Элив 8 инструкция по применению взрослым

Для поддержания своего организма люди правильно питаются, ведут здоровый образ жизни, принимают различные витамины и добавки. Продукт Elev8 как раз относится к БАДам, помогающим сохранить здоровье. Содержит около 20 компонентов, питающих организм жизненно важными веществами. Добавка дает мощный заряд бодрости, силу, энергию. Повышает выносливость. Улучшает общее самочувствие. Оздоравливает. Нормализует обменные процессы. Положительным образом воздействует на кожу.

О продукте

Elev8 — это биологически активная добавка, предназначенная для питания клеток. Она способна сделать организм сильнее. Повысить иммунитет, способность противостоять негативному влиянию окружающей среды. Средство начинает действует спустя 15 минут после приема.

Продукт имеет 100 % натуральный состав. Одна капсула на 50 % удовлетворяет суточную потребность человека в овощах и фруктах. Средство воздействует не только на физическое тело, но и на нервную систему, мозг.

Производится препарат в США. Срок его хранения равен двум годам с момента изготовления. Добавка не продается в аптеках России, а распространяется через маркетинговую сеть в интернете.

В некоторых отзывах о Bepic Elev8 отмечают, что прием капсул способен вызвать побочные эффекты, нарушить работу желудочно-кишечного тракта, спровоцировать головные боли.

Состав БАДа

Капсула Elev8 (отзывы потребителей отмечают, что препарат уникален, помогает противостоять простудам и положительно воздействует на иммунную систему) содержит в своем составе инновационный комплекс, действие которого базируется на трех типах веществ. Это:

• адаптогены;
• энергетики;
• цельнопищевые нутриенты.

Адаптогенная база благотворно воздействует на иммунитет. Помогает организму лучше усваивать кислород и повышает сопротивляемость стрессу. Включает в себя следующие компоненты:

• Родиола розовая. Нормализует содержание кортизола (гормон стресса). Стабилизирует метаболизм клеток. Стимулирует работу мозга. Помогает преодолеть депрессию. Предупреждает возникновение сердечно-сосудистых патологий.
• Гриб Рейши. Помогает насытить клетки кислородом. Нормализует уровень рН в организме. Понижает холестерин. Обладает противовоспалительными свойствами.
• Бакопа Мониери. Характеризуется мощным противовоспалительным свойством. Стимулирует мозговую активность. Снимает болевые ощущения.
• Кордицепс. Повышает иммунитет. Дает энергию клетках. Помогает справится с хронической усталостью. Содержит большое количество фитоэлементов, которые повышают усвояемость кислорода организмом.
• Сибирская чага. Содержит множество полезных микроэлементов, полисахариды, меланин, бета-глюкан и тритерпены. Повышает защитные силы организма. Активирует производство Т- и Б-клеток.

Природные энергетики в составе БАДа борются с усталостью. Повышают внимание, производительность. Влияют на ясность мыслей. Наполняют тело силой и бодростью. Омолаживают. Среди них:

• кофеин;
• гуарана;
• парагвайский чай;
• L-теанин;
• никотинамид.

Цельнопищевые нутриенты насыщают организм питательными веществами. Обеспечивают нормальное функционирование организма и его внутренних органов. Стабилизируют обмен веществ. Улучшают работу желудочно-кишечного тракта. Включают в себя:

• клубнику;
• шпинат;
• яблоко;
• брокколи;
• томат;
• гранат;
• морковь;
• гриб шиитаке;
• виноград;
• свеклу;
• клюкву;
• виноград;
• апельсин.

Все вещества в составе средства сбалансированы и гармонично дополняют действие друг друга. Это делает препарат эффективным и полезным для здоровья любого человека.

Воздействие Elev8 на организм

Добавка Elev8 полностью натуральна. Она омолаживает клетки и предупреждает старение. Повышает защитные силы организма. Положительно воздействует как на физические возможности человека, так и на умственные. Нормализует обмен веществ, количество холестерина и сахара в крови. Улучшает память и концентрацию внимания. Повышает стрессоустойчивость, что помогает избегать нервного напряжения. БАД помогает справиться с утомляемостью, хорошо влияет на настроение и самочувствие. Мобилизует. Обновляет кожу, стимулируя процессы регенерации тканей. Помогает убрать патологии дермы. Кроме того, капсулы снижают вес. Очищают организм от шлаков и токсинов. Стабилизируют артериальное давление.

Elev8 не имеет аналогов в мире. Добавка хорошо переносится организмом и редко вызывает побочные эффекты. Не только помогает вылечить многие заболевания, но и предупреждает их появление в будущем. Наилучший результат дает при регулярном применении в течение 2-3 месяцев. Первые положительные изменения наблюдаются на второй недели приема капсул.

А отзывах о продукте Elev8 потребители указывают, что препарат очень универсален. Ни одна добавка в мире не содержит такого количества питательных веществ как эта. Уже после первого приема капсулы проходят приступы аллергии и мигрени. Перестает болеть голова. Улучшается самочувствие.

Показания и противопоказания

Препарат рекомендуется при недостатке питательных веществ в организме и низком иммунитете. Полезен при частых простудах, для укрепления защитных сил организма. Способен помочь при аллергии, мигрени, перепадах артериального давления и при сердечно-сосудистых заболеваниях. Показан при плохой памяти, физических и умственных нагрузках. Рекомендуется при патологиях кожного покрова, в том числе при витилиго.

Несмотря на всю полезность продукта, его нельзя употреблять при беременности и во время лактации. Запретом служит обострение заболеваний и индивидуальная непереносимость компонентов, входящих в состав БАДа. Препарат не разрешено принимать детям, не достигшим двенадцатилетнего возраста.

