Emedur свечи инструкция по применению на русском

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Острые дистонические реакции и другие экстрапирамидные симптомы (EPS)

Экстрапирамидные симптомы (EPS), которые в основном проявляются в виде острых дистонических реакций, могут возникать при эмедуре. Дистонические реакции могут включать внезапные мышечные спазмы, особенно в голове и шее или опистотоно. Другие симптомы включают ларингоспазм, дисфагию и окулогический кризис. Непроизвольные спазмы в языке и рту могут вызвать затруднения при разговоре и глотании. Антихолинергические средства могут быть использованы для лечения острых дистонических реакций.

EPS также может включать акатизию, беспокойство, акинезию и другие симптомы, подобные Паркинсону (например,. тремор). В зависимости от выраженности симптомов уменьшите суточную дозу Emedur, увеличив интервал дозы или остановив Emedur.

Избегайте эмедура у пациентов, которые получают другие лекарства, которые могут вызвать EPS (например,. антипсихотики).

Маска других серьезных заболеваний

EPS и другие симптомы ЦНС, которые могут возникнуть у пациентов, получавших Emedur, можно спутать с признаками ЦНС недиагностированного первичного заболевания (например,. энцефалопатия, метаболический дисбаланс, синдром Рейе)). Когда появляются симптомы ЦНС, оцените риски и преимущества продолжения Emedur для каждого пациента.

Другие реакции ЦНС

Другие серьезные побочные эффекты ЦНС, такие как кома, плохое настроение, дезориентация и судороги, были зарегистрированы с Emedur. Недавнее использование других лекарств, которые вызывают депрессию ЦНС или другие симптомы (например,. алкоголь, седативные средства, снотворные средства, опиаты, анксиолитики, антипсихотики и антихолинергики) также могут увеличить риск этих серьезных реакций ЦНС. Подумайте о снижении суточной дозы Emedur путем увеличения интервала доз или прекращения приема лекарства.

Гепатотоксичность

Эмедур потенциально гепатотоксичен. Избегайте использования Emedur у пациентов, чьи признаки и симптомы указывают на дисфункцию печени. Остановите Emedur у пациентов, у которых развивается печеночная недостаточность при приеме Emedur.

Влияние на способность управлять автомобилем или управлять машиной

Эмедур может вызывать сонливость и влиять на умственные и / или физические способности, необходимые для выполнения опасных задач, таких как вождение автомобиля или работающее оборудование. Одновременное использование других лекарств, которые вызывают депрессию ЦНС или симптомы EPS (например,.Алкоголь, седативные средства, снотворные, опиаты, анксиолитики, антипсихотики и антихолинергики) могут усилить этот эффект. В зависимости от важности препарата для пациента следует выбирать либо Emedur, либо другой взаимодействующий препарат. Скажите пациентам, что вы не должны управлять транспортными средствами или другими опасными машинами, пока вы не будете достаточно уверены, что Emedur не окажет на вас негативного влияния.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Обзор рисков

Ограниченных данных, доступных с триметобензамидом у беременных женщин, недостаточно для определения риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей, связанных с наркотиками. Никаких неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось в исследованиях репродукции животных при введении гидрохлорида триметензамида во время органогенеза у беременных крыс в дозах, в 0,16 и 0,8 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека (RHD), и у беременных кроликов в дозах, в 1,6 раза превышающих RHD

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. Все беременности имеют основной риск врожденных дефектов, потери или других нежелательных результатов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2 до 4% или.

Данные

Данные о животных

Исследования репродукции гидрохлорида триметензамида были проведены на крысах и кроликах после введения гидрохлорида триметензамида во время органогенеза, и никаких неблагоприятных эффектов развития у обоих видов не наблюдалось. Единственными наблюдаемыми эффектами были увеличение процента эмбриональных резорбций или мертворожденных щенков у крыс, которым давали 20 мг / кг и 100 мг / кг (0,16 и 0,8 раза RHD 1200 мг / день, связанные с поверхностью тела) и увеличение резорбции у кроликов, 100 мг / кг (1,6 раза RHD 1200 мг / день, на основе поверхности тела). В каждом исследовании эти побочные эффекты были связаны с одной или двумя плотинами.

