Доцетаксел инструкция по применению при раке молочной железы побочные эффекты

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Доцетаксел Сандоз®

Международное непатентованное название

Доцетаксел

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/2 мл, 80 мг/8 мл, 160 мг/16 мл

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета

Состав

Один флакон содержит

активное вещество — доцетаксел 20.0 мг, 80.0 мг или 160 мг.

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96%, азот.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.

Код АТХ L01CD02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

Абсорбция

Фармакокинетика доцетаксела была оценена при лечении пациентов с онкозаболеваниями после введения 20-115 мг/м2 препарата во время исследований I фазы.

Кинетический профиль доцетаксела не является дозозависимым и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения: T1 / 2α = 4 мин, T1 / 2β = 36 мин и T1 / 2γ = 11,1 часов. Последняя фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферической камеры.

Распределение

После введения 100 мг/м2 препарата в виде 1-часовой инфузии Cmax составила 3,7 мкг/мл и AUC 4,6 мкг/мл/ч. Первоначальное резкое снижение связано с распределением из периферических камер, и в конце фазы частично из-за относительно медленного возвращения из периферических отделов. Средние показатели общего клиренса и объёма распределения в стадии насыщения составляли, соответственно, 21 л/ч/м2 и 113 л. Межиндивидуальная вариабельность в показателе общего клиренса составляла около 50%. Более 95% доцетаксела вступает в связь с белками плазмы.

Выведение из организма

После окисления трет-бутил-эфирной группы посредством цитохрома Р450 доцетаксел в течение 7 дней выводился с мочой и каловыми массами, в которых обнаруживалось, соответственно, 6% и 75% введённой радиоактивности (14С-доцетаксел). Около 80% радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, были выделены в первые 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита и 3 второстепенных неактивных метаболитов, а также в виде очень малых количеств неизменённого лекарственного вещества.

Особые группы

Возраст и пол

Фармакокинетический анализ населения был проведен с доцетакселом на 577 пациентах. Фармакокинетические параметры, оцененные моделью, были очень близки к оценкам исследований I фазы. Фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента.

Печеночная недостаточность

У небольшого числа больных с показателями клинических лабораторных анализов, указывавших на нарушение функции печени лёгкой или средней степеней тяжести (АЛТ, АСТ ≥ 1,5 верхнего предела нормы при уровне щелочной фосфатазы ≥ 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27%.

Задержка жидкости

Клиренс доцетаксела не менялся при задержке жидкости лёгкой или средней степени тяжести, данных о больных с тяжёлой формой задержки жидкости нет.

Комбинированная терапия

ДоксорубицинПри назначении в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном назначении.

Капецитабин Исследования I фазы, оценивающие влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела, и, наоборот, не показали никакого влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC) и отсутствие воздействия доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5`-ДФУР (5`-DFUR).

ЦисплатинКлиренс доцетаксела при применении в комбинированной терапии с цисплатином аналогичен клиренсу, наблюдавшемуся при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введённого вскоре после инфузии доцетаксела, аналогичен профилю, наблюдаемому при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное назначение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила больным с солидными опухолями не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Преднизолон и дексаметазон

Эффект преднизолона на фармакокинетику доцетаксела, введенного со стандартной премедикацией дексаметазоном, был изучен у 42 больных.

Преднизон Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Фармакодинамика

Доцетаксел — противоопухолевый препарат. Способствует образованию стабильных микротрубочек из тубулина и подавляет их распад, что приводит к выраженному снижению концентрации свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентов.

В исследованиях in vitro выявлено, что доцетаксел повреждает микротубулярную сеть в клетках и таким образом нарушаются функции клетки на стадиях интерфазы и митоза.

Фармакодинамические свойства

Как показали исследования in vitro, доцетаксел оказывает цитотоксическое действие относительно различных клеточных линий, а также на только что выделенные опухолевые клетки человека в клоногенных анализах. Внутриклеточные концентрации доцетаксела достигают высокого уровня и сохраняются в течение продолжительного времени.

Кроме того, доцетаксел активен относительно некоторых, хотя и не всех, клеточных линий с гиперэкспрессией P-гликопротеина, который кодируется геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел обладает широким спектром противоопухолевой активности (независимо от схемы применения) относительно распространенных опухолей у мышей и привитых опухолей у человека.

Показания к применению

Рак молочной железы

— Доцетаксел Сандоз в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом используется при адъювантной терапии пациентов

• с операбельными формами рака молочной железы с поражением лимфатических узлов

• с операбельными формами рака молочной железы без поражения лимфатических узлов

Не следует назначать адъювантную терапию пациентам с операбельными формами рака молочной железы без поражения лимфатических узлов, если такие пациенты могут получить химиотерапию в соответствии с действующими международными критериями первичной терапии на ранней стадии рака молочной железы.

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с доксорубицином используется у пациентов с местно-распространенным или метастатическом раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксической химиотерапии по поводу этого состояния.

— Доцетаксел Сандоз в монотерапии используется у пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в случае неэффективности предыдущей цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин или алкилирующие препараты.

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с трастузумабом используется у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией онкогена HER-2, которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастазов.

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с капецитабином используется у пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в случае неэффективности предыдущей цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого

— Доцетаксел Сандоз в монотерапии используется у пациентов с местно- распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких в случае неэффективности предыдущей химиотерапии.

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с цисплатином используется у пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких у пациентов, которые раньше не получали химиотерапии по поводу этого состояния.

Рак предстательной железы

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной терапии с преднизоном или преднизолоном используется у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной терапии с цисплатином и 5-фторурацилом используется у пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагеального отдела, которые раньше не получали химиотерапии по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

— Доцетаксел Сандоз в индукционной терапии с цисплатином и 5-фторурацилом используется у пациентов с местно-распространенной сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.

Способ применения и дозы

Использование Доцетаксела Сандоз должно ограничиваться концентрациями препарата, указанными в назначении цитотоксической химиотерапии и должно осуществляться только под наблюдением врача, имеющего опыт в использовании противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемая доза

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого, раком желудка, а также раком головы и шеи при отсутствии противопоказаний с целью снижения частоты и тяжести побочных действий может быть назначена пероральная премедикация кортикостероидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) на протяжении 3 суток, начиная за один день до введения препарата Доцетаксел Сандоз, при отсутствии противопоказаний. С целью профилактики гематологической токсичности можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Пациентам с раком предстательной железы, которые получают сопутствующую терапию преднизоном или преднизолоном, рекомендуют проводить пероральную премедикацию дексаметазоном в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до введения препарат Доцетаксел Сандоз.

Препарат Доцетаксел Сандоз вводят в виде одночасовой инфузии с интервалом в три недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфоузлов и без поражения лимфоузлов препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуется вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела через 1 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 и циклофосфамида в дозе 500 мг/м2 поверхности тела. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 недели, всего проводят 6 курсов (см. также рекомендации относительно коррекции доз в процессе лечения).

При монотерапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела. При терапии первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы препарат Доцетаксел Сандоз применяют в дозе 75 мг/м2 поверхности тела в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела).

В комбинации с трастузумабом препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели, а трастузумаб — каждую неделю. Первую инфузию препарата Доцетаксел Сандоз проводят на следующие сутки после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем препарат Доцетаксел Сандоз вводят сразу же после завершения инфузии трастузумаба, при условии нормальной переносимости предыдущей дозы трастузумаба. Рекомендации относительно доз и способа введения трастузумаба приведены в соответствующей инструкции по применению препарата.

В комбинации с капецитабином препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели, а капецитабин — в дозе 1250 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки (через 30 мин после приема пищи) в течение 2 недель с дальнейшим перерывом в течение 1 недели. Рекомендации относительно расчетов доз капецитабина с учетом площади поверхности тела пациента приведены в инструкции по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

При химиотерапии первой линии немелкоклеточного рака легкого препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела, после чего сразу же вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-60 мин.

При неэффективности предыдущей химиотерапии препаратами платины препарат Доцетаксел Сандоз применяют в виде монотерапии в дозе 75 мг/м2 поверхности тела.

Рак предстательной железы

Препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют применять в дозе 75 мг/м2 поверхности тела в комбинации с преднизоном или преднизолоном перорально по 5 мг 2 раза в сутки продолжительно.

Аденокарцинома желудка

Препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1–3 ч (оба препарата вводят в первый день курса), а затем 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии продолжительностью 5 суток, начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Курсы лечения повторяют с периодичностью в три недели. Необходимо проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. С целью профилактики гематологической токсичности необходимо применять Г-КСФ (см. также рекомендации относительно коррекции доз в процессе лечения).

Рак головы и шеи

Необходимо проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). С целью профилактики гематологической токсичности можно применять Г-КСФ. У всех пациентов, которые получали препарат Доцетаксел Сандоз во время исследований, применяли профилактику антибиотиками.

• Начальная химиотерапия с последующей лучевой терапией. При индукционной терапии неоперабельной местно-распространенной сквамозноклеточной карциномой головы и шеи препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч (оба препарата вводят в первый день курса), а затем 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 поверхности тела в сутки путем непрерывной инфузии продолжительностью 5 суток. Всего проводят четыре курса лечения с периодичностью в три недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиолучевой терапией (схема TAX 324)

При индукционной терапии местно-распространенной (неоперабельной, с низкой вероятностью хирургического излечения, с целью сохранения органов) сквамозноклеточной карциномой головы и шеи препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч в первый день курса, после чего вводят цисплатин в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 мин до 3 ч, а затем 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 4-й день. Всего проводят три курса лечения с периодичностью в три недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят химиолучевую терапию.

Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов.

Коррекция доз в процессе лечения

Общие рекомендации

Препарат Доцетаксел Сандоз можно применять только при условии, что количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1500 клеток/мм3. В случае развития фебрильной нейтропении во время лечения препаратом Доцетаксел Сандоз, при продолжительности нейтропении (<500 клеток/мм3) свыше одной недели, тяжелых или кумулятивных кожных реакциях или тяжелой периферической нейропатии, дозы доцетаксела снижают со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 поверхности тела или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2 поверхности тела. Если указанные выше эффекты отмечают при применении препарата в дозе 60 мг/м2 поверхности тела, препарат отменяют.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Первичная Г-КСФ профилактика должна рассматриваться у пациентов, получающих доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (ТАС) для адъювантной терапии рака молочной железы. Пациенты, у которых наблюдается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, должны принимать доцетаксел в уменьшенной дозе до 60 мг / м2 при всех последующих циклах.

При развитии стоматита 3–4-й степени дозу необходимо снижать до 60 мг/м2 поверхности тела.

Комбинированная терапия с цисплатином

Если после введения препарата Доцетаксел Сандоз в начальной дозе 75 мг/м2 поверхности тела в комбинации с цисплатином количество тромбоцитов уменьшается до <25 000 клеток/мм3 или у пациента развивается фебрильная нейтропения или серьезные негематологические токсические эффекты, во время дальнейших курсов лечения дозу препарата Доцетаксел Сандоз снижают до 65 мг/м2 поверхности тела. Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина приведены в инструкции по применению цисплатина.

Комбинированная терапия с капецитабином

• Рекомендации относительно коррекции доз капецитабина приведены в инструкции по применению капецитабина.

• При возникновении первого эпизода токсических эффектов 2-й степени, которые сохраняются на момент следующего планового введения доцетаксела и капецитабина, лечение откладывают до тех пор, пока уровень токсичности не снизится до 0–1-й степени, после чего препарат Доцетаксел Сандоз вводят в начальной дозе.

• При возникновении второго эпизода токсических эффектов 2-й степени или первого эпизода 3-й степени (на любом этапе терапевтического курса) лечение откладывают до тех пор, пока уровень токсичности не снизится до 0–1-й степени, после чего препарат Доцетаксел Сандоз вводят в дозе 55 мг/м2 поверхности тела.

• При возникновении повторных эпизодов токсических эффектов или же при любых проявлениях токсичности 4-й степени лечение препаратом Доцетаксел Сандоз прекращают.

Дополнительная информация относительно коррекции дозы трастузумаба представлена в инструкции по применению трастузумаба.

Комбинированная терапия с цисплатином и 5-фторурацилом

Если несмотря на терапию Г-КСФ у пациента развивается фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Доцетаксел Сандоз снижают с 75 мг/м2 до 60 мг/м2 поверхности тела. При повторных эпизодах осложненной нейтропении дозу доцетаксела снижают с 60 мг/м2 до 45 мг/м2 поверхности тела. При развитии тромбоцитопении 4-й степени дозу доцетаксела снижают с 75 мг/м2 до 60 мг/м2 поверхности тела. Следующий курс лечения можно начинать только после восстановления количества нейтрофилов до уровня >1500 клеток/мм3, а количества тромбоцитов >100 000 клеток/мм3. При продолжительных проявлениях токсичности препарат Доцетаксел Сандоз отменяют.

В таблице ниже приведены рекомендации относительно коррекции доз при комбинированной терапии препарата Доцетаксел Сандоз с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):

Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов. Во время базового клинического исследования при развитии у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи, осложненной нейтропенией (в частности продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные осложнения) с целью профилактики было рекомендовано назначать Г-КСФ при всех дальнейших курсах лечения (например, с 6-го по 15-й день каждого курса).