С особой осторожность употреблять капсулы должны гипертоники, люди с сахарным диабетом, а также лица, страдающие аллергией.

В реальных отзывах покупателей об Elev8 упоминается, что потребители считают препарат панацеей от всех болезней. Люди отмечают, что после употребления этого средства улучшается сон, нормализуется обмен веществ, а нервы становятся крепче.

Побочные эффекты

Несмотря на то что Elev8 относится к натуральным продуктам, его употребление может вызвать побочные реакции. Среди них:

• аллергия;
• высыпания на коже;
• головные боли;
• расстройство работы желудочно-кишечного тракта;
• тошнота;
• болевые ощущения в области живота.

При возникновении негативных реакций дозировку препарата следует снижать до 1/3 или 1/4 капсулы. Если после понижения дозы побочные эффекты не исчезнут, то прием препарата следует прекратить.

Дозировка, применение

Стандартная упаковка препарата Elev8 (отзывы некоторых лиц утверждают, что он помогает снизить вес, уменьшает аппетит, нормализует жировой обмен в организме) содержит 30 капсул и рассчитана на месячный курс. В день следует употреблять по одной пилюле, утром, за десять минут до приема пищи. Таблетку запивают стаканом теплой воды.

Первую неделю дозировку снижают до 1/3 капсулы в сутки. Это помогает избежать обострения хронических заболеваний. Вторую неделю пьют по 1/2 капсуле. В дальнейшем, до конца курса употребляют по одной пилюле. Курс приема составляет три месяца. После каждого месяца употребления добавки следует делать десятидневный перерыв. Так рекомендует делать инструкция к Elev8.

Отзывы врачей о препарате не такие хвалебные. Не все специалисты считают добавку полезной. Утверждают, что такое количество натуральных ингредиентов способно вызвать аллергическую реакцию организма. Советуют не злоупотреблять этим БАДом.

При витилиго

Часто лечат Elev8 витилиго. Отзывы отмечают, что добавка помогает людям победить такое заболевание. С помощью этого БАДа им удается существенно уменьшить пятна всего за 1,5 месяца.

Почему Elev8 так эффективен при лечении витилиго? Результативное действие добавки объясняется ее продуманным составом, который содержит:

• ингредиенты с антиоксидантным действием;
• натуральные иммуномодуляторы;
• вещества, восстанавливающие центрально-нервную систему;
• компоненты, убирающие интоксикацию организма.

Вещества, входящие в состав БАДа, помогают избавиться от патологий кожного покрова. Это касается и такой сложной болезни, как витилиго. Успех Elev8 кроется в усилении процессов регенерации. Поэтому старые клетки быстрее обновляются. Становятся сильными и в меньшей степени подвергаются всевозможным заболеваниям. Из-за этого кожный покров постепенно обновляется и оздоравливается.

Результат применения

Эффективность применения Elev8 большинство пользователей радует. После курсового использования добавки люди отметили:

• исчезновение хронических недугов, мучающих их годами;
• повышение работоспособности, выносливости;
• исчезновение хронической усталости;
• улучшение памяти, концентрации внимания;
• стабилизацию нервной системы;
• нормализацию уровня холестерина и сахара в крови;
• повышение иммунитета.

Кроме перечисленных факторов, у лиц, принимавших добавку, нормализовалось давление. Значительно уменьшилась пигментация на коже. Исчезли головные боли. Восстановилась репродуктивная функция. Улучшилась работа желудочно-кишечного тракта. Снизился вес. Прием БАДа положительно отразился на общем состоянии дермы, ногтей и волос.

Где купить, цена

Препарат Elev8 не продается в аптечной сети. Его нужно заказывать на официальном сайте или у представителей МЛМ с наценкой.

При покупке продукта в США у производителя за 10 капсул потребуется отдать 25 долларов. Тридцать пилюль будут стоить около 50 долларов, а семьдесят в районе 90 долларов. Помимо стоимости товара придется оплатить и его пересылку. Это около 8-13 долларов.

При приобретении Elev8 у сетевиков следует зарегистрироваться у компании. Тогда продукт обойдется на 50 % дешевле. При розничной покупке за упаковку в 30 капсул придется заплатить около 80 долларов.

Отзывы положительные

Реальные отзывы об Elev8 часто положительные. Пациенты говорят, что продукт заряжает их энергией. Улучшает настроение. Дает силы. Помогает убрать предменструальные и головные боли, а также недомогание, связанное с артрозом. При приеме пилюль у многих лиц прошла усталость, бессонница. Сознание стало ясным, без спутанности мыслей. Улучшилась память, повысилась концентрация внимания.

Многие люди отмечают, что препарат помог улучшить состояние кожи. Убрал угревую сыпь, пигментацию. Избавил от негативной симптоматики при аллергии и мигрени. Повысил иммунитет. Люди стали меньше болеть гриппом и ОРВИ. Восстановилась работа желудочно-кишечного тракта. Нормализовалось давление. Снизился вес.

Также в реальных отзывах об Elev8 потребители с радостью отмечают натуральный состав добавки и простоту ее применения. Конечно, радует и результат, который в корне меняет качество жизни.

Реальные отрицательные отзывы об Elev8

О добавке Elev8 существуют не только положительные отзывы, но и отрицательные. Люди говорят, что продукт стоит дорого и не оправдывает свою цену. Они принимали капсулы в течение месяца и не ощутили никакого результата. Прием этого препарата не изменил их состояния и никак не сказался на имеющихся болезнях.

