Лечение препаратом Фазлодекс® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Фазлодекс® пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени и с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин).
Учитывая способ применения, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании препарата Фазлодекс® у пациентов со склонностью к кровотечениям, тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.
Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата Фазлодекс® у пациентов с риском тромбоэмболии.
Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск остеопороза.
Фазлодекс® не должен смешиваться с другими ЛС.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Это влияние незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
From Wikipedia, the free encyclopedia
 |
|
 |
|
| Clinical data | |
|---|---|
| Other names | R-1132, NIH-756 |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| Routes of administration |
Oral |
| ATC code |
|
| Legal status | |
| Legal status |
|
| Pharmacokinetic data | |
| Protein binding | 74–95% |
| Elimination half-life | 12–14 hours |
| Identifiers | |
|
IUPAC name
|
|
| CAS Number |
|
| PubChem CID |
|
| IUPHAR/BPS |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| ChEBI |
|
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA) |
|
| ECHA InfoCard | 100.011.837  |
| Chemical and physical data | |
| Formula | C30H32N2O2 |
| Molar mass | 452.598 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) |
|
|
SMILES
|
|
|
InChI
|
|
  (what is this?) (verify) |
Diphenoxylate is a centrally active opioid drug of the phenylpiperidine series that is used as a combination drug with atropine for the treatment of diarrhea. Diphenoxylate is an opioid and acts by slowing intestinal contractions; the atropine is present to prevent drug abuse and overdose. It should not be given to children due to the risk that they will stop breathing and should not be used in people with Clostridium difficile infection.
Medical use[edit]
Diphenoxylate is used to treat diarrhea in adults; it is only available as a combination drug with a subtherapeutic dose of atropine to prevent abuse.[1]
It should not be used in children due to the risk of respiratory depression.[1] It does not appear harmful to a fetus but the risks have not been fully explored.[1]
It should not be taken with other central depressants like alcohol, as they can increase its risks.[1]
It should not be used for people with diarrhea caused by an infection, for example with Clostridium difficile infection, since the slowing of peristalsis can prevent clearing of the infectious organism.[1]
Adverse effects[edit]
The drug label (in some jurisdictions) has warnings with regard to the risk of respiratory depression, anticholinergic toxicity and opioid overdose, the risk of dehydration and electrolyte imbalance that people with severe diarrhea always run, and toxic megacolon in people with ulcerative colitis.[1]
Other adverse effects include numbness in the hands and feet, euphoria, depression, lethargy, confusion, drowsiness, dizziness, restlessness, headache, hallucinations, edema, hives, swollen gums, itchiness, vomiting, nausea, loss of appetite, and stomach pain.[1]
Pharmacology[edit]
Diphenoxylate is rapidly metabolized to difenoxin; it is eliminated mostly in feces but also in urine.[1]
Like other opioids, diphenoxylate acts by slowing intestinal contractions, allowing the body to consolidate intestinal contents and prolong transit time, thus allowing the intestines to draw moisture out of them at a normal or higher rate and therefore stop the formation of loose and liquid stools; the atropine is an anticholinergic and is present to prevent drug abuse and overdose.[2]
History and chemistry[edit]
Diphenoxylate was first synthesized by Paul Janssen at Janssen Pharmaceutica in 1956 as part of a medicinal chemistry investigation of opioids.[3]
Diphenoxylate is made by combining a precursor of normethadone with norpethidine. Loperamide (Imodium) and bezitramide are analogs.
[4] Like loperamide, it has a methadone-like structure and a piperidine moiety.[5]
Society and culture[edit]
Pricing[edit]
In 2017 Hikma Pharmaceuticals raised the price of its liquid formulation of generic diphenoxylate-atropine in the US by 430%, from $16 to $84.00.[6]
Regulation[edit]
In the United States, drugs containing diphenoxylate combined with atropine salts are classified as Schedule V controlled substances.[7][1] (Diphenoxlate by itself is a Schedule II controlled substance.)
