Эдиками таблетки инструкция по применению цена

Ордисс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП 002127 — 030818

Торговое наименование препарата:

Ордисс®

Международное непатентованное наименование:

кандесартан

Лекарственная форма:

Состав:

В 1 таблетке содержится:
активное вещество: кандесартана цилексетил 8,0 мг/16,0 мг/32,0 мг;
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 3,75 мг/7,5 мг/15,0 мг; полоксамер 188 0,5 мг/1,0 мг/2,0 мг; повидон-К30 4,0 мг/8,0 мг/16,0 мг; краситель оксид железа красный (Е172) 0,075 мг/0,15 мг/0,3 мг; кармеллоза кальция 1,65 мг/3,3 мг/6,6 мг; целлюлоза микрокристаллическая 17,5 мг/35,0 мг/70,0 мг; лактозы моногидрат 43,725 мг/87,45 мг/174,9 мг; магния стеарат 0,8 мг/1,6 мг/3,2 мг.

Описание:

Таблетки 8 мг. Розовые капсулообразные таблетки с риской на обеих сторонах и гравировкой «8|С» на одной стороне и «С|8» на другой стороне таблетки.
Таблетки 16 мг. Розовые капсулообразные таблетки с риской на одной стороне и гравировкой«С|С» по разные стороны риски, на другой стороне таблетки — гравировка «16».
Таблетки 32 мг. Розовые капсулообразные таблетки с риской на одной стороне и гравировкой «С|С» по разные стороны риски, на другой стороне таблетки — гравировка «32».

Фармакотерапевтическая группа:

ангиотензина II рецепторов антагонист.

Код АТХ:

С09СА06

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ангиотензин II — основной компонент (гормон) ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), принимающий участие в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний.
Кандесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II, подтипа 1 (AT₁-рецепторов). Не проявляет свойств агониста (не влияет на ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р, не связывается с рецепторами других гормонов, не влияет на состояние ионных каналов, участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы).
В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.
Артериальная гипертензия

Прием кандесартана внутрь обеспечивает дозозависимое, плавное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) без рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Нет данных о развитии выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы или о развитии синдрома «отмены» после прекращения терапии.
Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы препарата обычно развивается в течение 2 ч, длительность эффекта — 24 ч. На фоне продолжающейся терапии кандесартаном в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении всего лечения. Добавление тиазидного диуретика гидрохлоротиазида к кандесартану усиливает его антигипертензивный эффект.
Возраст и пол пациента не влияют на эффективность препарата. Увеличивает почечный кровоток и не изменяет или повышает скорость клубочковой фильтрации, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются. Кандесартан оказывает менее выраженный антигипертензивный эффект у пациентов негроидной расы (популяция с преимущественно низкой активностью ренина в плазме крови).
Отсутствуют данные о влиянии кандесартана на прогрессирование диабетической нефропатии. У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа кандесартан не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы в крови и липидный профиль.
Хроническая сердечная недостаточность

Терапия кандесартаном уменьшает показатель смертности и частоту госпитализации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) вне зависимости от возраста, пола и сопутствующей терапии, приводит к уменьшению функционального класса ХСН по классификации NYHA.
Кандесартан эффективен у пациентов, принимающих одновременно бета-адреноблокаторы в сочетании с ингибиторами АПФ, при этом эффективность его не зависит от дозы ингибитора АПФ. У пациентов с ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40%) кандесартан уменьшает ОПСС и давление заклинивания в легочных капиллярах.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение. При всасывании из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) кандесартана цилексетил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество — кандесартан, прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста.
Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь около 40%. Относительная биодоступность таблетированной формы по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), т.е. пища существенно не влияет на биодоступность препарата.
Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 3-4 ч после приема таблетированной формы препарата. При увеличении дозы препарата в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно. Связывание кандесартана с белками плазмы крови — более 99%. Плазменный объем распределения (V_d) кандесартана составляет 0,1 л/кг.
Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.
Метаболизм и выведение. Кандесартан, в основном, выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени.
Период полувыведения (Т½) кандесартана составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции препарата в организме не наблюдается.
Общий клиренс кандесартана составляет около 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс — около 0,19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
При приеме внутрь радиоактивно-меченого кандесартана около 26% от введенного количества выводится почками в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10 % в виде неактивного метаболита.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.
У пациентов старше 65 лет Сmах и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек Сmах и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как Т½ препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе Стах и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а T½ препарата увеличивался в 2 раза.
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Показания к применению

• Артериальная гипертензия.
• Хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (снижение ФВЛЖ<40%) в качестве дополнительной терапии к ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или при непереносимости ингибиторов АПФ (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кандесартану и другим компонентам препарата; непереносимость лактозы; дефицит лактазы; синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции; тяжелое нарушение функции печени и/или холестаз; беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела), одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.
С осторожностью

