Элиф 8 лекарство цена инструкция по применению отзывы

Инозитол (витамин В8) — растворимое в воде химическое соединение, влияющее на функциональность ЦНС, системы репродукции и на красоту производных кожи (волос, ногтей).

Необходимые концентрации инозита в организме сохраняют правильный метаболизма и обеспечивают защиту от старения клеточных единиц.

Сегодня инозит применяется как главная составляющая снотворных препаратов, а соединение относят к витаминоподобным. Инозитол – незаменимый витамин, дефицит его приводит к серьезным последствиям. 70% этого вещества организм вырабатывает самостоятельно, в остальных 30% нуждается.

Когда открыли инозитол

Медицина и фармация обычно используют название — инозит.

В 1848 году ученый-химик из Германии Либих провел комплекс исследований над лабораторными крысами и выявил, что недостаток недавно открытого вещества приводит к:

• остановке роста;
• потере шерстяного покрова;
• повышению концентрации холестерина в крови.

Однако, после восстановления прежнего питания отмечается исчезновение подобных симптомов. Таким образом произошло знакомство человечества с инозитом.

Инозитол был причислен к группе В в 1902 году, но ученые спорят до сих пор, является ли он витамином. «Витаминная» теория гласит, что он, подобно другим витаминам этой группы, водорастворим и подвергается процессам разрушения при гипертермии. Согласно другой теории, инозит всего лишь витаминоподобное соединение, поскольку 3/4 от необходимого потребления организм может вырабатывать сам. Инозит продуцируется микроорганизмами кишечника из глюкозы. Вне зависимости от названия роль этого вещества в организме человека огромна.

Для чего нужен витамин В8

Белое вещество, имеющее сладкий привкус и порошкообразную структуру, называется инозит. Дефицит этого вещества приводит к расстройствам функций многих органов и систем.

Инозитол — лекарство от многих нарушений в области нервной системы, до ожирения и плохих волос. Он оказывает воздействие на следующие органы и системы:

1. Нервная система — главная из составляющих организма, подверженных влиянию инозита. Он отвечает за передачу импульсов на уровне клеток, поэтому при заболеваниях костно-мышечной системы, связанных с потерей чувствительности в нервных окончаниях, назначают витамин В8.

Недостаток инозитола вызывает расстройства и сбои в работе ЦНС, а поскольку он необходим для жизнедеятельности клеток головного мозга, то снижается концентрация внимания и прочие когнитивные способности.

Дефицит В8 нарушает проведение сигналов на клеточном уровне и приводит к снижению чувствительности в окончаниях нервов. Это расстройство вызывает множество сопутствующих болезней нервной системы.

Применяют инозит как успокоительное и антидепрессант природного происхождения. Назначают его в случаях:

• бессонницы;
• невротических изменений;
• панических атак;
• необоснованных страхов.

Поэтому В8 как антидепрессант показан и мужчинам, и женщинам. Но у женского населения физиологические причины чаще становятся индукторами стресса (предменструальный синдром, климакс).