Некоторые люди после применения пилюль почувствовали головную боль, расстройство желудка и тошноту. Есть те, у кого возникла аллергия на этот препарат. Она проявилась в форме сыпи, покраснения кожного покрова и зуда.

Многие потребители считают средство разводом, за который не стоит платить деньги. Сравнивают его действие с эффектом плацебо. Утверждают, что прием этой добавки следует обязательно согласовывать с врачом.

Положительное мнение врачей о продукте

Положительные отзывы врачей об Elev8 отсутствуют. Есть только опровержения отрицательных мнений докторов, которые пишут сотрудники компании.

Негативные отзывы докторов

Реальные отзывы об Elev8 медицинских специалистов зачастую негативные. Врачи называют препарат бесполезной и даже опасной добавкой. Отмечают, что она не содержит веществ, которые укрепляют организм, поднимают иммунитет и помогают вылечить все заболевания. По их мнению, нет одной пилюли от всех болезней. Для каждой патологии существует своя индивидуальная схема лечения.

Отрицательные реальные отзывы об Elev8 свидетельствуют о том, что находящиеся в составе тонизирующие вещества лишь ненадолго дают энергию. А в большой дозировке способны вызвать много побочных эффектов. Среди которых — повышенное артериальное давление, бессонница, нервозность, учащение пульса.

Врачей удивляет и то, что в инструкции к Elev8 не указаны противопоказания и побочные эффекты. Это говорит о малых концентрациях действующих веществ, которые не способны нанести вред организму. Но тогда добавка не принесет и пользы.

Врачи не согласны с тем механизмом действия капсул, который преподносят сотрудники компании. Продавцы Elev8 утверждают, что достаточно удовлетворить потребности организма в витаминах, и начнется процесс самоисцеления. По мнению врачей, болеют даже те люди, которые кушают достаточное количество фруктов и овощей. А капсулы, какие бы хорошие они ни были, не могут заменить человеку полноценное питание.

В целом врачи негативно относятся к этой добавке. И не советуют тратить деньги на БАД, эффективность которого научно не подтверждена. По их мнению, в лучшем случае употребление этих пилюль даст временный заряд энергии. В худшем — вызовет массу побочных эффектов и осложнения со здоровьем.

Elev8 — мощный растительный продукт. Принимать его несложно. Но в первые недели, а порой и месяцы приёма следует соблюдать ряд правил по расчёту дозировки, чтобы избежать осложнений и обострений хронических заболеваний | про обострения.

Инструкция по дозировке

Внимательно ознакомьтесь с данной инструкцией. Она поможет добиться максимального результата при минимуме дискомфорта.

Обратите внимание: Elev8 выпускается в трех разных формах — 1) в капсулах, 2) в банках с мерной ложной и 3) в мягких пакетах с 30-ю саше внутри. Ниже рассмотрена дозировка для капсул. Дозировку для других форм Elev8 легко рассчитать исходя из соотношения:

1 капсула = 1 пакетик = 1 мерная ложка с маленькой горкой 

Какое количество принимать

Нормальное количество продукта, которое нужно принимать в сутки — 1 целая капсула (мерная ложка или пакетик). Но, поскольку, приём такого количества в самом начале практически неизбежно вызывает временные осложнения, на первых порах рекомендуется ограничиться меньшим количеством препарата.

• В первую неделю нужно принимать по 1/3 капсулы в сутки.
• Во вторую неделю — 1/2 капсулы в сутки.
• С третьей недели принимать по целой капсуле.
• В случае, если возникают серьёзные обострения, дозировку увеличивать не обязательно (например, принимать половину капсулы не неделю, а две или даже три).

ВНИМАНИЕ:  при наличии гипертонии, сахарного диабета, сильной аллергии или грибковых заболеваний дозировка должна быть снижена вдвое (начать с 1/6 капсулы в сутки; максимальная дозировка в первые месяцы — полкапсулы в сутки).

Как делить капсулу Элев8

Капсулу достаточно легко раскрыть, потянув в разные стороны. Делать это рекомендуется над листом чистой бумаги, — внутри находится лёгкий порошок, который может просыпаться мимо.

Высыпьте содержимое на лист бумаги, соберите его в кучку, а после этого разделите ножом на нужное количество частей (2, 3, 4…). Требуемую часть порошка переместите ножом в стакан или на ложку. Остаток не пытайтесь высыпать назад в капсулу — потери будут велики. Сверните лист бумаги конвертом и положите в прохладное тенистое место.

Как применять

Есть три основные способа приёма Elev8:

1. Растворить в стакане воды и выпить
2. Высыпать на столовую ложку и съесть
3. Растворить, положив под языком.

Все способы приёма подходят, и могут использоваться. Разница только во вкусовых ощущениях. Продукт достаточно горький, и потому Вам нужно самим найти тот способ, который будет приемлем именно для Вас.

Другие правила приёма

• Принимать препарат 1 раз в сутки, утром,  за 10-15 минут перед завтраком. При необходимости, можно принимать и днём, но не вечером — из-за этого нарушается ночной сон.
• Запивать минимум 1 стаканом воды, а лучше ещё больше. В течении дня также необходимо выпивать пить воды больше, чем обычно. Elev8 для нормальной работы требует максимальное количество воды. Чем больше её выпивается, тем лучше результат.
• Никакой особой диеты придерживаться не нужно, лишь разумного избегания излишеств. Физические нагрузки приветствуются, но не являются строго необходимыми.

Прочтите также:

СОВЕТЫ ОТ ДОКТОРА МУСТАФАЕВОЙ

Продолжительность курса

Так как Elev8 — препарат клеточного питания, а не медикамент, то продолжительность курса четко не определена. Принимать решение о продолжении или прекращении приёма следует исходя из текущего состояния здоровья, динамике улучшений. Однако для получения устойчивых результатов продукт следует пропить не менее 3-=х месяцев.