Гемодинамически значимый стеноз аортального и митрального клапанов, цереброваскулярные заболевания, ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), состояние после трансплантации почки, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, первичный гиперальдостеронизм, почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин), гемодиализ, гиперкалиемия; у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК), проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития артериальной гипотензии, вследствие блокады РААС).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Ордисс^® противопоказан к применению при беременности в связи с тем, что кандесартан оказывает прямое воздействие на РААС, может вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное воздействие на новорожденного, вплоть до летального исхода. Если беременность выявлена в период лечения препаратом Ордисс^®, необходимо немедленно отменить препарат. При планировании беременности необходимо перевести пациентку на адекватную альтернативную терапию, разрешенную для применения при беременности.
Новорожденные, матери которых принимали во время беременности препарат Ордисс^®, должны находиться под медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.
Неизвестно, проникает ли кандесартан в грудное молоко. Не следует применять препарат Ордисс^® во время грудного вскармливания. Следует прекратить грудное вскармливание при необходимости применения препарата у матери.

Способ применения и дозы

Препарат Ордисс^® следует принимать один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.
Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза препарата Ордисс^® составляет 8 мг один раз в сутки. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение артериального давления (АД), рекомендуется увеличить дозу до 16 мг один раз в сутки. Пациентам, которым не удалось достаточно снизить артериальное давление после 4 недель приема препарата Ордисс^® в дозе 16 мг в сутки, рекомендуется увеличить дозу до 32 мг один раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель от начала лечения.
В случае если терапия препаратом Ордисс^® не приводит к снижению АД до оптимального уровня, рекомендуется изменить схему лечения.
Терапия должна корректироваться в соответствии с уровнем артериального давления.
Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата.
Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-80 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза препарата составляет 4 мг/сут (½ таблетки по 8 мг). Дозу следует титрировать в зависимости от терапевтического эффекта препарата.
Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) ограничен (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется начать лечение с суточной дозы 4 мг один раз в сутки (½ таблетки по 8 мг). Возможно увеличение дозы при необходимости. Препарат Ордисс^® противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом (см. раздел «Противопоказания»).
Сопутствующая терапия

Применение препарата Ордисс^® совместно с диуретиками тиазидного типа (например, гидрохлоротиазид) может усилить антигипертензивный эффект препарата Ордисс^®.
Гиповолемия

Рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс^® составляет 4 мг (½ таблетки по 8 мг) один раз в сутки.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс^® составляет 4 мг (½ таблетки по 8 мг) один раз в сутки. Повышение дозы до 32 мг один раз в сутки или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалами не менее 2 недель (см. раздел «Особые указания»).
Особые группы пациентов

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или гиповолемией не требуется изменение начальной дозы препарата.
Применение у детей и подростков

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс^® у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. раздел «Противопоказания»).
Сопутствующая терапия

Препарат Ордисс^® можно назначать совместно с другими средствами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами (см. раздел «Особые указания», «Фармакодинамика»).

Побочное действие

Артериальная гипертензия

Побочные эффекты в ходе клинических исследований носили умеренный и преходящий характер. Общая частота возникновения побочных эффектов на фоне приёма кандесартана не зависела от дозы препарата, пола и возраста пациента. Частота случаев прекращения терапии в связи с побочными эффектами была сходной при применении кандесартана цилексетила (3,1%) и плацебо (3,2%). В ходе обобщенного анализа данных клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией были определены нежелательные реакции при применении кандесартана цилексетила, которые наблюдались с частотой хотя бы на 1% больше, чем в группе плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как головокружение/вертиго, головная боль и респираторные инфекции.
Ниже приведены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в ходе пострегистрационного применения: очень часто — 1/10 назначений (>10%), часто — от 1/100 назначений ( >1% и <10%) , нечасто — от 1/1000 назначений ( >0,1% и <1%), редко — от 1/10000 назначений ( >0,01% и <0,1%), очень редко — от <1/10000 назначений(<0,01%), частота неизвестна (не может быть установлена на основе имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные инфекции: часто — респираторные инфекции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гиперкалиемия, гипонатриемия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение/ вертиго, головная боль.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко — тошнота; частота неизвестна — диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени или гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — ангионевротический отек, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — боль в спине, артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.
Лабораторные показатели: в целом при применении кандесартана цилексетила не было отмечено клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, наблюдалось небольшое снижение гемоглобина. При применении кандесартана обычно не требуется регулярного контроля лабораторных показателей. Однако у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.
Хроническая сердечная недостаточность