1. Пищеварение, которое улучшается благодаря усилению перистальтики кишечника, моторной функции желудка, контролю уровня важных для него микроорганизмов. Достаточное количество в рационе этого витамина не вызовет стрессовую реакцию организма на голод.
2. Гепатология подразумевает снижение повреждения клеток печени в результате жировой дистрофии у пациентов с алкоголизмом или бесконтрольным приемом антибиотиков, гормональных средств. В8 применяется в качестве профилактического средства от развития онкологической патологии печени у вегетарианцев и как лекарство от гепатоза.
3. Обмен веществ. Как и большинство других витаминов и полезных веществ, инозит — активный участник метаболических процессов, включая липидный. Во время соблюдения диеты необходимо повышать содержание витамина В8 в пище, так как это поможет снизить вес и избежать ожирения.
4. Для сосудистого русла. В8 участвует в профилактике атеросклероза посредством снижения концентрации холестерина и укрепления стенок сосудов. Инозитол обладает способностью регулировать давление и предотвращать развитие гипертонического криза.
5. Для кожных покровов и их производных действие инозита заключается в улучшении качества эпидермального слоя. Также В8 ускоряет рост и предохраняет от выпадения волосы, оказывает благотворное влияние на их структуру.
6. Репродуктивная система. Инозитол полезен как для женщин, так и для мужчин. У мужчин способствует сохранению жизнеспособности сперматозоидов, у женщин отвечает за правильное протекание естественных реакций в яйцеклетках. Часто В8 вызывает вторичное бесплодие у женщин и поэтому включен в комплекс лекарственных средств для борьбы с поликистозом яичников.
7. Работа опорно-двигательного аппарата зависит от продукции белковых соединений, находящихся под контролем витамина В8. Эта особенность делает его востребованным в ежедневном рационе детей, а также в меню пациентов после различного рода повреждений костных и суставных тканей.
8. Акушерско-педиатрическая практика свидетельствует о подтвержденном влиянии инозитола на возможное развитие легочных аномалий или дистресс-синдрома плода. Витамин, включенный в схему лечения недоношенных детей, помогает справиться с бронхолегочной дисплазией, ретинопатией, сепсисом, а также прочими тяжелыми патологиями. У младенцев он способствует более активному росту и отвечает за выработку других витаминов этой группы.
9. При сахарном диабете развивающаяся полинейропатия приводит к утрате мио-инозитола, оказывающего положительное влияние на сердечно-сосудистую систему и состояние организма в целом. Считается, что комбинация инозита и фолиевой кислоты способна предотвратить риск возникновения и прогрессии сахарного диабета 2 типа.
10. Онкология. Инозит в растительной форме — гексафосфат, который обладает высокой антиоксидантной активностью и может применяться в качестве противоопухолевого средства. Многочисленными исследованиями доказано снижение риска развития онкологии печени, поджелудочной железы, кишечника, молочных желез под влиянием достаточных концентраций инозитола. Положительные эффекты его в отношении иммунитета также помогают укрепить защиту от новообразований онкологического характера.

В каких продуктах самое большое содержание инозитола

В сутки организму человека требуется 4,5 мкг на 1 мл крови этого соединения. ¾ от потребного количества В8 организм может вырабатывать самостоятельно, но важно позаботиться о поступлении и оставшейся части.

Инозитол присутствует в различных продуктах, среди которых:

• овощи и фрукты;
• злаковые и бобовые культуры, семечки;
• животные продукты.

Самая большая концентрация витамина В8 среди продуктов животного происхождения приходится на печень и сердце.  Богаты инозитолом яйца, орехи и семена.

Зеленые овощи – источник инозита, большого количества других необходимых микро- и макроэлементов. Кладезем этого полезного вещества являются бананы, фасоль, горох и бобовые.

Составляя ежедневное меню, важно помнить, что любое термическое воздействие приводит к уничтожению полезных для организма веществ.

Причины развития дефицита витамина В8

Порядка 75% инозита организм вырабатывает самостоятельно, но иногда синтез его нарушается. К факторам, влияющим на его выработку относят:

• дефицит жирных кислот, белка, минералов;
• вредные привычки (курение и употребление алкоголя);
• злоупотребление энергетиками, напитками с кофеином;
• длительный, необоснованный прием лекарственных препаратов при антибиотико- и гормонотерапии;
• повышенное содержание глюкозы в крови.

В условиях присутствия одного или нескольких перечисленных факторов нужно обеспечивать необходимое количество поступления в организм инозита.

Признаки дефицита инозитола

Наличие патологических проявлений из нижеприведенного перечня, может свидетельствовать о недостатке витамина В8:

• расстройство цикличности сна и бессонница;
• ухудшение качества зрительных функций;
• нарушение когнитивных процессов (внимания и памяти);
• сухость кожных покровов, возникновение сыпи различного характера;
• расстройства кровообращения;
• повышение концентрации холестерина в крови;
• сухость, ломкость и потеря волос;
• сбой менструального цикла и другие проблемы в здоровье репродуктивной системы.

При выявлении подобных признаков необходимо обратиться за консультацией к специалисту.

Как повысить усвояемость витамина В8

Для улучшения восприимчивости к В8, а также для повышения его полезных свойств рекомендуется:

• совместное использование с ретинолом;
• инозитол и холин (витамин В4) совместно синтезируются в лецитин;
• комбинации инозита с любым витамином группы В усиливают полезные свойства обоих.

При невозможности синтеза витамина в необходимом количестве, а также недостатке в пище, применяют лекарственные средства. Фармакологическими формами выпуска препарата являются: таблетки, порошок, ампулы.

Состав

В 1 таблетке содержится 2,5 мг или 5 мг действующего вещества апиксабана и вспомогательные компоненты: лактоза, МКЦ, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Форма выпуска

Таблетки в пленочной оболочке по 2,5 мг и 5 мг.