It is on Schedule III of the Single Convention on Narcotic Drugs, only in forms that contain, according to the Yellow List: «not more than 2.5 milligrams of diphenoxylate calculated as base and a quantity of atropine sulfate equivalent to at least 1 per cent of the dose of diphenoxylate».[8]
Research[edit]
Diphenoxylate and atropine have been studied in small trials as a treatment for fecal incontinence; it appears to be less efficacious and have more adverse effects when compared with loperamide or codeine.[9]
References[edit]
- ^ a b c d e f g h i «US label: Diphenoxylate hydrochloride and atropine sulfate tablets» (PDF). FDA. 12 February 2018. For label updates see FDA index page for NDA 012462
- ^ Stern J, Ippoliti C (November 2003). «Management of acute cancer treatment-induced diarrhea». Seminars in Oncology Nursing. 19 (4 Suppl 3): 11–6. doi:10.1053/j.soncn.2003.09.009. PMID 14702928.
- ^ Florey K (1991). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Volume 19. Academic Press. p. 342. ISBN 9780080861142.
- ^ Casy AF, Parfitt RT (2013). Opioid Analgesics: Chemistry and Receptors. Springer Science & Business Media. p. 312. ISBN 9781489905857.
- ^ Patrick GL (2013). An Introduction to Medicinal Chemistry. OUP Oxford. p. 644. ISBN 9780199697397.
- ^ Crow D (20 August 2017). «Hikma hikes price of US medicines by up to 430%». Financial Times. Archived from the original on 11 December 2022.
- ^ «Diphenoxylate». MedlinePlus. 15 April 2018. Retrieved 10 May 2018.
- ^ «Yellow List: List of Narcotic Drugs Under International Control, 50th Edition» (PDF). International Narcotics Control Board. 2011. p. 8. Retrieved 10 May 2018.
- ^ Omar MI, Alexander CE (June 2013). «Drug treatment for faecal incontinence in adults». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013 (6): CD002116. doi:10.1002/14651858.CD002116.pub2. PMC 7098421. PMID 23757096.
Общая характеристика
Основные физико-химические свойства: таблетки плоскоцилиндрической формы со скошенными краями и риской, белого или почти белого цвета.
Состав лекарственного средства
действующее вещество: дифенин (смесь основания фенитоина и натрия гидрокарбоната в соотношении 85:15);
1 таблетка содержит дифенина 117 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, крахмал картофельный, кальция стеарат, тальк.
Противоэпилептические средства. Производные гидантоина.
Фармакологические свойства
Дифенин – производное гидантоина, обладает противосудорожным, антиаритмическим, анальгетическим, миорелаксантным действием.
Специфическое противосудорожное влияние препарата реализуется без выраженного снотворного действия и обусловлено возможным воздействием на нейромедиаторы и стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. К снижению судорожной активности может приводить возбуждающее действие препарата на мозжечок, при котором активируются тормозные пути, распространяющиеся на кору.
Антиаритмическое действие препарата обусловлено его мембраностабилизирующей активностью в клетках волокон Пуркинье, блокадой трансмембранного натриевого тока, уменьшением проницаемости клеточных мембран для ионов кальция. Происходит уменьшение аномального желудочкового автоматизма, возбудимости мембран, укорочение рефрактерного периода, увеличение продолжительности интервала QRS.
Препарат повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность болевого приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.
Механизм миорелаксантного действия, по-видимому, подобен механизму противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях препарат ослабляет необычные продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.
Являясь производным гидантоина, препарат индуцирует микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.
При приеме внутрь, где всасывание характеризуется вариабельностью, пик концентрации в плазме крови отмечается в пределах 3–12 часов. Активно распределяется в тканях, включая ЦНС, проникает в спинномозговую жидкость, желчь, выделяется со слюной, желудочным и кишечным соком, проникает в грудное молоко, сперму. Проникает через плаценту, при этом концентрации препарата в плазме крови матери и плода равны. Связывание с белками плазмы 70–95 %.
Метаболизируется ферментами печени до неактивных метаболитов, около 5 % фенитоина в неизмененном виде выделяется почками. Период полувыведения – около 24 часов, но зависит от дозы препарата и концентрации в плазме крови. При длительном приеме полностью исчезает из плазмы через 3 дня после прекращения приема.
