Энтекавир инструкция по применению цена отзывы аналоги цена

Механизм действия

Энтекавир — противовирусное ЛС против ВГВ (см. Микробиология).

Микробиология

Механизм действия

Энтекавир, аналог дезоксигуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против обратной транскриптазы ВГВ (rt), эффективно фосфорилируется до формы активного трифосфата, имеющей внутриклеточный Т_1/2 15 ч. Конкурируя с естественным субстратом деоксигуанозинтрифосфатом, энтекавира трифосфат функционально ингибирует все три активности обратной транскриптазы ВГВ: (1) прайминг обратной транскриптазы ВГВ, (2) обратную транскрипцию негативной нити прегеномной матричной РНК и (3) синтез позитивной нити ДНК ВГВ. Энтекавира трифосфат является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ и митохондриальной ДНК-полимеразы γ со значениями K_i от 18 до >160 мкМ.

Противовирусная активность

Энтекавир ингибировал синтез ДНК ВГВ (снижение на 50%, EC₅₀, полумаксимальная эффективная концентрация) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфицированных ВГВ дикого типа. Медиана значения ЕС₅₀ для энтекавира против ламивудинрезистентного ВГВ (rtL180M, rtM204V) составляла 0,026 мкМ (диапазон 0,010–0,059 мкМ).

Совместное применение нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с энтекавиром вряд ли уменьшит противовирусную эффективность энтекавира против ВГВ или любого из этих ЛС против ВИЧ. В анализах комбинации ВГВ в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти–ВГВ активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир не был антагонистом по отношению к активности этих шести НИОТ против ВИЧ в культуре клеток или эмтрицитабину в концентрациях, превышающих C_max энтекавира в 100 раз при дозе 1 мг.

Противовирусная активность против ВИЧ

Всесторонний анализ ингибирующей активности энтекавира против линейки лабораторных и клинических изолятов ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) с использованием различных клеток и условий анализа показал значения ЕС₅₀ в диапазоне от 0,026 до >10 мкМ; более низкие значения EC₅₀ наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир выбран для замещения M184I обратной транскриптазы ВИЧ в микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее действие при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замену M184V, показали снижение чувствительности к энтекавиру.

Резистентность

В культуре клеток

В анализах на культуре клеток для штаммов, резистентных к ламивудину, наблюдалось 8–30-кратное снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Дальнейшее снижение (>70 раз) фенотипической чувствительности к энтекавиру требовало наличия аминокислотных замен rtM204I/V с или без rtL180M вместе с дополнительными заменами в остатках rtT184, rtS202 или rtM250, или комбинации этих замен с или без rtI169 замены в rt ВГВ. Резистентные к ламивудину штаммы, несущие rtL180M плюс rtM204V в сочетании с аминокислотной заменой rtA181C, приводили к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру в 16–122 раза.

Клинические исследования

Пациенты, не принимавшие нуклеозидные ингибиторы

Генотипические оценки были выполнены на поддающихся оценке образцах (>300 копий/мл ДНК ВГВ сыворотки) от 562 пациентов, принимавших энтекавир в течение периода до 96 нед в исследованиях без использования нуклеозидных ингибиторов (AI463022, AI463027 и пролонгированное исследование AI463901). К 96-й нед свидетельства появления аминокислотной замены rtS202G с заменами rtL180M и rtM204V были обнаружены в ВГВ 2 пациентов (2/562 <1%), и у 1 из них наблюдался вирусологический возврат (увеличение на ≥1 log₁₀ выше самой низкой точки).

Кроме того, возникающие аминокислотные замены в rtM204I/V и rtL80I, rtV173L или rtL180M, которые приводили к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру в отсутствие изменений rtT184, rtS202 или rtM250, были обнаружены в ВГВ 3 пациентов (3/562 <1%), у которых наблюдался вирусологический возврат. Среди пациентов, которые продолжали лечение свыше 48 нед, 75% (202/269) имели ДНК ВГВ <300 копий/мл в конце дозирования (до 96 нед).

HBeAg-положительным (n=243) и HBeAg-отрицательным (n=39) пациентам, ранее не получавшим лечения, которые не смогли достичь определенного в исследовании полного ответа к 96 нед, было предложено продолжить лечение энтекавиром в пролонгированном исследовании. Полный ответ у HBeAg-положительных пациентов был <0,7 МЕq/мл (приблизительно 7–10⁵ копий/мл) сывороточной ДНК ВГВ и убыль HBeAg, а для HBeAg-отрицательных — <0,7 МЕq/мл ДНК ВГВ и нормализация АЛТ. Пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг 1 раз в день в течение дополнительных 144 нед. Из этих 282 пациентов 141 HBeAg-положительных и 8 HBeAg-отрицательных пациентов вошли в долгосрочное последующее пролонгированное исследование и были оценены на резистентность к энтекавиру. Из 149 пациентов, участвовавших в пролонгированном исследовании, у 88% (131/149), 92% (137/149) и 92% (137/149) был достигнут уровень сывороточной ДНК ВГВ <300 копий/мл к 144, 192 и 240-й нед (включая окончание дозирования) соответственно. Никаких новых замен, ассоциированных с резистентностью к энтекавиру, не было выявлено при сравнении генотипов оцениваемых изолятов с их соответствующими исходными изолятами. Кумулятивная вероятность развития замен rtT184, rtS202 или rtM250, ассоциированных с резистентностью к энтекавиру (в присутствии замен rtL180M и rtM204V), на 48, 96, 144, 192 и 240-й нед составила 0,2; 0,5; 1,2; 1,2; и 1,2% соответственно.

Ламивудинрезистентные пациенты

Генотипические оценки проводились на поддающихся оценке образцах от 190 пациентов, получавших энтекавир в течение до 96 нед в исследованиях ламивудинрезистентного ВГВ (AI463026, AI463014, AI463015 и пролонгированное исследование AI463901). К 96-й нед ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены в rtT184, rtS202 или rtM250, с изменениями rtI169 или без них, в присутствии аминокислотных замен rtM204I/V с или без rtL80V, rtV173L/M или rtL180M были обнаружены в ВГВ 22 пациентов (22/190=12%), из них у 16 был вирусологический возврат (увеличение ≥1 log₁₀ выше самой низкой точки), у 4 никогда не было отмечено супрессии <300 копий/мл. ВГВ от 4 этих пациентов имели замены, связанные с резистентностью к энтекавиру, на исходном уровне, и были приобретены дальнейшие изменения при лечении энтекавиром. В дополнение к 22 пациентам, у 3 пациентов наблюдался вирусологический возврат с появлением rtM204I/V и rtL80V, rtV173L/M или rtL180M. Для изолятов от пациентов, у которых наблюдался вирусологический возврат с появлением замен, связанных с резистентностью (n=19), медиана значений EC₅₀ энтекавира изменялась по сравнению с референсным значением в 19 раз на исходном уровне и в 106 раз во время вирусологического возврата.  Из пациентов, которые продолжили лечение после 48 нед, 40% (31/77) имели ДНК ВГВ <300 копий/мл в конце дозирования (до 96 нед).

Ламивудинрезистентным пациентам (n=157), которые не смогли достичь определенного в исследовании полного ответа к 96-й нед, было предложено продолжить лечение энтекавиром. Пациенты получали энтекавир по 1 мг 1 раз в день в течение дополнительных 144 нед. Из этих пациентов 80 пациентов приняли участие в долгосрочном исследовании с последующим наблюдением и были оценены на резистентность к энтекавиру. К 144, 192 и 240-й нед (включая конец приема), 34% (27/80), 35% (28/80) и 36% (29/80) соответственно достигли уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл. Кумулятивная вероятность развития замен, связанных с резистентностью к энтекавиру rtT184, rtS202 или rtM250 (в присутствии rtM204I/V с заменами rtL180M или без них) на 48, 96, 144, 192 и 240-й нед составила 6,2; 15; 36,3; 46,6 и 51,5% соответственно. В ВГВ 6 пациентов развились аминокислотные замены rtA181C/G/S/T при приеме энтекавира, и из них у 4 возникли замены, связанные с резистентностью к энтекавиру, в rtT184, rtS202 или rtM250, и у 1 была замена rtT184S на исходном уровне. Из 7 пациентов, у которых ВГВ имел замену rtA181 на исходном уровне, у 2 были также замены rtT184, rtS202 или rtM250 на исходном уровне, а еще у 2 они развились во время лечения энтекавиром.

В ходе комплексного анализа данных о резистентности к энтекавиру из 17 клинических испытаний фазы 2 и 3 возникшая замена rtA181C, ассоциированная с резистентностью к энтекавиру, была обнаружена у 5 из 1461 (0,3%) пациента во время лечения энтекавиром. Эта замена была обнаружена только в присутствии замен, ассоциированных с резистентностью к ламивудину, rtL180M плюс rtM204V.