Фармакологическое действие

Антитромботическое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Ингибитор фактора Xa-ключевого белка, играющего роль в свертывании крови. Для реализации эффекта действующего вещества не требуется присутствия антитромбина III. Ингибирует агрегацию тромбоцитов. В результате действия препарата удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и предотвращается образование тромбов. Если препарат применяется в терапевтической дозе, то изменения этих показателей незначительны.

Применение Эликвиса показано при лечении тромбозов вен и для профилактики тромбоэмболий у больных на фоне фибрилляции предсердий, а также после эндопротезирования суставов нижних конечностей. На фоне терапии нет необходимости в постоянном определении его концентрации в крови. Решение о продолжении лечения принимается после исследования анти-FXa активности.

Фармакокинетика

Быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность составляет 50%. C_max определяется через 3–4 часа после приема. Для доз 2,5 мг 10 мг фармакокинетика носит линейный характер. При приеме в дозе более 25 мг — уменьшение всасывания и снижение биодоступности. Связь с белками крови человека 87%. Метаболизируется изоферментом CYP3A4/5. Около 25% дозы выводится через кишечник.

При нарушении функции почек C_max в крови не изменяется. Также не выявлено значительных изменений фармакодинамических показателей при приеме 5 мг препарата у больных с легкой и средней степенью печеночной недостаточности. Исследования при выраженной печеночной недостаточности не проводились. У лиц пожилого возраста наблюдается более высокие уровни концентрации действующего вещества в крови. У больных с весом 120 кг концентрация в крови на 30% ниже, нежели у пациентов с весом до 85 кг.

Показания к применению

• лечение тромбоза вен и тромбоэмболии легочной артерии;
• профилактика тромбоэмболии при фибрилляции предсердий на фоне инсульта, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сахарного диабета;
• профилактика тромбозов после эндопротезирования суставов нижних конечностей.

Противопоказания

• активное кровотечение;
• гиперчувствительность;
• заболевание печени, сопровождающееся риском кровотечений;
• нарушение функции почек;
• беременность;
• кормление грудью;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью назначается при спинальной пункции, эпидуральной анестезии, при одновременном приеме ингибиторов изофермента CYP3A4 (Кетоконазол, вориконазол, Итраконазол).

Риск развития кровотечений увеличивается при врожденных нарушениях свертываемости, тромбоцитопении и геморрагическом инсульте, обострениях язвенной болезни, при одновременном применении с НПВП.

Побочные действия

Часто встречаемые побочные реакции:

• тошнота;
• анемия;
• кровотечение при оперативном вмешательстве.

Редко встречаемые побочные реакции:

• артериальная гипотензия;
• тромбоцитопения;
• гиперчувствительность;
• кровоизлияния в ткани глаза, ректальное кровотечение, кровохарканье, носовое и десневое кровотечения;
• кровоизлияние в мышцы;
• гематурия.

Эликвис, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки Эликвис принимают внутрь. Дозировка зависит от заболевания.

При лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии — 7 дней по 10 мг 2 раза в день, далее — по 5 мг дважды в день.

Для профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии принимают по 2,5 мг 2 раза в сутки 6 месяцев.

После планового эндопротезирования назначают препарат Эликвис 2,5 мг дважды в сутки и начинают принимать через 12 часов после вмешательства.

Длительность лечения составляет 38 дней при эндопротезировании тазобедренного сустава и 14 дней при эндопротезировании коленного сустава.

При фибрилляции предсердий — по 5 мг 2 раза в сутки. При весе до 60 кг и в возрасте 80 лет — 2,5 мг дважды в сутки.

Передозировка

Проявляется кровотечениями. В клинических исследованиях прием дозы 50 мг в сутки в течение недели не вызывал нежелательных эффектов. Антидот не известен.

Эффективным является прием активированного угля.

Взаимодействие

Комбинация с Кетоконазолом (ингибитор изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина) приводит к повышению C_max почти в 1,6 раз, но коррекции дозы при этом не требуется.

Препараты Дилтиазем, Амиодарон, Напроксен, Хинидин, Верапамил приводят к повышению концентрации действующего вещества, но в меньшей степени (в 1,3 -1,4 раза). Коррекции дозы также не требуется.

Применение с Рифампицином (индуктор изофермента CYP3A4) приводит к снижению C_max активного вещества в крови на 42%. Такого же эффекта следует ожидать при сочетании с фенитоином, Фенобарбиталом и Карбамазепином. При лечении ТЭЛА и ТГВ применение этих препаратов не рекомендуется.