Постоянный приём также возможен и не вредит здоровью. Об этом свидетельствует опыт множества людей, принимающих Elev8 годами. Они отмечают отличное самочувствие и постепенный уход хронических заболеваний и проблем со здоровьем.

После каждых трёх месяцев приёма Элев8 рекомендуется паузу в 10-15 дней.

---

Главная страница Elev8
Отзывы и результаты
Купить Elev8

Инозитол (витамин В8) — растворимое в воде химическое соединение, влияющее на функциональность ЦНС, системы репродукции и на красоту производных кожи (волос, ногтей).

Необходимые концентрации инозита в организме сохраняют правильный метаболизма и обеспечивают защиту от старения клеточных единиц.

Сегодня инозит применяется как главная составляющая снотворных препаратов, а соединение относят к витаминоподобным. Инозитол – незаменимый витамин, дефицит его приводит к серьезным последствиям. 70% этого вещества организм вырабатывает самостоятельно, в остальных 30% нуждается.

Когда открыли инозитол

Медицина и фармация обычно используют название — инозит.

В 1848 году ученый-химик из Германии Либих провел комплекс исследований над лабораторными крысами и выявил, что недостаток недавно открытого вещества приводит к:

• остановке роста;
• потере шерстяного покрова;
• повышению концентрации холестерина в крови.

Однако, после восстановления прежнего питания отмечается исчезновение подобных симптомов. Таким образом произошло знакомство человечества с инозитом.

Инозитол был причислен к группе В в 1902 году, но ученые спорят до сих пор, является ли он витамином. «Витаминная» теория гласит, что он, подобно другим витаминам этой группы, водорастворим и подвергается процессам разрушения при гипертермии. Согласно другой теории, инозит всего лишь витаминоподобное соединение, поскольку 3/4 от необходимого потребления организм может вырабатывать сам. Инозит продуцируется микроорганизмами кишечника из глюкозы. Вне зависимости от названия роль этого вещества в организме человека огромна.

Для чего нужен витамин В8

Белое вещество, имеющее сладкий привкус и порошкообразную структуру, называется инозит. Дефицит этого вещества приводит к расстройствам функций многих органов и систем.

Инозитол — лекарство от многих нарушений в области нервной системы, до ожирения и плохих волос. Он оказывает воздействие на следующие органы и системы:

1. Нервная система — главная из составляющих организма, подверженных влиянию инозита. Он отвечает за передачу импульсов на уровне клеток, поэтому при заболеваниях костно-мышечной системы, связанных с потерей чувствительности в нервных окончаниях, назначают витамин В8.

Недостаток инозитола вызывает расстройства и сбои в работе ЦНС, а поскольку он необходим для жизнедеятельности клеток головного мозга, то снижается концентрация внимания и прочие когнитивные способности.

Дефицит В8 нарушает проведение сигналов на клеточном уровне и приводит к снижению чувствительности в окончаниях нервов. Это расстройство вызывает множество сопутствующих болезней нервной системы.

Применяют инозит как успокоительное и антидепрессант природного происхождения. Назначают его в случаях:

• бессонницы;
• невротических изменений;
• панических атак;
• необоснованных страхов.

Поэтому В8 как антидепрессант показан и мужчинам, и женщинам. Но у женского населения физиологические причины чаще становятся индукторами стресса (предменструальный синдром, климакс).

1. Пищеварение, которое улучшается благодаря усилению перистальтики кишечника, моторной функции желудка, контролю уровня важных для него микроорганизмов. Достаточное количество в рационе этого витамина не вызовет стрессовую реакцию организма на голод.
2. Гепатология подразумевает снижение повреждения клеток печени в результате жировой дистрофии у пациентов с алкоголизмом или бесконтрольным приемом антибиотиков, гормональных средств. В8 применяется в качестве профилактического средства от развития онкологической патологии печени у вегетарианцев и как лекарство от гепатоза.
3. Обмен веществ. Как и большинство других витаминов и полезных веществ, инозит — активный участник метаболических процессов, включая липидный. Во время соблюдения диеты необходимо повышать содержание витамина В8 в пище, так как это поможет снизить вес и избежать ожирения.
4. Для сосудистого русла. В8 участвует в профилактике атеросклероза посредством снижения концентрации холестерина и укрепления стенок сосудов. Инозитол обладает способностью регулировать давление и предотвращать развитие гипертонического криза.
5. Для кожных покровов и их производных действие инозита заключается в улучшении качества эпидермального слоя. Также В8 ускоряет рост и предохраняет от выпадения волосы, оказывает благотворное влияние на их структуру.
6. Репродуктивная система. Инозитол полезен как для женщин, так и для мужчин. У мужчин способствует сохранению жизнеспособности сперматозоидов, у женщин отвечает за правильное протекание естественных реакций в яйцеклетках. Часто В8 вызывает вторичное бесплодие у женщин и поэтому включен в комплекс лекарственных средств для борьбы с поликистозом яичников.
7. Работа опорно-двигательного аппарата зависит от продукции белковых соединений, находящихся под контролем витамина В8. Эта особенность делает его востребованным в ежедневном рационе детей, а также в меню пациентов после различного рода повреждений костных и суставных тканей.
8. Акушерско-педиатрическая практика свидетельствует о подтвержденном влиянии инозитола на возможное развитие легочных аномалий или дистресс-синдрома плода. Витамин, включенный в схему лечения недоношенных детей, помогает справиться с бронхолегочной дисплазией, ретинопатией, сепсисом, а также прочими тяжелыми патологиями. У младенцев он способствует более активному росту и отвечает за выработку других витаминов этой группы.
9. При сахарном диабете развивающаяся полинейропатия приводит к утрате мио-инозитола, оказывающего положительное влияние на сердечно-сосудистую систему и состояние организма в целом. Считается, что комбинация инозита и фолиевой кислоты способна предотвратить риск возникновения и прогрессии сахарного диабета 2 типа.
10. Онкология. Инозит в растительной форме — гексафосфат, который обладает высокой антиоксидантной активностью и может применяться в качестве противоопухолевого средства. Многочисленными исследованиями доказано снижение риска развития онкологии печени, поджелудочной железы, кишечника, молочных желез под влиянием достаточных концентраций инозитола. Положительные эффекты его в отношении иммунитета также помогают укрепить защиту от новообразований онкологического характера.