Перекрестная резистентность

Среди аналогов нуклеозидных ингибиторов ВГВ наблюдалась перекрестная резистентность. В анализах на клеточных культурах энтекавир имел в 8–30 раз меньшее ингибирование синтеза ДНК ВГВ для ВГВ, содержащего ламивудин- и телбивудинассоциированные с резистентностью замены rtM204I/V с или без rtL180M, чем для ВГВ дикого типа. Замены rtM204I/V с rtL80I/V, rtV173L или rtL180M или без них, которые ассоциированы с резистентностью к ламивудину и телбивудину, также вызывают снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Эффективность энтекавира против ВГВ с заменами, ассоциированными с резистентностью к адефовиру, не была установлена в клинических испытаниях. Изоляты ВГВ от пациентов, резистентных к ламивудину, с неудачей при терапии энтекавиром, были чувствительны в культуре клеток к адефовиру, но оставались резистентными к ламивудину. Геномы рекомбинантных изолятов ВГВ, кодирующие замены, ассоциированные с резистентностью к адефовиру как rtA181V, так и rtN236T, имели 1,1- или 0,3-кратные сдвиги соответственно в чувствительности к энтекавиру в культуре клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетику однократной и многократных доз энтекавира оценивали у здоровых людей и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В.

Абсорбция

После приема внутрь у здоровых людей C_max энтекавира в плазме наблюдались между 0,5 и 1,5 ч. После многократного ежедневного приема в диапазоне доз от 0,1 до 1 мг C_ss и AUC в равновесном состоянии увеличивались пропорционально дозе. Равновесное состояние достигается после 6–10 дней ежедневного приема 1 раз в день с примерно 2-кратной кумуляцией. При приеме пероральной дозы 0,5 мг C_max в плазме в равновесном состоянии составляла 4,2 нг/мл, а C_min — 0,3 нг/мл. При приеме пероральной дозы 1 мг C_max составляла 8,2 нг/мл, а C_min — 0,5 нг/мл.

У здоровых людей биодоступность таблеток составляла 100% относительно перорального раствора. Пероральный раствор и таблетки могут использоваться как взаимозаменяемые.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию. Прием внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или с легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводил к задержке всасывания (1–1,5 ч при приеме с пищей vs 0,75 ч при приеме натощак), снижению С_max на 44–46% и снижению AUC на 18–20%.

Распределение

Основываясь на фармакокинетическом профиле энтекавира после перорального приема, оцениваемый кажущийся V_d превышает общий объем воды в организме, что позволяет предположить, что энтекавир экстенсивно распределяется в ткани. Связывание энтекавира с белками сыворотки человека in vitro составляет примерно 13%.

Метаболизм и выведение

После введения  меченного ¹⁴C-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты II фазы (конъюгаты глюкуронида и сульфата) наблюдались в незначительном количестве. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментной системы цитохрома P450 (см. «Взаимодействие»).

После достижения C_max концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально с конечным T_1/2 примерно 128–149 ч. Наблюдаемый индекс кумуляции ЛС примерно 2 при ежедневном приеме 1 раз в день, что предполагает эффективный T_1/2 примерно 24 ч.

Энтекавир выводится преимущественно почками, в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется от 62 до 73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о КФ и канальцевой секреции энтекавира (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Пол. Существенных гендерных различий фармакокинетики энтекавира нет.

Раса. Существенных расовых различий фармакокинетики энтекавира нет.

Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику энтекавира оценивали после приема однократной пероральной дозы 1 мг здоровыми молодыми и пожилыми добровольцами. AUC энтекавира была на 29,3% больше у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми. Различия в экспозиции у пожилых и молодых людей, скорее всего, были связаны с различиями в функции почек. Корректировка дозы энтекавира должна основываться предпочтительнее на функции почек пациента, а не на возрасте.

Применение в педиатрии. Фармакокинетика энтекавира в равновесном состоянии была оценена у HBeAg-положительных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до менее 18 лет с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы и получавших ламивудин. Результаты представлены в таблице 1. Экспозиция энтекавира у пациентов, ранее не получавших ингибиторы нуклеозидов, была сходна с экспозицией, достигнутой у взрослых, получавших дозы 0,5 мг 1 раз в день. Экспозиция энтекавира у пациентов, принимавших ламивудин, была такой же, как у взрослых, получавших 1 мг один раз в день.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры у педиатрических пациентов

¹ Пациенты получали 1 раз в день дозы от 0,015 мг/кг до максимальной 0,5 мг.

² Пациенты получали 1 раз в день дозы от 0,030 мг/кг до максимальной 1 мг.

Нарушение функции почек. Фармакокинетику энтекавира после однократного приема в дозе 1 мг изучали у пациентов (без хронической инфекции ВГВ) с выбранной степенью нарушения функции почек, включая пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД). Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры у пациентов с выбранной степенью почечной функции

¹ Дозирование сразу после гемодиализа.

После приема однократной дозы энтекавира 1 мг за 2 ч до сеанса гемодиализа гемодиализ удалял приблизительно 13% дозы энтекавира в течение 4 ч. ПАПД удалял примерно 0,3% дозы в течение 7 дней.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику энтекавира после приема однократной дозы 1 мг изучали у взрослых пациентов (без хронической инфекции ВГB) с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по классификации Чайлд-Туркотт-Пью (ЧТП). Фармакокинетика энтекавира была сходной у пациентов с нарушением функции печени и здоровых людей из контрольной группы; поэтому не рекомендуется корректировать дозу энтекавира у пациентов с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику энтекавира не изучали у детей с нарушением функции печени.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности энтекавира у реципиентов с трансплантатом. В небольшом пилотном исследовании применения энтекавира у ВГВ-инфицированных реципиентов с трансплантатом печени, получавших стабильную дозу циклоспорина А (n=5) или такролимуса (n=4), экспозиция энтекавира была примерно в 2 раза выше, чем у здоровых людей с нормальной функцией почек. Нарушение функции почек способствовало увеличению экспозиции энтекавира у этих пациентов. Возможность ФКВ энтекавира и циклоспорина А или такролимуса официально не оценивали (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Долгосрочные исследования канцерогенности энтекавира при пероральном применении у мышей и крыс были проведены при экспозициях примерно до 42 раз (мыши) и 35 раз (крысы) выше по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у человека при наивысшей рекомендуемой дозе 1 мг/сут. В исследованиях на мышах и крысах энтекавир проявлял канцерогенное действие. Неизвестно, насколько предиктивными могут быть результаты исследований канцерогенности на грызунах для человека (см. «Побочные действия»).

У мышей количество аденом легких увеличивалось у самцов и самок при экспозициях в 3 и 40 раз выше, чем таковые у человека. Частота карцином легких как у самцов, так и у самок мышей увеличивалась при экспозициях в 40 раз выше таковых у человека. Развитие комбинированных аденом и карцином легких увеличивалось у самцов мышей при экспозициях в 3 раза и у самок мышей при экспозициях в 40 раз выше таковых у человека. Развитию опухоли предшествовала пролиферация пневмоцитов в легких, чего не наблюдали у крыс, собак или обезьян при применении энтекавира, что подтверждает вывод о том, что опухоли легких у мышей могут быть видоспецифичным явлением. Частота гепатоцеллюлярных карцином была повышена у самцов, и комбинированные аденомы и карциномы печени также развивались чаще при экспозициях в 3 и 40 раз выше, чем таковые у человека. Частота карциномы легких как у самцов, так и у самок мышей увеличивалась при экспозициях в 42 раза выше, чем у человека. Развитие сосудистых опухолей у самок мышей (гемангиомы яичников и матки и гемангиосаркомы селезенки) увеличивалось при экспозициях в 40 раз больше, чем таковые у человека. У крыс развитие гепатоцеллюлярных аденом увеличивалось у самок при экспозициях в 24 раза больше, чем таковые у человека; частота комбинированных аденом и карцином также увеличивалась у самок при экспозициях в 24 раза больше таковых у человека. Глиомы головного мозга индуцировались как у самцов, так и у самок при экспозициях в 35 и 24 раза больше, чем таковые у человека. Фибромы кожи индуцировались у самок при экспозициях в 4 раза выше, чем таковые у человека.

Мутагенность. Энтекавир был кластогенным при исследовании на культурах лимфоцитов человека. Энтекавир не проявлял мутагенности в тесте оценки обратных мутаций у бактерий (тест Эймса) с использованием штаммов S.typhimurium и E.coli в присутствии или в отсутствие метаболической активации, в тесте генных мутаций на клетках млекопитающих и в тесте на трансформацию клеток эмбриона сирийского хомячка. Энтекавир был также негативным в in vivo микроядерном тесте и тесте репарации ДНК у крыс.

Влияние на фертильность. В исследованиях репродуктивной токсикологии, в которых у животных применяли энтекавир в дозе до 30 мг/кг в течение до 4 нед, не было обнаружено каких-либо доказательств нарушения фертильности у самцов или самок крыс при системных экспозициях, превышающих более чем в 90 раз таковые у человека при наивысшей рекомендуемой дозе 1 мг/сут. В токсикологических исследованиях у грызунов и собак дегенерация семенных канальцев наблюдалась при экспозициях, в 35 или более раз превышающих таковые у человека. У обезьян изменений яичек не наблюдалось.

Клинические исследования

Исследования у взрослых пациентов продолжительностью в 48 нед

Безопасность и эффективность энтекавира у взрослых были оценены в трех актив-контролируемых испытаниях фазы 3. Эти исследования включали 1633 пациента в возрасте 16 лет и старше с хронической инфекцией ВГB (HBsAg-позитивная сыворотка в течение не менее 6 мес), сопровождаемых доказательствами репликации вируса (обнаруживаемая ДНК ВГВ в сыворотке, измеренная с помощью гибридизации методом разветвленной ДНК или ПЦР-теста (polymerase chain reaction, PCR, полимеразная цепная реакция, ПЦР). Пациенты имели устойчиво повышенные уровни АЛТ, по крайней мере в 1,3 раза выше ВГН, и хроническое воспаление при биопсии печени, совместимое с диагнозом хронического вирусного гепатита. Безопасность и эффективность энтекавира были также оценены в исследовании 191 ВГВ-инфицированного пациента с декомпенсированным заболеванием печени и в исследовании 68 пациентов, коинфицированных ВГВ и ВИЧ.

Пациенты, ранее не принимавшие нуклеозидные ингибиторы, с компенсированным заболеванием печени

HBeAg-положительные. Исследование AI463022 представляло собой многонациональное рандомизированное двойное слепое исследование энтекавира в дозе 0,5 мг 1 раз в день по сравнению с ламивудином 100 мг 1 раз в день в течение минимум 52 нед у 709 (из 715 рандомизированных) пациентов, ранее не получавших ингибиторы нуклеозидов, с хронической инфекцией ВГB, компенсированным заболеванием печени и выявляемым HBeAg. Средний возраст пациентов составлял 35 лет, 75% были мужчинами, 57% — представителями азиатской расы, 40% — европеоидной и 13% ранее получали интерферон альфа. Исходно у пациентов средний показатель Knodell Necroinflammatory Score составлял 7,8, уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью анализа Roche COBAS Amplicor PCR, составлял 9,66 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке — 143 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 89% пациентов.

HBeAg-отрицательный (анти-HBe-положительный/ВГВ-ДНК-положительный). Исследование AI463027 — многонациональное рандомизированное двойное слепое исследование энтекавира в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки по сравнению с ламивудином 100 мг 1 раз в сутки в течение минимум 52 нед у 638 (из 648 рандомизированных) пациентов, ранее не принимавших нуклеозидные ингибиторы, с HBeAg-отрицательной (HBeAb-положительной) хронической вирусной инфекцией гепатита В и компенсированным заболеванием печени. Средний возраст испытуемых составлял 44 года, 76% были мужчинами, 39% — представителями азиатской расы, 58% — европеоидной расы и 13% ранее получали интерферон альфа. Исходно у пациентов показатель Knodell Necroinflammatory Score составлял 7,8, уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью анализа Roche COBAS Amplicor PCR, составлял 7,58 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке — 142 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 88% пациентов.

В исследованиях AI463022 и AI463027 энтекавир превосходил ламивудин по первичной конечной точке эффективности — гистологическому улучшению, определяемому как снижение на 2 или более балла по Knodell Necroinflammatory Score без ухудшения по Knodell Fibrosis Score на 48-й нед, а также по вторичным показателям эффективности, измеряемым по снижению вирусной нагрузки и нормализации АЛТ. Гистологическое улучшение и изменение показателя Ishak Fibrosis Score показаны в таблице 3. Отдельные вирусологические, биохимические и серологические показатели результатов показаны в таблице 4.

Таблица 3

Гистологическое улучшение и изменение по Ishak Fibrosis Score на 48-й нед, у пациентов, не принимавших нуклеозидные ингибиторы, в исследованиях AI463022 и AI463027

¹ Пациенты с поддающейся оценке гистологией на исходном уровне (исходный показатель по Knodell Necroinflammatory Score ≥2).

² Снижение на ≥2 балла по Knodell Necroinflammatory Score по сравнению с исходным уровнем без ухудшения по Knodell Fibrosis Score.

³ По Ishak Fibrosis Score улучшение = снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем и ухудшение = увеличение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 4

Выбранные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки на 48-й нед у пациентов, не принимавших нуклеозидные ингибиторы, в исследованиях AI463022 и AI463027

¹ Roche COBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).

Гистологическое улучшение не зависело от исходного уровня ДНК ВГВ или АЛТ.

Резистентные к ламивудину пациенты с компенсированным заболеванием печени

Исследование AI463026 было многонациональным рандомизированным двойным слепым исследованием энтекавира с участием 286 (из 293 рандомизированных) пациентов с резистентной к ламивудину хронической вирусной инфекцией гепатита B и компенсированным заболеванием печени. Пациенты, получавшие ламивудин при включении в исследование, либо переходили на прием энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день (не было ни периода вымывания, ни частичного перекрытия), либо продолжали принимать ламивудин в дозе 100 мг в течение как минимум 52 нед. Средний возраст пациентов составлял 39 лет, 76% были мужчинами, 37% — представителями азиатской расы, 62% — европеоидной и 52% ранее получали интерферон альфа. Медиана продолжительности предшествующей терапии ламивудином составляла 2,7 года, и 85% имели мутацию резистентности к ламивудину на исходном уровне при исследовании с помощью анализа олигонуклеотидными зондами. На исходном уровне средний показатель по Knodell Necroinflammatory Score составлял 6,5, средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью Roche COBAS Amplicor PCR assay, составлял 9,36 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке — 128 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 87% пациентов.

Энтекавир превосходил ламивудин по первичной конечной точке гистологического улучшения (с использованием Knodell Score на 48-й нед). Эти результаты и изменение показателя Ishak Fibrosis Score показаны в таблице 5. В таблице 6 показаны отдельные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки.

Таблица 5

Гистологическое улучшение и изменение по Ishak Fibrosis Score на 48-й нед у пациентов, резистентных к ламивудину, в исследовании AI463026

¹ Пациенты с поддающейся оценке гистологией на исходном уровне (исходный показатель по Knodell Necroinflammatory Score ≥2).

² Снижение на ≥2 балла по Knodell Necroinflammatory Score по сравнению с исходным уровнем без ухудшения по Knodell Fibrosis Score.

³ По Ishak Fibrosis Score улучшение = снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем и ухудшение = увеличение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 6

Выбранные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки на 48-й нед у пациентов, резистентных к ламивудину, в исследовании AI463026

¹ Roche COBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).

Гистологическое улучшение не зависело от исходного уровня ДНК ВГВ или АЛТ.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Исследование AI463048 было рандомизированным открытым исследованием энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день в сравнении с адефовира дипивоксилом в дозе 10 мг 1 раз в день у 191 (из 195 рандомизированных) взрослых пациентов с HBeAg-положительной или HBeAg-отрицательной хронической инфекцией ВГВ и доказательствами декомпенсации функции печени, определяемой как оценка по шкале ЧТП 7 или выше. Пациенты либо не получали лечения против ВГВ, либо ранее лечились преимущественно ламивудином или интерфероном альфа.

В исследовании AI463048 100 пациентов были рандомизированы для лечения энтекавиром и 91 пациент — для лечения адефовира дипивоксилом. Два пациента, рандомизированных для лечения адефовира дипивоксилом, фактически получали лечение энтекавиром на протяжении всего исследования. Средний возраст испытуемых составлял 52 года, 74% были мужчинами, 54% — представителями азиатской расы, 33% — европеоидной и 5% — негроидной/афроамериканцы. Исходно у пациентов средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке по данным ПЦР составлял 7,83 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ — 100 Ед/л; 54% пациентов были HBeAg-положительными; 35% имели генотипические признаки резистентности к ламивудину. Исходный средний балл ЧТП составлял 8,6. Результаты для выбранных конечных точек исследования на 48-й нед показаны в таблице 7.

Таблица 7

Выбранные конечные точки на 48-й нед, пациенты с декомпенсированным заболеванием печени, исследование AI463048

¹ Конечные точки были проанализированы с использованием метода согласно назначенному лечению (ITT), леченные пациенты согласно рандомизации.

² Roche COBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).

³ Определяется как уменьшение или отсутствие изменений по сравнению с исходным уровнем оценки по шкале ЧТП.

⁴ Значение — это пациенты с отклонениями от нормы на исходном уровне.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ

Исследование AI463038 было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием энтекавира в сравнении с плацебо с участием 68 пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, у которых возник рецидив виремии ВГВ при проведении ламивудинсодержащей высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).  Пациенты продолжали получать схему ВААРТ, содержащую ламивудин (доза ламивудина 300 мг/сут), и им был назначен дополнительно либо энтекавир 1 мг 1 раз в сутки (51 пациент), либо плацебо (17 пациентов) в течение 24 нед с последующей открытой фазой в течение дополнительных 24 нед, где все испытуемые получали энтекавир. Исходно у пациентов средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке по данным ПЦР составлял 9,13 log₁₀ копий/мл. Девяносто девять процентов пациентов были HBeAg-положительными на исходном уровне, со средним исходным уровнем АЛТ 71,5 Ед/л. Медиана РНК ВИЧ оставалась неизменной на уровне примерно 2 log₁₀ копий/мл в течение 24 нед слепой терапии. Вирусологические и биохимические конечные точки на 24-й нед показаны в таблице 8. Данных о пациентах с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, не получавших ранее терапии ламивудином, нет. Энтекавир не оценивали у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, которые не получали одновременно эффективного лечения ВИЧ (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 8

Вирусологические и биохимические конечные точки на 24-й нед, исследование AI463038

¹ Все пациенты также получали схему ВААРТ, содержащую ламивудин.

² Roche COBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).

³ Процент пациентов с аномальным уровнем АЛТ (>1±ВГН) на исходном уровне, которые достигли нормализации АЛТ (n=35 для энтекавира и n=12 для плацебо).

Для пациентов, которым первоначально был назначен энтекавир, в конце открытой фазы (48-я нед) 8% пациентов имели ДНК ВГВ <300 копий/мл по данным ПЦР, среднее изменение от исходного уровня ДНК ВГВ по данным ПЦР составило −4,2 log₁₀ копий/мл, и у 37% пациентов с аномальным уровнем АЛТ на исходном уровне уровень АЛТ нормализовался (≤1 ВГН).

Исследования у взрослых пациентов продолжительностью более 48 нед

Оптимальная продолжительность терапии энтекавиром неизвестна. Согласно установленным протоколом критериям клинических испытаний фазы 3, пациенты прекращали лечение энтекавиром или ламивудином через 52 нед в соответствии с определением ответа, основанным на вирусологической супрессии ВГВ (<0,7 МЕq/мл по анализу bДНК) и потере HBeAg (у HBeAg-положительных пациентов) или АЛТ <1,25 ВГН (у HBeAg-отрицательных пациентов) на 48-й нед.

Пациенты, которые достигли вирусологической супрессии, но не имели серологического ответа (HBeAg-положительные) или не достигли уровня АЛТ <1,25 ВГН (HBeAg-отрицательные), продолжали слепое дозирование в течение 96 нед или до тех пор, пока не были достигнуты критерии ответа. Эти руководящие принципы ведения пациентов, определенные протоколом, не предназначены для использования в клинической практике.

Пациенты, ранее не принимавшие нуклеозидные ингибиторы

Из HBeAg-позитивных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы (исследование AI463022), 243 (69%) пациентов, получавших энтекавир, и 164 (46%) пациентов, получавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. Из тех, кто продолжал слепое лечение в течение 2-го года, у 180 (74%) пациентов, получавших энтекавир, и 60 (37%) пациентов, получавших ламивудин, в конце дозирования (до 96 нед) ДНК ВГВ достигла <300 копий/мл по данным ПЦР. 193 (79%) испытуемых, получавших энтекавир, достигли уровня АЛТ ≤1±ВГН по сравнению со 112 (68%) пациентами, получавшими ламивудин, а сероконверсия HBeAg произошла у 26 (11%) пациентов, получавших энтекавир, и 20 (12%) пациентов, получавших ламивудин.

Из HBeAg-позитивных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы, 74 (21%) пациента, получавших энтекавир, и 67 (19%) пациентов, получавших ламивудин, соответствовали определению ответа на 48-й нед, прекратили прием исследуемых ЛС и наблюдались после прекращения лечения в течение 24 нед. Среди респондентов ответивших на энтекавир, 26 (35%) испытуемых имели ДНК ВГВ <300 копий/мл, 55 (74%) испытуемых имели АЛТ ≤1 ВГН, и у 56 (76%) испытуемых была устойчивая сероконверсия HBeAg в конце периода наблюдения. Среди респондентов, ответивших на ламивудин, у 20 (30%) пациентов ДНК ВГВ была <300 копий/мл, у 41 (61%) испытуемых наблюдался уровень АЛТ ≤1 ВГН, а у 47 (70%) пациентов к концу периода наблюдения сохранялась сероконверсия HBeAg.

Из HBeAg-отрицательных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы (исследование AI463027), 26 (8%) пациентов, получавших энтекавир, и 28 (9%) пациентов, получавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. В этой небольшой когорте, продолжающей лечение в течение 2-го года, 22 получавших энтекавир пациента и 16 пациентов, получавших ламивудин, имели ДНК ВГВ <300 копий/мл по данным ПЦР, а 7 и 6 пациентов соответственно имели АЛТ ≤1±ВГН в конце дозирования (до 96 нед).

Из HBeAg-отрицательных пациентов, ранее не принимавших нуклеозидные ингибиторы, 275 (85%) пациентов, принимавших энтекавир, и 245 (78%) пациентов, принимавших ламивудин, соответствовали определению ответа на 48-й нед, прекратили прием исследуемых ЛС и наблюдались после прекращения лечения в течение 24 нед. В этой когорте очень мало пациентов в каждой группе лечения имели ДНК ВГВ <300 копий/мл по данным ПЦР в конце периода наблюдения. В конце периода наблюдения у 126 (46%) пациентов, получавших энтекавир, и 84 (34%) пациентов, получавших ламивудин, был уровень АЛТ ≤1±ВГН.

Ламивудинрезистентные пациенты

Из ламивудинрезистентных пациентов (исследование AI463026), 77 (55%) пациентов, принимавших энтекавир, и 3 (2%) пациента, принимавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. В этой когорте принимавших энтекавир пациентов 31 (40%) пациент достиг уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл, 62 (81%) пациента имели АЛТ ≤1 ВГН, а 8 (10%) пациентов продемонстрировали сероконверсию HBeAg в конце дозирования.

Результаты у педиатрических пациентов

Фармакокинетика, безопасность и противовирусная активность энтекавира у педиатрических пациентов первоначально оценивалась в исследовании AI463028. Двадцать четыре HBeAg-положительных педиатрических пациента от 2 до 18 лет с компенсированной хронической инфекцией гепатита B и повышенным уровнем АЛТ принимали энтекавир 0,015 мг/кг (до 0,5 мг) или 0,03 мг/кг (до 1 мг) 1 раз в сутки. Пятьдесят восемь процентов (14/24) пациентов, ранее не получавших лечения, и 47% (9/19) пациентов, получавших ламивудин, достигли уровня ДНК ВГВ <50 МЕ/мл на 48-й нед, а уровень АЛТ нормализовался у 83% (20/24) ранее не леченных пациентов и 95% (18 из 19) пациентов, получавших ламивудин.

Безопасность и противовирусная эффективность были подтверждены в исследовании AI463189, исследовании энтекавира у 180 педиатрических пациентов от 2 до 18 лет, ранее не получавших лечение ингибиторами нуклеозидов, с HBeAg-положительной хронической инфекцией гепатита B, компенсированным заболеванием печени и повышенным уровнем АЛТ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения слепого лечения энтекавиром от 0,015 мг/кг до 0,5 мг/сут (n=120) или плацебо (n=60). Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (от 2 до 6 лет, от >6 до 12 лет и от >12 до <18 лет). Исходные демографические данные и характеристики заболевания ВГВ были сопоставимы в двух группах лечения и между возрастными когортами. На момент начала исследования среднее значение ДНК ВГВ составляло 8,1 log₁₀ МЕ/мл, а средний уровень АЛТ — 103 Ед/л. Первичная конечная точка эффективности представляла собой совокупность сероконверсии HBeAg и сывороточной ДНК ВГВ <50 МЕ/мл на 48-й нед, оцененных у первых 123 пациентов, достигших 48 нед лечения слепым методом. Двадцать четыре процента (20/82) пациентов в группе, получавшей энтекавир, и 2% (1/41) пациентов в группе, получавшей плацебо, достигли первичной конечной точки. 46% (38/82) пациентов, получавших энтекавир, и 2% (1/41) пациентов, получавших плацебо, достигли уровня ДНК ВГВ <50 МЕ/мл на 48-й нед. Нормализация АЛТ наблюдалась у 67% (55/82) пациентов, получавших энтекавир, и 22% (9/41) пациентов, получавших плацебо; 24% (20/82) пациентов, получавших энтекавир, и 12% (5/41) пациентов, получавших плацебо, имели сероконверсию HBeAg.

Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе.

— Обострения гепатита после прекращения лечения (см. «Меры предосторожности»).

— Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Опыт клинических испытаний у взрослых

Компенсированное поражение печени

Оценка побочных реакций основана на четырех исследованиях (AI463014, AI463022, AI463026 и AI463027), в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом B и компенсированным заболеванием печени получали двойную слепую терапию энтекавиром 0,5 мг/сут (n=679), энтекавиром 1 мг/сут (n=183) или ламивудином (n=858) в период до 2 лет. Медиана продолжительности терапии составила 69 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 63 нед для пациентов, получавших ламивудин, в исследованиях AI463022 и AI463027 и 73 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 51 нед для пациентов, получавших ламивудин, в исследованиях AI463026 и AI463014. Профили безопасности энтекавира и ламивудина в этих исследованиях были сопоставимы.

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести (≥3%), по крайней мере, возможно, связанными с исследуемым ЛС, у пациентов, получавших энтекавир, были головная боль, утомляемость, головокружение и тошнота. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ламивудин, были головная боль, утомляемость и головокружение. Один процент пациентов, получавших энтекавир, в этих четырех исследованиях по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин, прекратили лечение из-за побочных эффектов или аномальных результатов лабораторных тестов.

Клинические побочные реакции средней–тяжелой степени выраженности, которые по крайней мере, возможно, были связаны с лечением во время терапии в четырех клинических исследованиях, в которых энтекавир сравнивали с ламивудином, представлены в таблице 9.

Таблица 9

Клинические побочные реакции средней–тяжелой интенсивности (степени 2–4), зарегистрированные в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет

¹ Исследования AI463022 и AI463027.

² Включает исследование AI463026 и группы лечения энтекавиром 1 мг и ламивудином в исследовании AI463014, многонациональном рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 2, в котором применяли три дозы энтекавира (0,1; 0,5 и 1 мг) 1 раз в день в сравнении с продолжением приема ламивудина 100 мг 1 раз в день в течение периода до 52 нед у пациентов, у которых отмечалась рецидивирующая виремия при терапии ламивудином.

³ Включает события возможной, вероятной, определенной или неизвестной связи с режимом лечения.

Отклонения лабораторных тестов

Частота отдельных возникших в связи с лечением отклонений лабораторных показателей, выявленных во время терапии в четырех клинических испытаниях энтекавира по сравнению с терапией ламивудином, показана в таблице 10.

Таблица 10

Отклонения некоторых лабораторных показателей, появившиеся при лечении, о которых сообщалось в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет

¹ Исследования AI463022 и AI463027.

² Включает исследование AI463026 и группы лечения энтекавиром 1 мг и ламивудином в исследовании AI463014, многонациональном рандомизированном двойном слепом исследования фазы 2, в котором применяли три дозы энтекавира (0,1; 0,5 и 1 мг) 1 раз в день в сравнении с продолжением приема ламивудина 100 мг 1 раз в день в течение периода до 52 нед у пациентов с рецидивирующей виремией при терапии ламивудином.

³ Включает гематологию, стандартные биохимические анализы, функциональные тесты почек и печени, ферменты поджелудочной железы и общий анализ мочи.

⁴ Степень 3 = 3+, значительная, ≥500 мг/дл; степень 4 = 4+, выраженная, тяжелая.

⁵ Степень 3 = 3+, значительная; степень 4 = ≥4+, выраженная, тяжелая, большинство.

Значение во время лечения ухудшилось по сравнению с исходным уровнем до степени 3 или 4 по всем параметрам, кроме альбумина (любое значение во время лечения <2,5 г/дл), подтвержденного повышения креатинина ≥0,5 мг/дл и АЛТ >10 ВГН и >2 от исходного уровня.

Среди пациентов, получавших энтекавир в этих исследованиях, повышение уровня АЛТ во время лечения более чем в 10 раз выше ВГН и более чем в 2 раза больше исходного уровня, как правило, разрешалось при продолжении лечения. Большинство этих обострений было ассоциировано со снижением вирусной нагрузки в ≥2 log₁₀/мл, которое предшествовало повышению уровня АЛТ или совпадало с ним. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.

Обострения гепатита после прекращения лечения

Обострение гепатита или скачок АЛТ определялось как АЛТ, более чем в 10 раз превышающее ВГН и более чем в 2 раза превышающее референсный уровень у пациента (минимум исходного уровня или последнее измерение в конце дозирования). Для всех пациентов, которые прекратили лечение (независимо от причины), в таблице 11 представлена доля пациентов в каждом исследовании, у которых после лечения наблюдался скачок АЛТ. В этих исследованиях подгруппе пациентов было разрешено прекратить лечение на 52 неделе или позже, если они достигли ответа на терапию, определенного протоколом. Если отменить энтекавир без учета реакции на лечение, частота обострений после лечения может быть выше (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 11

Обострения гепатита во время последующего наблюдения без лечения у участников исследований AI463022, AI463027 и AI463026

¹ Референсный уровень — минимум исходного уровня или последнее измерение в конце дозирования. Медиана времени без лечения до обострения составила 23 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 10 нед для пациентов, получавших ламивудин.

Декомпенсированное заболевание печени

Исследование AI463048 представляло собой рандомизированное открытое исследование энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день в сравнении с адефовира дипивоксилом в дозе 10 мг 1 раз в день в течение периода до 48 нед у взрослых пациентов с хронической инфекцией ВГВ и доказательством печеночной декомпенсации, определенном как оценка 7 или выше по шкале ЧТП (см. Клинические исследования). Среди 102 пациентов, получавших энтекавир, наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечения, любой степени тяжести, независимо от причинной связи, развившимися в течение 48 нед, были периферические отеки (16%), асцит (15%), пирексия (14%), печеночная энцефалопатия (10%) и инфекции верхних дыхательных путей (10%). Клинические побочные реакции, не указанные в таблице 9, которые наблюдались в течение периода 48 нед, включали снижение уровня бикарбоната в крови (2%) и почечную недостаточность (<1%).

Восемнадцать из 102 (18%) пациентов, получавших энтекавир, и 18/89 (20%) пациентов, получавших адефовира дипивоксил, умерли в течение первых 48 нед терапии. Большинство смертей (11 в группе энтекавира и 16 в группе адефовира дипивоксила) были вызваны причинами, связанными с поражением печени, таким как печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром и кровотечение из верхних отделов ЖКТ. Частота гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в течение 48 нед составила 6% (6/102) у пациентов, получавших энтекавир, и 8% (7/89) у пациентов, получавших адефовира дипивоксил. Пять процентов пациентов в любой группе лечения прекратили терапию из-за развития нежелательного явления в течение 48 нед.

Ни у одного из пациентов в обеих группах лечения не наблюдалось обострения печеночной недостаточности (АЛТ >2 от исходного уровня и >10 ВГН) в течение 48 нед. Одиннадцать из 102 (11%) пациентов, получавших энтекавир, и 11/89 (13%) пациентов, получавших адефовира дипивоксил, имели подтвержденное повышение креатинина сыворотки на 0,5 мг/дл в течение 48 нед.

Коинфекция ВИЧ /гепатит В

Профиль безопасности энтекавира в дозе 1 мг (n=51) у пациентов с коинфекцией ВИЧ/гепатит В, включенных в исследование AI463038, был сходен с профилем безопасности в группе плацебо (n=17) в течение 24 нед слепого лечения и сходен с профилем, наблюдаемым у пациентов, не инфицированных ВИЧ (см. «Меры предосторожности»).

Реципиенты с трансплантатом печени

Среди 65 пациентов, получавших энтекавир, частота и характер нежелательных явлений соответствовали тем, которые ожидались у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и известному профилю безопасности энтекавира.

Опыт клинических испытаний в педиатрии

Безопасность энтекавира у педиатрических пациентов от 2 до 18 лет основана на результатах двух клинических испытаний с участием пациентов с хронической инфекцией ВГВ (одно фармакокинетическое исследование фазы 2 (AI463028) и одно исследование фазы 3 (AI463189). Эти испытания предоставили опыт с участием 168 HBeAg-положительных пациентов, получавших энтекавир с медианой продолжительности 72 нед. Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических пациентов, получавших лечение энтекавиром, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических испытаниях энтекавира у взрослых. Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось более чем у 1% педиатрических пациентов, включали боль в животе, случаи сыпи, плохие вкусовые характеристики («ненормальный вкус продукта»), тошноту, диарею и рвоту.

Постмаркетинговый опыт

Данные долгосрочного наблюдательного исследования

Исследование AI463080 было рандомизированным всемирным наблюдательным открытым исследованием фазы 4 для оценки долгосрочных рисков и преимуществ лечения энтекавиром (0,5 или 1 мг/сут) по сравнению с другим стандартным лечением нуклеотидными/нуклеозидными аналогами у пациентов с хронической ВГВ-инфекцией.

В общей сложности 12378 пациентов получали лечение энтекавиром (n=6216) или другое лечение гепатита В с использованием нуклеоз(т)идов (не-энтекавир (ETV) (n=6162). Пациентов оценивали на начальном этапе, а затем каждые 6 мес в течение 10 лет. Основными клиническими исходами, оцененными в ходе исследования, были злокачественные новообразования в целом, прогрессирование гепатита B, ГЦК, злокачественные новообразования, не связанные с ГЦК, и смерть. Исследование показало, что прием энтекавира не был значимо связан с повышением риска злокачественных новообразований по сравнению с другим стандартным лечением гепатита В нуклеоз(т)идами, что оценивалось либо по совокупной конечной точке злокачественных новообразований в целом, либо по индивидуальной конечной точке злокачественных новообразований без ГЦК. Наиболее частым злокачественным новообразованием как в группе энтекавира, так и в группе не-ETV была ГЦК, за которой следовали злокачественные новообразования ЖКТ. Данные также показали, что длительное применение энтекавира не было ассоциировано с более низкой частотой прогрессирования ВГВ-заболевания или более низким уровнем смертности в целом по сравнению с другими ВГВ-нуклеоз(т)идами. Основные оценки клинических исходов событий представлены в таблице 12.

Таблица 12

Основной анализ сроков до установленных событий — рандомизированные леченые пациенты

Анализы были стратифицированы по географическому региону и предшествующему опыту с нуклео(т)идами ВГВ.

n=общее количество пациентов.

¹ Злокачественные новообразования в целом — это комбинация событий ГЦК или злокачественного новообразования, отличного от ГЦК. Прогрессирование гепатита В, связанное с поражением печени, представляет собой комбинацию событий смерти, связанной с поражением печени, ГЦК или прогрессированием гепатита В без ГЦК.