Лактация

Обзор рисков

Нет информации о наличии триметобензамида в грудном молоке, влиянии Emedur на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии Emedur на выработку молока. Отсутствие клинических данных во время кормления грудью исключает четкое определение риска развития эмедура для ребенка во время кормления грудью; Поэтому, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в эмедуре и возможные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от эмедура или основного состояния матери.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность Emedur у педиатрических пациентов не была установлена.

Из-за риска возникновения EPS и других серьезных эффектов ЦНС и риска ухудшения основного заболевания у педиатрических пациентов с Рейе, Emedur не рекомендуется для использования при синдроме педиатрических пациентов или другой дисфункции печени.

Гериатрическое применение

Клинические испытания триметобензамида не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируете ли вы иначе, чем более молодые пациенты. Хотя в литературе сообщается об исследованиях, в которых участвовали гериатрические пациенты в возрасте 65 лет и старше с более молодыми пациентами, неизвестно, существуют ли различия в показателях эффективности или безопасности у гериатрических и негериатрических пациентов, получавших Emedur. Триметобензамид выводится с почками, и риск побочных эффектов на это лекарство может быть выше у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку у гериатрических пациентов чаще снижается функция почек, уменьшите суточную дозу Emedur, увеличив интервал доз и приспособившись к терапевтической и переносимости. Мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность

Тримебензоламид выводится почками. Уменьшить у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 70 мл / мин / 1, 73 м₂ или менее) суточную дозу путем увеличения интервала доз и устранения его в зависимости от терапевтического и корректировки его переносимости. Мониторинг функции почек.

Печеночная недостаточность

Избегайте эмедура у пациентов, признаки и симптомы которых указывают на дисфункцию печени из-за риска гепатотоксичности. Остановите Emedur у пациентов, у которых развивается печеночная недостаточность при приеме Emedur.

Эменд В/В — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002076

Торговое наименование препарата

Эменд® В/В

Международное непатентованное наименование

Фосапрепитант

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

на один флакон:

действующее вещество: 257,6 мг фосапрепитанта димеглумина эквивалентно 157,5 мг фосапрепитанта;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат 19,7 мг, полисорбат-80 78,8 мг, лактоза безводная 393,8 мг, натрия гидроксид или кислота хлористоводородная до pH 9,2.

Описание

Лиофилизат отбелого до почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа

противорвотное средство — нейрокининовых рецепторов блокатор

Код АТХ

A04AD

Фармакодинамика:

Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант — селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р.

Изотопные исследования показали, что избирательность связывания апрепитанта с NK1 -рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.

В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK1-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитрон- эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-НТз-рецепторов (например, ондансетрона) и глюкокортикостероида дексаметазона.

Электрофизиология сердца В рандомизированном двойном слепом положительно-контролируемом исследовании QTc интервала однократная доза фосапрепитанта 200 мг не влияла на величину QTc интервала.

Доля связанных мозговых NK1-рецепторов, оцененная позитрон- эмиссионной томографией

При однократной внутривенной дозе фосапрепитанта 150 мг у здоровых молодых добровольцев связывание NK1 -рецепторов головного мозга составляло 100% через 24 часа, не менее 97% через 48 часов и 75% через 120 часов. Доля связанных: NK1- рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.

Фармакокинетика:

Введение

После однократной внутривенной 20- минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUCo-∞ (площадь под кривой «концентрация — время») апрепитанта равна 35,0 мкгхч/мл и средняя максимальная концентрация (С_maх) апрепитанта равна 4,01 мкг/мл.

Распределение

Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта.

Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (Vd_ss) у человека составляет приблизительно 66 л.

Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер (см, «Фармакодинамика»).

Метаболизм

Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях. Фосапрепитант превращается в апрепитант после внутривенного введения в течение 30 минут после окончания инфузии. Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путем окисления морфолинового кольца и боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно через изофермент CYP3A4, незначительно через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 и не метаболизируется через изоферменты CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1.

Все метаболиты, которые наблюдались в моче, кале и плазме после внутривенного введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта также наблюдались после перорального приема [¹⁴С]-апрепитанта. После превращения 245,4 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23,9 мг фосфорной кислоты и 95,3 мг меглумина.

Выведение

После однократного внутривенного введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% — в кале.

Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный период полувыведения апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

После однократного перорального приема апрепитанта AUC0.-24ч. и Сmax для апрепитанта были на 9% и 17% соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Время полувыведения апрепитанта у женщин было на 25% меньше чем у мужчин, а Тmax отмечалось примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым. Коррекции дозы на основании половой принадлежности не требуется.

Раса

После однократного перорального приема апрепитанта, AUC0-24ч. приблизительно на 27% и 31% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афро-американцами, соответственно. Сmax на 19% и 29% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афро-американцами, соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у азиатов показало увеличение AUCo-24ч. и С_max на 74% и 47%, соответственно по сравнению с пациентами европеоидной расы. Коррекции дозы на основании расовой принадлежности не требуется.

Пожилые пациенты

После однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1-ый день и 80 мг/день со 2-го по 5-ый дни AUC0-24ч. апрепитанта у пожилых пациентов (от 65 лет и старше) была на 21% больше в 1-ый день и на 36% больше в 5-ый день, чем у более молодых взрослых. У пожилых пациентов Сmax была на 10% выше в 1-ый день и на 24% выше в 5-ый день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети

Применение фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.

Индекс массы тела (ИМТ)

ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Печеночная недостаточность

Фосапрепитант не метаболизируется в печени, следовательно, не ожидается влияния печеночной недостаточности на превращение фосапрепитанта в апрепитант. Пациенты с легкой и средней степенью печеночной недостаточности хорошо переносили пероральный прием апрепитанта. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1-ый день и 80 мг один раз в день во 2-ой и 3-ий дни AUC0-24ч. апрепитанта была на 11% меньше в 1-ый день и на 36% ниже в 3-ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC0-24ч. апрепитанта была на 10% больше в 1-ый день и на 18% больше в 3-ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. Эти различия в AUC0-24ч. не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекции дозы у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.

Для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.

Почечная недостаточность Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали разовую дозу апрепитанта 240 мг. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности AUCo-∞ для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21 %, а Сmax была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе, AUCo-oo для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а Сmax была снижена на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 часов после приема дозы, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы. Коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Показания:

Препарат Эменд® В/В (фосапрепитант) в сочетании с другими противорвотными средствами показан для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, обусловленных высокоэметогенной или умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапией.

Противопоказания:

• Гиперчувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту, полисорбату-80 или любому другому из компонентов препарата;

• Препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;

• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9-и баллов по шкале Чайлд-Пью);

• Беременность;

• Детский возраст.

С осторожностью:

Ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), его следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4; некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4. Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта 150 мг на изофермент CYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих совместно принимаемых перорально лекарственных препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Есть единичные данные об аллергических реакциях немедленного типа, таких как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта. Эти аллергические реакции обычно исчезали после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузии препарата пациентам, у которых были данные аллергические реакции.

Одновременное назначение фосапрепитанта перорально с варфарином может привести к клинически значимому снижению Международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать МНО в течение 2 недель, особенно через 7-10 дней после начала приема фосапрепитанта при каждом цикле химиотерапии (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Беременность и лактация:

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ

Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания. Препарат следует использовать во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные о выделение препарата с грудным молоком человека отсутствуют. Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском побочных эффектов на грудного ребенка, вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема препарата следует решать с учетом необходимости препарата для матери.

ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучалась.

Способ применения и дозы:

Препарат Эменд® В/В (фосапрепитант) применяют в 1-ый день химиотерапии в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 20 до 30 минут примерно за 30 минут до проведения химиотерапии. Препарат Эменд® В/В следует применять совместно с кортикостероидами и 5-НТз-антагонистами.

Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапии:

	1-ый день	2-ой день	3-ий день	4-ый день
Эменд* В/В	150 мг внутривенно	—	—	—
Дексаметазон**	12 мг перорально	8 мг перорально	8 мг перорально 2 раза в день	8 мг перорально 2 раза в день
Антагонисты 5- НТ3 рецепторов	В соответствии с разделом «Способ применения и дозы « подходящего антагониста 5-НТ3 рецепторов	—	—	—

**Дексаметазон следует принимать за 30 минут до начала химиотерапии в 1-ый день и утром во 2-ой, 3-ий и 4-ый дни. Дексаметазон следует принимать вечером 3- го и 4-го дней. Доза дексаметазона указана с учетом лекарственного взаимодействия. Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапии:

	1 -ый день
Эменд* В/В	150 мг внутривенно
Дексаметазон*	12 мг перорально
Антагонисты 5- НТз рецепторов	В соответствии с разделом «Способ применения и дозы» подходящего антагониста 5-НТз рецепторов

*Дексаметазон следует принимать за 30 минут до химиотерапии в 1-ый день Доза дексаметазона выбиралась с учетом лекарственного взаимодействия.