В каких продуктах самое большое содержание инозитола

В сутки организму человека требуется 4,5 мкг на 1 мл крови этого соединения. ¾ от потребного количества В8 организм может вырабатывать самостоятельно, но важно позаботиться о поступлении и оставшейся части.

Инозитол присутствует в различных продуктах, среди которых:

• овощи и фрукты;
• злаковые и бобовые культуры, семечки;
• животные продукты.

Самая большая концентрация витамина В8 среди продуктов животного происхождения приходится на печень и сердце.  Богаты инозитолом яйца, орехи и семена.

Зеленые овощи – источник инозита, большого количества других необходимых микро- и макроэлементов. Кладезем этого полезного вещества являются бананы, фасоль, горох и бобовые.

Составляя ежедневное меню, важно помнить, что любое термическое воздействие приводит к уничтожению полезных для организма веществ.

Причины развития дефицита витамина В8

Порядка 75% инозита организм вырабатывает самостоятельно, но иногда синтез его нарушается. К факторам, влияющим на его выработку относят:

• дефицит жирных кислот, белка, минералов;
• вредные привычки (курение и употребление алкоголя);
• злоупотребление энергетиками, напитками с кофеином;
• длительный, необоснованный прием лекарственных препаратов при антибиотико- и гормонотерапии;
• повышенное содержание глюкозы в крови.

В условиях присутствия одного или нескольких перечисленных факторов нужно обеспечивать необходимое количество поступления в организм инозита.

Признаки дефицита инозитола

Наличие патологических проявлений из нижеприведенного перечня, может свидетельствовать о недостатке витамина В8:

• расстройство цикличности сна и бессонница;
• ухудшение качества зрительных функций;
• нарушение когнитивных процессов (внимания и памяти);
• сухость кожных покровов, возникновение сыпи различного характера;
• расстройства кровообращения;
• повышение концентрации холестерина в крови;
• сухость, ломкость и потеря волос;
• сбой менструального цикла и другие проблемы в здоровье репродуктивной системы.

При выявлении подобных признаков необходимо обратиться за консультацией к специалисту.

Как повысить усвояемость витамина В8

Для улучшения восприимчивости к В8, а также для повышения его полезных свойств рекомендуется:

• совместное использование с ретинолом;
• инозитол и холин (витамин В4) совместно синтезируются в лецитин;
• комбинации инозита с любым витамином группы В усиливают полезные свойства обоих.

При невозможности синтеза витамина в необходимом количестве, а также недостатке в пище, применяют лекарственные средства. Фармакологическими формами выпуска препарата являются: таблетки, порошок, ампулы.

Фармакологические.

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботической действия он не нуждается антитромбина ИИИ. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабан на животных показали эффективность антитромботической действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза в дозах, не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакологические апиксабан отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МЧС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении терапевтических доз, незначительны и чрезвычайно вариативными и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабан. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавление активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются лишь для хромогенного анализа Rotachrom ® heparin. Активность по подавлению фактора Ха связана с концентрацией апиксабан в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер, максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабан в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабан.

Таблица 1 показывает прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее 1,6-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о меньшем 1,7-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось меньше чем 2,2-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабан и активность в отношении подавления фактора Ха

	апиксабан, C max (нг / мл)	апиксабан, C min (нг / мл)	Максимальная активность апиксабан по угнетения фактора Xa (МЕ / мл)	Минимальная активность апиксабан по угнетения фактора Xa (МЕ / мл)
	Медиана [5-й, 95-й перцентиль]
Профилактика ВТЭ после плановой операции по протезированию коленного или тазобедренного сустава
2,5 мг 2 р. Д.	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
2,5 мг 2 р. Д. *	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 мг 2 р. Д.	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4.8]	1,5 [0,61; 3,4]
Лечение ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле)
2,5 мг 2 р. Д.	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 мг 2 р. Д.	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 мг 2 р. Д.	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Дозировка для популяции корегувалося с учетом 2 из 3 критериев уменьшение дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 р. Д. — 2 раза в день.

Хотя лечение апиксабан не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабан может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности подавления фактора Ха.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕп) в случае протезирование коленного или тазобедренного сустава.

Клиническую программу по исследованию апиксабан был разработан с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общем 8464 пациенты прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабан перорально дважды в день (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в день (4228 пациентов). К общему количеству входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабан), 1004 пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабан), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг / м 2 (из них 743 в группе лечения апиксабан) и 415 пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабан).

В исследовании ADVANCE-3 участвовало 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 участвовало 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали или 2,5 мг апиксабан перорально дважды в день (п / о 2 р. Д.), Или 40 мг эноксапарина 1 раз в день подкожно (п / к 1 р. Д.). Первую дозу апиксабан применяли через 12-24 часа после операции, в то время как эноксапарин начинали вводить за 9-15 часов до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32-38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 — в течение 10-14 дней.