При совместном применении эноксапарина и апиксабана отмечается усиление действия на FXa. Значимого взаимодействия с Ацетилсалициловой кислотой у здоровых лиц не отмечено.

Комбинация с Клопидогрелом и Ацетилсалициловой кислотой не приводит к увеличению времени кровотечения и показатели системы свертывания остаются такими же, как и при монотерапии апиксабаном. Однако, такая тройная комбинация препаратов противопоказана пациентам с острым коронарным синдромом и сопутствующими заболеваниями. При фибрилляции предсердий тройная комбинация так же приводит к риску кровотечений.

Не рекомендуется применять Гепарин или его производные, фондапаринукс, дезирудин, Дипиридамол, сульфинпиразон, декстран, антагонисты витамина К и тромболитические ЛС в виду риска кровотечений.

Клинически значимого взаимодействия с Атенололом и Фамотидином не было выявлено. Однако, комбинирование с Атенололом сопровождается снижением Cmax апиксабана. В исследованиях апиксабан не влиял на фармакокинетику Напроксена и Дигоксина.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 30 °С.

Срок годности

3 года.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

• Ксарелто
• Ривароксабан
• Варфарин
• Дабигатран
• Прадакса
• Эдоксабан

Аналоги дешевле Эликвиса: Варфарин, стоимость которого значительно ниже даже с учетом проведения анализов МНО (100-150 руб. за 50 таблеток) и Дабигатран.

Отзывы об Эликвисе

Венозные, артериальные и кардиальные тромбозы, тромбоэмболии являются важной медицинской проблемой. Около 10% пациентов с диагнозом тромбоэмболия подвергаются риску повторного эпизода, что может привести к летальному исходу. Именно в таких ситуациях назначается данный препарат, который показал хорошие результаты в снижении риска системной эмболии особенно у больных при сопутствующей застойной сердечной недостаточности, инсульте в анамнезе, нарушении функции почек, а также у лиц преклонного возраста.

Причем, прием препарата связан со значительно меньшим риском кровотечений, если сравнивать с Варфарином, Ривароксабаном или антагонистами витамина К. Например, последние блокируют образование многих факторов свертывания, а новые прямые антикоагулянты, к которым относится и Эликвис, блокируют только один этап коагуляции. В отличие от Варфарина они меньше взаимодействуют с лекарственными препаратами и дозы их легко подбираются.

Данное лекарственное средство удобно в применении — фиксированная доза два раза в день ежедневно без необходимости лабораторного контроля. Это важно для пациентов с мерцательной аритмией, которым необходим пожизненный прием антикоагулянтов для предупреждения кардиоэмболического инсульта. Вот некоторые отзывы пациентов, которые пользуются данным препаратом.

• «… Фибрилляция левого желудочка, мерцательная аритмия. Назначили этот препарат, пока переношу хорошо».
• «… Лекарство Эликвис 5 мг принимаю два раза в день (выписал кардиолог после стентирования). Появляется чувство жжения в желудке после его приема».
• «… У меня фибрилляция предсердий постоянная форма, тахисистолический вариант. Принимаю кроме прочих препаратов и Эликвис 5 мг 2 раза в день. Самочувствие нормальное».

Одним из осложнений терапии прямыми антикоагулянтами является кровотечение. Чтобы снизить его риск, нужно уменьшить период антитромботической терапии: до 12 месяцев после острого коронарного синдрома и до 6 месяцев после проведения стентирования покрытым стентом.

Цена Эликвиса, где купить

Где купить Эликвис? Приобрести можно в аптечной сети РФ. Стоимость 60 таблеток по 5 мг в аптеках России колеблется в пределах 2500 руб.

Фармакологические.

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботической действия он не нуждается антитромбина ИИИ. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабан на животных показали эффективность антитромботической действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза в дозах, не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакологические апиксабан отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МЧС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении терапевтических доз, незначительны и чрезвычайно вариативными и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабан. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавление активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются лишь для хромогенного анализа Rotachrom ® heparin. Активность по подавлению фактора Ха связана с концентрацией апиксабан в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер, максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабан в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабан.