² 95,03% ДИ для злокачественных новообразований в целом, смерти и прогрессирования гепатита В, связанного с поражением печени ВГВ; 95% ДИ для злокачественных новообразований без ГЦК и ГЦК.

³ У одного пациента до лечения был случай ГЦК, и он был исключен из анализа.

Ограничения исследования включали популяционные изменения в течение длительного периода наблюдения и более частые изменения лечения после рандомизации в группе не-ETV. Кроме того, исследование было недостаточно мощным, чтобы продемонстрировать разницу в частоте злокачественных новообразований, не связанных с ГЦК, из-за более низкой, чем ожидалось, фоновой частоты.

Неблагоприятные реакции из постмаркетинговых спонтанных отчетов

Сообщалось о следующих побочных реакциях во время постмаркетингового применения энтекавира. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием энтекавира.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция.

Со стороны метаболизма и нарушения питания: лактат-ацидоз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, сыпь.

Энтекавир — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004053

Торговое наименование препарата

Энтекавир

Международное непатентованное наименование

Энтекавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Энтекавир 0,5 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: энтекавира моногидрат в пересчете на энтекавир 0,50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 69,97 мг, целлюлоза микрокристаллическая 24,50 мг, кросповидон тип В 2,00 мг, повидон К-30 2,50 мг, магния стеарат 0,50 мг;

оболочка: пленочное покрытие 3,00 мг, в состав которого входят: поливиниловый спирт (40,00%), титана диоксид (Е 171) (25,00%), макрогол (20,20%), тальк (14,80%).

Энтекавир 1,0 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: энтекавира моногидрат в пересчете на энтекавир 1,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 139,94 мг, целлюлоза микрокристаллическая 49,00 мг, кросповидон тип В 4,00 мг, повидон К-30 5,00 мг, магния стеарат 1,00 мг;

оболочка: пленочное покрытие 6,00 мг, в состав которого входят: поливиниловый спирт (40,00%), титана диоксид (Е 171) (24,24%), макрогол (20,20%), тальк (14,80%), краситель железа оксид желтый (Е 172) (0,37%), краситель железа оксид красный (Е 172) (0,36%), краситель железа оксид черный (Е 172) (0,03%).

Описание

0,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.

1,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AF10

Фармакодинамика:

Механизм действия

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с выраженной и селективной активностью в отношении HBV-полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения (Т_1/2) 15 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом — деоксигуанозин-ТФ — энтекавир-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити ДНК HBV. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α-, β- δ- с константой ингибирования Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Противовирусная активность

Противовирусная активность энтекавира относительно синтеза ДНК HBV оценивалась на клетках HepG2, трансфицированных диким типом HBV. ЕС₅₀ (ЕС₅₀ — концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов) составила 0,004 мкМ. Медиана ЕС₅₀ энтекавира относительно ламивудин-резистентных штаммов HBV (rtL180M и rtM204V) составила 0,026 мкМ (в диапазоне от 0,010 до 0,059 мкМ).

Анализ противовирусной активности энтекавира на панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 выявил диапазон ЕС₅₀ от 0,026 до >10 мкМ.

В исследованиях на клеточных культурах комбинаций энтекавира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зидовудин, диданозин) и нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (тенофовир) антагонистический эффект в отношении противовирусной активности препарата к НBV выявлен не был. При исследовании противовирусной активности энтекавира в отношении ВИЧ с этими же шестью НИОТ антагонистический эффект также не обнаружен.

Резистентность

В сравнении с диким типом HBV, у ламивудин-резистентных штаммов с мутацией rtM204V и rtL180M в обратной транскриптазе, чувствительность к энтекавиру снижена в 8 раз. Мутации rtT 184, rtS202 и rtM250, ответственные за резистентность к энтекавиру, существенно не влияют на чувствительность к энтекавиру в отсутствие мутаций, обусловливающих резистентность к ламивудину.

Фармакокинетика:

Абсорбция

У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация (С_mах) в плазме определяется через 0,5-1,5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение С_mах и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. С_mах и минимальная концентрация (C_min) в плазме в равновесном состоянии составляли соответственно 4,2 и 0,3 нг/мл при приеме 0,5 мг; и 8,2 и 0,5 нг/мл — при приеме 1 мг. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира как с пищей с высоким содержанием жира, так и с низким отмечалась небольшая задержка всасывания (1-1,5 ч — при приеме с пищей и 0,75 ч — при приеме натощак), снижение С_mах на 44-46% и снижение AUC на 18- 20%.

Распределение

Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro.

Метаболизм и выведение

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченного ¹⁴С-энтекавира окисленные или ацетилированные метаболиты не определялись, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.

После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом период нолувыведения (Т_1/2) составлял 128-149 ч. При приеме 1 раз в день происходило увеличение концентрации препарата в 2 раза (кумуляция), то есть эффективный Т_1/2 составил примерно 24 ч.

Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Показания:

Хронический гепатит В у взрослых с:

— компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза, АЛТ; или аспартатаминотрансфераза, ACТ) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;

— декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;

— детский возраст до 18 лег (эффективность и безопасность не изучены);

— редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция

Беременность и лактация:

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. При исследовании на животных, энтекавир показал наличие токсического эффекта на репродуктивную функцию при его применении в высоких дозах. Энтекавир может приниматься во время беременности, если потенциальная польза от применения превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. При исследовании на животных отмечена экскреция энтекавира в грудное молоко. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется, в том числе с целью предупреждения риска постнатальной передачи HBV.

Фертильность

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время приема энтекавира.

Исследования на животных не показали влияния энтекавира на фертильную функцию.

Способ применения и дозы:

Энтекавир следует принимать внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее чем за 2 часа до следующего приема пищи).

Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день.

Резистентным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациентам с некомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина (мл/мнн)	Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты	Резистентные к ламивудину пациенты и пациенты с декомпенсированным поражением печени
≥ 50	0,5 мг один раз в день	1,0 мг один раз в день
30 — <50	0,5 мг каждые 48 часов	1,0 мг каждые 48 часов
10 — <30	0,5 мг каждые 72 часа	1,0 мг каждые 72 часа
<10
Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ	0,5 мг каждые 5-7 дней	1,0 мг каждые 5-7 дней

*Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.

У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.

Побочные эффекты:

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомофизиологической классификации и частоты встречаемости. В рамках каждой группы по частоте встречаемости нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Нежелательные реакции по частоте встречаемости определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Со стороны пищеварительной системы:

Часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.

Со стороны центральной нервной системы:

Часто: головная боль, головокружение, сонливость.

Психические расстройства:

Часто: бессонница.

Со стороны печени:

Часто: повышение активности трансаминаз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: слабость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Нечасто: сыпь, алопеция.

Со стороны иммунной системы:

Редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны обмена веществ:

Были зарегистрированы случаи лактоацидоза (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), часто они ассоциировались с некомпенсированным поражением печени, другими серьезными заболеваниями или приемом сопутствующих лекарственных препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты:

Часто: снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм³;

Редко: почечная недостаточность.

При увеличении продолжительности применения энтекавира до 96 недель изменений в профиле безопасности не отмечено.

Передозировка:

Имеются единичные сообщения о случаях передозировки энтекавира у больных. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших до 20 мг препарата в день в течение 14 дней или однократные дозы до 40 мг, не было зарегистрировано никаких неожиданных побочных явлений.

В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости — стандартная поддерживающая терапия.

Взаимодействие:

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном приеме энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств.

При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.

Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами.

Особые указания:

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

При лечении аналогами нуклеозидов в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактоацидоза, ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента. Так как энтекавир является аналогом нуклеозидов, не исключается риск развития данных осложнений.

Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость. Тяжелые случаи лактоацидоза могут сопровождаться панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и высокими уровнями сывороточного лактата.

Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия.

Лечение энтекавиром следует прекратить при быстром нарастании уровня аминотрансфераз, при прогрессирующей гепатомегалии или при симптомах метаболического или лактоацидоза, описанных выше.

При дифференциальной диагностике повышения уровня аминотрансфераз, обусловленного ответом на терапию, и повышением уровня, потенциально связанным с лактоацидозом, врачам необходимо убедиться, что повышение АЛТ сопровождается улучшением других лабораторных показателей активности хронического вирусного гепатита В.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гепатомегалией, гепатитом и другими известными факторами риска развития заболеваний печени. Необходим тщательный мониторинг состояния таких пациентов.

Обострение гепатита

Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в т.ч. энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения, в том числе фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна.

У пациентов с компенсированным заболеванием печени возможно увеличение активности АЛТ.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени имеется высокий риск развития обострения гепатита.

Необходимо контролировать функцию печени с повторяющимися интервалами в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена (см. раздел «Применение у особых групп пациентов»).

Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ инфекцией

Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим антиретровирусную терапию, возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Энтекавир не был изучен для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для подобного использования.

Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией

Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет.

Пациенты с декомпенсированным поражением печени

Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектор со стороны печени, независимо от наличия причинно-следственной связи с терапией, у пациентов с декомпенсированным поражением печени, в частности класса С по классификации Чайлд-Пью.