По данным анамнеза 8464 пациентов, участвовавших в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, 46% пациентов имели гипертензию, у 10% было обнаружено гиперлипидемией, в 9% — диабет, а у 8% — атеросклероз коронарных сосудов.

Апиксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей смертности) и показателей конечной точки «Значимые случаи венозного тромбоза» (объединенная конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен, нелетального эмболии легких и смертельных случаев, связанных с возникновением венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп — плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. табл ицю 2).

Таблица 2.

Результаты определения эффективности в базовых исследованиях III фазы

исследование	ADVANCE-3 (тазобедренный сустав)	ADVANCE-2 (коленный сустав)
исследуемое лечение доза  продолжительность лечения	апиксабан  2,5 мг п / о 2 р. Д. 35 ± 3 дня	эноксапарин  40 мг п / к 1 р. Д. 35 ± 3 дня	значение г.	апиксабан  2,5 мг п / о 2 р. Д. 12 ± 2 дня	эноксапарин  40 мг п / к 1 р. Д. 12 ± 2 дня	значение г.
Суммарное количество случаев венозной тромбоэмболии / общая смертность
Количество случаев / участников частота возникновения	27/1949   1,39%	74/1917   3,86%	<0,0001	147/976   15,06%	243/997   24,37%	<0,0001
относительный риск 95% ДИ	0,36 (0,22, 0,54)	— —	0,62 (0,51, 0,74)	—
Значимое венозной тромбоэмболии
Количество случаев / участников частота возникновения	10/2199   0,45%	25/2195   1,14%	0,0107	13/1195   1,09%	26/1199   2,17%	0,0373
Относительный риск (%)	0,40		0,50
95% ДИ	(0,15; 0,80)			(0,26; 0,97)

У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабан или 40 мг эноксапарина наблюдали подобную частоту для таких конечных точек безопасности, как сильное кровотечение, объединенная конечная точка сильной и клинически значимой несильной кровотечения (КВНК), а также конечная точка всех кровотечений ( см. таблицу 3). Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.

Таблица 3

Результаты развития кровотечения в базовых исследованиях III фазы *

	ADVANCE-3	ADVANCE-2
	апиксабан 2,5 мг п / о 2 р. Д 35 ± 3 дня	эноксапарин 40 мг п / к 1 р. Д. 35 ± 3 дня	апиксабан 2,5 мг п / о 2 р. Д. 12 ± 2 дня	эноксапарин 40 мг п / к 1 р. Д. 12 ± 2 дня
Общее количество участников	n = 2673	n = 2659	n = 1501	n = 1508
Период лечения 1
значительные	22 (0,8%)	18 (0,7%)	9 (0,6%)	14 (0,9%)
летальные	0	0	0	0
Сильные + КВНК	129 (4,8%)	134 (5,0%)	53 (3,5%)	72 (4,8%)
В общем	313 (11,7%)	334 (12,6%)	104 (6,9%)	126 (8,4%)
Послеоперационный период лечения 2
значительные	9 (0,3%)	11 (0,4%)	4 (0,3%)	9 (0,6%)
летальные	0	0	0	0
Сильные + КВНК	96 (3,6%)	115 (4,3%)	41 (2,7%)	56 (3,7%)
В общем	261 (9,8%)	293 (11,0%)	89 (5,9%)	103 (6,8%)

* Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.

1  Включает явления, которые возникали после введения первой дозы эноксапарина (до начала операции).

2  Включая явления, которые возникали после введения первой дозы апиксабан (после операции).

В исследованиях II и III фазы с участием пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного суставов, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонения показателей уровня трансаминаз (например уровня аланин-аминотрансферазы), у пациентов из группы лечения апиксабан была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином.

Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава, в группе лечения апиксабан течение планируемого периода лечения было зарегистрировано 4 случая эмболии легких против ни одного случая в группе лечения эноксапарином. Объяснение такому увеличению количества случаев возникновения эмболии легких дать невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) были рандомизированы

23799 пациентов, из которых 11 девятьсот двадцать седьмого группы лечения апиксабан. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;
• возраст ≥ 75 лет
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE целом были рандомизированы 18201 пациента; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабан по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4,7%) по 2,5 мг 2 раза в день, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МЧС в пределах 2,0-3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев.

Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс CHADS 2  — 2,1. В анамнезе 18,9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечения апиксабан обеспечивало статистически достоверное преимущество для первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. Таб. 4) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 4

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые участвовали в исследовании ARISTOTLE

	апиксабан N = 9120 n (% / год)	варфарин N = 9081 n (% / год)	соотношение рисков (95% ДИ)	значение г.
Инсульт или системная эмболия	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ишемический или неуточненной инсульт	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
геморрагический инсульт	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
системная эмболия	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени (%) в течение которого МЧС было в пределах 2-3 при применении препарата в терапевтическом окне составляла 66%.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого квартилей по отношению к среднему значению, соотношение рисков для апиксабан и варфарина достигало 0,73 (95% ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также была получена статистически достоверная преимущество (см. Таблицу 5). При более тщательном контроле, МЧС преимущества апиксабан над варфарином относительно общей смертности уменьшались.