Побочные эффекты:

Ввиду того, что фосапрепитант метаболизируется до апрепитанта, при назначении препарата возможны те же нежелательные явления, что и для апрепитанта.

Апрепитант для приема внутрь

Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями, связанными с высокоэметогенной химиотерапией, у пациентов, получавших апрепитант в трехдневном режиме и наблюдаемыми с большей частотой, нежели при стандартной терапии были: икота (4,6 %), повышение активности АЛТ (2,8 %), диспепсия (2,6 %), запор (2,4 %), головная боль (2,0 %) и снижение аппетита (2,0 %). Наиболее часто встречаемым нежелательным явлением, связанным с умеренноэметогенной химиотерапией, у пациентов, получавших апрепитант, и отмечаемым с большей частотой, нежели при стандартной терапии была утомляемость (1,4 %).

При объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренноэметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдались следующие, связанные с приемом препарата нежелательные явления, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии:

[Часто (>1/100, <1/10), Не часто (>1/1000, <1/100), Редко (>1/10000, <1/1000)]

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Редко: кандидоз, стафилококковая инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Не часто: анемия, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: снижение аппетита

Редко: полидипсия.

Нарушения психики:

Не часто: тревожность

Редко: эйфория, дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы:

Не часто: головокружение, сонливость

Редко: когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко: конъюнктивит

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Редко: шум в ушах

Нарушения со стороны сердца:

Не часто: учащенное сердцебиение

Редко: брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения

Нарушения со стороны сосудов:

Не часто: приступообразные ощущения жара (приливы)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: икота

Редко: боль в горле, чиханье, кашель, синдром постназального затекания, раздражение глотки.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: диспепсия

Не часто: отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм

Редко: твердый стул, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Не часто: сыпь, акне

Редко: фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Редко: мышечные спазмы, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: дизурия

Редко: поллакиурия.

Общие расстройства и нарушение в месте введения:

Часто: утомляемость Не часто: слабость, дискомфорт

Редко: отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто: повышение активности АЛТ

Не часто: повышение активности ACT, повышение активности щелочной фосфатазы

Редко: увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, уменьшение числа нейтрофилов.

Профиль нежелательных явлений при проведении 6 циклов химиотерапии в исследованиях высокоэметогенной и умеренноэметогенной химиотерапии с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время первого цикла химиотерапии.

В другом исследовании с применением апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении — синдроме Стивенса-Джонсона.

Фосапрепитант для внутривенного введения

В ходе контролируемого клинического исследования у пациентов, получавших высокоэметогенную химиотерапию, профили безопасности препарата Эменд® В/В (фосапрепитант), назначаемого в первый день, были сопоставимы с таковыми, полученными в ходе исследований применения апрепитанта перорально в трехдневном режиме.

Далее представлены дополнительные, клинически значимые, связанные с применением фосапрепитанта в дозе 150 мг побочные явления, и не отмеченные в описанных выше клинических исследованиях с применением апрепитанта перорально (трехдневный режим):

Общие расстройства и нарушения вместе введения:

Не часто: эритема, зуд, боль в месте введения

Редко: уплотнение в месте введения

Лабораторные и инструментальные данные:

Не часто: повышение артериального давления

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Не часто: эритема

Нарушения со стороны сосудов:

Не часто: приступообразные ощущения жара (приливы), тромбофлебиты (преимущественно, тромбофлебиты в месте введения)

Другие исследования

Одноразовый прием 40 мг препарата Эменд® (апрепитант) был изучен для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получающих химиотерапию) после проведения общей анестезии. В этих исследованиях наблюдались следующие побочные реакции, количество которых было больше, чем при приеме препарата сравнения (ондансетрон): увеличение активности АЛТ, боль в верхней части живота, атипичный шум в кишечнике, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в области кишечника, снижение остроты зрения, свистящее дыхание (хрип).