Таблица 1 показывает прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее 1,6-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о меньшем 1,7-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось меньше чем 2,2-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабан и активность в отношении подавления фактора Ха

	апиксабан, C max (нг / мл)	апиксабан, C min (нг / мл)	Максимальная активность апиксабан по угнетения фактора Xa (МЕ / мл)	Минимальная активность апиксабан по угнетения фактора Xa (МЕ / мл)
	Медиана [5-й, 95-й перцентиль]
Профилактика ВТЭ после плановой операции по протезированию коленного или тазобедренного сустава
2,5 мг 2 р. Д.	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
2,5 мг 2 р. Д. *	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 мг 2 р. Д.	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4.8]	1,5 [0,61; 3,4]
Лечение ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле)
2,5 мг 2 р. Д.	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 мг 2 р. Д.	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 мг 2 р. Д.	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Дозировка для популяции корегувалося с учетом 2 из 3 критериев уменьшение дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 р. Д. — 2 раза в день.

Хотя лечение апиксабан не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабан может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности подавления фактора Ха.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕп) в случае протезирование коленного или тазобедренного сустава.

Клиническую программу по исследованию апиксабан был разработан с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общем 8464 пациенты прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабан перорально дважды в день (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в день (4228 пациентов). К общему количеству входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабан), 1004 пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабан), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг / м 2 (из них 743 в группе лечения апиксабан) и 415 пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабан).

В исследовании ADVANCE-3 участвовало 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 участвовало 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали или 2,5 мг апиксабан перорально дважды в день (п / о 2 р. Д.), Или 40 мг эноксапарина 1 раз в день подкожно (п / к 1 р. Д.). Первую дозу апиксабан применяли через 12-24 часа после операции, в то время как эноксапарин начинали вводить за 9-15 часов до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32-38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 — в течение 10-14 дней.

По данным анамнеза 8464 пациентов, участвовавших в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, 46% пациентов имели гипертензию, у 10% было обнаружено гиперлипидемией, в 9% — диабет, а у 8% — атеросклероз коронарных сосудов.

Апиксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей смертности) и показателей конечной точки «Значимые случаи венозного тромбоза» (объединенная конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен, нелетального эмболии легких и смертельных случаев, связанных с возникновением венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп — плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. табл ицю 2).

Таблица 2.

Результаты определения эффективности в базовых исследованиях III фазы

исследование	ADVANCE-3 (тазобедренный сустав)	ADVANCE-2 (коленный сустав)
исследуемое лечение доза  продолжительность лечения	апиксабан  2,5 мг п / о 2 р. Д. 35 ± 3 дня	эноксапарин  40 мг п / к 1 р. Д. 35 ± 3 дня	значение г.	апиксабан  2,5 мг п / о 2 р. Д. 12 ± 2 дня	эноксапарин  40 мг п / к 1 р. Д. 12 ± 2 дня	значение г.
Суммарное количество случаев венозной тромбоэмболии / общая смертность
Количество случаев / участников частота возникновения	27/1949   1,39%	74/1917   3,86%	<0,0001	147/976   15,06%	243/997   24,37%	<0,0001
относительный риск 95% ДИ	0,36 (0,22, 0,54)	— —	0,62 (0,51, 0,74)	—
Значимое венозной тромбоэмболии
Количество случаев / участников частота возникновения	10/2199   0,45%	25/2195   1,14%	0,0107	13/1195   1,09%	26/1199   2,17%	0,0373
Относительный риск (%)	0,40		0,50
95% ДИ	(0,15; 0,80)			(0,26; 0,97)

У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабан или 40 мг эноксапарина наблюдали подобную частоту для таких конечных точек безопасности, как сильное кровотечение, объединенная конечная точка сильной и клинически значимой несильной кровотечения (КВНК), а также конечная точка всех кровотечений ( см. таблицу 3). Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.

Таблица 3

Результаты развития кровотечения в базовых исследованиях III фазы *

	ADVANCE-3	ADVANCE-2
	апиксабан 2,5 мг п / о 2 р. Д 35 ± 3 дня	эноксапарин 40 мг п / к 1 р. Д. 35 ± 3 дня	апиксабан 2,5 мг п / о 2 р. Д. 12 ± 2 дня	эноксапарин 40 мг п / к 1 р. Д. 12 ± 2 дня
Общее количество участников	n = 2673	n = 2659	n = 1501	n = 1508
Период лечения 1
значительные	22 (0,8%)	18 (0,7%)	9 (0,6%)	14 (0,9%)
летальные	0	0	0	0
Сильные + КВНК	129 (4,8%)	134 (5,0%)	53 (3,5%)	72 (4,8%)
В общем	313 (11,7%)	334 (12,6%)	104 (6,9%)	126 (8,4%)
Послеоперационный период лечения 2
значительные	9 (0,3%)	11 (0,4%)	4 (0,3%)	9 (0,6%)
летальные	0	0	0	0
Сильные + КВНК	96 (3,6%)	115 (4,3%)	41 (2,7%)	56 (3,7%)
В общем	261 (9,8%)	293 (11,0%)	89 (5,9%)	103 (6,8%)

* Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.