Таблица 5

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

	апиксабан N = 9088 n (% / год)	варфарин N = 9052 n (% / год)	соотношение рисков (95% ДИ)	значение г.
Конечные точки кровотечения
сильные *	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
летальные	10 (0,06)	37 (0,24)
внутричерепные	52 (0,33)	122 (0,80)
Сильные + КВНК	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
все случаи	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Другие конечные точки
Общая смертность	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
инфаркт миокарда	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

* Сильное кровотечение, определенная согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за побочных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8% при применении апиксабан и 2,6% при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2 , возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0,76% в год при применении апиксабан и 0,86% в год при применении варфарина.

Показатель частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2 , возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

Всего в исследовании AVERROES были рандомизированы 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группу лечения апиксабан по 5 мг дважды в день (или для некоторых пациентов (6,4%) по 2,5 мг два раза в день (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%),

243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 года, средний индекс CHADS 2 — 2,0. 13,6% пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность / низкую вероятность достижения требуемых уровней международного нормализованного соотношения в требуемый срок (42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4%), индекс CHADS2 = 1 и рекомендации врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3%), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность / прогнозируемую сложность выхода на связь с чушки том в случае необходимости немедленного изменения дозирования (11,7%).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендациям независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за побочных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5% при применении апиксабан и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечения апиксабан обеспечивало статистически достоверное преимущество с точки зрения первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненной) или системной эмболии (см. Таблицу 6) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 6

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании AVERROES

	апиксабан N = 2807 n (% / год)	Ацетилсалицы-лова кислота N = 2791 n (% / год)	Соотно-ния рисков (95% ДИ)	Значе-ние г.
Инсульт или системная эмболия *	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Ишемический или неуточненной инсульт	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
геморрагический инсульт	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
системная эмболия	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или смерть от заболевания сосудов * †	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
инфаркт миокарда	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Смерть от заболевания сосудов	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Общая смертность †	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апиксабан и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала (см. Таблицу 7).

Таблица 7

Случаи кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании AVERROES

	апиксабан N = 2798 n (% / год)	Ацетилсалицы-лова кислота N = 2780 n (% / год)	Соотношение рисков (95% ДИ)	значение г.
сильные	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Летальные, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Внутричерепные, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Сильные + КВНК †	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
все случаи	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Сильное кровотечение, определенная согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

† Клинически важна несильная кровотечение.

Лечение ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан сравнению с эноксапарином / варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабан для лечения ТГВ и / или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и / или ТЭЛА после 6-12 месяцев лечения ТГВ и / или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированное двойное слепое международными испытаниями в параллельных группах, проводились с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабан перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабан внутрь по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг / кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МЧС (международное нормализованное отношение) ³ 2 и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МЧС: 2,0-3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составил 56,9 года, и в 89,8% рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные явления ВТЭ.

У пациентов, вошедших в группу лечения варфарином, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне показателя МЧС 2,0-3,0 составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных случаев, связанных с ВТЭ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого квартилей по отношению к среднему значению соотношения рисков для апиксабан и эноксапарина / варфарина составил 0,79 (95% ДИ 0,39; 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарина / варфарина по такой комбинированной первичной точкой, как классифицирована рецидивирующее симптоматическая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных последствий) или летальный исход, связанный с ВТЭ (см. Таблицу 8).

Таблица 8

Результаты определения эффективности в исследовании AMPLIFY

	апиксабан N = 2609 n (%)	Эноксапарин / Варфарин N = 2635 n (%)	относительный риск (95% ДИ)
ВТЭ или летальный исход, связанный с ВТЭ	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18) *
ТГВ	20 (0,7)	33 (1,2)
ТЭЛА	27 (1,0)	23 (0,9)
Летальный исход, связанный с ВТЭ	12 (0,4)	15 (0,6)
Летальный исход, связанный с ВТЭ или с любыми другими причинами	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
Летальный исход, связанный с ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
ВТЭ, летальный исход, связанный с ВТЭ, или значительное кровотечение	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Не уступает эноксапарина / варфарина (значение p <0,0001).

Эффективность апиксабан при начального курса лечения ВТЭ была сопоставимой у пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95% ДИ (0,5, 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95% ДИ (0,5, 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функцией почек, величиной показателя ТЭЛА, местом расположения тромба ТГВ, а также предыдущим применением парентерального гепарина, в целом была сходной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан обнаружил статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином / варфарином по первичной конечной точкой безопасности [относительный риск 0,31, 95% ДИ (0,17, 0,55), величина P <0,0001] (см. Таблицу 9 ).

Таблица 9

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

	апиксабан N = 2676 n (%)	Эноксапарин / варфарин N = 2689 n (%)	относительный риск (95% ДИ)
значительная	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Значительная + КВНК	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
незначительная	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
все виды	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Назначеним значительное кровотечение и КВНК в любой анатомической области, как правило, были меньше в группе апиксабан сравнению с группой эноксапарина / варфарина. Классифицирована по системе ISTH значительная желудочно-кишечное кровотечение отмечалась у 6 пациентов (0,2%), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6%), принимавших эноксапарин / варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациенты были рандомизированы в группу лечения апиксабан по 2,5 мг два раза в сутки внутрь в группу лечения апиксабан по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6 -12 месяцев. Из них 836 пациентов (33,7%) принимали участие в исследовании AMPLIFY перед привлечением к участию в исследование AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составил 56,7 года, и в 91,7% рандомизированных пациентов наблюдались непровоковани явления ВТЭ.

В этом исследовании обе дозы апиксабан обнаружили статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точкой, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных последствий) или летальный исход из любой причине (см. Таблицу 10).