Побочные эффекты, выявленные на фоне применения кандесартана у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, соответствовали фармакологическим свойствам препарата и зависели от состояния пациента. В ходе клинических исследований проводилось сравнение препарата кандесартана цилексетила в дозах до 32 мг (n=3803) с плацебо (n=3796); 21% пациентов из группы кандесартана цилексетила и 16,1% пациентов из группы плацебо прекратили лечение по причине возникновения нежелательных реакций. Наиболее частыми нежелательными реакциями были гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек. Данные реакции наиболее часто встречались у пациентов старше 70 лет, с сахарным диабетом или у пациентов, получавших лечение другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, в частности, ингибиторами АПФ и /или спиронолактоном.
Ниже приведены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении: очень часто — 1/10 назначений ( >10%), часто — от 1/100 назначений ( >1% и <10%) , нечасто — от 1/1000 назначений ( >0,1% и <1%), редко — от 1/10000 назначений ( >0,01% и <0,1%), очень редко — от <1/10000 назначений(<0,01%) , частота неизвестна (не может быть установлена на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперкалиемия, очень редко -гипонатриемия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — ангионевротический отек, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень редко — головокружение, головная боль.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко — тошнота; частота неизвестна — диарея.
Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени или гепатит.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — боль в спине, артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.
Лабораторные показатели: часто наблюдаются гиперкалиемия и нарушение функции почек при лечении сердечной недостаточности. Рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Передозировка

Симптомы: анализ фармакологических свойств препарата позволяет предположить, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение АД, головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.
Лечение: при развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить ОЦК, например, путем в/в введения 0,9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости можно применить симпатомиметические средства. Выведение кандесартана с помощью гемодиализа неэффективно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена (прямой ингибитор ренина) может сопровождаться повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно кандесартан и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.
Кандесартан противопоказано применять одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (например, вилдаглиптин) может быть повышен риск развития отека Квинке. При одновременном применении кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом клинически значимых лекарственных взаимодействий выявлено не было. Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени при участии изофермента CYP2C9. Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния кандесартана на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено. Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами усиливает антигипертензивный эффект.
Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями поваренной соли, содержащими калий, и другими средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.
При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ возникает обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.
Одновременное применение с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловую кислоту (более 3 г/сут) и неселективные НГ1ВП, может снизить антигипертензивное действие кандесартана, а также может привести к повышению риска нарушения функции почек, в том числе к развитию острой почечной недостаточности и к повышению содержания калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять комбинацию этих препаратов, особенно у пациентов пожилого возраста.

Особые указания

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов, (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение должно происходить только под контролем врача и должно сопровождаться тщательным и регулярным контролем функции почек, содержания электролитов и артериального давления. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Нарушение функции почек. На фоне применения препарата Ордисс^®, как и при применении других лекарственных препаратов, угнетающих РААС, в некоторых случаях могут развиваться нарушения функции почек.
При применении препарата Ордисс^® у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) ограничен. При применении препарата Ордисс^® у таких пациентов необходимо подбирать дозу препарата Ордисс^® под контролем АД.
У пациентов с ХСН необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте старше 75 лет и пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.
Отсутствуют данные о применении препарата Ордисс^® при ХСН с концентрацией креатинина более 265 мкмоль/л (более 3 мг/мл).
Гемодиализ. Во время проведения гемодиализа АД может быть особенно чувствительно к блокаде AT₁-рецепторов в результате уменьшения ОЦК и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо контролировать АД и осуществлять индивидуальный подбор дозы препарата Ордисс^® в соответствии с показателями АД.
Одновременное применение с АПФ ингибиторами при ХСН. При одновременном применении с АПФ ингибиторами повышается риск развития побочных эффектов, особенно нарушение функции почек и гиперкалиемия. Следует контролировать клиническое состояние пациентов и соответствующие лабораторные показатели.
Стеноз почечной артерии. Препараты, влияющие на РААС (например, ингибиторы АПФ), могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Трансплантация почки. Опыт применения препарата Ордисс^® у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.
Артериальная гипотензия. У пациентов с ХСН при применении препарата Ордисс^® может развиться артериальная гипотензия. Также возможно развитие артериальной гипотензии у пациентов с дефицитом ОЦК, например, при применении больших доз диуретиков. В этом случае перед применением препарата Ордисс^® необходимо провести коррекцию ОЦК.
Общая анестезия и/или хирургические вмешательства. У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. В редких случаях артериальная гипотензия может быть выраженной, требующей внутривенного введения жидкости и/или вазопрессорных веществ.
Стеноз аортального и/или митрального клапанов, ГОКМП. При применении препарата Ордисс^® у пациентов с ГОКМП или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапанов следует соблюдать осторожность.
Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными средствами, влияющими на РААС, поэтому применять препарат Ордисс^® у данной группы пациентов не рекомендуется.
Гиперкалиемия. Одновременное применение препарата Ордисс^® с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повысить содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.
Гиперкалиемия может развиться и у пациентов с ХСН, принимающих препарат Ордисс^®.
На фоне терапии препаратом Ордисс^® у пациентов с ХСН рекомендуется проводить периодический контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно при одновременном применении АПФ ингибиторов и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон (производное спипиронолактона)).
Общие. Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Применение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже — острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД У пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при применении любых гипотензивных средств может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс^® в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных эффектов со стороны ЦНС при терапии препаратом Ордисс^® следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки 8 мг, 16 мг, 32 мг.
По 10 таблеток в блистеры из ПВХ/А1/ОПА-ПВХ/ПВАХ/А1. 3 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 5 таблеток в блистеры из ПВХ/А1/ОПА-ПВХ/ПВАХ/А1. 6 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд.,
18 Эли Гурвитц Ст. Инд. Зоун., Кфар Саба, Израиль

Владелец регистрационного удостоверения

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Тева», 115054, Москва, ул. Валовая, 35

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

В 1 таблетке содержится 2,5 мг или 5 мг действующего вещества апиксабана и вспомогательные компоненты: лактоза, МКЦ, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Форма выпуска

Таблетки в пленочной оболочке по 2,5 мг и 5 мг.

Фармакологическое действие

Антитромботическое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Ингибитор фактора Xa-ключевого белка, играющего роль в свертывании крови. Для реализации эффекта действующего вещества не требуется присутствия антитромбина III. Ингибирует агрегацию тромбоцитов. В результате действия препарата удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и предотвращается образование тромбов. Если препарат применяется в терапевтической дозе, то изменения этих показателей незначительны.

Применение Эликвиса показано при лечении тромбозов вен и для профилактики тромбоэмболий у больных на фоне фибрилляции предсердий, а также после эндопротезирования суставов нижних конечностей. На фоне терапии нет необходимости в постоянном определении его концентрации в крови. Решение о продолжении лечения принимается после исследования анти-FXa активности.

Фармакокинетика

Быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность составляет 50%. C_max определяется через 3–4 часа после приема. Для доз 2,5 мг 10 мг фармакокинетика носит линейный характер. При приеме в дозе более 25 мг — уменьшение всасывания и снижение биодоступности. Связь с белками крови человека 87%. Метаболизируется изоферментом CYP3A4/5. Около 25% дозы выводится через кишечник.

При нарушении функции почек C_max в крови не изменяется. Также не выявлено значительных изменений фармакодинамических показателей при приеме 5 мг препарата у больных с легкой и средней степенью печеночной недостаточности. Исследования при выраженной печеночной недостаточности не проводились. У лиц пожилого возраста наблюдается более высокие уровни концентрации действующего вещества в крови. У больных с весом 120 кг концентрация в крови на 30% ниже, нежели у пациентов с весом до 85 кг.

Показания к применению

• лечение тромбоза вен и тромбоэмболии легочной артерии;
• профилактика тромбоэмболии при фибрилляции предсердий на фоне инсульта, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сахарного диабета;
• профилактика тромбозов после эндопротезирования суставов нижних конечностей.

Противопоказания

• активное кровотечение;
• гиперчувствительность;
• заболевание печени, сопровождающееся риском кровотечений;
• нарушение функции почек;
• беременность;
• кормление грудью;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью назначается при спинальной пункции, эпидуральной анестезии, при одновременном приеме ингибиторов изофермента CYP3A4 (Кетоконазол, вориконазол, Итраконазол).

Риск развития кровотечений увеличивается при врожденных нарушениях свертываемости, тромбоцитопении и геморрагическом инсульте, обострениях язвенной болезни, при одновременном применении с НПВП.

Побочные действия

Часто встречаемые побочные реакции:

• тошнота;
• анемия;
• кровотечение при оперативном вмешательстве.

Редко встречаемые побочные реакции:

• артериальная гипотензия;
• тромбоцитопения;
• гиперчувствительность;
• кровоизлияния в ткани глаза, ректальное кровотечение, кровохарканье, носовое и десневое кровотечения;
• кровоизлияние в мышцы;
• гематурия.

Эликвис, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки Эликвис принимают внутрь. Дозировка зависит от заболевания.

При лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии — 7 дней по 10 мг 2 раза в день, далее — по 5 мг дважды в день.

Для профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии принимают по 2,5 мг 2 раза в сутки 6 месяцев.

После планового эндопротезирования назначают препарат Эликвис 2,5 мг дважды в сутки и начинают принимать через 12 часов после вмешательства.

Длительность лечения составляет 38 дней при эндопротезировании тазобедренного сустава и 14 дней при эндопротезировании коленного сустава.

При фибрилляции предсердий — по 5 мг 2 раза в сутки. При весе до 60 кг и в возрасте 80 лет — 2,5 мг дважды в сутки.

Передозировка

Проявляется кровотечениями. В клинических исследованиях прием дозы 50 мг в сутки в течение недели не вызывал нежелательных эффектов. Антидот не известен.