Также эти пациенты в большей степени подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность печеночных ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови).

Ламивудин-резистентные пациенты

Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости. У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель терапии энтекавиром возможно изменение лечения.

В начале терапии пациентов с установленной ранее резистентностью к ламивудину использование энтекавира в комбинации с другим противовирусным препаратом, к которому отсутствует перекрестная резистентность, является предпочтительным.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования (см. раздел «Применение у особых групп пациентов»). Во время терапии необходим мониторинг вирусологического ответа.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Общая информация для пациентов

Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В и поэтому соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты.

Лактоза

Каждая таблетка препарата содержит 69,97 мг (таблетка 0,5 мг) или 139,94 мг (таблетка 1,0 мг) лактозы моногидрата. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией прием препарата противопоказан.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований о влиянии применения энтекавира на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами не проводилось.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1,0 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакодинамические
свойства

Механизм действия

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина и обладает
активностью против ВГВ-полимеразы, а также эффективно фосфорилируется с
образованием активного трифосфата (ТФ), внутриклеточный период полувыведения
которого составляет 15 ч. Путем конкурирования с естественным субстратом,
дезоксигуанозинтрифосфатом, энтекавира трифосфат ингибирует 3 вида
функциональной активности вирусной полимеразы: (1) прайминг ВГВ-полимеразы, (2)
обратную транскрипцию ДНК с негативной нитью из прегеномной информационной РНК
и (3) синтез ДНК ВГВ с позитивной нитью. Константа ингибирования (К_i) энтекавира трифосфата в отношении
ДНК-полимеразы ВГВ составляет 0,0012 мкМ. Энтекавира трифосфат является слабым
ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями K_i в
диапазоне 18-40 мкМ. Кроме того, высокие уровни экспозиции энтекавира не
оказывали какое-либо значимое неблагоприятное воздействие на у-полимеразу или
синтез митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (К_i>160 мкМ).

Противовирусная активность

Энтекавир обеспечил ингибирование синтеза ДНК ВГВ
(снижение на 50%, EC₅₀) в концентрации 0,004 мкМ в клетках HepG2
человека, трансфицированных ВГВ дикого типа. Медиана ЕС₅₀ энтекавира
в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВГВ (rtL180M и rtM204V) составила
0,026 мкМ (диапазон: 0,010-0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие
адефовир-резистентные замены в rtN236T или rtA181V, оставались полностью
восприимчивыми к энтекавиру.

Согласно результатам анализа ингибирующей активности
энтекавира на панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием
различных клеток и условий анализа, значения ЕС₅₀ ранжировались от
0,026 мкМ до >10 мкМ; более низкие значения ЕС₅₀ наблюдались в
том случае, когда в анализе использовались более низкие концентрации вируса. В
клеточной культуре энтекавир в микромолярных концентрациях выбирался для
замещения M184I, что подтверждает ингибирующее воздействие при высоких концентрациях
энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие мутацию M184V, продемонстрировали потерю
восприимчивости к энтекавиру (см. раздел «Особые указания и меры
предосторожности при применении»).

При изучении действия комбинаций препаратов против ВГВ
в клеточной культуре абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и
зидовудин не оказали какое-либо антагонистическое влияние на противовирусную
активность энтекавира в отношении ВИЧ в пределах широкого диапазона
концентраций. При изучении противовирусной активности в отношении ВИЧ энтекавир
в микромолярных концентрациях не оказал какое-либо антагонистическое влияние на
противовирусную активность этих же шести НИОТ и эмтрицитабина в отношении ВИЧ в
клеточной культуре.

Резистентность в клеточной культуре

По сравнению с ВГВ дикого типа, у
ламивудин-резистентных (LVDr) штаммов с мутациями rtV204V и rtL180M в обратной транскриптазе
восприимчивость к энтекавиру снижена в 8 раз. Исключение дополнительных
изменений аминокислотных последовательности ETVr, rtT184, rtS202 или rtM250 — приводит к снижению
чувствительности к энтекавиру в клеточной культуре.

Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A,
С, F, G, I, L, М или S; rtS202 С, G или I; и (или) rtM250I, L или V), еще
больше снизили восприимчивость к энтекавиру (в 16-741 раз) по сравнению с
вирусом дикого типа. Замены ETVr только в остатках rtT184, rtS202 и rtM250
оказывают лишь небольшое влияние на восприимчивость к энтекавиру и не
наблюдаются при отсутствии мутаций LVDr более чем в 1000 секвенированных
образцов, полученных у пациентов. Резистентность опосредуется сниженным
связыванием ингибитора с измененной обратной транскриптазой ВГВ, а резистентный
ВГВ демонстрирует уменьшение способности к репликации в клеточной культуре.

Опыт клинического применения

Доказательства преимущества основаны на
гистологических, вирусологических, биохимических и серологических реакциях
после 48 недель лечения в клинических исследованиях с активным контролем с
участием 1633 взрослых с хронической инфекцией гепатита В, признаками вирусной
репликации и заболеванием печени в стадии компенсации. Безопасность и эффективность
энтекавира были также оценены в ходе активно контролируемого клинического
исследования с участием 191 больного ВГВ с заболеванием печени в стадии
декомпенсации и в ходе клинического исследования с участием 68 пациентов,
инфицированных как ВГВ, так и ВИЧ.

В ходе исследований с участием пациентов с
заболеванием печени в стадии компенсации гистологическое улучшение определялось
в качестве ≥2-балльного снижения показателя некровоспалительной шкалы Кноделла
по сравнению с исходным уровнем без ухудшения показателя фиброза по шкале
Кноделла. Ответ у пациентов с исходной оценкой 4 по шкале фиброза Кноделла
(цирроз) был сравним с общим ответом по всем параметрам эффективности (все
указанные пациенты страдали заболеванием печени в стадии компенсации). Высокие
начальные показатели по некровоспалительной шкале Кноделла (>10)
сопровождались более заметным улучшением у нуклеозидо-наивных пациентов. Уровни
АЛТ, превышающие в ≥2 раза уровни верхней границы нормального значения в начале
исследования и ДНК ВГВ≤9,0 log₁₀ копий/мл в начале исследования были
связаны с более высокими вирусологическими ответами (неделя 48 ДНК ВГВ <400
копий/мл) у нуклеозидо-наивных HBeAg-позитивных пациентов. Вне зависимости от
исходных значений большинство пациентов показывали наличие гистологического и
вирусологического ответа на лечение.

Сведения в отношении
нуклеозидно-наивных пациентов с заболеваниями печени в стадии компенсации

В таблице ниже приведены результаты рандомизированных,
двойных слепых исследований, в рамках которых эффективность энтекавира (ETV) сравнивалась с эффективностью
ламивудина (LVD) у HBeAg-позитивных (022) и HBeAg-негативных (027) пациентов.

	Нуклеозидно-наивные пациенты
HBeAg-позитивные (исследование 022)	HBeAg-негативные (исследование 027)
Энтекавир 0,5 мг один раз в сутки	Ламивудин 100 мг один раз в сутки	Энтекавир 0,5 мг один раз в сутки	Ламивудин 100 мг один раз в сутки
N	314а	314а	296а	287а
Улучшение гистологических показателейb	72%*	62%	70%*	61%
Улучшение показателей степени фиброза Исхака	39%	35%	36%	28%
Ухудшение показателей степени фиброза Исхака	8%	10%	12%	15%
N	354	355	325	313
Снижение вирусной нагрузки (log10 копий/мл)с	-6,86*	-5,39	-5,04	-4,53
ДНК ВГВ не выявлен (<300 копий/мл по данным анализа ПЦР)с	67%*	36%	90%*	72%
Нормализация уровня АЛТ (≤ коэффициент 1 от верхней границы нормального показателя)	68%*	60%	78%*	71%
HBeAg-сероконверсия	21%	18%

* значение р в сравнении с ламивудином <0,05

^а пациенты с подлежащим оценке гистологическим исходным
уровнем (в начале исследования балл по некровоспалительной шкале Кноделла ≥2)

^b основной критерий оценки

^с Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor
(НПКО=300 копий/мл)

Сведения в отношении резистентных к
лечению ламивудином пациентов с заболеванием печени в стадии компенсации

Проведено рандомизированное, двойное слепое
исследование (026) с участием HBeAg-позитивных пациентов, резистентных к
лечению ламивудином, у 85% которых в начале исследования определялись мутации,
резистентные к ламивудину. Пациенты, принимавшие ламивудин до начала
исследования, переключались в начале исследования на 1 мг энтекавира один раз в
сутки (без фазы отмывки или перекрытия, n=141) или продолжали использовать
ламивудин (100 мг один раз в сутки, n=145) в начале исследования. В
таблице ниже приведены результаты по прошествии 48 недель.