Таблица 10

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

	апиксабан	апиксабан	плацебо	Относительный риск (95% ДИ)
	2,5 мг (N = 840)	5,0 мг (N = 813)	(N = 829)	апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо	апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо
	n (%)
Летальный исход из-за рецидива ВТЭ или по каким-либо причинам	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40) ¥	0,19 (0,11; 0,33) ¥
ВТЭ *	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ТЭЛА *	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Летальный исход по любым причинам	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или ВТЭ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11, 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
ТГВ † без летального исхода	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
ТЭЛА † без летального исхода	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Летальный исход, связанный с ВТЭ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ Значение p <0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного явления — составляющие комплексной конечной точки, в отчете отмечали только первое явление (например, если у участника исследования наблюдалось сначала ВТЭ, а затем — ТЭЛА, в отчет вносили только ВТЭ).

† В отдельных лиц могло наблюдаться возникновения более одного явления, и они могли быть указаны в обоих классификациях.

Эффективность апиксабан для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в разных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функции почек.

Первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабан не было статистических отличий от плацебо. Не было выявлено статистически значимой разницы по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабан по 2,5 мг дважды в сутки и плацебо (см. Таблицу 11).

Таблица 11

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY-EXT

	апиксабан	апиксабан	плацебо	Относительный риск (95% ДИ)
	2,5 мг (N = 840)	5,0 мг (N = 811)	(N = 826)	апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо	апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо
		n (%)
значительная	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Значительная + КВНК	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
незначительная	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
все виды	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Классифицирована по системе ISTH значительная желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1%) пациента, принимал апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и у 1 пациента (0,1%), который принимал плацебо.

Дети.

Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения препарата Еликвис с участием пациентов, относящихся к одной или более подгрупп пациентов детского возраста с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. В разделе «Способ применения и дозы» ).

Фармакокинетика.

Всасывания.

Биодоступность апиксабан при применении доз до 10 мг включительно составляет 50%. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (C max ) препарата достигается через 3-4 часа после приема. Прием с пищей не влияет на AUC или C max апиксабан при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без пищи.

При пероральном приеме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабан демонстрирует линейный характер с дозопропорцийним ростом экспозиции. В дозах ³ 25 мг для апиксабан характерно всасывания, ограниченное растворимостью, и снижена биодоступность. Показателям экспозиции апиксабан присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~ 20% коэффициента вариативности (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~ 30% КВ.

После приема внутрь 10 мг апиксабан в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, взвешенных в 30 мл воды, экспозиция была сравнима с экспозицией после перорального применения 2 цельных таблеток по 5 мг. После приема внутрь 10 мг апиксабан в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели C max и AUC были ниже на 20% и 16% соответственно по сравнению с применением 2 цельных таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции нельзя считать клинически значимым.

После применения измельченной таблетки апиксабан по 5 мг, взвешенных в 60 мл 5% водного раствора глюкозы, и введенной через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, которая наблюдалась в других клинических исследованиях с участием здоровых людей, которым перорально применяли одну таблетку апиксабан по 5 мг.

Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабан, что имеет пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведенных исследований по изучению биодоступности применимы к низких доз апиксабан.

Распределение.

Связывание с белками плазмы у людей составляет примерно 87%. Объем распределения составляет примерно 21 литр.

Метаболизм и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25% введенной в организм человека дозы апиксабан выводилось в виде метаболитов, причем большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабан обеспечивает примерно 27% общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабан составляет примерно 3,3 л / ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам.

Основными путями биотрансформации является О-деметилирования и гидроксилирования 3-оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабан происходит преимущественно за счет CYP3A4 / 5. Незначительную роль в метаболизма препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизмененный апиксабан является основной циркулирующей составом, связанной с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабан. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабан коррелирует со снижением функции почек. У лиц с легким (клиренс креатинина 51-80 мл / мин), умеренным (КК 30-50 мл / мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушением функции почек концентрация апиксабан в плазме по сравнению с лицами с нормальным КК росла на 16%, 29% и 44% соответственно. Нарушение функции почек не мало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и выраженностью подавления фактора Ха.

Нарушение функции печени.

В исследовании, где 8 участников с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивали с 16 здоровыми участниками из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабан (5 мг) без изменений при наличии нарушения функции печени. Изменения в активности по подавлению фактора Ха и в международном нормализованном соотношении были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32% и без изменения C max.

Пол.

Уровень экспозиции апиксабан у женщин был примерно на 18% выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабан у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного среди пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

Если сравнивать экспозицию апиксабан у лиц с разной массой тела, то при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30% по сравнению с таковой при нормальной массе (65-85 кг), а для массы ниже 50 кг было характерно рост экспозиции примерно на 30 %.

Фармакодинамическая / фармакокинетический взаимосвязь.

Фармакокинетические / фармакодинамическое (ФК / ФД) соотношение между концентрацией апиксабан в плазме и некоторыми ФД конечными точками (активность по подавлению фактора Ха, МЧС, ПЧ, аЧТВ) оценивали после введения различных доз апиксабан в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления активности фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических / фармакодинамических параметров, обнаружены у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями здоровых добровольцев.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.ИнсультКомпрессионные бинтыКомпрессионные гольфыКомпрессионные гольфы 1 классКомпрессионные гольфы 2 классКомпрессионные гольфы ЭласмаКомпрессионные колготкиКомпрессионные колготки 1 классКомпрессионные колготки 2 классКомпрессионные колготки для беременныхКомпрессионные чулкиКомпрессионные чулки 1 классКомпрессионные чулки 2 класс Таблетки

Содержание статьи

• От чего помогает «Эликвис»?
• Противопоказания к приему «Эликвиса»
• Поможет ли «Эликвис» при коронавирусе?
• Побочные действия при длительном применении «Эликвиса»
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи