Эмпаглифлозин инструкция по применению цена отзывы аналоги таблетки цена аналоги

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества
ЭМПАГЛИФЛОЗИН

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказание: почечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1.73 м².

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение у пожилых пациентов

Противопоказание: возраст старше 85 лет.

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

В 1
таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится: 

активное вещество:
эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг;

вспомогательные
вещества:

ядро
таблетки: лактозы моногидрат, целлюлоза
микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния
диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная
оболочка таблетки: Опадрай® желтый
02В38190 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, макрогол 400, оксид
железа желтый (Е172)).

Таблетки
10 мг

Бледно-желтые,
круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной
оболочкой. На одной стороне таблетки гравировка символа компании «Берингер
Ингельхайм», на другой – «S10».

Таблетки
25 мг

Бледно-желтые,
овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной
стороне таблетки гравировка символа компании «Берингер Ингельхайм», на другой –
«S25».

Лекарственные
средства для лечения сахарного диабета. Препараты, снижающие уровень сахара в
крови, исключая инсулины. Ингибиторы натрийзависимого транспортера глюкозы 2
типа. Код ATX: А10ВК03.

Фармакодинамика

Механизм
действия

Эмпаглифлозин
является обратимым, сильнодействующим (половина максимальной ингибиторной
концентрации (IC₅₀) 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором
натрийзависимого транспортера глюкозы 2 типа (SGLT2). Эмпаглифлозин
не ингибирует другие важные переносчики глюкозы, обеспечивающие транспорт
глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным по
отношению к SGLT2 по сравнению с SGLT1, основным переносчиком, обеспечивающим абсорбцию глюкозы из
кишечника. SGLT2 экспрессируется преимущественно в почках, тогда как
экспрессия в других тканях отсутствует или является незначительной. SGLT2 отвечает, как
основной транспортер, за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в
кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и
реабсорбируется более высокое количество глюкозы.

Эмпаглифлозин
улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет
уменьшения почечной реабсорбции глюкозы. Количество глюкозы, выводимой почками
с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости
клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы
с мочой. Кроме того, начало терапии эмпаглифлозином повышает выведение натрия,
что приводит к осмотическому диурезу и снижению внутрисосудистого объема.

У
пациентов с сахарным диабетом 2 типа выведение глюкозы почками увеличилось
сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина и продолжалось на
протяжении 24 часов между приемом доз. Увеличение выведения глюкозы почками
сохранялось до конца 4 недельного периода лечения, составляя в среднем примерно
78 г/день. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличение выведения глюкозы
почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин
уменьшает как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию. Механизм
действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета- клеток и пути выведения
инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было
отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции
бета-клеток, включая индекс НОМА-β (модель для оценки гомеостаза-β). Кроме
того, выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что приводит к
уменьшению объема жировой ткани и снижению массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая
при приеме эмпаглифлозина, сопровождается увеличением диуреза, который может
способствовать устойчивому и умеренному снижению артериального давления.
Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез на фоне приема эмпаглифлозина
могут улучшать сердечно-сосудистые исходы.

Клиническая
эффективность и безопасность

Целью
терапии сахарного диабета 2 типа является как улучшение гликемического
контроля, так и снижение уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Гипогликемическая
эффективность и сердечно-сосудистые исходы оценивались у 14663 пациентов с
сахарным диабетом 2 типа, включенных в 12 двойных слепых плацебо- и
активно-контролируемых клинических исследований, в которых 9295 пациентов
получали эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг: 4165 пациентов; эмпаглифлозин 25
мг: 5130 пациентов). В пяти исследованиях продолжительность лечения составила
24 недели; продолжительность приема эмпаглифлозина пациентами в расширениях
данных исследований и в других исследованиях составила до 102 недель.

Лечение
эмпаглифлозином в качестве монотерапии и в комбинации с метформином,
пиоглитазоном, производным сульфонилмочевины, ингибиторами
дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и инсулином приводит к клинически значимому
снижению гликозилированного гемоглобина НbА1с и уменьшению
концентрации глюкозы плазмы натощак, массы тела и систолического и
диастолического артериального давления. Прием эмпаглифлозина 25 мг приводил к
более высокой доле пациентов, достигших целевого НbА1с (менее 7%), и
уменьшению количества пациентов, нуждающихся в экстренной помощи, по сравнению
с эмпаглифлозином 10 мг и плацебо. Большее снижение уровня НbА1с
наблюдалось при более высоком исходном уровне НbА1с. Кроме того,
прием эмпаглифлозина дополнительно к стандартному лечению снижал уровень
смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2
типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием.

Монотерапия

Эффективность
и безопасность эмпаглифлозина в качестве монотерапии оценивались в двойном
слепом плацебо- и активно-контролируемом исследовании продолжительностью 24
недели у пациентов, ранее не получавших лечение. Лечение эмпаглифлозином
приводило к статистически значимому (р <0,0001) снижению уровня НbА1с по
сравнению с плацебо и клинически значимому снижению концентрации глюкозы плазмы
натощак.

В
предварительно заданном анализе пациентов (N=201) с исходным
уровнем НbА1с ≥8,5%, лечение привело к снижению НbА1с на -1,44%
от исходного при приеме эмпаглифлозина 10 мг, -1,43% при приеме эмпаглифлозина
25 мг, -1,04% при приеме ситаглиптина и увеличению на 0,01% в группе плацебо.

В двойном
слепом плацебо-контролируемом расширении данного исследования уменьшение НbА1с, массы
тела и артериального давления сохранялись до 76 недель.

Комбинированная
терапия

Эмпаглифлозин
в качестве дополнения к метформину, производному сульфонилмочевины,
пиоглитазону

Применение
эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину, метформину и производному
сульфонилмочевины, или пиоглитазону с или без метформина привело к
статистически значимому (р <0,0001) снижению уровня НbА1с и массы
тела по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдалось клинически значимое
снижение уровня глюкозы плазмы натощак, систолического и диастолического
артериального давления по сравнению с плацебо.

В двойном
слепом плацебо-контролируемом расширении данных исследований снижение уровня НbА1с, массы
тела и артериального давления сохранялось до 76 недель.

Применение
в комбинации с метформином у пациентов, не получавших ранее лекарственные
средства

С целью оценки эффективности и безопасности эмпаглифлозина у
пациентов, не получавших ранее лекарственные средства, было проведено
исследование с факториальным дизайном, продолжительностью 24 недели. Лечение
эмпаглифлозином в комбинации с метформином (5 мг и 500 мг, 5 мг и 1000 мг; 12,5
мг и 500 мг, и 12,5 мг и 1000 мг два раза в сутки) приводило к статистически
значимому снижению уровня НbА1с и более выраженному снижению уровня глюкозы плазмы
натощак (по сравнению с применением лекарственных средств по отдельности) и
массы тела (по сравнению с метформином).

Применение эмпаглифлозина пациентами с недостаточным
контролем гликемии на фоне приема метформина и линаглиптина

У пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне
приема метформина и линаглиптина 5 мг прием эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг приводил к статистически значимому (р <0,0001)
снижению уровня НbА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того,
наблюдалось клинически значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак,
систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.

В
предварительно определенной группе пациентов с исходным значением НbА1с большим
или равным 8,5% снижение НbА1с по сравнению с исходным значением составляло -1,3% при
приеме эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг на 24 неделе (р <0,0001) по сравнению
с плацебо.

Применение
эмпаглифлозина в течение 24 месяцев в качестве дополнения к метформину по
сравнению с глимепиридом

В сравнительном
исследовании эффективности и безопасности эмпаглифлозина 25 мг и глимепирида
(до 4 мг/сутки) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне
монотерапии метформином ежедневное применение эмпаглифлозина привело к
выраженному снижению уровня НbА1с и клинически значимому снижению уровня глюкозы плазмы
натощак по сравнению с глимепиридом. Ежедневное применение эмпаглифлозина
привело к статистически значимому снижению массы тела, систолического и
диастолического артериального давления и статистически значимому снижению
количества пациентов с гипогликемическими явлениями по сравнению с глимепиридом
(2,5% для эмпаглифлозина, 24,2% для глимепирида, р <0,0001).

Дополнение
к инсулинотерапии

Эмпаглифлозин
в качестве дополнения к многократному ведению инсулина в течение суток

Эффективность
и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к многократному
введению инсулина в течение суток с или без сопутствующей терапии метформином
оценивались в двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании
продолжительностью 52 недели. В первые 18 недель и последние 12 недель доза
инсулина оставалась стабильной, в промежутке между 19 и 40 неделями доза
инсулина корректировалась до достижения целевого препрандиального уровня
глюкозы <100 мг/дл (5,5 ммоль/л) и постпрандиального уровня глюкозы <140
мг/дл (7,8 ммоль/л).

На 18
неделе исследования зарегистрировано статистически значимое улучшение
показателя НbА1с в группе, получавшей эмпаглифлозин, по сравнению с
группой плацебо.

На 52
неделе терапии эмпаглифлозином зарегистрировано статистически значимое снижение
уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с
плацебо, а также уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак и массы тела.

Эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии к базовой терапии
инсулином

Эффективность
и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к базовой
терапии инсулином с/без метформина и/или производным сульфонилмочевины
оценивались в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью
78 недель. В первые 18 недель доза инсулина оставалась неизменной, затем
корректировалась до достижения уровня глюкозы плазмы натощак <110 мг/дл
(<6,1 ммоль/л) в последующие 60 недель.

На 18 неделе эмпаглифлозин показал статистически значимое
снижение уровня НbА1с.

На 78
неделе применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению
уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с
плацебо. Кроме того, применение эмпаглифлозина привело к снижению уровня
глюкозы плазмы натощак, массы тела и артериального давления.

Пациенты
с нарушением функции почек, данные плацебо-контролируемого исследования
продолжительностью 52 недели

Эффективность
и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к
антидиабетической терапии оценивались у пациентов с нарушением функции почек в
двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 52 недель. Лечение
эмпаглифлозином привело к статистически значимому снижению уровня НbА1с и
клинически значимому улучшению уровня глюкозы плазмы натощак по сравнению с
плацебо на 24-й неделе. Улучшение НbА1с, массы тела и артериального давления сохранялось до 52
недель.

Сердечно-сосудистый
исход

В двойном
слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME проводили сравнение между объединенной
группой, принимавшей эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг, и группой плацебо в
качестве дополнения к стандартной терапии для пациентов с сахарным диабетом 2
типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Всего лекарственное
средство принимали 7020 пациентов (эмпаглифлозин 10 мг: 2345, эмпаглифлозин 25
мг: 2342, плацебо: 2333) в течение в среднем 3,1 года. Средний возраст
пациентов составил 63 года, средний уровень НbА1с – 8,1%, доля мужчин – 71,5%. Исходно 74% пациентов получали метформин, 48% – инсулин и 43% – производное
сульфонилмочевины. У приблизительно половины пациентов (52,2%) рСКФ
зарегистрирована в пределах 60-90 мл/мин/1,73 м², у 17,8% – рСКФ 45-60 мл/мин/1,73 м² и у 7,7% – рСКФ 30-45 мл/мин/1,73м².

На 12
неделе скорректированное среднее (стандартная погрешность) улучшение значения НbА1с по
сравнению с исходным составляло 0,11% (0,02) в группе плацебо, 0,65% (0,02) и
0,71% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг. После первых 12 недель
гликемический контроль был оптимизирован независимо от исследуемого режима
лечения. Таким образом, эффект уменьшался на 94 неделе со скорректированным
средним (стандартная погрешность) улучшением значения НbА1с 0,08% (0,02) в
группе плацебо, 0,50% (0,02) и 0,55% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25
мг.

Эмпаглифлозин
превосходил плацебо в профилактике первичной комбинированной конечной точки –
смертности от сердечно-сосудистого заболевания, нефатального инфаркта миокарда
или нефатального инсульта. Эффект терапии был связан с достоверным снижением
смертности от сердечно­сосудистого заболевания без существенных изменений по
нефатальному инфаркту миокарда или нефатальному инсульту. Снижение смертности
от сердечно-сосудистого заболевания было сопоставимо при применении
эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг и подтверждено повышением общей выживаемости.

Эффективность
для профилактики смертности от сердечно-сосудистого заболевания не была
достоверно установлена у пациентов, принимавших эмпаглифлозин совместно с
ингибиторами ДПП-4, или у пациентов негроидной расы в связи с тем, что данные
группы были представлены в исследовании ЕМРА-REG OUTCOME недостаточно.

Сердечная
недостаточность, требующая госпитализации

В
исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск сердечной недостаточности, требующей
госпитализации, по сравнению с плацебо (эмпаглифлозин 2,7%; плацебо 4,1%; ОР
(отношение рисков) 0,65, 95% ДИ 0,50, 0,85).

Нефропатия

В
исследовании EMPA-REG OUTCOME за время до первого эпизода нефропатии ОР составило 0,61
(95% ДИ 0,53, 0,70) для эмпаглифлозина (12,7%) по сравнению с плацебо (18,8%).

Кроме
того, при приеме эмпаглифлозина чаще наблюдалось (ОР 1,82, 95% ДИ 1,40, 2,37)
развитие устойчивой норма- или микро-альбуминурии (49,7%) у пациентов с
первоначальной макро-альбуминурией по сравнению с плацебо (28,8%).

Уровень
глюкозы плазмы натощак

В четырех
плацебо-контролируемых исследованиях лечение эмпаглифлозином в качестве
монотерапии или дополнительной терапии к метформину, пиоглитазону, или
метформину с производным сульфонилмочевины привело к изменению уровня глюкозы
плазмы натощак по сравнению с исходными значениями в среднем на -20,5 мг/дл
(-1,14 ммоль/л) при приеме эмпаглифлозина 10 мг и на -23,2 мг/дл (-1,29
ммоль/л) при приеме эмпаглифлозина 25 мг по сравнению с плацебо (7,4 мг/дл
(0,41 ммоль/л)). Данный эффект наблюдался после 24 недель лечения и сохранялся
в течение 76 недель.

Уровень
глюкозы через 2 часа после приема пищи

Лечение
эмпаглифлозином в качестве дополнительной терапии к метформину или метформину и
производному сульфонилмочевины привело к клинически значимому снижению уровня
глюкозы-через 2 часа после приема пищи (тест на толерантность к приему пищи) на
24 неделе (при добавлении к метформину: плацебо: +5,9 мг/дл (0,33 ммоль/л),
эмпаглифлозин 10 мг: -46,0 мг/дл (-2,55 ммоль/л), эмпаглифлозин 25 мг: -44,6
мг/дл (-2,48 ммоль/л); при добавлении к метформину и производному
сульфонилмочевины: плацебо: -2,3 мг/дл (-0,13 ммоль/л), эмпаглифлозин 10 мг:
-35,7 мг/дл (-1,98 ммоль/л), эмпаглифлозин 25 мг: -36,6 мг/дл (-2,03 ммоль/л)).

Пациенты
с высоким исходным уровнем НbА1с >10%

При
проведении объединенного анализа 3 исследований III фазы с предварительно заданными параметрами выявлено, что
при лечении эмпаглифлозином 25 мг открытым методом пациентов с тяжелой
гипергликемией (N=184, средний исходный уровень НbА1с 11,15%)
наблюдалось клинически значимое снижение уровня НbА1с от исходных
значений на 3,27% на 24 неделе; в данный анализ не включались плацебо и
эмпаглифлозин 10 мг.

Масса
тела

Согласно
объединенному анализу 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно
заданными параметрами лечение эмпаглифлозином привело к снижению массы тела
(-0,24 кг для плацебо, -2,04 кг для эмпаглифлозина 10 мг и — 2,26 кг для
эмпаглифлозина 25 мг) на 24 неделе, что
сохранялось до 52 недель (- 0,16 кг для плацебо, -1,96 кг для эмпаглифлозина 10
мг и -2,25 кг для эмпаглифлозина 25 мг).

Артериальное
давление

Эффективность
и безопасность эмпаглифлозина оценивались в двойном слепом плацебо
контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа и высоким артериальным давлением при применении различных
антидиабетических препаратов и до 2 антигипертензивных средств. Лечение
эмпаглифлозином один раз в сутки привело к статистически значимому улучшению
уровня НbА1с и среднего систолического и диастолического
артериального давления в течение 24 часов, как определялось при амбулаторном
мониторинге артериального давления. Лечение эмпаглифлозином обеспечивало
уменьшение систолического и диастолического артериального давления в положении
сидя.

Согласно
объединенному анализу 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно
заданными параметрами лечение эмпаглифлозином привело к снижению систолического
артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -3,9 мм рт.ст.; эмпаглифлозин 25
мг: -4,3 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт.ст.) и диастолического
артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -1,8 мм рт.ст.; эмпаглифлозин 25
мг: -2,0 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт.ст.) на 24 неделе, что
сохранялось до 52 недель.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетика
эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа. После перорального применения эмпаглифлозин быстро
всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови достигалась
при медианном t_max 1,5 часа после приема дозы. Затем
концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы, с фазой быстрого
распределения и относительно медленной терминальной фазой. В период равновесной
концентрации AUC и С_max в плазме составляли 1870 нмоль·ч/л и 259 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 10 мг и
4740 нмоль·ч/л и 687 нмоль/л соответственно для
эмпаглифлозина 25 мг при приеме один раз в сутки. Системная экспозиция
эмпаглифлозина повышалась в пропорциональной зависимости от дозы.
Фармакокинетические параметры при однократном приеме и в равновесном состоянии
были сходны, что позволяет предположить линейность фармакокинетики
эмпаглифлозина относительно времени. Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых
добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была в целом аналогичной.

Прием
эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием
жира привел к незначительному снижению экспозиции; по сравнению с приемом
натощак AUC сократилась примерно на 16%, а С_max – примерно на 37%.
Наблюдаемый эффект влияния пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается
клинически значимым, эмпаглифлозин может назначаться независимо от приема пищи.

Распределение

Кажущийся
объем распределения в период равновесной концентрации в плазме крови составлял
примерно 73,8 л, что основывается на популяционном анализе фармакокинетики.
После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С]
распределение среди эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками
плазмы составляло 86%.

Биотрансформация

В плазме
человека не обнаружено основных метаболитов эмпаглифлозина, а наиболее
распространенными метаболитами являются три конъюгата с глюкуроновой кислотой
(2-, 3- и 6-О-глюкуронид). Системная экспозиция каждого метаболита составляла
менее 10% от общего количества препарат-связанного материала. Исследования in vitro показали, что основной путь метаболизма эмпаглифлозина у
человека – глюкуронизация с участием
уридин-5’-дифосфо- глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

Согласно
данным популяционного фармакокинетического анализа период полувыведения в
терминальной фазе составлял примерно 12,4 часа, а клиренс после перорального
применения составлял 10,6 л/час. Межсубъектная и остаточная вариабельность
клиренса эмпаглифлозина при пероральном приеме составляла 39,1% и 35,8%
соответственно. При применении один раз в сутки равновесная концентрация
эмпаглифлозина в плазме достигалась при приеме пятой дозы. В стационарном
состоянии в соответствии с периодом полураспада наблюдалось накопление
эмпаглифлозина до 22% по отношению к AUC для плазмы. После перорального
применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев
выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%). Через кишечник
большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в
неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика
в особых группах пациентов

Нарушение
функции почек

У
пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести
(30> рСКФ <90 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с почечной
недостаточностью/терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на
18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У
пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и у пациентов с
почечной недостаточностью/терминальной стадией почечной недостаточности
максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с
соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У
пациентов с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени тяжести
максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше,
чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического
анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения
рСКФ, что приводило к увеличению экспозиции препарата.

Нарушение
функции печени

У
пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (согласно
классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались,
соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения С_max,
соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% по сравнению с пациентами с
нормальной функцией печени.

Индекс
массы тела

Популяционный
фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния индекса массы
тела (ИМТ) на фармакокинетику эмпаглифлозина. В этом анализе рассчитанное
значение AUC было на 5,82%, 10,4% и 17,3% ниже у пациентов с ИМТ 30, 35
и 45 кг/м², соответственно, по сравнению с пациентами с индексом
массы тела 25 кг/м².

Пол

Популяционный
фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола пациента
на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

При
проведении популяционного фармакокинетического анализа рассчитанное значение AUC было на 13,5% выше у пациентов азиатской расы с индексом
массы тела 25 кг/м² по сравнению с пациентами неазиатской расы с
индексом массы тела 25 кг/м².

Пожилые
пациенты

Популяционный
фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния возраста на
фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

В
педиатрическом исследовании I фазы изучали фармакокинетику и фармакодинамику
эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков в возрасте от 10 до
18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Наблюдаемые фармакокинетические и
фармакодинамические результаты соответствовали полученным у взрослых пациентов.

ДЖАРДИНС
показан для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа у
взрослых в дополнение к диете и физической нагрузке:

—   
в качестве
монотерапии, если назначение метформина нецелесообразно в связи с его
непереносимостью;

—   
в комбинации с другими
лекарственными средствами, применяемыми для лечения сахарного диабета.

Результаты
исследований по применению комбинаций лекарственных средств, эффектам на
гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания, а также исследуемые
популяции см. в разделах «Фармакодинамика», «Меры предосторожности» и
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Режим
дозирования

Рекомендуемая
начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки для монотерапии
и комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, применяемыми для
лечения сахарного диабета. У пациентов, хорошо переносящих эмпаглифлозин в дозе
10 мг один раз в сутки, с рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м², и нуждающихся в
усилении гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг один раз в
сутки. Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

Если
эмпаглифлозин применяется в комбинации с производным сульфонилмочевины или
инсулином, необходимо рассмотреть необходимость уменьшения дозы препаратов
сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска гипогликемии.

Особые
группы пациентов 

Нарушение функции почек

Учитывая
механизм действия, гипогликемическая эффективность эмпаглифлозина зависит от
функции почек. При нарушении функции почек с рСКФ ≥60 мл/мин/1,73м²
или КК ≥60 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Эмпаглифлозин
не следует назначать пациентам с рСКФ <60 мл/мин/1,73м² или КК
<60 мл/мин. У пациентов, у которых на фоне применения эмпаглифлозина
наблюдается устойчивое снижение рСКФ менее 60 мл/мин/1,73м² или КК
менее 60 мл/мин, необходимо корректировать дозу эмпаглифлозина до 10 мг один
раз в сутки или дозу 10 мг один раз в сутки оставить неизменной. Применение
эмпаглифлозина следует прекратить при устойчивом снижении рСКФ менее 45
мл/мин/1,73м² или КК менее 45 мл/мин.

Эмпаглифлозин
не следует назначать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности
или пациентам, находящимся на диализе, в связи с ожидаемой неэффективностью у
данных пациентов.

Нарушение
функции печени

Пациентам
с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

Экспозиция
эмпаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Не рекомендуется применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции
печени в связи с ограниченным опытом применения.

Пожилые
пациенты

Коррекция
дозы в зависимости от возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и
старше необходимо учитывать повышенный риск развития состояния с недостаточным
объемом жидкости. У пациентов в возрасте 85 лет и старше начинать впервые
терапию эмпаглифлозином не рекомендуется в связи с его ограниченным опытом
применения.

Дети и
подростки

Безопасность
и эффективность эмпаглифлозина у детей и подростков еще не установлены. Данные
отсутствуют.

Способ
применения

Таблетки
можно принимать независимо от приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.
При пропуске очередного приема пациенту следует принять лекарственное средство,
как только он об этом вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу в один
день.

Повышенная
чувствительность к активному ингредиенту или любому из вспомогательных веществ,
указанных в разделе «Состав».

Всего в
клинические исследования по оценке безопасности эмпаглифлозина были включены
15582 пациента с сахарным диабетом 2 типа, из них 10004 пациента получали
эмпаглифлозин либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с метформином,
производным сульфонилмочевины, пиоглитазоном, ингибиторами ДПП-4 или инсулином.

В 6
плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 18-24 недели были
включены 3534 пациента, из них 1183 пациента принимали плацебо, а 2351 – эмпаглифлозин. Общая частота нежелательных явлений у
пациентов, получавших эмпаглифлозин, была сходна с плацебо. Наиболее часто
сообщаемой нежелательной реакцией была гипогликемия при применении с
производным сульфонилмочевины или инсулином (см. описание отдельных
нежелательных реакций).

Нежелательные
реакции указаны в абсолютной частоте. Частота нежелательных реакций указана
как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота
неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции
и инвазии

Часто: вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие
генитальные инфекции^a, инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит и
уросепсис)^a.

Частота
неизвестна: некротизирющий фасциит
промежности (гангрена Фурнье)*.

Нарушения
метаболизма и питания

Очень
часто: гипогликемия (при совместном
применении с производным сульфонилмочевины или инсулином)^a.

Часто: жажда.

Редко: диабетический кетоацидоз*.

Нарушения
со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд (генерализованный), сыпь.

Нечасто: крапивница.

Частота
неизвестна: ангионевротический отек.

Нарушения
со стороны сосудов

Нечасто: гиповолемия^a.

Нарушения
со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: учащенное мочеиспускание^a.

Нечасто: дизурия.

Лабораторные
и инструментальные данные

Часто: повышение содержания липидов в сыворотке крови^b.

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови/уменьшенная скорость
клубочковой фильтрации^a, повышение гематокрита^c.

^a См.
подразделы ниже для получения дополнительной информации.

^b Среднее
увеличение значений (в %) от исходных при приеме эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг в
сравнении с плацебо, соответственно: общий холестерин 4,9% и 5,7% в сравнении с
3,5%; холестерин липопротеидов высокой плотности 3,3% и 3,6% в сравнении с
0,4%; холестерин липопротеидов низкой плотности 9,5% и 10,0% сравнении с 7,5%; триглицериды 9,2% и 9,9% в сравнении с 10,5%.

^c Среднее
изменение значений гематокрита от исходных составляло 3,4% при приеме эмпаглифлозина
10 мг и 3,6% при приеме эмпаглифлозина 25 мг по сравнению с 0,1% для плацебо. В
исследовании EMPA-REG OUTCOME значения гематокрита возвращались к исходным после
30-дневного периода наблюдения после прекращения лечения.

* См. раздел «Меры предосторожности».

Описание
отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота
гипогликемии зависела от применявшейся фоновой терапии в соответствующих
исследованиях и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо
в виде монотерапии, дополнительной терапии к метформину, дополнительной терапии
к пиоглитазону с или без метформина, дополнительной терапии к линаглиптину и
метформину, дополнительной терапии к стандартному лечению и комбинации
эмпаглифлозина и метформина у пациентов, не принимавших ранее данную
комбинацию, по сравнению с пациентами, принимавшими эмпаглифлозин и метформин
по отдельности. Частота развития гипогликемии была выше в случае назначения
эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины
(эмпаглифлозин 10 мг: 16,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 11,5%, плацебо: 8,4%), а
также при применении в качестве дополнительной терапии к базальному инсулину с
или без метформина и с или без производного сульфонилмочевины (эмпаглифлозин 10
мг: 19,5%, эмпаглифлозин 25 мг: 28,4%, плацебо: 20,6% в течение первых 18
недель лечения на фоне применения инсулина без регулирования дозы;
эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг: 36,1%, плацебо: 35,3% в течение исследования
продолжительностью 78 недель), в качестве дополнительной терапии к инсулину с
введением в режиме многократных инъекций с или без метформина (эмпаглифлозин 10
мг: 39,8%, эмпаглифлозин 25 мг: 41,3%, плацебо: 37,2% в течение первых 18
недель лечения на фоне применения инсулина без регулирования дозы;
эмпаглифлозин 10 мг: 51,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 57,7%, плацебо: 58% в течение
исследования продолжительностью 52 недели).

Тяжелая
гипогликемия (случаи, требующие медицинской помощи)

Увеличение
частоты развития тяжелой гипогликемии не наблюдалось у пациентов, принимавших
эмпаглифлозин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, при приеме в
виде монотерапии, дополнительной терапии к метформину, дополнительной терапии к
метформину и производному сульфонилмочевины, дополнительной терапии к
пиоглитазону с или без метформина, дополнительной терапии к линаглиптину и
метформину, дополнительной терапии к стандартному лечению и комбинации
эмпаглифлозина и метформина у пациентов, не принимавших ранее данную
комбинацию, по сравнению с пациентами, принимавшими эмпаглифлозин и метформин
по отдельности. Частота развития гипогликемии была выше при применении в
качестве дополнительной терапии к базальному инсулину с или без метформина и с
или без производного сульфонилмочевины (эмпаглифлозин 10 мг: 0%, эмпаглифлозин
25 мг: 1,3%, плацебо: 0% в течение первых 18 недель лечения на фоне применения
инсулина без регулирования дозы; эмпаглифлозин 10 мг: 0%, эмпаглифлозин 25 мг:
1,3%, плацебо: 0% в течение исследования продолжительностью 78 недель), в
качестве дополнительной терапии к инсулину с введением в режиме многократных
инъекций с или без метформина (эмпаглифлозин 10 мг: 0,5%, эмпаглифлозин 25 мг:
0,5%, плацебо: 0,5% в течение первых 18 недель лечения на фоне применения
инсулина без регулирования дозы; эмпаглифлозин 10 мг: 1,6%, эмпаглифлозин 25
мг: 0,5%, плацебо: 1,6% и в течение исследования продолжительностью 52 недели).

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие
генитальные инфекции

О развитии
вагинального кандидоза, вульвовагинита, баланита и других генитальных инфекциях
сообщалось чаще у пациентов, принимавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг:
4,0%, эмпаглифлозин 25 мг: 3,9%), по сравнению с пациентами, принимавшими
плацебо (1,0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, принимавших
эмпаглифлозин по сравнению с плацебо, у мужчин разница в частоте возникновения
инфекции была менее выражена. Интенсивность генитальных инфекций была слабой
или умеренной.

Учащенное
мочеиспускание

Частота
учащенного мочеиспускания (включая предварительно установленные термины
поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина
(в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), чем в случае применения плацебо
(1,4%). Интенсивность учащенного мочеиспускания была слабой или умеренной.
Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших
эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%).

Инфекции
мочевыводящих путей

Общая
частота развития инфекций мочевыводящих путей, сообщенных как нежелательное
явление, была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо (7,0%
и 7,2%), но выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг (8,8%). Так же, как и
в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема
эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими
инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная,
тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимавших
эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин,
принимавших эмпаглифлозин, по сравнению с принимавшими плацебо, у мужчин
разница в частоте не зарегистрирована.

Гиповолемия

Частота
развития гиповолемии (включая предварительно установленные термины снижение
артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального
давления, дегидратация, гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия,
обморок) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6%, в
дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). Частота развития гиповолемии увеличивалась
у пациентов в возрасте 75 лет и старше, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг
(2,3%) и в дозе 25 мг (4,3%), по сравнению с плацебо (2,1%).

Повышенный креатинин в крови/уменьшенная скорость
клубочковой фильтрации

Общее
количество пациентов с повышенным уровнем креатинина в крови и сниженной
скоростью клубочковой фильтрации было сходным при приеме эмпаглифлозина и
плацебо (повышенный уровень креатинина в крови: 0,6% при приеме эмпаглифлозина
10 мг, 0,1% при приеме эмпаглифлозина 25 мг, 0,5% при приеме плацебо; сниженная
скорость клубочковой фильтрации; 0,1% при приеме эмпаглифлозина 10 мг, 0% при
приеме эмпаглифлозина 25 мг, 0,3% при приеме плацебо).

Первоначальное
повышение креатинина и уменьшение скорости клубочковой фильтрации у пациентов,
получавших эмпаглифлозин, было, как правило, преходящим при продолжающемся
лечении или обратимым при прекращении приема препарата.

Соответственно
в исследовании EMPA-REG OUTCOME у пациентов, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось
первоначальное снижение уровня рСКФ (среднее: 3 мл/мин/1,73 м²).
После этого рСКФ сохранялась во время продолжения лечения. Среднее значение
рСКФ возвращалось к исходному уровню после прекращения лечения, что позволяет
предположить, что острые гемодинамические изменения могут играть определенную
роль в этих изменениях функции почек.

Сообщение
о предполагаемых побочных реакциях

Сообщать о
подозреваемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный
препарат очень важно. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение
польза/риск лекарственного средства. Здравоохранение профессионалов просят
сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему
отчетности – в РУП «Центр
экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной
реакции на сайте www.rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037,
Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29.

Симптомы

В
контролируемых клинических исследованиях однократные дозы эмпаглифлозина до 800
мг (в 32 раза превышающие максимальную рекомендуемую суточную дозу) у здоровых
добровольцев и многократный прием в сутки доз эмпаглифлозина до 100 мг (в 4
раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу) у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа не вызывали явлений токсичности. Эмпаглифлозин вызывал
повышение экскреции глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи.
Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от дозы и не является
клинически значимым. Опыт применения препарата у людей в дозах выше 800 мг
отсутствует.

Лечение

В случае
передозировки назначаемое лечение зависит от клинического состояния пациента.
Возможность выведения эмпаглифлозина при гемодиализе не изучена.

Диабетический
кетоацидоз

Зарегистрированы
редкие случаи диабетического кетоацидоза, в том числе жизнеугрожающего и с
летальным исходом, при применении пациентами ингибиторов SGLT2, в том числе
эмпаглифлозина. В ряде случаев, клиническая картина состояния была атипичной, с
умеренно повышенными значениями содержания глюкозы в крови – ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). О взаимосвязи между частотой
диабетического кетоацидоза и более высокими дозами эмпаглифлозина не известно.

Риск
развития диабетического кетоацидоза необходимо учитывать в случае появления
неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боли
в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания,
необычная усталость или сонливость. При появлении данных симптомов пациенты
должны быть оценены на предмет наличия кетоацидоза немедленно, независимо от
уровня глюкозы в крови.

У
пациентов, у которых подозревается или диагностирован диабетический кетоацидоз,
лечение эмпаглифлозином следует немедленно прекратить.

Лечение
должно быть приостановлено у пациентов, госпитализированных для проведения
обширных хирургических вмешательств, или в связи с острыми серьезными
заболеваниями. Таким пациентам рекомендуется контроль содержания кетонов.
Определение уровня кетонов в крови предпочтительнее определения уровня кетонов
в моче. Лечение эмпаглифлозином может быть возобновлено после нормализации
значения содержания кетонов и стабилизации состояния пациента.

До начала
лечения эмпаглифлозином необходимо рассмотреть факторы в анамнезе болезни
пациента, которые могут предрасположить к развитию кетоацидоза.

К
пациентам, подверженным более высокому риску кетоацидоза, относятся пациенты с
низким резервом функции бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2
типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным сахарным диабетом у
взрослых, или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями,
приводящими к ограничению приема пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, у
которых проводится снижение дозы инсулина, и пациенты с повышенной потребностью
в инсулине из-за острого заболевания, хирургического вмешательства или
злоупотребления алкоголем. У данных пациентов ингибиторы SGLT2 следует
применять с осторожностью.

Повторное
назначение ингибитора SGLT2 пациентам с предшествующим диабетическим кетоацидозом на
фоне лечения ингибитором SGLT2 не рекомендуется, за исключением случаев, когда точно
установлен и устранен другой провоцирующий фактор.

ДЖАРДИНС
не следует назначать для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Данные,
полученные в ходе программы клинических исследований у пациентов с сахарным
диабетом 1 типа, показывают увеличение случаев диабетического кетоацидоза с
одинаковой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг в
качестве дополнения к инсулину, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Нарушение
функции почек

ДЖАРДИНС
не следует назначать пациентам с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73м² или КК
<60 мл/мин. У пациентов, переносящих прием эмпаглифлозина, но при устойчивом
снижении рСКФ менее 60 мл/мин/1,73м² или КК <60 мл/мин дозу
эмпаглифлозина следует корректировать до 10 мг один раз в сутки или дозу 10 мг
один раз в сутки оставить неизменной. Прием эмпаглифлозина следует прекратить
при устойчивом снижении рСКФ менее 45 мл/мин/1,73м² или КК менее 45
мл/мин. Эмпаглифлозин не следует назначать пациентам с терминальной стадией
почечной недостаточности или пациентам, находящимся на диализе, в связи с
ожидаемой неэффективностью у данных пациентов.

Мониторинг
функции почек

Учитывая
механизм действия, гипогликемическая эффективность эмпаглифлозина зависит от
функции почек. Поэтому оценку функции почек рекомендуется проводить следующим
образом:

—  
до назначения
эмпаглифлозина и периодически во время лечения, т.е. не реже 1 раза в год;

—  
до назначения любой
сопутствующей терапии лекарственным средством, способным оказать негативное
влияние на функцию почек.

Нарушение
функции печени

В
клинических исследованиях эмпаглифлозина зарегистрированы случаи нарушения
функции печени. Причинно-следственная связь между приемом эмпаглифлозина и
нарушением функции печени не установлена.

Повышенный
гематокрит

При
лечении эмпаглифлозином наблюдалось повышение значения гематокрита.

Риск
развития гиповолемии

Основываясь
на механизме действия ингибиторов SGLT2, осмотический диурез, сопровождающий терапевтический эффект
глюкозурии, может привести к умеренному снижению артериального давления.
Поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов, у которых
снижение артериального давления на фоне приема эмпаглифлозина может
представлять опасность, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями, пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями
артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов в возрасте 75 лет и
старше.

В случае
если у пациента развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости
(например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта), следует тщательно
мониторировать степень обезвоживания (например, физикальный осмотр, измерение
артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и
электролиты у пациента, принимающего эмпаглифлозин. Может потребоваться
временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема
препарата.

Пожилые
пациенты

Эффект
эмпаглифлозина на экскрецию глюкозы связан с осмотическим диурезом, что может
повлиять на состояние гидратации. У пациентов в возрасте 75 лет и старше
существует повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов, получавших
эмпаглифлозин, чаще (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались
нежелательные реакции, связанные с гиповолемией. В связи с этим в случае
одновременного применения с лекарственными средствами, которые могут привести к
развитию гиповолемии (например, диуретики, ингибиторы АПФ), следует обращать
особое внимание на прием жидкости такими пациентами. Опыт применения
эмпаглифлозина у пациентов в возрасте 85 лет и старше ограничен. Назначение
эмпаглифлозина впервые данной группе пациентов не рекомендуется.

Инфекции
мочевыводящих путей

В
плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях продолжительностью 18-24
недели частота развития такого нежелательного явления, как инфекции
мочевыводящих путей, была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин 25
мг и плацебо, и выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин 10 мг.

У
пациентов, принимавших эмпаглифлозин, были зарегистрированы пострегистрационные
случаи осложненных инфекций мочевыводящих путей, в том числе случаи
пиелонефрита и уросепсиса. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих
путей необходимо временное прекращение приема эмпаглифлозина.

Некротизирующий
фасциит промежности (гангрена Фурнье)

У
пациентов женского и мужского пола, принимающих ингибиторы SGLT2, сообщалось о
пострегистрационных случаях некротизирующего фасциита промежности (также
известного как гангрена Фурнье). Это редкое, но серьезное и потенциально
жизнеугрожающее явление, которое требует срочного хирургического вмешательства
и антибактериальной терапии.

Пациентам
должно быть рекомендовано обратиться к врачу, если они наблюдают сочетание
симптомов: боль, болезненная чувствительность, покраснение или припухлости в
области половых органов или промежности на фоне лихорадки или недомогания.
Необходимо знать, что некротизирующему фасцииту могут предшествовать
урогенитальная инфекция или абсцесс промежности. При подозрении на гангрену
Фурнье применение ДЖАРДИНС следует прекратить и немедленно начать лечение
(включая антибактериальную терапию и хирургическое лечение).

Ампутации
нижних конечностей

В
долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось
увеличение случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальцев стоп).
Неизвестно, является ли это эффектом, характерным для всего класса
лекарственных препаратов. Как и всем пациентам с сахарным диабетом, важно
напоминать пациентам о необходимости регулярного профилактического ухода за
ногами.

Сердечная
недостаточность

Опыт
применения у пациентов с сердечной недостаточностью I-II класса по классификации Нью-Йоркской
Кардиологической Ассоциации (NYHA) ограничен; опыт применения эмпаглифлозина в клинических
исследованиях у пациентов с III- IV классом по NYHA отсутствует. В исследовании EMPA-REG OUTCOME на исходном уровне о сердечной
недостаточности сообщалось у 10,1% пациентов. Снижение уровня смертности от
сердечно-сосудистых заболеваний у таких пациентов было сопоставимо с общей
популяцией пациентов.

Лабораторный
анализ мочи

В связи с
механизмом действия ДЖАРДИНС у пациентов, принимающих данный препарат, будет
наблюдаться положительный результат теста на глюкозу в моче.

Влияние
на результаты теста на 1,5-ангидроглюцитол

Мониторирование
гликемического контроля с помощью теста на 1,5-ангидроглюцитол не
рекомендуется в связи с тем, что определение 1,5-ангидроглюцитола является
недостоверным для оценки гликемического контроля у пациентов, принимающих
ингибиторы SGLT2. Рекомендуется применение альтернативных методов
мониторирования гликемического контроля.

Лактоза

Таблетки
содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы,
общим дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует
принимать данный лекарственный препарат.

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е.
практически не содержит натрий.

Беременность

Данных о
применении эмпаглифлозина у беременных женщин нет. Исследования на животных
показали, что эмпаглифлозин проникает через плаценту на поздних сроках
беременности в очень незначительном количестве, не оказывая прямого или
опосредованного негативного влияния на раннее развитие эмбриона. Тем не менее,
исследования на животных показали нежелательное воздействие на постнатальное
развитие. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения
ДЖАРДИНС во время беременности.

Период
грудного вскармливания

Клинические
данные, свидетельствующие об экскреции эмпаглифлозина с грудным молоком,
отсутствуют. Токсикологические данные, полученные в исследованиях на животных,
свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается
риск воздействия на новорожденных и младенцев. Не следует применять ДЖАРДИНС в
период грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования
влияния ДЖАРДИНС на фертильность человека не проводились. В исследованиях на
животных прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия на
фертильность не обнаружено.

ДЖАРДИНС
оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными
средствами и работать с механизмами. Пациентам рекомендуется принимать меры
предосторожности, чтобы избежать гипогликемии во время управления транспортным
средством и работы с механизмами, особенно при применении ДЖАРДИНС в комбинации
с производным сульфонилмочевины и/или инсулином.

Фармакодинамические
взаимодействия

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект
тиазидных и «петлевых» диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск
развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин
и препараты, усиливающие его секрецию

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как
производные сульфонилмочевины, могут повышать риск гипогликемии. Поэтому при
одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими
его секрецию, может потребоваться снижение их дозы для уменьшения риска
развития гипогликемии.

Фармакокинетические
взаимодействия

Влияние
других лекарственных препаратов на эмпаглифлозин

Исследования
in vitro показали, что основным путем
метаболизма эмпаглифлозина в организме человека является глюкуронизация с
участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин
является субстратом для органических анионных переносчиков ОАТЗ, ОАТР1В1 и
ОАТР1ВЗ человека, но не является субстратом для органических анионных переносчиков
1 (ОАТ1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Эмпаглифлозин является
субстратом для гликопротеина Р (Р-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной
железы.