1  Включает явления, которые возникали после введения первой дозы эноксапарина (до начала операции).

2  Включая явления, которые возникали после введения первой дозы апиксабан (после операции).

В исследованиях II и III фазы с участием пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного суставов, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонения показателей уровня трансаминаз (например уровня аланин-аминотрансферазы), у пациентов из группы лечения апиксабан была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином.

Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава, в группе лечения апиксабан течение планируемого периода лечения было зарегистрировано 4 случая эмболии легких против ни одного случая в группе лечения эноксапарином. Объяснение такому увеличению количества случаев возникновения эмболии легких дать невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) были рандомизированы

23799 пациентов, из которых 11 девятьсот двадцать седьмого группы лечения апиксабан. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;
• возраст ≥ 75 лет
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE целом были рандомизированы 18201 пациента; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабан по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4,7%) по 2,5 мг 2 раза в день, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МЧС в пределах 2,0-3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев.

Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс CHADS 2  — 2,1. В анамнезе 18,9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечения апиксабан обеспечивало статистически достоверное преимущество для первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. Таб. 4) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 4

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые участвовали в исследовании ARISTOTLE

	апиксабан N = 9120 n (% / год)	варфарин N = 9081 n (% / год)	соотношение рисков (95% ДИ)	значение г.
Инсульт или системная эмболия	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ишемический или неуточненной инсульт	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
геморрагический инсульт	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
системная эмболия	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени (%) в течение которого МЧС было в пределах 2-3 при применении препарата в терапевтическом окне составляла 66%.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого квартилей по отношению к среднему значению, соотношение рисков для апиксабан и варфарина достигало 0,73 (95% ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также была получена статистически достоверная преимущество (см. Таблицу 5). При более тщательном контроле, МЧС преимущества апиксабан над варфарином относительно общей смертности уменьшались.

Таблица 5

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

	апиксабан N = 9088 n (% / год)	варфарин N = 9052 n (% / год)	соотношение рисков (95% ДИ)	значение г.
Конечные точки кровотечения
сильные *	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
летальные	10 (0,06)	37 (0,24)
внутричерепные	52 (0,33)	122 (0,80)
Сильные + КВНК	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
все случаи	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Другие конечные точки
Общая смертность	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
инфаркт миокарда	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

* Сильное кровотечение, определенная согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за побочных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8% при применении апиксабан и 2,6% при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2 , возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0,76% в год при применении апиксабан и 0,86% в год при применении варфарина.

Показатель частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2 , возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

Всего в исследовании AVERROES были рандомизированы 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группу лечения апиксабан по 5 мг дважды в день (или для некоторых пациентов (6,4%) по 2,5 мг два раза в день (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%),

243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 года, средний индекс CHADS 2 — 2,0. 13,6% пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность / низкую вероятность достижения требуемых уровней международного нормализованного соотношения в требуемый срок (42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4%), индекс CHADS2 = 1 и рекомендации врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3%), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность / прогнозируемую сложность выхода на связь с чушки том в случае необходимости немедленного изменения дозирования (11,7%).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендациям независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за побочных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5% при применении апиксабан и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечения апиксабан обеспечивало статистически достоверное преимущество с точки зрения первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненной) или системной эмболии (см. Таблицу 6) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 6

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании AVERROES

	апиксабан N = 2807 n (% / год)	Ацетилсалицы-лова кислота N = 2791 n (% / год)	Соотно-ния рисков (95% ДИ)	Значе-ние г.
Инсульт или системная эмболия *	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Ишемический или неуточненной инсульт	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
геморрагический инсульт	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
системная эмболия	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или смерть от заболевания сосудов * †	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
инфаркт миокарда	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Смерть от заболевания сосудов	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Общая смертность †	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апиксабан и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала (см. Таблицу 7).