Показания
Эпилепсия, преимущественно большие эпилептические припадки (grand mal). Эпилептический статус с тонико-клоническими судорогами. Лечение и профилактика эпилептических припадков в нейрохирургии.
В качестве препарата второго ряда или в комбинации с карбамазепином показан при невралгии тройничного нерва.
В комплексном лечении нарушений сердечного ритма, обусловленных передозировкой сердечных гликозидов.
Повышенная чувствительность к гидантоиновым противосудорожным средствам. Сердечная недостаточность, синдром Адамса-Стокса, AV-блокада II–III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия; печеночная или почечная недостаточность, кахексия, порфирия. Период лактации, детский возраст до 5 лет. С осторожностью: детям с проявлением рахита, пациентам пожилого возраста, при сахарном диабете, хронических заболеваниях печени и почек, хроническом алкоголизме.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Препараты, которые могут повысить концентрацию фенитоина в плазме:
амиодарон, противогрибковые средства, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, диазепам, дикумарол, дилтиазем, дисульфирам, флуоксетин, H2-антагонисты, галотан, изониазид, метилфенидат, нифедипин, омепразол, эстрогены, фенотиазины, фенилбутазон, салицилаты, сукцинимиды, сульфонамиды, толбутамид, тразодон, вилоксазин.
Препараты, которые могут снизить концентрацию фенитоина в плазме:
фолиевая кислота, резерпин, рифампицин, сукральфат, теофиллин, вигабатрин, нелфинавир.
Концентрация фенитоина в плазме также может быть снижена при совместном приеме препаратов, содержащих зверобой продырявленный, вследствие индуцирования метаболизма препарата ферментами под действием зверобоя.
Препараты, которые могут повысить или снизить концентрацию фенитоина в плазме:
карбамазепин, фенобарбитал, препараты вальпроевой кислоты, противоопухолевые препараты, некоторые антациды, ципрофлоксацин.
Хронический прием алкоголя – уменьшение концентрации и эффективности фенитоина; одновременный однократный прием фенитоина и алкоголя – увеличение концентрации фенитоина.
Препараты, действие которых снижается при совместном приеме с фенитоином:
противогрибковые средства, противоопухолевые средства, блокаторы кальциевых каналов, клозапин, кортикостероиды, циклоспорин, дикумарол, дигитоксин, доксициклин, фуросемид, ламотриджин, метадон, средства, угнетающие нейромышечную передачу, эстрогены, оральные контрацептивы, пароксетин, хинидин, рифампицин, теофиллин, витамин Д.
Препараты, действие которых изменяется при совместном приеме с фенитоином:
варфарин. При совместном приеме дифенина и варфарина необходим мониторинг МНО.
Несмотря на отсутствие истинных фармакокинетических взаимодействий трициклические антидепрессанты и фенотиазины могут вызывать развитие судорог у отдельных пациентов, поэтому может потребоваться коррекция дозы Дифенина.
Влияние на результаты лабораторных тестов
Фенитоин может слегка уменьшать содержание общего и свободного тирокеина в плазме крови, возможно, из-за усиления его метаболизма. Это не приводит к развитию гипотиреоза и не влияет на уровни циркуляции ТТГ. Фенитоин может повышать уровни глюкозы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы в плазме и понижать уровни кальция и фолиевой кислоты.
Прием фенитоина может влиять на результаты дексаметазонового и метапиронового тестов, приводя к более низким значениям. Фенитоин может повлиять на результаты тестов по оценке обмена сахаров.
Рекомендуется определение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови не реже одного раза в 6 месяцев, и, в случае необходимости, назначение препаратов фолиевой кислоты.
Если Вы принимаете любые другие лекарственные средства, проконсультируйтесь с врачом относительно возможности применения препарата.
Внезапное прекращение лечения Дифенином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие «синдрома отмены».
У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены препарата (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) необходимо применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме крови может повышаться, при хроническом алкоголизме – понижаться.
При недостаточной эффективности препарата рекомендуется назначать другой противоэпилептический препарат.
Получены сообщения о возможности возникновения суицидального поведения или идей у некоторых пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами. Поэтому нельзя исключать возникновение таких случаев и при применении Дифенина, что требует соответствующего мониторинга со стороны врачей и близких пациента за возможными признаками или склонностью пациента к суицидальному поведению.