Были получены сообщения о 2-х серьезных нежелательных явлениях при изучении применения апрепитанта в более высоких дозах для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты — 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.

Одно сообщение об ангионевротическом отеке и крапивнице было получено как серьезное нежелательное явление при исследовании применения апрепитанта не для предотвращения послеоперационной или вызванной химиотерапией тошноты и рвоты.

Данные пострегистрационных исследований

В пострегистрационный период было сообщено о побочных эффектах, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и кожных придатков:

• зуд, сыпь, крапивница, редко — синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некроз).

Со стороны иммунной системы:

• реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Были получены сообщения об аллергических реакциях немедленного типа, таких как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта (см. С осторожностью).

Передозировка:

Какая-либо специфическая информация по устранению симптомов передозировки препаратом Эменд® В/В отсутствует. При однократном введении добровольцам фосапрепитанта до 200 мг внутривенно или приеме апрепитанта до 600 мг перорально была показана хорошая переносимость. У троих из 33 добровольцев, получавших фосапрепитант в дозе 200 мг, отмечались тромбозы в месте инъекции слабой степени выраженности. В ходе исследований, не связанных с изучением индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты, была показана хорошая переносимость апрепитанта при назначении пациентам апрепитанта в дозе 375 мг один раз в день в течение 42 дней. У 33 онкологических пациентов была показана хорошая переносимость апрепитанта при однократном приеме дозы равной 375 мг в 1-ый день и 250 мг один раз в день со 2-го по 5- ый дни.

Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта.

В случае передозировки, препарат следует отменить и обеспечить общую поддерживающую терапию и контроль за состоянием пациента. В связи с противорвотными действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, могут оказаться не эффективны.

При передозировке апрепитанта гемодиализ не эффективен.

Взаимодействие:

Лекарственные взаимодействия после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходят с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Дальнейшая информация получена по данным исследований, выполненных с апрепитантом для перорального приема и исследований совместного применения фосапрепитанта вместе с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Апрепитант является субстратом, слабым или умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4. Апрепитант также является индуктором изофермента CYP2C9. При однократном приеме препарат Эменд® В/В 150 мг является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и не вызывает индукцию изофермента CYP3A4. Предполагается, что препарат Эменд® В/В 150 мг в форме для внутривенного введения будет вызывать меньшую или не большую индукцию изофермента CYP2C9 по сравнению с приемом апрепитанта перорально.

Влияние фосапрепитанта/апрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Ввиду того, что апрепитант является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, а фосапрепитант является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, при одновременном приеме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4, их концентрации в плазме крови могут повышаться. Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование изофермента CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям (см. Противопоказания).

Было показано, что апрепитант индуцирует метаболизм S(-) варфарина и толбутамида, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9. Одновременное назначение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов. Взаимодействие фосапрепитанта с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно ввиду того, что в клинических исследованиях было показано отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином при пероральном приеме.

Антагон исты 5-НТ3

В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия было показано, что апрепитант, при приеме 125 мг в 1-ый день и 80 мг во 2-ой и 3-ий дни, не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5НТ₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Кортикостероиды

Дексаметазон: при совместном приеме фосапрепитанта 150 мг и дексаметазона, принимаемого перорально в дозе 8 мг в 1- ый, 2-ой и 3-ий дни, введение фосапрепитанта в 1-ый день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза на 1-ый и 2-ой дни. Стандартная доза дексаметазона (при его пероральном приеме) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (внутривенно в 1- ый день) должна быть снижена приблизительно на 50% для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг внутривенно в 1-ый день (см. Способ применения и дозы).

Метилпреднизолон: при одновременном пероральном приеме апрепитанта в дозе 125 мг в 1-ый день и в дозе 80 мг/день во 2- ой и 3-ий дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата изофермента CYP3A4, в 1,3 раза в 1-ый день и в 2,5 раза в 3-ий день, при внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-ый день и при пероральном приеме в дозе 40 мг во 2-ой и 3-ий дни.

Химиотерапевтические препараты

В клинических исследованиях после перорального приема апрепитанта назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциальных лекарственных взаимодействий. Следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациента при применении химиотерапевтических препаратов, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности,

Варфарин

Апрепитант назначался здоровым субъектам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1-ый день и в дозе 80 мг/день во 2-ой и 3-ий дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-ий день при пероральном приеме апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) на 34%, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14% (МНО) через 5 дней после окончания перорального приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (МНО) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала применения фосапрепитанта.