Таблица 7

Случаи кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании AVERROES

	апиксабан N = 2798 n (% / год)	Ацетилсалицы-лова кислота N = 2780 n (% / год)	Соотношение рисков (95% ДИ)	значение г.
сильные	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Летальные, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Внутричерепные, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Сильные + КВНК †	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
все случаи	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Сильное кровотечение, определенная согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

† Клинически важна несильная кровотечение.

Лечение ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан сравнению с эноксапарином / варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабан для лечения ТГВ и / или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и / или ТЭЛА после 6-12 месяцев лечения ТГВ и / или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированное двойное слепое международными испытаниями в параллельных группах, проводились с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабан перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабан внутрь по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг / кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МЧС (международное нормализованное отношение) ³ 2 и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МЧС: 2,0-3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составил 56,9 года, и в 89,8% рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные явления ВТЭ.

У пациентов, вошедших в группу лечения варфарином, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне показателя МЧС 2,0-3,0 составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных случаев, связанных с ВТЭ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого квартилей по отношению к среднему значению соотношения рисков для апиксабан и эноксапарина / варфарина составил 0,79 (95% ДИ 0,39; 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарина / варфарина по такой комбинированной первичной точкой, как классифицирована рецидивирующее симптоматическая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных последствий) или летальный исход, связанный с ВТЭ (см. Таблицу 8).

Таблица 8

Результаты определения эффективности в исследовании AMPLIFY

	апиксабан N = 2609 n (%)	Эноксапарин / Варфарин N = 2635 n (%)	относительный риск (95% ДИ)
ВТЭ или летальный исход, связанный с ВТЭ	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18) *
ТГВ	20 (0,7)	33 (1,2)
ТЭЛА	27 (1,0)	23 (0,9)
Летальный исход, связанный с ВТЭ	12 (0,4)	15 (0,6)
Летальный исход, связанный с ВТЭ или с любыми другими причинами	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
Летальный исход, связанный с ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
ВТЭ, летальный исход, связанный с ВТЭ, или значительное кровотечение	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Не уступает эноксапарина / варфарина (значение p <0,0001).

Эффективность апиксабан при начального курса лечения ВТЭ была сопоставимой у пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95% ДИ (0,5, 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95% ДИ (0,5, 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функцией почек, величиной показателя ТЭЛА, местом расположения тромба ТГВ, а также предыдущим применением парентерального гепарина, в целом была сходной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан обнаружил статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином / варфарином по первичной конечной точкой безопасности [относительный риск 0,31, 95% ДИ (0,17, 0,55), величина P <0,0001] (см. Таблицу 9 ).

Таблица 9

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

	апиксабан N = 2676 n (%)	Эноксапарин / варфарин N = 2689 n (%)	относительный риск (95% ДИ)
значительная	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Значительная + КВНК	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
незначительная	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
все виды	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Назначеним значительное кровотечение и КВНК в любой анатомической области, как правило, были меньше в группе апиксабан сравнению с группой эноксапарина / варфарина. Классифицирована по системе ISTH значительная желудочно-кишечное кровотечение отмечалась у 6 пациентов (0,2%), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6%), принимавших эноксапарин / варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациенты были рандомизированы в группу лечения апиксабан по 2,5 мг два раза в сутки внутрь в группу лечения апиксабан по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6 -12 месяцев. Из них 836 пациентов (33,7%) принимали участие в исследовании AMPLIFY перед привлечением к участию в исследование AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составил 56,7 года, и в 91,7% рандомизированных пациентов наблюдались непровоковани явления ВТЭ.

В этом исследовании обе дозы апиксабан обнаружили статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точкой, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных последствий) или летальный исход из любой причине (см. Таблицу 10).

Таблица 10

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

	апиксабан	апиксабан	плацебо	Относительный риск (95% ДИ)
	2,5 мг (N = 840)	5,0 мг (N = 813)	(N = 829)	апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо	апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо
	n (%)
Летальный исход из-за рецидива ВТЭ или по каким-либо причинам	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40) ¥	0,19 (0,11; 0,33) ¥
ВТЭ *	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ТЭЛА *	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Летальный исход по любым причинам	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или ВТЭ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11, 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
ТГВ † без летального исхода	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
ТЭЛА † без летального исхода	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Летальный исход, связанный с ВТЭ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ Значение p <0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного явления — составляющие комплексной конечной точки, в отчете отмечали только первое явление (например, если у участника исследования наблюдалось сначала ВТЭ, а затем — ТЭЛА, в отчет вносили только ВТЭ).