Повышенный уровень фенитоина, который поддерживается в плазме крови, может вызывать состояния, характеризующиеся делирием, психозом или энцефалопатией или редко – необратимой дисфункцией мозжечка. Соответственно, при первых признаках острой токсичности рекомендуется определение уровня фенитоина в крови. Необходимо снижение дозы при избыточном уровне препарата в крови, если симптомы не исчезают, рекомендуется прекращение терапии препаратом.
Препараты зверобоя не должны применяться во время приема Дифенина, поскольку существует риск снижения концентрации фенитоина в плазме крови и снижения эффективности препарата.
Сообщалось о случаях гипергликемии, вызванных задержкой выделения инсулина препаратом. Фенитоин также может повышать уровень глюкозы у больных диабетом.
Фенитоин метаболизируется преимущественно в печени, поэтому для пациентов с нарушениями ее функции или пожилых пациентов может понадобиться снижение дозы препарата, чтобы предупредить кумуляцию и токсичность.
Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам – реакция, которая редко может возникнуть во время терапии противосудорожными препаратами. Синдром может быть потенциально летальным и характеризоваться лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и другими реакциями, часто со стороны печени. Механизм синдрома не известен. Интервал между первым приемом препарата и возникновением симптомов – обычно 2–3 недели, поступали сообщения о возникновении синдрома после трех и более месяцев приема противосудорожных препаратов. В группу риска входят чернокожие пациенты, больные, имеющие данный синдром в семейном анамнезе, и больные с угнетением функции иммунной системы. При диагностированном синдроме необходимо прекратить прием препарата и обеспечить необходимую поддерживающую терапию.
Потенциально опасные для жизни кожные высыпания (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) были зарегистрированы при применении дифенина.
Вначале по всему туловищу появляется сыпь в виде красных круглых пятен, часто с волдырем в центре.
Дополнительные признаки: язвы во рту, горле, носу, гениталиях, конъюнктивит (красные опухшие глаза). Очень часто опасная для жизни кожная сыпь сопровождается симптомами гриппа. Сыпь может прогрессировать, часто приобретая сливной характер, сопровождается отслойкой эпидермиса.
Наиболее высокий риск развития тяжелых кожных реакций в течение первых недель лечения.
Если у Вас развился синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз на фоне применения дифенина, никогда не следует возобновлять применение данного лекарственного средства.
Фенитоин и другие антиконвульсанты вследствие индукции фермента CYP450 могут влиять на минеральный обмен костной ткани? опосредовано влияя на метаболизм витамина Д3. При длительном применении (более 10 лет) это может приводить к дефициту витамина Д3 и повышенному риску остеомаляции, переломов, остеопороза у пациентов, которые постоянно принимают препарат. В период лечения, в особенности продолжительного, рекомендуется УФ-облучение, а также диета, удовлетворяющая потребность организма в витамине Д3.
Поступали изолированные сообщения, связывающие прием фенитоина с обострением порфирии, поэтому необходима осторожность у больных с данным заболеванием в анамнезе.
У носителей аллеля HLA-B*1502 тайваньской или китайской национальностей терапия фенитоином связана с повышенным риском развития синдрома Стивенса-Джонсона. HLA-В*1502-позитивным пациентам лечение фенитоином возможно только тогда, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона. У лиц европейской и японской популяции частота носительства HLA-B*1502 аллеля крайне низкая. В настоящее время невозможно сделать вывод о степени риска в данной популяции.
Дети
Препарат в данной лекарственной форме назначают детям старше 5 лет при эпилепсии.
Детям (особенно в период роста) рекомендуется назначать Дифенин в сочетании с витаминами D и K, поскольку возможно развитие остеопатии типа рахита, гипокальциемии, нарушений свертывания крови.
Применение в период беременности или кормления грудью
При беременности препарат необходимо назначать только по жизненным показаниям, когда польза лечения для матери превышает риск для плода.
Прием дифенина беременной женщиной может привести к аномалиям развития у плода, возникновению нейробластомы у ребенка. В течение 24 часов после родов у новорожденных, матери которых получали фенитоин, возможны нарушения свертывания крови. В случае планирования беременности или в случае, если беременность наступила во время приема дифенина, обратитесь к лечащему врачу.