Совместное
применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов UGT и ОАТЗ, привело к увеличению максимальной концентрации
эмпаглифлозина в плазме крови (С_max) на 26% и увеличению площади под кривой концентрация-время
(AUC) на 53%. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Влияние
индукции UGT (например, индукции рифампицином или фенитоином) на
эмпаглифлозин не изучалось. Совместное применение с лекарственными препаратами,
являющимися индукторами ферментов UGT, не рекомендуется в связи с потенциальным риском снижения
эффективности. При необходимости совместного применения индуктора данных
ферментов UGT следует мониторировать гликемический контроль для оценки
ответной реакции на ДЖАРДИНС.

Исследование
взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором переносчиков ОАТЗ и ОАТР1В1/1ВЗ in vitro, выявило увеличение С_max
эмпаглифлозина на 15% и AUC на 59% после совместного приема.
Данные изменения не являются клинически значимыми.

Ингибирование
ОАТР1В1/1ВЗ переносчиков путем совместного применения с рифампицином привело к
увеличению С_max эмпаглифлозина на 75% и увеличению AUC на 35%. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Экспозиция
эмпаглифлозина была сходной при совместном применении с верапамилом,
ингибитором Р-gp, и без него, что доказывает отсутствие клинически
значимого влияния ингибирования Р-gp на эмпаглифлозин.

Исследования
лекарственных взаимодействий свидетельствуют о том, что фармакокинетика
эмпаглифлозина не изменяется в случае его совместного применения с метформином,
глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином,
верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлортиазидом.

Эффекты
эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

Основываясь
на исследованиях in vitro эмпаглифлозин не вызывает
ингибирование, инактивацию или индукцию изоферментов CYP450.

Эмпаглифлозин
не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Лекарственные взаимодействия между эмпаглифлозином и
совместно применяемыми субстратами основных изоформ CYP450 и UGT считаются маловероятными.

В
терапевтических дозах эмпаглифлозин не ингибирует Р-gp. Основываясь на
исследованиях in vitro взаимодействие эмпаглифлозина с
активными веществами, являющимися Р-gp субстратами, считается маловероятным. Совместное
применение дигоксина, субстрата Р-gp, с эмпаглифлозином привело к увеличению AUC дигоксина на 6% и увеличению С_max дигоксина
на 14%. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Эмпаглифлозин
не ингибирует переносчики ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ человека in vitro в клинически значимых концентрациях в плазме, таким
образом, лекарственные взаимодействия с субстратами этих транспортеров
считаются маловероятными.

Исследования
взаимодействий, проведенные на здоровых добровольцах, позволяют предположить,
что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику
метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина,
симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и оральных
контрацептивов.

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 10 мг или 25 мг.

По 10
таблеток в блистер из алюминиевой фольги/ПВХ.

По 3
блистера с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить
при температуре не выше 25°С.

Хранить в
недоступном для детей месте.

3 года.

Не
использовать после окончания срока годности.

По
рецепту.

Производитель

Берингер
Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия.

Бингер
штрассе 173, 55216 г. Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Агентство
в РБ

г. Минск,
ул. В. Хоружей, 22-1402.

Тел.:
(+375 17) 242 16 33, факс: (+375 17) 242 16 40.

Регистрационное удостоверение:

ЛП 004736-120318

Торговое наименование:

СИНДЖАРДИ

Группировочное наименование:

метформин + эмпаглифлозин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Таблетки 500 мг + 5 мг

действующие вещества: метформина гидрохлорид — 500,000 мг; эмпаглифлозин — 5,000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 30,130 мг, коповидон — 47,200 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 2,950 мг, магния стеарат -4,720 мг

пленочная оболочка: Опадрай желтый (02В220011) — 12,00 мг (гипромеллоза 2910 — 6,000 мг, макрогол 400 — 0,600 мг, титана диоксид — 2,300 мг, краситель железа оксид желтый — 0,700 мг, тальк — 2,400 мг).

Таблетки 850 мг + 5 мг

действующие вещества: метформина гидрохлорид — 850,000 мг; эмпаглифлозин — 5,000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 54,721 мг, коповидон -80,240 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5,015 мг, магния стеарат — 8,024 мг

пленочная оболочка: Опадрай желтый (02В220010) — 17,00 мг (гипромеллоза 2910 — 8,500 мг, макрогол 400 — 0,850 мг, титана диоксид — 4,184 мг, краситель железа оксид желтый — 0,066 мг, тальк — 3,400 мг).

Таблетки 1000 мг + 5 мг

действующие вещества: метформина гидрохлорид 1000,000 мг; эмпаглифлозин — 5,000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 65,260 мг, коповидон — 94,400 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5,900 мг, магния стеарат — 9,440 мг

пленочная оболочка: Опадрай желтый (02В220012) — 19,00 мг (гипромеллоза 2910 — 9,500 мг, макрогол 400 — 0,950 мг, титана диоксид — 2,156 мг, краситель железа оксид желтый — 2,594 мг, тальк — 3,800 мг).

Таблетки 500 мг + 12,5 мг

действующие вещества: метформина гидрохлорид — 500,000 мг; эмпаглифлозин -12,500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 22,630 мг, коповидон — 47,200 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 2,950 мг, магния стеарат -4,720 мг

пленочная оболочка: Опадрай розовый (02В240004) — 12,00 мг (гипромеллоза 2910 — 6,000 мг, макрогол 400 — 0,600 мг, титана диоксид — 2,880 мг, краситель железа оксид черный -0,060 мг, краситель железа оксид красный — 0,060 мг, тальк — 2,400 мг).

Таблетки 850 мг + 12,5 мг

действующие вещества: метформина гидрохлорид — 850,000 мг; эмпаглифлозин -12,500 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 47,221 мг, коповидон — 80,240 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5,015 мг, магния стеарат — 8,024 мг

пленочная оболочка: Опадрай розовый (02В240006) — 17,00 мг (гипромеллоза 2910 — 8,500 мг, макрогол 400 — 0,850 мг, титана диоксид — 4,216 мг, краситель железа оксид черный — 0,017 мг, краситель железа оксид красный — 0,017 мг, тальк — 3,400 мг).

действующие вещества: метформина гидрохлорид 1000,000 мг; эмпаглифлозин — 12,500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 57,760 мг, коповидон — 94,400 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5,900 мг, магния стеарат -9,440 мг

пленочная оболочка: Опадрай фиолетовый (02В200006) — 19,00 мг (гипромеллоза 2910 — 9,500 мг, макрогол 400 — 0,950 мг, титана диоксид 3,990 мг, краситель железа оксид черный — 0,380 мг, краситель железа оксид красный — 0,380 мг, тальк — 3,800 мг).

Описание

Таблетки 500 мг + 5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-желтого цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S5», на другой стороне — гравировка «500».

Таблетки 850 мг + 5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтовато-белого цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S5», на другой стороне — гравировка «850».

Таблетки 1000 мг + 5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S5», на другой стороне — гравировка «1000».

Таблетки 500 мг +12.5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло коричневато-фиолетового цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S12», на другой стороне — гравировка «500».

Таблетки 850 мг + 12,5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розовато-белого цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S12», на другой стороне — гравировка «850».

Таблетки 1000 мг + 12,5 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-коричневато-фиолетового цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S12», на другой стороне -гравировка «1000».

Фармакотерапевтическая группа

комбинированные пероральные гипогликемические средства

Код АТХ: A10BD20

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин

является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50 % активности фермента (1С50), равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках.

Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 часов.

Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-х недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг один раз в день, в среднем, около 78 г/день. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Эффект эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния Р-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции (3- клеток, включая индекс НОМА-[3 (модель для оценки гомеостаза-(3) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению артериального давления.

Метформин — лекарственное средство класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого обеспечивается путем снижения базальной и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его прием не приводит к развитию гипогликемии.

Метформину свойственны три механизма действия:

• снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.

Метформин увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин в терапевтических дозах оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает уровень общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.

Сердечно-сосудистый риск:

В ходе клинического исследования изучалось влияние эмпаглифлозина на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно­сосудистым риском (учитывался один или несколько сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе ИБС, заболевания периферических артерий, инфаркт миокарда в анамнезе или инсульт в анамнезе), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смертность, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин показал значимое снижение риска по первичной конечной точке (оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода). Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения рисков сердечно-сосудистой смерти. Эмпаглифлозин снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что эмпаглифлозин снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что эмпаглифлозин существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1,82, 95 % ДИ 1.40, 2.37).

Фармакокинетика

Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата СИНДЖАРДИ.

Эмпаглифлозин

Всасывание

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови (Сmax) достигалась через 1,5 часа.

Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы.

После приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг средняя величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в период устойчивой концентрации в плазме крови составляла 1870 нмоль х час/л, а величина Сmax — 259 нмоль/л, а после применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг — 4740 нмоль х час/л и 687 нмоль/л, соответственно.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

У здоровых добровольцев фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг, применявшегося два раза в день, и эмпаглифлозина в дозе 10 мг, применявшегося один раз в день, была сравнима. Общее воздействие эмпаглифлозина (AUC_SS) за 24-часовой период в случае приема препарата в дозе 5 мг два раза в день и в дозе 10 мг один раз в день было сходным. Величина Сmax эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг два раза в день, была ниже по сравнению с С_тах эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг один раз в день, однако в первом случае отмечалась более высокая базальная концентрация эмпаглифлозина в плазме (Cmin).

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение

Объем распределения в период устойчивой концентрации в плазме крови составлял, примерно, 73,8 литров. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] связывание с эритроцитами составляло, примерно, 36,8 %, а с белками плазмы — 86,2 %.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронидация с участием уридин-5-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-0, 3-0 и 6-0 глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10 % от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Период полувыведения составлял, примерно, 12,4 часа. В случае применения эмпаглифлозина один раз в день устойчивая концентрация в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [ 14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 95,6 % дозы (через кишечник 41,2% и почками 54,4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых популяций пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60 < СКФ < 90 мл/мин/1,73 м ), средней (30 < СКФ < 60 мл/мин/1,73 м ), тяжелой (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м ) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушения функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23 %, 47 % и 75 %, а значения Сmax, соответственно, примерно на 4 %, 23 % и 48 % (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Индекс массы тела, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого

влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.

Метформин

Всасывание

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20-30 %. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. Максимальная концентрация (Сmax) (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 ч. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет 50-60 %. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Сmax в крови ниже max в плазме крови и достигается примерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина.

Средний объем распределения составляет 63-276 л.

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде.

Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальцевои секреции. Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, соответственно, период полувыведения увеличивается, концентрация метформина в плазме повышается, повышается риск его кумуляции.

Дети

При однократном применении в дозе 500 мг у детей фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых.

При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC₀—_t) метформина были снижены примерно на 33 % и 40 % соответственно, по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля, полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.

Показания к применению

Препарат СИНДЖАРДИ показан для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля:

• при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе;
• в комбинации с другими гипогликемическими препаратами при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне их совместного применения с метформином;
• у пациентов, которые ранее получали комбинированную терапию эмпаглифлозином и метформином в виде отдельных препаратов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к эмпаглифлозину, метформину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• Сахарный диабет 1 типа;
• Диабетический кетоацидоз;
• Диабетическая прекома, кома;
• Почечная недостаточность при СКФ < 45 мл/мин/1,73 м ;
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее или рвоте); тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• Клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• Печеночная недостаточность;
• Лактоацидоз;
• Острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Возраст 85 лет и старше;
• Детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности);
• Применение в течение 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии.

C осторожностью

• Заболевания желудочно-кишечного тракта, приводящие к потере жидкости;
• Диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• Почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м~);
• Применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• Хроническая сердечная недостаточность со стабильными гемодинамическими показателями;
• Диета с очень низким содержанием углеводов;
• Злоупотребление алкоголем;
• Заболевания поджелудочной железы в анамнезе (панкреатит или операция на поджелудочной железе) или низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы;
• При комбинированной терапии с инсулином — в случае снижения дозы инсулина;
• Совместное применение с гипотензивными препаратами, диуретиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• При инфекциях мочевыводящих путей;
• Возраст старше 75 лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении препарата СИНДЖАРДИ или его компонентов ) беременных женщин ограничены. Применение препарата СИНДЖАРДИ в период беременности или женщинам, планирующим беременность противопоказано.

Грудное вскармливание

Метформин проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Он противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на ребенка при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ > 90 мл/мин)

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку два раза в день. Режим дозирования препарата должен быть откорректирован в индивидуальном порядке с учетом характера текущей гипогликемической терапии, её эффективности и переносимости.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата СИНДЖАРДИ составляет 25 мг эмпаглифлозина и 2000 мг метформина.

Препарат СИНДЖАРДИ следует принимать во время еды с целью уменьшения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызываемых метформином.

Для пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином либо в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, препарат СИНДЖАРДИ обычно должен назначаться таким образом, чтобы доза эмпаглифлозина составляла 5 мг два раза в день (суточная доза 10 мг), а доза метформина оставалась такой же, как ранее. У пациентов, хорошо переносящих суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг и при необходимости улучшения контроля гликемии, она может быть увеличена до 25 мг.

Для пациентов, ранее получавших монотерапию эмпаглифлозииом, препарат СИНДЖАРДИ должен назначаться таким образом, чтобы суточная доза эмпаглифлозина была такая же, как ранее.

Для пациентов, ранее получавших комбинацию эмпаглифлозина и метформина в виде двух отдельных препаратов, препарат СИНДЖАРДИ должен назначаться таким образом, чтобы дозы эмпаглифлозина и метформина были такими же, как ранее.

Когда препарат СИНДЖАРДИ используется в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином, для уменьшения риска развития гипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины и/или инсулина.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется.

Однако у таких пациентов необходимо контролировать СКФ перед назначением препарата и как минимум 1 раз в год в течение всего периода терапии препаратом. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста необходимо проводить контроль функции почек более часто, например, каждые 3-6 месяцев.

Если ни одна из дозировок препарата СИНДЖАРДИ не подходит, от приема комбинированного препарата следует отказаться и продолжить терапию двумя отдельными препаратами эмпаглифлозина и метформина.

Таблица 1. Дозировки для пациентов с почечной недостаточностью

Пациенты пожилого возраста

Метформин выводится почками, из-за возможного снижения функции почек необходимо корректировать дозу метформина под регулярным контролем показателей функции почек (определение концентрации креатинина в плазме крови не менее 2-4 раз в год).

Дети и подростки

Применение у детей и подростков до 18 лет противопоказано в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата СИНДЖАРДИ у пациентов с нарушением функции печени противопоказано.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

При пропуске дозы, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Побочное действие

В клинических исследованиях наиболее часто сообщавшимся нежелательным явлением была гипогликемия, которая зависела от типа фоновой терапии, использовавшейся в соответствующих исследованиях, инфекции мочевыводящих и половых путей, увеличение мочеотделения.

В клинических исследованиях с применением эмпаглифлозина в комбинации с метформином каких-либо дополнительных нежелательных реакций по сравнению с нежелательными реакциями, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось.

Нежелательные реакции представлены ниже в Таблице (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000) или очень редко (< 1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали монотерапию эмпаглифлозином или комбинацию эмпаглифлозина и метформина (объединенный анализ плацебо-контролируемых и постмаркетинговых исследований):

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сравнима для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, в комбинации с линаглиптином и метформином, для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины + метформин (эмпаглифлозин 10 мг: 16,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 11,5%, плацебо: 8,4%) или в комбинации с инсулином + метформин (эмпаглифлозин 10 мг: 31,3%, эмпаглифлозин 25 мг: 36,2%, плацебо: 34,7%) частота развития гипогликемии была выше, чем в случае использования плацебо.

Тяжелая гипогликемия (требующая медицинского вмешательства)

Доля пациентов с тяжелой гипогликемией была невысокой (менее 1 %) и сравнимой для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, и для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения в сравнении с пациентами получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. Частота случаев тяжелой гипогликемии составляла 0,5%, 0% и 0,5% при применении эмпаглифлозина 10 мг, эмпаглифлозина 25 мг и плацебо соответственно на фоне терапии метформином в комбинации с инсулином. При применении эмпаглифлозина на фоне терапии метформином в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, а также на фоне терапии метформином в комбинации с линаглиптином ни одного случая тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином была выше (8,8 %), чем в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (6,6 %) или плацебо в комбинации с метформином (7,8 %). Также как и в случае применения плацебо инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Об инфекциях мочевыводящих путей чаще сообщалось у женщин, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином, чем у женщин, получавших плацебо; этого не наблюдалось в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином. Частота инфекций мочевыводящих путей у мужчин была небольшой и схожей в лечебных группах.

Генитальные инфекции

Частота развития таких нежелательных явлений как кандидозный вагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (4,0 %) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (3,9 %), чем при применении плацебо или плацебо в комбинации с метформином (1,3 %). Эти различия в частоте были менее заметными у мужчин. Нежелательные реакции со стороны половых органов были легкой и средней степени тяжести.

Увеличение мочеотделения

Частота случаев увеличенного мочеотделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (3,0%) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (2,9 %), чем в случае применения плацебо в комбинации с метформином (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и в группе пациентов, принимавших плацебо в комбинации с метформином (менее 1 %). Интенсивность увеличенного мочеотделения была легкой или умеренной.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением артериального давления, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) при применении эмпаглифлозина в комбинации с метформином была низкой или сопоставимой с плацебо (эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином (0,6 %), эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином (0,3 %), плацебо в комбинации с метформином (0,1 %). Глюкозурический эффект эмпаглифлозина сопровождается осмотическим диурезом, который может оказывать влияние на состояние гидратации пациентов в возрасте 75 лет и более. У пациентов в возрасте > 75 лет об уменьшении объема циркулирующей жидкости (ОЦК) в качестве нежелательного явления сообщалось в одном случае (этот пациент получал эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином).

Снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение концентрации креатинина в крови

Общая частота снижения скорости клубочковой фильтрации и повышения концентрации креатинина в крови были схожи при применении эмпаглифлазина и плацебо с метформином (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлазин 10 мг 0,5 %, эмпаглифлазин 25 мг 0,1 %, плацебо 0,4 %; Снижение скорости клубочковой фильтрации: эмпаглифлазин 10 мг 0,1 %, эмпаглифлазин 25 мг 0 %, плацебо 0,2 %). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг -0,02 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 1,46 мл/мин/1,73 м , эмпаглифлозин в дозе 25 мг — 2,05 мл/мин/1,73 м ). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

Передозировка

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований при однократном приеме эмпаглифлозина в дозе 800 мг (в 32 раза превышавшей максимальную суточную дозу) здоровыми добровольцами препарат переносился хорошо. Опыта применения препарата в дозе, превышающей 800 мг, нет.

При применении метформина в дозах, достигавших 85 г, гипогликемия не наблюдалась, однако в ряде случаев это привело к развитию лактоацидоза.

Значительная передозировка метформином или наличие сопутствующих факторов риска может привести к лактоацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ; возможность выведения эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалась.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований по лекарственным взаимодействиям препарата СИНДЖАРДИ не проводилось. Однако проводились фармакокинетические исследования по лекарственным взаимодействиям компонентов препарата СИНДЖАРДИ: эмпаглифлозина и метформина.

Эмпаглифлозин

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков, что в свою очередь может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

При совместном применении эмпаглифлозина с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, может повышаться риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5′-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Способность эмпаглифлозина, применяемого в терапевтических дозах, обратимо ингибировать или инактивировать основные изоферменты CYP450 или UGT1A1 невелика. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT1A1, считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для гликопротеина Р (P-gp), маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТЗ, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОАТ1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Взаимодействие эмпаглифлозина и индукторов ферментов семейства UGT не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с индукторами ферментов семейства UGT не рекомендуется в связи с потенциальным риском снижения эффективности эмпаглифлозина. Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59 %, 35 % и 53 %, соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов.

Метформин

Совместное применение противопоказано

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

На фоне функциональной печеночной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактоацидоза. Лечение препаратом СИНДЖАРДИ необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 часов до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 часов после, при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Совместное применение не рекомендуется

Алкоголь

При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты или печеночной недостаточности. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2)

Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие.
• ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови.
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикостероиды (ГКС) системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Назначаемые в виде инъекций β₂-адреномиметики: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных ЛС может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные ЛС, за исключением ингибиторов АПФ, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Нифедипин повышает абсорбцию и Сmax метформина.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут повышать риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с метформином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Особые указания

Препарат СИНЖАРДИ не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа.

Диабетический кетоацидоз

При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в том числе со смертельным исходом. В некоторых из этих случаев проявления диабетического кетоацидоза были атипичными и выражались лишь в умеренном повышении концентрации глюкозы в крови, не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

Если такие симптомы развиваются, пациенты должны быть незамедлительно обследованы для исключения кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. При подозрении на кетоацидоз препарат СИНДЖАРДИ следует отменить, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение. Более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме препарата СИНДЖАРДИ возможен у пациентов, находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов (так как эта комбинация может дополнительно увеличить образование кетоновых тел), пациентов с острым заболеванием, пациентов с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет типа 1, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациентов, злоупотребляющих алкоголем, пациентов с тяжелой дегидратацией и пациентов с кетоацидозом в анамнезе. У таких пациентов препарат СИНДЖАРДИ должен применяться с осторожностью. У пациентов, получающих препарат СИНДЖАРДИ, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приема препарата СИНДЖАРДИ в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Не рекомендуется возобновление терапии ингибиторами SGLT2 у пациентов, у которых на фоне их приема развился диабетический кетоацидоз, за исключением случаев, когда был четко установлен и исключен иной причинный фактор развития данного осложнения.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, как правило, выражающееся в ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Острое нарушение функции почек сопровождается накоплением метформина, что повышает риск развития лактоацидоза. В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или снижение приема жидкости), следует временно прекратить прием метформина и связаться со своим врачом.

Лекарственные препараты, которые могут значительно ухудшить функцию почек (такие как гипотензивные препараты, диуретики и НПВП) должны назначаться с осторожностью у пациентов, принимающих метформин. Другие сопутствующие факторы риска развития лактоацидоза — это чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, неудовлетворительный контроль гликемии, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также совместный прием лекарственных препаратов, которые могут вызвать лактоацидоз.

Пациенты должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. В случае подозрительных симптомов, пациент должен прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей -снижение рН крови (< 7,35), повышение концентрации лактата в плазме (> 5 ммоль/л), увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз прием препарата должен быть прекращен, а пациент немедленно госпитализирован.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств

Внутрисосудистое применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств во время радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и, соответственно, к накоплению метформина и риску возникновения лактоацидоза. Прием метформина необходимо отменить за 48 часов до или во время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и следует возобновлять не ранее чем через 48 часов после окончания исследования и только после того, как будет повторно оценена и признана нормальной функция почек.

Влияние на функцию почек

Согласно механизму действия, эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять СКФ.

Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с СКФ < 45 мл/мин/1,73 м , и должен быть отменен в случае наличия состояний, влияющих на функцию почек.

Функция сердца

Опыт применения препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association, NYHA) ограничен, и эмпаглифлозин никогда не применялся в клинических исследованиях с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса III-IV по NYHA. Сообщается, что в исследовании EMPA-REG OUTCOMt (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes — исследование влияния эмпаглифлозина на исходы заболеваний сердечно­сосудистой системы и смертность от них среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа) 10,1 % пациентов на момент его начала страдали сердечной недостаточностью. При этом достигнутое среди них снижение смертности от острых сердечно-сосудистых расстройств было сопоставимо с таковым в общей группе участников исследования.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью со стабильными показателями гемодинамики препарат СИНДЖАРДИ может применяться при условии регулярного мониторинга функции сердца и почек. У пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики препарат СИНДЖАРДИ противопоказан, так как он содержит метформин.

Поражение печени

В ходе клинических исследований были получены сообщения о случаях поражения печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь между применением эмпаглифлозина и поражением печени при этом установлена не была.

Повышение уровня гематокрита

Наблюдались случаи повышения уровня гематокрита в ходе лечения эмпаглифлозином.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и более имеется повышенный риск уменьшения ОЦК. Поэтому у таких пациентов препарат СИНДЖАРДИ должен применяться с осторожностью. Опыт применения у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат СИНДЖАРДИ пациентам старше 85 лет не рекомендуется.

Поскольку метформин выделяется почками, а у лиц пожилого возраста имеется тенденция к снижению функции почек, применение препарата СИНЖАРДИ в пожилом возрасте должно сопровождаться регулярным контролем функции почек.

Применение у пациентов с риском уменьшения ОЦК

Согласно механизму действия, прием ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа может приводить к умеренному снижению артериального давления. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение артериального давления нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет. В случае если у пациента, принимающего препарат СИНЖАРДИ, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта), следует тщательно мониторировать состояние пациента, артериальное давление, а такжe контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином и плацебо в комбинации с метформином, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, в том числе такие как пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в постмаркетинговых исследованиях. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии.

Хирургические вмешательства

Препарат СИНДЖАРДИ должен отменяться за 48 часов до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальнои или эпидуральной анестезии. Применение препарата может возобновляться не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания, и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии ухудшений.

Результаты лабораторного исследования мочи

Согласно механизму действия у пациентов, принимающих препарат СИНДЖАРДИ, определяется глюкоза в моче.

Увеличение частоты ампутаций нижних конечностей

В продолжающихся долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, присущ ли данный эффект всем представителям класса ингибиторов SGLT2. Пациентам, получающим СИНДЖАРДИ, как и любым другим лицам с сахарным диабетом необходимо рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата СИНДЖАРДИ на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме препарата СИНДЖАРДИ в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг + 5 мг, 850 мг + 5 мг, 1000 мг + 5 мг, 500 мг + 12,5 мг, 850 мг + 12,5 мг, 1000 мг + 12,5 мг.

По 10 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 3, 6 или 9 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.

Упаковка для стационаров: по 10 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 9 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку. По 2 пачки картонные в пленку из полиэтилена с этикеткой.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С, Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.

Не следует принимать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

или

Берингер Ингельхайм Эллас А.Е.

5-й км Пайания-Маркопуло, Короли Аттики, 19400 Греция

Организация, уполномоченная на принятие претензий от потребителей

ООО «Берингер Ингельхайм»

125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А стр.3

Купить Синджарди в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.