Особые группы пациентов:

Пациенты с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных с доцетакселом в дозе 100 мг / м в виде монотерапии, для пациентов, у которых повышен уровень обеих трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормального диапазона (ВГН) и щелочной фосфатазы больше, чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2 (см разделы 4.4 и 5.2). Для тех пациентов с уровнем билирубина> ВГН и / или АЛТ и АСТ в 3,5 раза> ВГН, связанные с щелочной фосфатазой> 6 раз ВГН, снижение дозы не может быть рекомендовано и доцетаксел не следует использовать, если нет строгих показаний.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения больных с аденокарциномой желудка, ключевые клинические испытания исключили пациентов с АЛТ и / или АСТ> 1,5 раза ВГН, связанного с щелочной фосфатазой> 2,5 раза ВГН и билирубина> 1 раз ВГН; для этих пациентов, снижение дозы не может быть рекомендовано и доцетаксел не должен использоваться, если нет строгих показаний. Нет доступных данных о пациентах с печеночной недостаточностью, пролеченных доцетакселом в комбинации с другими показаниями.

Дети и пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность доцетаксела при носоглоточной карциноме у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет не была установлена.Отсутствует достоверная польза применения доцетаксела у детей при лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака желудка и рака головы и шеи, не включая тип II и III менее дифференцированного рака носоглотки.

Пожилые пациенты

Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, специальных рекомендаций относительно лечения препаратом Доцетаксел Сандоз пациентов пожилого возраста нет. При комбинированной химиотерапии в сочетании с капецитабином начальную дозу капецитабина для пациентов в возрасте старше 60 лет рекомендуют снижать до 75% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Приготовление раствора для инфузий препарата Доцетаксел Сандоз

Перед использованием концентрат необходимо развести.

Растворы для инфузий приготавливают путем разведения концентрата Доцетаксел Сандоз, либо 0.9% раствором натрия хлорида, или 5% раствором глюкозы и вводят в виде внутривенной инфузии.

После первого вскрытия флакона и после разведения

Каждый флакон препарата Доцетаксел Сандоз   предназначен только для однократного применения и должен быть использован немедленно после вскрытия. С микробиологической точки зрения, растворы для инфузий необходимо использовать немедленно, то есть следует вводить сразу же после приготовления. В случае если флакон не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения.

Химическая и физическая стабильность после разведения

Химическая и физическая стабильность была установлена в течение 4 часов при температуре от 2 С до 8С в защищенном от света месте или при температуре не выше 25 °C в незащищенном от света месте, если концентрат разведен в 5% растворе глюкозы или в 0.9% растворе хлорида натрия (0.30 мг/мл и 0.74 мг/мл).

При хранении флаконов в холодильнике, оставьте необходимое количество флаконов с концентратом препарата Доцетаксела Сандоз для приготовления раствора для инфузий при температуре ниже 25 °С, пока раствор согреется до комнатной температуры.

Необходимый объем раствора можно набрать непосредственно из флакона.

В некоторых случаях может потребоваться больше одного флакона для получения необходимой дозы для пациента. На основании необходимой пациенту дозы, выраженной в мг, при соблюдении правил асептики извлеките необходимый объем, содержащий 10 мг / мл доцетаксела из соответствующего числа флаконов, используя градуированный шприц с иглой. Например, для приготовления дозы 140 мг доцетаксела потребуется 14 мл концентрата доцетаксела для приготовления раствора для инфузий.

При соблюдении правил асептики из флакона (флаконов) с помощью градуированного шприца с иглой отбирают необходимое количество препарата Доцетаксел Сандоз, затем вводят его в инфузионный мешок или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида, и перемешивают раствор колебательными движениями.

При дозах доцетаксела, превышающих 200 мг, используют большее количество растворов-носителей, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Перемешайте содержимое инфузионного мешка или флакона вручную, осторожно поворачивая и вращая управляемым способом, избегая вспенивания. Следует избегать сотрясения или интенсивного перемешивания во время подготовки и транспортировки.

Полученный раствор для инфузий должен быть использован в течение 4 часов, включая хранение и одночасовую инфузию пациенту. Его вводят при соблюдении правил асептики путем одночасовой внутривенной инфузии при комнатной температуре (ниже 25 °C) и нормальном освещении.

Препарат Доцетаксел Сандоз, раствор для инфузий является перенасыщенным раствором и следовательно через некоторое время может кристаллизироваться/осаждаться. Перед использованием препарат Доцетаксел Сандоз, раствор для инфузий необходимо тщательно проверить визуально. Если раствор для инфузий не прозрачен или имеется осадок, его необходимо уничтожить.

При работе с препаратом Доцетаксел Сандоз   не рекомендуется пользоваться оборудованием, которое содержит детали из ПВХ, с целью минимизации экстракции ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) пакетов или наборов для инфузий. Конечный разведенный раствор препарата Доцетаксел Сандоз следует хранить в бутылках или пластиковых пакетах (полипропилен, полиолефин) и вводить через полиэтиленовые системы для инфузий.

С целью минимизации возможности образования осадка в растворе для инфузий, рекомендуется использовать пакеты. Не рекомендуется использовать стеклянные бутылки.

pH и осмоляльность конечного разведенного раствора препарата Доцетаксел Сандоз:

• 0.3 мг/мл в 5% растворе глюкозы: pH ≈ 3.6; 517 миллиосмоль /кг.

• 0.74 мг/мл в растворе хлорида натрия 0.9%: pH ≈ 3.3 – 3.6; 849 миллиосмоль /кг.

Побочные действия

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1,000, < 1/100); редко (≥ 1/10,000, < 1/1,000); очень редко (< 1/10,000).

При лечении доцетакселом чаще всего отмечают такие побочные действия, как нейтропения (обратимая и некумулятивная; количество нейтрофилов снижается к минимуму, в среднем, через 7 дней после введения препарата, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3) составляет 7 дней, анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных реакций может возрастать при назначении доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.

Что касается комбинации препарата с трастузумабом, указываются побочные действия (всех степеней), встречающиеся у ≥ 10% пациентов. Был отмечен рост серьезных побочных действий (40% против 31%) и побочных действий 4-й степени (34% против 23%) при использовании препарата в комбинации с трастузумабом по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Что касается комбинации препарата с капецитабином, указываются наиболее часто встречающиеся побочные действия, связанные с лечением препаратом (≥ 5%), зарегистрированные во время исследований III фазы пациентов с раком молочной железы после неудачного лечения антрациклином (см. инструкцию по применению капецитабина).

Были зарегистрированы следующие часто встречающиеся побочные действия, связанные с применением доцетаксела:

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (обычно слабые или умеренной тяжести) развиваются, как правило, на протяжении нескольких минут после начала введения доцетаксела. Чаще всего отмечаются такие симптомы как гиперемия и высыпания (с зудом или без него), тяжесть в груди, боль в спине, одышка, лихорадка, озноб. Иногда наблюдаются тяжелые реакции, характеризующиеся снижением АД и бронхоспазмом и/или генерализованными высыпаниями/эритемой.

Нарушения со стороны нервной системы

При развитии тяжелых периферических нейротоксических эффектов необходимо снижать дозы доцетаксела. Легкие или умеренные нейросенсорные нарушения проявляются в виде парестезии, дизестезии, а также боли или ощущения жжения. Нейромоторные нарушения характеризуются преимущественно слабостью.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Во время лечения доцетакселом отмечают обратимые кожные реакции, обычно легкой или умеренной тяжести. Чаще всего кожные реакции проявляются в виде высыпаний, в частности локализованной эритемы кожи ладоней и подошв (в том числе тяжелым ладонно-подошвенным синдромом), однако иногда высыпания наблюдаются и в области предплечий, лица и груди. Часто они сопровождаются зудом. Обычно высыпания исчезают в течение недели после введения доцетаксела. Однако иногда возникают тяжелые проявления, в частности высыпания с дальнейшей десквамацией, которые в единичных случаях были причиной приостановления или прекращения лечения доцетакселом. Тяжелые изменения ногтей обычно проявляются в виде гипо- или гиперпигментации, а в некоторых случаях сопровождаются болью и онихолизисом.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Реакции в месте введения доцетаксела обычно легкие и проявляются гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и отеком. Задержка жидкости в организме проявляется периферическими отеками или, реже, плевральным или перикардиальным выпотом, асцитом и увеличением массы тела. Развитие периферических отеков обычно начинается с нижних конечностей и может переходить в генерализованную форму с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости в организме имеет кумулятивный характер в аспектах частоты и тяжести этого побочного действия.

Побочные действия при монотерапии рака молочной железы доцетакселом в дозе 100 мг/м2

Очень часто

— инфекции (3–4-й степени у 5,7% пациентов, включая сепсис и пневмонию, с летальным исходом в 1,7% случаев)

— нейтропения

— анемия

— фебрильная нейтропения

— гиперчувствительность,

— анорексия

— периферическая сенсорная нейропатия

— периферическая моторная нейропатия

— нарушение вкуса

— одышка

— стоматит, диарея, тошнота, рвота

— алопеция, кожные реакции, изменения ногтей

— миалгия

— задержка жидкости в организме

— астения

— боль

Часто

— инфекции, ассоциированные с нейтропенией 4-й степени

— тромбоцитопения

— аритмия

— артериальная гипотензия, гипертензия

— кровотечения

— запор, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения

— артралгия

— реакции в месте введения;

— боль в груди некардиального генеза

— повышение уровня билирубина в крови 3–4-й степени (< 5%);

— повышение в крови уровня щелочной фосфатазы

— повышение уровня АсАТ, АлАТ

Нечасто

— сердечная недостаточность

— эзофагит

Описание селективных побочных действий в лечении рака груди доцетакселом 100 мг/м² в монотерапии

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: отдельные эпизоды кровотечений, ассоциированных с тромбоцитопенией 3–4-й степени.

Нарушения со стороны нервной системы

Имеются данные о развитии нейротоксических эффектов у 35,3% пациентов после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 поверхности тела. Указанные нейротоксические эффекты спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: отмечен один случай развития необратимой алопеции. 73% кожных реакций были обратимы в течение 21 дня.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Средняя кумулятивная доза доцетаксела за период лечения составляла свыше 1000 мг/м2 поверхности тела, а средний интервал времени до устранения задержки жидкости в организме — 16,4 недель (диапазон от 0 до 42 недель). У пациентов, получавших премедикацию, умеренная и тяжелая задержка жидкости развилась позже (при средней кумулятивной дозе 818,9 мг/м2) по сравнению с пациентами, не получавшими премедикацию (при средней кумулятивной дозе 489,7 мг/м2). Однако у некоторых пациентов задержка жидкости в организме развилась уже во время первых курсов терапии.

Побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака легких доцетакселом в дозе 75 мг/м2

Очень частые

— инфекции

— нейтропения

— анемия, тромбоцитопения

— анорексия

— периферическая сенсорная нейропатия

— тошнота, рвота, диарея, стоматит

— алопеция

— кожные реакции

— астения

— задержка жидкости в организме

— боль

Часто

— фебрильная нейтропения

— гиперчувствительность (не тяжелая)

— периферическая моторная невропатия

— аритмия (не тяжелая)

— артериальная гипотензия

— запор

— изменения ногтей

— миалгия

— повышение уровня билирубина в крови 3–4-й степени (< 2%)

Побочные действия при лечении рака груди доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Очень часто

— инфекции

— нейтропения, фебрильная нейтропения

— анемия, тромбоцитопения

— периферическая сенсорная нейропатия

— тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит

— алопеция, изменения ногтей, кожные реакции (не тяжелые).

— астения

— задержка жидкости в организме

— боль

Часто

— гиперчувствительность

— анорексия

— периферическая моторная нейропатия

— сердечная недостаточность, аритмия (не тяжелая)

— миалгия

— реакции в месте введения

— повышение уровня билирубина в крови, увеличение щелочной фосфатазы в крови

Нечасто

— артериальная гипотензия.

— повышение уровня АсАТ, АлАТ

Побочные действия при лечении немелкоклеточного рака легких доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Очень часто

— инфекции

— нейтропения

— анемия, тромбоцитопения

— гиперчувствительность

— анорексия

— периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия

— тошнота, рвота, диарея, стоматит

— алопеция, изменения ногтей, кожные реакции

— миалгия

— астения

— задержка жидкости в организме

— лихорадка

Часто

— фебрильная нейтропения

— аритмия

— артериальная гипотензия

— запор

— реакции в месте введения

— боль

— повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня АлАТ

Нечасто

— сердечная недостаточность

— повышение уровня АсАТ, увеличение щелочной фосфатазы в крови

Побочные действия при лечении рака груди доцетакселом в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Очень часто

— нейтропения

— фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и требующая применения антибиотиков) или нейтропенический сепсис

— анорексия

— бессонница

— парестезия, головная боль, нарушение вкуса, гипестезия

— усиленное слезоотделение, конъюнктивит

— лимфотический отек

— носовое кровотечение, боль в горле, назофарингит, одышка, кашель, ринорея

— тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, диспепсия, боль в животе

— алопеция, эритема, высыпания, изменения ногтей

— боль в мышцах, артралгия, боль в конечностях, глоссалгия, боль в спине

— астения, периферические отеки, гипертермия, утомляемость, воспаление слизистых оболочек, боль, гриппоподобные симптомы, боль в груди, озноб

— увеличение массы тела

Часто

— сердечная недостаточность

— заторможенность

Описание селективных побочных действий при лечении рака груди доцетакселом 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Нарушения со стороны сердца

Симптоматическая сердечная недостаточность была отмечена у 2,2% пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом, и у 0% пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. Ранее адъювантную терапию антрациклином проводили у 64% пациентов из группы, получавшей доцетаксел в сочетании с трастузумабом, и 55% пациентов из группы, получавшей монотерапию доцетакселом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: При комбинированной химиотерапии доцетакселом и трастузумабом токсические эффекты гематологического характера отмечали чаще, чем при монотерапии доцетакселом (нейтропения 3–4-й степени по классификации NCI-CTC развилась у 32% пациентов, получавших доцетаксел и трастузумаб, и 22% пациентов, получавших только доцетаксел). Вероятно, эти показатели занижены, поскольку известно, что при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 поверхности тела нейтропения развивается у 97% пациентов, а нейтропения 4-й степени — у 76% пациентов (исходя из минимального количества форменных элементов крови). Частота развития фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса также была выше у пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом (у 23% против 17% при монотерапии доцетакселом).

Побочные действия при лечении рака груди доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Очень часто

— нейтропения

— анемия

— анорексия

— потеря аппетита

— нарушение вкуса

— парестезия

— усиленное слезоотделение

— боль в горле, стоматит

— тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор, боль в животе

— ладонно-подошвенный синдром, алопеция, изменения ногтей

— миалгия, артралгия

— гипертермия

— астения, утомляемость/слабость

— периферические отеки

Часто

— кандидоз слизистой оболочки ротовой полости

— тромбоцитопения

— дегидратация

— головокружение, головная боль

— периферическая нейропатия

— одышка, кашель

— носовое кровотечения

— боль в верхних отделах живота

— сухость во рту

— дерматит, эритематозные высыпания, изменение цвета ногтей, онихолизис

— боль в конечностях, боль в спине

— заторможенность

— боль

— повышение уровня билирубина в крови

Побочные действия при лечении рака простаты доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Очень часто

— инфекции

— нейтропения

— анемия

— анорексия

— периферическая сенсорная нейропатия

— нарушение вкуса

— тошнота, диарея, рвота

— стоматит/фарингит

— алопеция; изменения ногтей (не тяжелые)

— утомляемость

— задержка жидкости в организме

Часто

— тромбоцитопения

— фебрильная нейтропения, периферическая моторная нейропатия

— гиперчувствительность

— усиленное слезоотделение

— снижение фракции выброса левого желудочка

— носовое кровотечение

— одышка

— кашель

— эксфолиативные высыпания

— артралгия, миалгия

Побочные действия при лечении доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с узловым (TAX 316) и диффузным (GEICAM 9850) раком груди – объединенные данные.

Очень часто

— инфекции, нейтропенические инфекции

— анемия, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения

— анорексия

— нарушение вкуса, периферическая сенсорная нейропатия

— конъюктивит

— приливы

— тошнота, стоматит, рвота, диарея, запор,

— алопеция, изменения кожи, изменения ногтей

— миалгия, артралгия

— аменорея

— астения, лихорадка, периферические отеки

Часто

— гиперчувствительность

— периферическая моторная нейропатия,

— нарушение слезоотделения,

— аритмия,

— артериальная гипертензия

— флебит

— кашель

— боль в животе

— увеличение веса

— потеря веса

Нечасто

— нарушения сознания

— нейротоксичность

— сонливость

— лимфатический отек

Сводные данные по описанию некоторых побочных действий адъювантной терапии доцетакселом 75 мг/м в сочетании с доксорубицином и циклофосфамидом у больных с узловым (TAX 316) и диффузным (GEICAM 9850) раком молочной железы.

Расстройства нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия была постоянной у 10 из 84 пациентов с периферической сенсорной нейропатией в конце химиотерапии в исследовании узловой формы рака молочной железы (TAX316).

Сердечные заболевания

В исследовании TAX316, у 26 пациентов (3,5%) принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 17 пациентов (2,3%) принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид наблюдалась застойная сердечная недостаточность. В каждой группе, кроме одного пациента была диагностирована ХСН более чем через 30 дней, после лечения. Два пациента, принимавшие комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и 4 пациента с комбинацией 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид умерли от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805, у 3-х пациентов (0,6%), принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и 3-х пациентов (0,6%), принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид во время периода наблюдения развилась застойная сердечная недостаточность. Один пациент, принимавший комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид умер от дилатационной кардиомиопатии.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

В исследовании TAX316, алопеция, сохраняющаяся после окончания химиотерапии, наблюдалась у 687 из 744 пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и 645 из 736 пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид.

В конце периода наблюдения (фактический средний срок наблюдения 96 месяцев), наблюдалось продолжение алопеции у 29 пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид (3,9%) и 16 пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805, алопеция сохраняется в последующий период (средний срок наблюдения 10 лет и 5 месяцев) и была постоянной у 49 пациентов (9,2%), принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и 35 пациентов (6,7%), принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид. Облысение, связанное с терапией началось или обострилось во время периода наблюдения у 42 больных (7,9%), принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 30 пациентов (5,8%), принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Наблюдалась постоянная аменорея у 121 из 202 пациентов в конце химиотерапии в исследовании TAX316.

В исследовании GEICAM 9805, аменорея сохранялась (средний срок наблюдения 10 лет и 5 месяцев) и была постоянной у 18 пациентов (3,4%), принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и 5 пациентов (1,0%), принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

В исследовании TAX316, наблюдался постоянный периферический отек, у 19 из 119 пациентов с периферическими отеками принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 4 из 23 пациентов с периферическими отеками, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид. В исследовании GEICAM 9805, наблюдался постоянный лимфатический отек у 4 из 5 пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 1 из 2 пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид в конце химиотерапии, и не сходил в течение периода наблюдения (средний срок наблюдения 10 лет и 5 месяцев). Астения, сохранявшаяся в последующий период (медиана наблюдения времени 10 лет и 5 месяцев) постоянно наблюдалась у 12 пациентов (2,3%), принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 4 пациентов (0,8%), принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром

После 10 лет наблюдения в исследовании TAX316, об остром лейкозе сообщалось у 4 из 744 пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 1 из 736 пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид. Сообщение о миелолейкозе было у 2 из 744 пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 1 из 736 пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид.

После 10 лет наблюдения в исследовании GEICAM 9805, острый лейкоз был у 1 из 532 (0,2%) пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид. Ни одного случая не было зарегистрировано у пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид. Ни одному пациенту не был поставлен диагноз миелолейкоз ни в одной из групп лечения.

Нейтропенические осложнения

Приведенная ниже таблица показывает, что заболеваемость нейтропенией 4 степени, фебрильной нейтропенией и нейтропенической инфекцией снизилась у больных, получавших основную Г-КСФ профилактику после того, как это стало обязательным у пациентов принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид в исследовании GEICAM.

Нейтропенические осложнения у больных, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид с или без первичной Г-КСФ профилактики (GEICAM 9805).

Побочные действия при лечении аденокарциномы желудка доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Очень часто

— нейтропеническая инфекция, инфекции

— анемия

— нейтропения

— тромбоцитопения, фебрильная нейтропения

— гиперчувствительность

— анорексия

— периферическая сенсорная нейропатия

— тошнота, рвота, диарея, стоматит

— алопеция

— заторможенность

— лихорадка

— задержка жидкости в организме (тяжелая или угрожающая жизни у 1% пациентов)

Часто

— головокружение

— периферическая моторная нейропатия

— увеличение слезоотделения

— нарушение слуха

— аритмия

— запор, боль в нижней части живота, эзофагит/дисфагия/боль при глотании

— высыпания с зудом, изменение ногтей, шелушение кожи

Описание селективных побочных действий доцетаксела 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при аденокарциноме желудке

Кровь и лимфатическая система расстройства

Фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция были у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, независимо от использования Г-КСФ. Г-КСФ был использован для вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% циклов). Фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция были, соответственно, у 12,1% и 3,4% пациентов, когда пациенты получали профилактический Г-КСФ, в 15,6% и 12,9% пациентов без профилактической Г-КСФ.

Побочные действия при лечении рака головы и шеи доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом.

Индукционная химиотерапия с дальнейшей лучевой терапией (схема TAX 323)

Очень часто

— инфекции, нейтропенические инфекции

— нейтропения

— анемия, тромбоцитопения

— анорексия

— нарушение вкуса/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия

— тошнота, стоматит, диарея, рвота

— алопеция

— заторможенность

— гипертермия

— задержка жидкости в организме, отеки

Часто

— раковая боль

— фебрильная нейтропения

— гиперчувствительность (не тяжелая)

— головокружение

— усиленное слезоотделение

— конъюнктивит

— нарушение слуха

— ишемия миокарда

— венозные нарушения

— запор, эзофагит/дисфагия/ одинофагия, боль в животе, диспепсия,

— желудочно-кишечные кровотечения

— высыпания с зудом, сухость кожи, эксфолиация кожи

— миалгия

— увеличение массы тела

Нечасто

— аритмия (3–4-й степени у 0.6% пациентов)

Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиолучевой терапией (схема TAX 324)

Очень часто

— инфекции

— нейтропения, фебрильная нейтропения

— анемия, тромбоцитопения

— анорексия

— уменьшение массы тела

— нарушение вкуса/обоняния

— периферическая сенсорная нейропатия

— нарушение слуха

— тошнота, рвота, диарея, эзофагит/дисфагия/ боль при глотании, запор, стоматит

— алопеция, высыпания с зудом

— заторможенность

— гипертермия

— задержка жидкости в организме, отеки

Часто

— нейтропенические инфекции

— раковая боль

— головокружение

— периферическая моторная нейропатия

— усиленное слезоотделение

— аритмия

— диспепсия, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, сухость кожи

— миалгия

Нечасто

— гиперчувствительность

— конъюнктивит

— ишемия миокарда

— венозные нарушения

— увеличение массы тела

Постмаркетинговые данные о побочных действиях

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы)

Случаи острого миелоидного лейкоза и миелопластического синдрома были зарегистрированы в ассоциации с доцетакселом при использовании в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и / или радиотерапией.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Угнетение функции костного мозга и другие побочные действия гематологического характера; ДВС-синдром, часто ассоциированный с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Нарушения со стороны иммунной системы

Несколько случаев анафилактического шока, в том числе с летальным исходом.

Нарушения со стороны нервной системы

Редкие случаи наступления судорог или транзиторная потеря сознания при введении доцетаксела. Эти реакции иногда возникают во время инфузии медицинского препарата.

Нарушения со стороны органов зрения

Очень редкие случаи транзиторного нарушения зрения (такие как вспышки света, мигание света, скотома), обычно в процессе инфузии препарата или при развитии реакций гиперчувствительности. Эти эффекты были обратимы после окончания введения препарата. Поступали сообщения о повышенном слезоотделении с развитием конъюнктивита или без него; обструкция слезных протоков вследствие повышенного слезоотделения. Случаи кистозного отека макулы (CMO) были зарегистрированы у пациентов, получавших доцетаксел.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Редкие случаи ототоксичности, нарушения или потери слуха.

Нарушения со стороны сердца

Редкие случаи инфаркта миокарда.

Сосудистые расстройства

Венозные тромбоэмболические эпизоды (единичные случаи).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко сообщалось об остром респираторном дистресс-синдроме, интерстициальной пневмонии, легочном фиброзе и нарушении дыхания, иногда с летальным исходом. Сообщалось о редких случаях радиационной пневмонии у пациентов получающих сопутствующую терапию.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о редких случаях дегидратации вследствие таких побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта, как перфорация желудочно-кишечного тракта, ишемический колит, колит и нейтропенический энтероколит. Поступали сообщения о редких случаях непроходимости и обструкции кишечника.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Гепатит, в том числе с летальным исходом, преимущественно у пациентов с заболеваниями печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В очень редких случаях — системная красная волчанка и буллезные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Иногда развитию этих эффектов способствовали дополнительные факторы. Сообщалось, что развитию склеродермоподобных изменений обычно предшествовал периферический лимфатический отек.

Нарушения почек и мочевыводящих путей.

Сообщалось о почечной недостаточности. В 20% этих случаев не было никаких факторов риска для острой почечной недостаточности, например, сопутствующих нефротоксических лекарственных препаратов и желудочно-кишечных расстройств.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Рецидив побочных действий лучевой терапии при следующей химиотерапии доцетакселом (единичные случаи). Задержка жидкости в организме, не сопровождавшаяся острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Дегидратация и отек легких (единичные случаи).

Нарушения обмена веществ и питания

Сообщалось о случаях гипонатриемии, в основном связанной с обезвоживанием, рвотой и пневмонией.

Отчетность о подозреваемых побочных реакций

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации очень важна. Это дает возможность непрерывного мониторинга баланса польза / риск лекарственного препарата.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к доцетакселу или другим компонентам препарата

— пациенты с исходным количеством нейтрофилов <1500 клеток/мм3

— беременность и период лактации

— тяжёлое нарушение функции печени в связи с отсутствием данных

При комбинированной химиотерапии необходимо учитывать противопоказания к применению других лекарственных препаратов.

Лекарственные взаимодействия

В исследованиях in vitro выявлено, что метаболизм доцетаксела может изменяться при сопутствующем приеме препаратов, индуцирующих или ингибирующих активность ферментов системы цитохрома P450 3A, а также метаболизирующихся при их участии (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента). Поэтому при сочетанном применении таких препаратов, как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин необходимо соблюдать осторожность, учитывая возможность значительного взаимодействия.

В комбинации с ингибиторами CYP3A4, частота побочных действий доцетаксела может увеличиваться в результате снижения метаболизма. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) невозможно избежать, клинический мониторинг является оправданным и рекомендуется коррекция дозы доцетаксела во время лечения с сильным ингибитором CYP3A4. В фармакокинетических исследованиях на 7 пациентах, совместное введение доцетаксела с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом привело к значительному уменьшению клиренса доцетаксела на 49%.Фармакокинетику доцетаксела в присутствии преднизона изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4 и преднизолон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого эффекта преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел хорошо связывается с белками плазмы крови (>95%). Хотя формальные исследования взаимодействия доцетаксела in vivo с другими лекарственными средствами не проводили, в исследованиях in vitro выявлено, что вещества с высокой степенью связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия) не влияют на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменяется при одновременном назначении этих препаратов. Есть ограниченные данные, полученные во время единственного неконтролируемого исследования, которые свидетельствуют о взаимодействии между доцетакселом и карбоплатином. При комбинированной терапии с препаратом Доцетаксел Сандоз клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% выше, чем ранее полученные показатели при монотерапии карбоплатином.

Сочетание дронедарона с другими ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, такие как ритонавир, противогрибковые азолы и некоторые макролиды) может вызвать обострение побочных действий доцетаксела в связи с сокращением обмена веществ. Рекомендован тщательный клинический контроль. В ходе сопутствующей терапии с дронедароном или ингибитором CYP3A4, корректировка дозы доцетаксела может быть указана.

Одновременное употребление грейпфрута (в виде фруктов или сока) может привести к увеличению частоты доцетаксел индуцированных побочных действий, которые могут быть вызваны увеличением кишечной биодоступности доцетаксела. Таким образом, во время лечения доцетакселом следует избегать употребление грейпфрута.

Особые указания

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого может проводиться пероральная премедикация кортикостероидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в сутки) на протяжении 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Доцетаксел Сандоз. Если нет противопоказаний к приему кортикостероидов то премедикация может уменьшить частоту и тяжесть симптомов задержки жидкости в организме, а также тяжесть реакции гиперчувствительности. Пациентам с раком предстательной железы рекомендуют проводить пероральную премедикацию дексаметазоном в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до введения препарата Доцетаксел Сандоз.

Гематология

Нейтропения является наиболее распространенным побочным действием на доцетаксел. Самый низкий уровень нейтрофильного лейкоцитоза наступает в среднем через 7 дней, но этот интервал может быть короче у предварительно леченых пациентов. Необходимо проводить частый мониторинг и полный анализ крови у всех пациентов, принимавших препарат. Доцетаксел Сандоз можно применять только при условии, что количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1500 клеток/мм3.

В случае развития тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3 в течение семи суток или более) в течение курса терапии доцетакселом, рекомендуется снижение дозы для последующих курсов терапии или использовании соответствующих симптоматических мер.

У пациентов, которым вводили препарат Доцетаксел Сандоз, в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (ФТС), более редко отмечалась фебрильная нейтропения и инфекции, связанные с нейтропенией, в сравнении с пациентами, которые проходили профилактическое Г-КСФ, для снижения риска возникновения тяжелой нейтропении (фебрильная нейтропения, нейтропения или длительная инфекция, связанная с нейтропенией). Пациенты, получающие ФТС, должны находиться под тщательным наблюдением.

Реакции гиперчувствительности

Учитывая риск развития реакций гиперчувствительности, пациенты должны находиться под строгим наблюдением, особенно во время первой и второй инфузии препарата. Реакции гиперчувствительности могут развиться в первые минуты введения препарата Доцетаксел Сандоз, поэтому должно быть приготовлено реанимационное оборудование и средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие реакции повышенной чувствительности, такие как гиперемия или местные кожные реакции, не требуют отмены лечения. Однако тяжелые реакции, например, выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующего лечения. Препарат Доцетаксел Сандоз нельзя повторно назначать пациентам, у которых отмечали тяжелые реакции гиперчувствительности.

Кожные реакции

Во время лечения доцетакселом отмечены случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (ладоней и подошв) с отеком и дальнейшей десквамацией. Сообщалось о тяжелых симптомах, в частности высыпаниях с дальнейшей десквамацией, требующие приостановления или прекращения лечения препаратом Доцетаксел Сандоз.

Задержка жидкости в организме

Пациенты с выраженной задержкой жидкости в организме (в частности плевральным или перикардиальным выпотом, асцитом) должны находиться под строгим наблюдением.

Респираторные нарушения

Были зарегистрированы острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, фиброз легких и дыхательная недостаточность, которые могут вызвать летальный исход. Были зарегистрированы случаи пневмонии у пациентов, получающих сопутствующую лучевую терапию.

Если развиваются новые или наступает ухудшение текущих легочных симптомов, пациентов следует тщательно контролировать, надлежаще обследовать, и соответствующим образом лечить. Прерывание терапии доцетакселом рекомендуется, когда диагноз будет доступен. Раннее использование мер поддержки может помочь улучшить состояние. Преимущества возобновления лечения доцетакселом должны быть тщательно проанализированы.

Пациенты с нарушением функции печени

При монотерапии препарата Доцетаксел Сандоз в дозе 100 мг/м2 поверхности тела риск развития тяжелых побочных реакций (в частности сепсиса, желудочно-кишечных кровотечений с возможным летальным исходом, фебрильной нейтропенией, инфекций, тромбоцитопенией, стоматита, астении) выше, если у пациента уровни трансаминаз (АлАТ и АсАТ) более чем в 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы. Поэтому в таких случаях дозу препарата Доцетаксел Сандоз рекомендуют снижать до 75 мг/м2 поверхности тела и определять уровни печеночных ферментов перед началом каждого курса лечения.

Если уровень билирубина повышен и/или уровни АлАТ и АсАТ > 3.5 раз превышают верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ в более чем 6 раз превышает верхнюю границу нормы, применять препарат Доцетаксел Сандоз не рекомендуют. Если препарат все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.

Пациентов с повышенным уровнем билирубина (выше верхней границы нормы), а также повышенными уровнями АлАТ и/или АсАТ (более чем в 1,5 раза превышающих верхнюю границу нормы) и одновременно повышенным уровнем ЩФ (более чем в 2,5 раза превышающим верхнюю границу нормы) не включали в базовое клиническое исследование по изучению комбинированной терапии препарата Доцетаксел Сандоз с цисплатином и 5-фторурацилом аденокарциномы желудка. Применять препарат Доцетаксел Сандоз у таких пациентов не рекомендуют. Если препарат все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.

В настоящее время нет данных относительно применения препарата Доцетаксел Сандоз в комбинации с другими препаратами по другим показаниям у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациент с нарушением функций почек

В настоящее время отсутствуют данные относительно применения Доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нарушения со стороны нервной системы

При развитии тяжелых периферических нейротоксических эффектов необходимо снижать дозы препарата.

Кардиотоксичность

Были отмечены случаи развития сердечной недостаточности у пациентов, получавших препарат Доцетаксел Сандоз в комбинации с трастузумабом, особенно после предыдущей химиотерапии антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой, а в некоторых случаях приводить к летальному исходу.

Перед началом лечения препаратом Доцетаксел Сандоз в комбинации с трастузумабом необходимо провести тщательное кардиологическое обследование пациента. В процессе лечения необходим регулярный контроль функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью своевременного выявления нарушений сердечной деятельности. Более подробные рекомендации приведены в инструкции по применению трастузумаба.

Расстройства зрения

Сообщалось о случаях кистозного макулярного отека (КMO) у пациентов принимавших доцетаксел. Пациенты с ослабленным зрением должны пройти быстрое и полное офтальмологическое обследование. Если диагностирован КMO, лечение доцетакселом должно быть прекращено и инициировано надлежащее лечение.

Другие предостережения

Меры контрацепции должны быть предприняты как мужчинами, так и женщинами. Мужчины должны продолжать использовать контрацепцию в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом). Избегайте употребления грейпфрута (в виде фруктов или сока).

Дополнительные меры предосторожности при адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения

При развитии осложненной нейтропении (продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение доз.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе и болезненность при пальпации, высокая температура тела, диарея (с нейтропенией или без нее), могут быть ранними признаками тяжелой желудочно-кишечной токсичности. Таких пациентов необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение.

Застойная сердечная недостаточность

В период лечения препаратом Доцетаксел Сандоз и после его окончания пациентов необходимо регулярно обследовать на предмет возникновения признаков застойной сердечной недостаточности.

У пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид для узловой формы рака молочной железы, риск ХСН был выше, в течение первого года лечения.

Лейкоз

Учитывая риск развития таких поздних осложнений, как миелодисплазия или миелоидный лейкоз у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию препаратом Доцетаксел Сандоз, доксорубицином и циклофосфамидом, после окончания лечения необходимо периодически контролировать гематологические показатели.

Эффективность терапии у пациентов с поражением 4 и более лимфоузлов

Как преимущество, наблюдавшееся у пациентов с поражением узлов 4+ не было статистически значимым для безрецидивной выживаемости (DFS) и общей выживаемости (OS), положительное соотношение польза/риск для ОДУ у пациентов с поражением узлов 4+ не было в полной мере продемонстрировано в финальном анализе.

Пожилые пациенты

Отсутствуют данные относительно использования препарата Доцетаксел Сандоз в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом пациентами старше 70 лет.

Во время исследования 333 пациентов с раком предстательной железы, получавших препарат Доцетаксел Сандоз с интервалом между циклами в три недели, 209 пациентов были в возрасте 65 лет или более, 68 пациентов были старше 75 лет. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших доцетаксел с интервалом между циклами в три недели, изменение ногтей отмечалось на ≥ 10% чаще, по сравнению с молодыми пациентами. У пациентов в возрасте 75 лет и старше на ≥ 10% чаще отмечались такие побочные действия, как лихорадка, диарея, анорексия и периферический отек, по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Среди 300 пациентов с раком желудка (221 ​​пациентов в части исследования III фазы и 79 пациентов в части исследования II фазы), получавших препарат Доцетаксел Сандоз в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, 74 были в возрасте 65 лет и старше, и 4 пациента в возрасте 75 лет и старше. Частота возникновения серьезных побочных действий была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Такие побочные действия (все классы), как вялость, стоматит, нейтропения заражение на ≥ 10% чаще отмечались у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Пожилые пациенты, которым назначено 5-фторурацил, должны находиться под тщательным наблюдением.

Вспомогательные вещества

Препарат Доцетаксел Сандоз содержит 27% (массовая доля) этанола, то есть средняя доза (160 мг доцетаксела) содержит 4100 мг алкоголя, что эквивалентно менее чем 100 мл пива.

Вредно для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать при лечении беременных или кормящих женщин, детей и групп высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени, или эпилепсией.

Этанол в количестве, содержащемся в препарате, может изменять действие других лекарственных средств.

Инструкции по безопасному использованию противоопухолевых средств:

Беременные медицинские сотрудники не должны работать с цитотоксичными препаратами. Все манипуляции с препаратом необходимо выполнять в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны.

Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками). Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов препарата Доцетаксел Сандоз на кожу и слизистые оболочки; если это все же произошло, пораженный участок тщательно промывают водой с мылом. При попадании препарата в глаза их немедленно промывают большим количеством воды.

Все шприцы и инфузионные системы должны быть с соединителями типа «Луер-Лок». Рекомендуют использовать иглы большого диаметра для минимизации давления и снижения риска распыления препарата. С этой же целью рекомендуют использовать вентиляционные иглы.

Остатки препарата Доцетаксел Сандоз, все инструменты и материалы, контактировавшие с растворами доцетаксела при приготовлении и введении растворов для инфузий, а также уборке, должны собираться в специальные высокопрочные мешки для опасных отходов, а острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и т.п.) в жесткие контейнеры и уничтожаться согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ. Персонал, занимающийся сбором и утилизацией отходов, должен быть проинформирован об их опасности. Любой неиспользованный продукт или отходы должны утилизироваться в соответствии со стандартными процедурами, применимыми в отношении цитостатических веществ. Любой избыток раствора препарата Доцетаксел Сандоз следует промыть прямо в дренажную систему, используя большое количество воды.

Беременость и период лактации

Беременность

Отсутствуют данные о применении доцетаксела в период беременности. Подобно другим цитотоксическим препаратам, Доцетаксел может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности, поэтому препарат не следует назначать в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста, которые получают доцетаксел, необходимо рекомендовать использовать надежные контрацептивные методы, а при наступлении беременности немедленно информировать об этом врача.

Лактация Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Принимая во внимание возможное развитие побочных реакций у детей грудного возраста, кормление грудью во время лечения доцетакселом необходимо прекратить.

Контрацепция у мужчин и женщин

Следует использовать эффективный метод контрацепции во время лечения.ФертильностьДоклинические исследования показали, что доцетаксел имеет генотоксические эффекты и может изменить мужскую фертильность.

Поэтому пациентам принимающим доцетаксел рекомендовано не заводить детей во время и до 6 месяцев после лечения и обратиться за консультацией по сохранению спермы до начала лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Нет исследований о воздействии на способность управлять транспортными средствами и машинами.

Количество этанола в препарате может изменить способность управлять транспортными средствами и машинами.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. При передозировке возможно увеличение выраженности побочных реакций.

Лечение: специфического антидота нет. Показана госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль за функцией жизненно важных органов.

Назначают Г-КСФ. При необходимости можно применять другие симптоматические меры.

Форма выпуска и упаковка

По 2, 8 или 16 мл препарата помещают в стеклянные флаконы типа I вместимостью 2, 10 или 20 мл соответственно, укупоренные серыми резиновыми пробками и обкатанные алюминиевыми крышками с пластиковыми колпачками типа flip-off.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик/ Владелец регистрационного удостоверения

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия

Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Ausria

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан

Республика Казахстан, 050051, г. Алматы, ул. Луганского, 96, Бизнес-Центр «Керуен», 3 этаж.

Тел.: 8 (727) 2582437,  факс: 8 (727) 2506463, kzsdz.drugsafety@sandoz.com

8 800 080 0066 – бесплатный номер дозвона по Казахстану