Препарат проникает в грудное молоко в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка, поэтому его применение кормящей матери противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
В период лечения наблюдается задержка скорости психомоторных реакций.
Лицам, деятельность которых требует повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, необходимо соблюдать осторожность.
Внутрь, во время или после еды (во избежание раздражения слизистой оболочки желудка).
При эпилепсии (парциальные и генерализованные тонико-клонические припадки) разовая доза для взрослых – ½–1 таблетка. Принимают 2–3 раза в сутки. По показаниям, для достижения оптимального терапевтического эффекта, суточную дозу можно доводить до 3–4 таблеток. Максимальные дозы для взрослых: разовая – 3 таблетки, суточная – 8 таблеток.
Детям в возрасте от 5 до 8 лет назначают по ½ таблетки 2 раза в сутки, в возрасте старше 8 лет – по ½–1 таблетке 2 раза в сутки (из расчета 4–8 мг/кг массы тела в сутки).
Аритмии (при передозировке сердечных гликозидов): взрослым – по 1 таблетке 4 раза в день с последующим уменьшением суточной дозы. Режим дозирования и суточная доза определяется врачом в зависимости от клинической картины, результатов электрокардиографии и полученного эффекта.
Невралгия тройничного нерва: по 1–3 таблетки в сутки.
Симптомы: наблюдается усиление побочных эффектов: тошнота, рвота, боль в области живота, дрожание рук, нарушение зрения, нистагм, атаксия, дизартрия, спутанность или потеря сознания, кома, отсутствие реакции зрачков на свет, гипотензия, угнетение дыхания, апноэ.
Лечение: если больной находится в сознании, ему необходимо промыть желудок, дать активированный уголь или другие сорбенты. Может быть необходима искусственная вентиляция легких при угнетении ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Может быть назначен гемодиализ, поскольку фенитоин не полностью связывается с белками плазмы. Лечение симптоматическое. Антидот неизвестен.
Со стороны нервной системы: головокружение, возбуждение, затруднение дыхания, тремор, атаксия, нистагм, нарушение координации движений, спутанность сознания, диплопия, бессонница, изменения настроения, сонливость, головная боль, мышечная слабость, дизартрия; в единичных случаях – периферическая невропатия, дискинезия (включая хорею, дистонию).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, токсический гепатит, гиперплазия десен (чаще у больных в возрасте до 23 лет), снижение аппетита, запор, повреждения печени.
Со стороны системы кроветворения: редко – тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия. Есть сообщения о возможной связи приема препарата с развитием лимфаденопатии, включающей доброкачественную гиперплазию лимфатических узлов, псевдолимфому, лимфому и болезнь Ходжкина.
Со стороны костно-мышечной системы: изменения соединительной ткани (огрубление черт лица, контрактура Дюпюитрена); редко – полиартропатия; при длительном применении (более 10 лет) – нарушение кальциево-фосфорного обмена, остеомаляция, переломы костей.
Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка; в единичных случаях – буллезный, пурпурный или эксфолиативный дерматит с гепатитом, красная волчанка, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Дерматологические проявления иногда сопровождаются скарлатиноподобными или кореподобными высыпаниями.
Со стороны иммунной системы: в единичных случаях поступали сообщения о возможном развитии синдрома гиперчувствительности (может включать такие симптомы как артралгия, эозинофилия, лихорадка, дисфункция печени, лимфаденопатия или сыпь), узелковый периартериит, изменение уровней иммуноглобулинов.
Другие: гирсутизм; редко – потеря массы тела; в единичных случаях – гипертрихоз, болезнь Пейрони, интерстициальный нефрит, пневмонит. У больных сахарным диабетом возможно возникновение гипергликемии.
При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижают или же совсем прекращают прием препарата.
При появлении указанных или любых нежелательных симптомов прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу.
4 года.
Препарат нельзя применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!
По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в пачке.
Информация о производителе
ПАО «Киевский витаминный завод».
04073,Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.
Веб-сайт: vitamin.com.ua