Эффективным является прием активированного угля.

Взаимодействие

Комбинация с Кетоконазолом (ингибитор изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина) приводит к повышению C_max почти в 1,6 раз, но коррекции дозы при этом не требуется.

Препараты Дилтиазем, Амиодарон, Напроксен, Хинидин, Верапамил приводят к повышению концентрации действующего вещества, но в меньшей степени (в 1,3 -1,4 раза). Коррекции дозы также не требуется.

Применение с Рифампицином (индуктор изофермента CYP3A4) приводит к снижению C_max активного вещества в крови на 42%. Такого же эффекта следует ожидать при сочетании с фенитоином, Фенобарбиталом и Карбамазепином. При лечении ТЭЛА и ТГВ применение этих препаратов не рекомендуется.

При совместном применении эноксапарина и апиксабана отмечается усиление действия на FXa. Значимого взаимодействия с Ацетилсалициловой кислотой у здоровых лиц не отмечено.

Комбинация с Клопидогрелом и Ацетилсалициловой кислотой не приводит к увеличению времени кровотечения и показатели системы свертывания остаются такими же, как и при монотерапии апиксабаном. Однако, такая тройная комбинация препаратов противопоказана пациентам с острым коронарным синдромом и сопутствующими заболеваниями. При фибрилляции предсердий тройная комбинация так же приводит к риску кровотечений.

Не рекомендуется применять Гепарин или его производные, фондапаринукс, дезирудин, Дипиридамол, сульфинпиразон, декстран, антагонисты витамина К и тромболитические ЛС в виду риска кровотечений.

Клинически значимого взаимодействия с Атенололом и Фамотидином не было выявлено. Однако, комбинирование с Атенололом сопровождается снижением Cmax апиксабана. В исследованиях апиксабан не влиял на фармакокинетику Напроксена и Дигоксина.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 30 °С.

Срок годности

3 года.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

• Ксарелто
• Ривароксабан
• Варфарин
• Дабигатран
• Прадакса
• Эдоксабан

Аналоги дешевле Эликвиса: Варфарин, стоимость которого значительно ниже даже с учетом проведения анализов МНО (100-150 руб. за 50 таблеток) и Дабигатран.

Отзывы об Эликвисе

Венозные, артериальные и кардиальные тромбозы, тромбоэмболии являются важной медицинской проблемой. Около 10% пациентов с диагнозом тромбоэмболия подвергаются риску повторного эпизода, что может привести к летальному исходу. Именно в таких ситуациях назначается данный препарат, который показал хорошие результаты в снижении риска системной эмболии особенно у больных при сопутствующей застойной сердечной недостаточности, инсульте в анамнезе, нарушении функции почек, а также у лиц преклонного возраста.

Причем, прием препарата связан со значительно меньшим риском кровотечений, если сравнивать с Варфарином, Ривароксабаном или антагонистами витамина К. Например, последние блокируют образование многих факторов свертывания, а новые прямые антикоагулянты, к которым относится и Эликвис, блокируют только один этап коагуляции. В отличие от Варфарина они меньше взаимодействуют с лекарственными препаратами и дозы их легко подбираются.

Данное лекарственное средство удобно в применении — фиксированная доза два раза в день ежедневно без необходимости лабораторного контроля. Это важно для пациентов с мерцательной аритмией, которым необходим пожизненный прием антикоагулянтов для предупреждения кардиоэмболического инсульта. Вот некоторые отзывы пациентов, которые пользуются данным препаратом.

• «… Фибрилляция левого желудочка, мерцательная аритмия. Назначили этот препарат, пока переношу хорошо».
• «… Лекарство Эликвис 5 мг принимаю два раза в день (выписал кардиолог после стентирования). Появляется чувство жжения в желудке после его приема».
• «… У меня фибрилляция предсердий постоянная форма, тахисистолический вариант. Принимаю кроме прочих препаратов и Эликвис 5 мг 2 раза в день. Самочувствие нормальное».

Одним из осложнений терапии прямыми антикоагулянтами является кровотечение. Чтобы снизить его риск, нужно уменьшить период антитромботической терапии: до 12 месяцев после острого коронарного синдрома и до 6 месяцев после проведения стентирования покрытым стентом.

Цена Эликвиса, где купить

Где купить Эликвис? Приобрести можно в аптечной сети РФ. Стоимость 60 таблеток по 5 мг в аптеках России колеблется в пределах 2500 руб.

Противопоказан совместный прием флуконазола и следующих лекарственных
средств

Цизаприд

У пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд, наблюдалось
развитие отрицательных со стороны сердца, в том числе пароксизмальной
желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades
de pointes). В ходе контролируемого исследования одновременного применения
флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 в сутки
приводило к значительному повышению цизаприда в плазме крови и удлинению
интервала QTc. Одновременное применение флуконазола и цизаприда
противопоказано.