† В отдельных лиц могло наблюдаться возникновения более одного явления, и они могли быть указаны в обоих классификациях.

Эффективность апиксабан для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в разных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функции почек.

Первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабан не было статистических отличий от плацебо. Не было выявлено статистически значимой разницы по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабан по 2,5 мг дважды в сутки и плацебо (см. Таблицу 11).

Таблица 11

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY-EXT

	апиксабан	апиксабан	плацебо	Относительный риск (95% ДИ)
	2,5 мг (N = 840)	5,0 мг (N = 811)	(N = 826)	апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо	апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо
		n (%)
значительная	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Значительная + КВНК	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
незначительная	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
все виды	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Классифицирована по системе ISTH значительная желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1%) пациента, принимал апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и у 1 пациента (0,1%), который принимал плацебо.

Дети.

Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения препарата Еликвис с участием пациентов, относящихся к одной или более подгрупп пациентов детского возраста с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. В разделе «Способ применения и дозы» ).

Фармакокинетика.

Всасывания.

Биодоступность апиксабан при применении доз до 10 мг включительно составляет 50%. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (C max ) препарата достигается через 3-4 часа после приема. Прием с пищей не влияет на AUC или C max апиксабан при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без пищи.

При пероральном приеме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабан демонстрирует линейный характер с дозопропорцийним ростом экспозиции. В дозах ³ 25 мг для апиксабан характерно всасывания, ограниченное растворимостью, и снижена биодоступность. Показателям экспозиции апиксабан присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~ 20% коэффициента вариативности (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~ 30% КВ.

После приема внутрь 10 мг апиксабан в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, взвешенных в 30 мл воды, экспозиция была сравнима с экспозицией после перорального применения 2 цельных таблеток по 5 мг. После приема внутрь 10 мг апиксабан в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели C max и AUC были ниже на 20% и 16% соответственно по сравнению с применением 2 цельных таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции нельзя считать клинически значимым.

После применения измельченной таблетки апиксабан по 5 мг, взвешенных в 60 мл 5% водного раствора глюкозы, и введенной через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, которая наблюдалась в других клинических исследованиях с участием здоровых людей, которым перорально применяли одну таблетку апиксабан по 5 мг.

Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабан, что имеет пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведенных исследований по изучению биодоступности применимы к низких доз апиксабан.

Распределение.

Связывание с белками плазмы у людей составляет примерно 87%. Объем распределения составляет примерно 21 литр.

Метаболизм и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25% введенной в организм человека дозы апиксабан выводилось в виде метаболитов, причем большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабан обеспечивает примерно 27% общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабан составляет примерно 3,3 л / ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам.

Основными путями биотрансформации является О-деметилирования и гидроксилирования 3-оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабан происходит преимущественно за счет CYP3A4 / 5. Незначительную роль в метаболизма препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизмененный апиксабан является основной циркулирующей составом, связанной с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабан. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабан коррелирует со снижением функции почек. У лиц с легким (клиренс креатинина 51-80 мл / мин), умеренным (КК 30-50 мл / мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушением функции почек концентрация апиксабан в плазме по сравнению с лицами с нормальным КК росла на 16%, 29% и 44% соответственно. Нарушение функции почек не мало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и выраженностью подавления фактора Ха.

Нарушение функции печени.

В исследовании, где 8 участников с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивали с 16 здоровыми участниками из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабан (5 мг) без изменений при наличии нарушения функции печени. Изменения в активности по подавлению фактора Ха и в международном нормализованном соотношении были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32% и без изменения C max.

Пол.

Уровень экспозиции апиксабан у женщин был примерно на 18% выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабан у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного среди пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

Если сравнивать экспозицию апиксабан у лиц с разной массой тела, то при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30% по сравнению с таковой при нормальной массе (65-85 кг), а для массы ниже 50 кг было характерно рост экспозиции примерно на 30 %.

Фармакодинамическая / фармакокинетический взаимосвязь.

Фармакокинетические / фармакодинамическое (ФК / ФД) соотношение между концентрацией апиксабан в плазме и некоторыми ФД конечными точками (активность по подавлению фактора Ха, МЧС, ПЧ, аЧТВ) оценивали после введения различных доз апиксабан в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления активности фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических / фармакодинамических параметров, обнаружены у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями здоровых добровольцев.