Толбутамид

Апрепитант при пероральном приеме в дозе 125 мг в 1-ый день и 80 мг во 2-ой и 3-ий дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат изофермента CYP2C9) на 23% в 4-ый день, на 28% в 8-ой день и на 15% в 15-ый день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трехдневного режима перорального приема апрепитанта и в 4-ый, и в 8-ой, и в 15-ый дни.

Пероральные контрацептивы При одновременном приеме апрепитанта в капсулах по 100 мг один раз в день в течение 14 дней и перорального контрацептива, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норэтиндрона, отмечалось уменьшение AUC этинилэстрадиола на 43% и уменьшение AUC норэтиндрона на 8%.

В другом исследовании однократный прием перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, назначенного с 1 -го по 21 -ый дни сочетался с одновременным назначением апрепитанта для перорального приема по схеме 125 мг на 8-ой день и 80 мг/день на 9-ый и 10-ый дни, ондансетрона в дозе 32 мг внутривенно на 8-ой день и дексаметазона, назначенного перорально в дозе 12 мг на 8-ой день и 8 мг/день на 9, 10, 11 дни. В исследовании AUC этинилэстрадиола уменьшалась на 19% на 10-ый день, и отмечалось снижение минимальной концентрации этинилэстрадиола на 64% с 9-го по 21-ый дни. Несмотря на отсутствие влияния апрепитанта при пероральном приеме на AUC норэтиндрона на 10-ый день, отмечалось снижение минимальной концентрации норэтиндрона до 60% с 9-го по 21-ый дни.

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Мидазолам

При одновременном приеме фосапрепитанта в дозе 150 мг внутривенно и мидазолама однократно перорально 2 мг в 1-ый день наблюдалось увеличение AUCo-co мидазолама примерно в 1,8 раз. При аналогичном режиме дозирования в 4-ый день отсутствовало влияние на AUC. Фосапрепитант в дозе 150 мг внутривенно является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, так как применение его в однократной дозе в 1-ый день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции изофермента CYP3A4, в отличие от результатов, полученных в 4-ый день.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом), но одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.

Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению его концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Кетоконазол При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 125 мг в 5-ый день 10- дневной схемы лечения кетоконазолом (400 мг/день), являющимся сильным ингибитором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Рифампицин

При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 375 мг в 9-ый день 14- дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Дополнительные данные о взаимодействии

Дилтиазем

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией инфузия 100 мг фосапрепитанта в течение 15 минут в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1,5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1,4 раза.

Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического давления (понижение на 16,8 мм рт. ст. при применении фосапрепитанта и на 10,5 мм рт. ст. без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического давления (понижение на 24,4 мм рт. ст. при назначении фосапрепитанта и на 18,8 мм рт. ст. без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR по сравнению с изменением данных показателей при приеме только дилтиазема.

В том же исследовании апрепитант назначался один раз в сутки в виде таблеток в дозе, сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах, и дилтиазема в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Пароксетин Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и Сmах приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Особые указания:

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ

Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания. Препарат следует использовать во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные о выделение препарата с грудным молоком человека отсутствуют. Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском побочных эффектов на грудного ребенка, вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема препарата следует решать с учетом необходимости препарата для матери.

ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучалась.

ПРИМЕНЕНИЕ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, эффективность и безопасность апрепитанта у пожилых пациентов (возраст >65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Коррекции дозировки у пожилых пациентов не требуется

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования о влиянии препарата Эменд® В/В на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, некоторые побочные эффекты, связанные с использованием препарата Эменд® В/В могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Индивидуальные реакции при применении препарата могут быть различными (см. Побочные эффекты).

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150 мг.

Упаковка:

Лиофилизат помещают во флакон из стекла типа I (ЕФ) вместимостью 10 мл, укупоренный резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком и с пластиковой крышечкой типа «flip-off».

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности:

При температуре от 2 до 8 °С.

Приготовленный раствор хранить при температуре до 25 °С и использовать в течение 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Мерк Шарп и Доум Б.В., Waarderweg 39, 2031 BN, Haarlem, the Netherlands, Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Мерк Шарп и Доум Б.В.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)