Терфенадин

В связи с развитием тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением
интервала QTc, у пациентов, применявших противогрибковые препараты из группы
азолов одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия
этих препаратов. В одном исследовании с дозой флуконазола 200 мг/сут не было
выявлено удлинения интервала QT. В другом исследовании при применении
флуконазола в дозе 400 мг/сут и 800 мг/сут было установлено, что флуконазол в
дозах 400 мг/сут или выше повышает уровень терфенадина
в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное
применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано.
При применении флуконазола в дозе менее 400 мг/сут одновременно с терфенадином
следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол

Совместное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению
клиренса астемизола. Вызванное этим повышением концентрации астемизола в плазме
крови может, в свою очередь, привести к удлинению интервала QT и, в редких
случаях, к развитию torsades de pointes.
Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид

Несмотря на то, что соответствующие исследования in vitro или in vivo не
проводились, обязано совместное применение флуконазола и пимозида может
приводить к ингибированию метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение
концентрации пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT
и, в редких случаях, к развитию torsades
de pointes. Одновременное применение флуконазола и пимозида
противопоказано.

Хинидин

Несмотря на то, что соответствующие исследования in vitro или in vivo не
проводились, предполагается, что совместное применение флуконазола и хинидина
может приводить к ингибированию метаболизма хинидина. В свою очередь, повышение
концентрации хинидина в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT
и, в редких случаях, к развитию torsades
de pointes. Одновременное применение флуконазола и хинидина
противопоказано.

Эритромицин

Одновременное применение эритромицина и флуконазола повышает риск развития
кардиотоксичности (удлинения интервала QT, torsades
de pointes). Одновременное применение флуконазола и эритромицина
противопоказано.

Не рекомендуется применение флуконазола и следующих лекарственных средств.

Галофантрин

Флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови за счет
угнетающего действия на СYРЗА4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать
риск развития кардиотоксичности (удлинения интервала QT, torsades de pointes), и вследствие этого, внезапной коронарной
смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Одновременное применение со следующими лекарственными средствами требует
осторожности

Амиодарон

Одновременное применение флуконазола в сочетании с амиодароном может
привести к удлинению интервала QT. При необходимости применения флуконазола и
амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола
в высоких дозах (800 мг).

Одновременное применение со следующими лекарственными средствами
требует осторожности и коррекции дозы

Влияние других лекарственных
средств на флуконазол

Рифампицин

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к
уменьшению AUC флуконазола на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола
на 20%. У пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть вопрос о
повышении дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что при одновременном применении
флуконазола перорально с пищей, циметидином, антацидами или после облучения
всего тела для трансплантации костного мозга клинически значимого нарушения
абсорбции флуконазола не происходит.

Гидрохлортиазид

В фармакокинетическом исследовании лекарственных взаимодействий
установили, что многократный прием гидрохлортиазида у получавших флуконазол,
приводил к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. При такой
выраженности воздействия нет необходимости изменять дозировку флуконазола у
пациентов, одновременно принимающих диуретики.

Влияние на абсорбцию флуконазола

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия показали, что
пероральное применение флуконазола во время приема пищи, совместно с
циметидином, антацидами или после проведения тотального облучения всего тела
(при подготовке к пересадке костного мозга) не оказывает клинически значимого
влияния на абсорбцию флуконазола.

Влияние флуконазола на другие
лекарственные средства

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4. Помимо этого, флуконазол является сильным
ингибитором изофермента СYР2С19.
Помимо выявленных/установленных взаимодействии, существует риск повышения
концентрции в крови других препаратов, которые метаболизируются посредством СYР2С9, СYРЗА4 и СYР2С19,
при их одновременном применении с флуконазолом.
Следовательно, применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью;
при этом необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. В связи с
длительным периодом полувыведения флуконазола его ингибирующее действие на
ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после окончания применения.

Алфентанил

Одновременное применение флуконазола (в дозе 400 мг) и алфентанила (в
дозе 20 мкг/кг внутривенно) приводит к двукратному увеличению AUC10 алфентанила
(вероятно, за счет ингибирования изофермента СYРЗА4). Может потребоваться
коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол усиливает
действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрации 5-нортриптилина и/или
S-амитриптилина рекомендуется определять в начале комбинированной терапии и по
прошествии первой недели лечения. При необходимости следует откорректировать
дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В

При
одновременном применении флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с
нормальным и сниженным иммунитетом были получены следующие результаты:
небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans,
отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм
двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов,
полученных в данных исследованиях, неизвестна.

Антикоагулянты

В период
пострегистрационного наблюдения, как и в случае других противогрибковых средств из группы азолов, поступали сообщения о развитии
кровотечений (образовании гематом, носовом кровотечении, желудочно-кишечном
кровотечении, гематурии и мелене), обусловленных удлинением протромбинового
времени при одновременном применении варфарина и флуконазола. При одновременном
применении флуконазола и варфарина отмечалось двукратное увеличение
протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина,
опосредованного изоферментам СYР2С9. У пациентов, принимающих антикоагулянты
кумаринового ряда или индандион совместно с флуконазолом, рекомендуется
тщательно контролировать протромбиновое время. При необходимости следует
откорректировать дозу антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например, мидазолам и
триазолам

После перорального применения мидазолама и флуконазола наблюдалось
существенное повышение концентрации мидазолама в сыворотке крови и усиление
психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и
мидазолама в дозе 7,5 мг внутрь приводило к повышению AUC и удлинению периода
полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Одновременное
применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и триазолама в дозе 0,25 мг/сут внутрь
приводило к увеличению AUC и удлинению периода полувыведения триазолама в 4,4 и
2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама
отмечалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама. Если
пациентам, получающим флуконазол, необходимо одновременно провести терапию
бензодиазепинами, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы последних и
установить надлежащее наблюдение за состоянием пациентов.

Карбамазепин

Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и способствует повышению
концентрации карбамазепина в плазме крови на 30%, что, в свою очередь, может
сопровождаться развитием токсических эффектов карбамазепина. Может
потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его
концентрации в крови и степени выраженности терапевтического эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов

Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин,
верапамил и фелодипин) метаболизируются с помощью изофермента СYР3А4. Флуконазол
способен повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов.
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг на предмет выявления
нежелательных реакций.

Целекоксиб

При одновременном применении флуконазола (в дозе 200 мг/сут) и целекоксиба
(в дозе 200 мг) отмечалось повышение максимальной концентрации и AUC
целекоксиба на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении
целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба в два
раза.

Циклофосфамид

Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению
уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять
одновременно, принимая во внимание возможный риск повышения концентрации
билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил

Сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом с летальным исходом
вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Кроме
того, в исследовании было продемонстрировано, что флуконазол значительно
замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить
к угнетению дыхания. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с
целью выявления потенциального риска угнетения дыхания·. потребоваться
коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,
метаболизируемых изоферментам СYРЗА4 (таких как аторвастатин и симвастатин) или
изоферментам СYР2С9 (таких как флувастатин), повышает риск развития миопатии и
рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов
следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет выявления
симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы.
При выраженном повышении уровня креатинкиназы, а также при подозрении или
выявлении миопатии/рабдомиолиза следует прекратить прием ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы.

Ибрутиниб

Умеренные
ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию
ибрутиниба в плазме и могут повысить риск токсичности. Если совметсное применние препаратов нельзя избежать,
необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в день (две капсулы) на время
применения ингибитора и обеспечить
тщательный клинический мониторинг.

Ивакафтор

Одновременное применение флуконазола с ивакафтором — модулятором регулятора
трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) — повышало экспозицию
ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (Ml) – в 1,9 раза. Пациентам,
одновременно принимающим умеренные ингибиторы СYРЗА, такие как флуконазол и эритромицин,
рекомендуется снижать дозу ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Олапариб

Умеренные ингибиторы СYРЗА4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию
олапариба в плазме крови; одновременный прием не рекомендуется. Если невозможно
избежать применения комбинации, необходимо ограничить дозу олапариба до 200 мг
2 раза в сутки.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус,
сиролимус и такролимус)

Циклоспорин

Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При
одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина (в дозе
2,7 мг/кг/сут) отмечалось повышение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты
можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в
зависимости от его концентрации.

Эверолимус

Несмотря на то, что соответствующие исследования in vitro и in vivo не
проводились, предполагается, что флуконазол способен повышать концентрации
эверолимуса в сыворотке крови за счет угнетения СYРЗА4.

Сиролимус

Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем
угнетения метаболизма сиролимуса СYРЗА4 и Р-гликопротеином. Данная комбинация может
применяться при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от его
концентрации и выраженности терапевтического эффекта.

Такролимус

Флуконазол способен повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до
5 раз при его пероральном применении путем ингибирования метаболизма
такролимуса ферментом СYРЗА4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса
значительных изменений фармакокинетики отмечено не было. Повышение концентрации
такролимуса в сыворотке крови ассоциировалось с развитием нефротоксичности.
Дозу такролимуса для приема внутрь необходимо снижать в зависимости от его
концентрации в крови.

Лозартан

Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита
(Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом
к рецепторам ангиотензина II при приеме лозартана. Рекомендуется осуществлять
постоянный мониторинг артериального давления у пациентов в течение всего
периода лечения.

Метадон

Флуконазол способен повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может
потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

При одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC
флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно, по сравнению с
аналогичными показателями при применении только флурбипрофена. Аналогичным
ебразом, при одновременном применении флуконазола и рацемического ибупрофена (в
дозе 400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера
[S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82% соответственно, по сравнению с
аналогичными показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, известно, что
флуконазол способен увеличивать системную экспозицию других НПВС, которые метаболизируются
изоферментам СУР2С9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).
В случае совместного применения данных препаратов рекомендуется проводить
частый мониторинг на предмет выявления нежелательных реакций и токсических
проявлений, связанных с приемом НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

Фенитоин

Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное
многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг
внутривенно приводило к увеличению AUC₂₄ фенитоина на 75% и C_min
фенитоина на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств
следует осуществлять мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для
исключения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон

Имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у
пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после
трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом
вызвало повышение активности изофермента СYРЗА4, что привело к усилению метаболизма
преднизона. Пациенты, длительно получающие комбинированную терапию преднизоном
и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при
отмене флуконазола с целью своевременного выявления недостаточности коры
надпочечников.

Рифабутин

Флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке крови, что приводит
к увеличению AUC рифабутина вплоть до 80%. При одновременном применении
флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. При применении такой
комбинации лекарственных средств необходимо принимать во внимание симптомы
токсического действия рифабутина.

Саквинавир

Флуконазол повышает AUC и C_max саквинавира приблизительно на 50%
и 55% соответственно, за счет ингибирования метаболизма саквинавира в печени
изоферментам СYРЗА4 и ингибирования Р-гликопротеина. Исследования взаимодействия между
флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не проводились, поэтому оно может
носить еще более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы
саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины

Исследования показали, что одновременное применение флуконазола с
пероральными производными сульфонилмочевины (например, хлорпропамид,
глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к удлинению их периода
полувыведения. При одновременном применении с флуконазолом необходим регулярный
контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение
дозы препаратов сульфонилмочевины.

Теофиллин

В плацебо-контролируемом исследовании лекарственного взаимодействия при
приеме флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного
клиренса теофиллина снижалась на 18%. При назначении флуконазола пациентам,
применяющим теофиллин в высоких дозах или имеющим проявлений теофиллина, необходимо
наблюдать за появлением симптомов токсического действия теофиллина. При
появлении признаков токсичности следует провести соответствующую коррекцию
терапии.

Тофацитиниб

Экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с
препаратами, являющимися умеренными ингибиторами СYРЗА4 и сильными ингибиторами СYР2С19 (в т.ч. с
флуконазолом). Следовательно, рекомендуется понижать дозу тофацитиниба до 5 мг
один раз в сутки при комбинированном применении с данными препаратами.

Алкалоиды барвинка

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что
флуконазол способен повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови
(например, винкристина и винбластина) и, таким образом, приводить к развитию
нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с ингибированием
изофермента СYРЗА4.

Витамин А

Имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны
центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном
применении кислотной формы витамина А (all-trans-retinoid acid) и флуконазола,
которые разрешились после отмены флуконазола. Применение данной комбинации
возможно, но следует помнить о риске возникновения нежелательных реакций со
стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор изоферментов СYР2С9, СYР2С19 и СYРЗА4)

Одновременное пероральное применение вориконазола (по 400 мг каждые 12 ч в
первый день, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и флуконазола (400
мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) у мужского пола
приводило к повышению С_max и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%)
и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы
и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к усилению данного
эффекта. При применении вориконазола совместно с флуконазолом рекомендуется
контролировать состояние пациентов на предмет развития нежелательных явлений,
связанных с применением вориконазола.

Зидовудин

При пероральном применении флуконазол снижает клиренс зидовудина примерно
на 45% и повышает С_max и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Кроме
того, при одновременном применении с флуконазолом отмечалось удлинение периода
полувыведения зидовудина примерно на 128%. Пациенты, получающие такую
комбинацию лекарственных средств, должны находиться под наблюдением с целью
выявления нежелательных реакций, связанных с применением зидовудина. При
необходимости возможно снижение дозы зидовудина.

Азитромицин

Для установления влияния однократного приема азитромицина в дозе 1200 мг на
фармакокинетику флуконазола при его разовом применении в дозе 800 мг, а также
влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина было проведено
открытое, рандомизированное, трехстороннее
перекрестное исследование. Значимого фармакокинетического взаимодействия между
флуконазолом и азитромицином выявлено не было.

Пероральные контрацептивы

Было проведено два фармакокинетических исследования применения
комбинированного перорального контрацептива на фоне многократного приема
флуконазола. При применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на
уровень гормонов установлено не было, тогда как при ежедневном приеме
флуконазола в дозе 200 мг AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивались
на 40 и 24% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола
в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность
комбинированного перорального контрацептива.