	Резистентность к ламивудину
	HBeAg-позитивные (исследование 026)
	Энтекавир 1,0 мг один раз в сутки	Ламивудин 100 мг один раз в сутки
N	124а	116а
Улучшение гистологических показателейb	55%*	28%
Улучшение показателей степени фиброза Исхака	34%*	16%
Ухудшение показателей степени фиброза Исхака	11%	26%
N	141	145
Снижение вирусной нагрузки (log10 копий/мл)с	-5,11*	-0,48
ДНК ВГВ не выявлен (<300 копий/мл по данным анализа ПЦР)c	19%*	1%
Нормализация уровня АЛТ (≤коэффициент 1 от верхней границы нормального показателя)	61%*	15%
HBeAg-сероконверсия	8%	3%

* значение р в сравнении с дамивудином <0,05

^a пациенты с подлежащим оценке
гистологическим исходным уровнем ( в начале исследования балл по некровоспалительной
шкале Кноделла ≥2)

^b основной критерий оценки

^с Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor
(НПКО=300 копий/мл)

Результаты после лечения в течение 48
недель

Лечение прекращалось, если предварительно определенные
критерии ответа были достигнуты через 48 недель или в течение второго года
лечения. Критериями ответа были вирусологическая супрессия ВГВ (ДНК ВГВ <0,7
эквивалента МЕ/мл bДНК) и потеря HBeAg (у HBeAg-позитивных пациентов) или АЛТ <1,25 раза
значения верхней границы нормального показателя (у HBeAg-негативных пациентов).
Пациенты, у которых были выявлены данные реакции, наблюдались дополнительно в течение
24 недель. Пациенты, которые демонстрировали вирусологические, но не
серологические или биохимические критерии ответа, продолжали участие в слепом
исследовании. Пациентам, у которых не было выявлено вирусологических реакций,
предлагалось альтернативное лечение.

Нуклеозидо-наивные пациенты

HBеAg-позитивные пациенты (исследование 022): лечение
энтекавиром в течение до 96 недель (n=354) привело к кумулятивному ответу
у 80% пациентов в форме снижения ДНК ВГВ до <300 копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, у 87% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, у 31%
пациентов в форме сероконверсии HBеAg и у 2% пациентов в форме сероконверсии HBsAg (у 5% пациентов в форме потери
HBsAg). При лечении ламивудином (n=355) зарегистрирован кумулятивный ответ у 39% пациентов в
форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл с на основании результатов
анализа ПЦР, у 79% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, у 26% пациентов в
форме сероконверсии HBeAg и у 2% пациентов в форме сероконверсии HBsAg (у 3%
пациентов в форме потери HBsAg).

Из пациентов, находившихся на лечении свыше 52 недель
(средняя продолжительность составляет 96 недель), после последней дозы у 81% из
243 пациентов, получавших энтекавир, и у 39% из 164 пациентов, получавших
ламивудин, значение уровня ДНК ВГВ составило менее 300 копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, в то время как нормализация уровня АЛТ (коэффициент ≤1
к значению верхней границы нормального параметра) наблюдалась у 79% пациентов,
принимавших энтекавир, и у 68% пациентов, принимавших ламивудин.

HBeAg-негативные пациенты (исследование 027): лечение
энтекавиром в течение не более 96 недель (n=325) привело к кумулятивному ответу
у 94% пациентов в форме снижения уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, и 89% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, по
сравнению с пациентами, принимавшими ламивудин (n=313), среди которых у 77% был
зарегистрирован ответ в форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл на
основании результатов анализа ПЦР и у 84% был зарегистрирован ответ в форме
нормализации уровня АЛТ.

Из 26 пациентов, получавших энтекавир в течение более
52 недель (средняя продолжительность 96 недель), и 28 пациентов, получавших
ламивудин в течение более 52 недель (в среднем 96 недель), 96% пациентов,
получавших энтекавир, и 64% пациентов, получавших ламивудин, после последней
дозы имели значение ДНК ВГВ на уровне <300 копий/мл на основании результатов
анализа ПЦР. Нормализация уровней АЛТ (коэффициент ≤1 к значению верхней
границы нормального параметра) после последней дозы наблюдалась у 27%
пациентов, принимавших энтекавир, и у 21% пациентов, принимавших ламивудин.

Среди пациентов, которые соответствовали критериям
ответа по протоколу, ответ сохранялся в течение полных 24 недель наблюдения
после лечения у 75% (83/111) пациентов, которые демонстрировали ответ на
энтекавир, против 73% (68/93) пациентов, которые демонстрировали ответ на
ламивудин в исследовании 022, и у 46% (131/286) пациентов, которые
демонстрировали ответ на энтекавир, против 31% (79/253) пациентов, которые
демонстрировали ответ на ламивудин в исследовании 027. Через 48 недель после
лечения значительная часть HBeAg-негативных пациентов по результатам врачебного
контроля потеряла ответ.

Результаты биопсии печени: 57 пациентов из опорных
исследований нуклеозидо-наивных пациентов 022 (HBeAg-позитивные пациенты) и 027
(HBeAg-негативные пациенты), которые были включены в долгосрочное последующее
исследование, были осмотрены для изучения отдаленных результатов
гистологических исследований печени. Доза энтекавира составляла 0,5 мг один раз
в сутки в основных исследованиях (средняя экспозиция 85 недель) и 1 мг один раз
в сутки в последующем исследовании (средняя экспозиция 177 недель). 51 пациент
в последующем исследовании также первоначально получал ламивудин (медианная
продолжительность 29 недель). Из числа указанных пациентов 55/57 (96%)
демонстрировали гистологическое улучшение, как определено ранее (см. выше), и
50/57 (88%) демонстрировали снижение балла по шкале фиброза Исхака на ≥1 балл.
Из числа пациентов, у которых балл по шкале фиброза Исхака составлял ≥2 на
исходном уровне, 25/43 (58%) имели снижение на ≥2 пункта. У всех пациентов
(10/10) с прогрессирующим фиброзом или циррозом в начале исследования (4, 5 или
6 баллов по шкале фиброза Исхака) наблюдалось снижение на ≥1 балл (медиана
снижения от исходного уровня составила 1,5 балла). Во время долгосрочной
биопсии у всех пациентов был зарегистрирован уровень ДНК ВГВ <300 копий/мл,
а у 49/57 (86%) пациентов уровень сывороточного АЛТ в сыворотке с коэффициентом
≤1 по отношению к верхней границе нормального значения. Все 57 пациентов
оставались HBsAg-позитивными.

Резистентность к ламивудину

HBeAg-позитивные пациенты (исследование 026): лечение
энтекавиром в течение до 96 недель (n=141) привело к кумулятивному ответу
у 30% пациентов в форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл на
основании результатов анализа ПЦР, у 85% пациентов в форме нормализации уровня
АЛТ и у 17% пациентов в форме сероконверсии HBeAg. Из 77 пациентов, получавших
энтекавир в течение более 52 недель (медианная продолжительность лечения 96
недель), у 40% был определен уровень ДНК ВГВ менее 300 копий/мл после последней
дозы по результатам анализа ПЦР, а у 81% зарегистрирована нормализация уровней
АЛТ (коэффициент ≤1 к верхней границе нормального значения).

Возраст/пол

Не была выявлена какая-либо разница в эффективности
энтекавира от пола (25% женщин в клинических исследованиях) или возраста (≈5%
пациентов были старше 65 лет).

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеванием печени на
стадии декомпенсации

В исследовании 048 191 пациент с HBeAg-позитивной или
HBeAg-негативной хронической ВГВ-инфекцией и признаками печеночной
декомпенсации, определяемой как показатель ЦТФ 7 или выше, получал 1 мг
энтекавира один раз в сутки или 10 мг адефовира дипивоксила один раз в сутки.
Пациенты имели либо не леченный ВГВ, либо ранее получали лечение (исключая
предыдущее лечение энтекавиром, адефовиром дипивоксилом или тенофовиром
дисопроксилфумуратом). На момент начала исследования у пациентов средний
показатель ЦТФ составил 8,59, а у 26% пациентов был ЦТФ класса С. Средний
базовый уровень по Модели для оценки заболевания печени на конечной стадии
(MELD) составил 16,23. Среднее сывороточное содержание ДНК ВГВ, измеренное с
помощью анализа ПЦР, составляло 7,83 log10 копий/мл, а среднее сывороточное
содержание АЛТ составило 100 ед/л; 54% пациентов были HBeAg-позитивными, и 35%
пациентов имели устойчивые к лечению ламивудином штаммы вирусов в начале
исследования. Энтекавир превосходил адефовир дипивоксил по первичной конечной точке
эффективности среднего изменения по сравнению с исходным уровнем сывороточной
ДНК ВГВ, измеренном методом ПЦР на 24 неделе. Результаты выбранных конечных
точек исследования на 24 и 48 неделе приведены в таблице.

	Неделя 24	Неделя 48
	Энтекавир 1,0 мг один раз в сутки	Адефовир дипивоксил 10 мг один раз в сутки	Энтекавир 1,0 мг один раз в сутки	Адефовир дипивоксил 10 мг один раз в сутки
n	100	91	100	91
ДНК ВГВа
Пропорция не определяется (<300 копий/мл)b	49%*	16%	57%*	20%
Среднее изменение от начального значения (log10 копий/мл)с	-4,48%	-3,40	-4,46	-3,90
Стабильное или учащенное значение ЦТФb, d	66%	71%	61%	67%
Значение MELD (модели для оценки заболевания печени на конечной стадии) Среднее значение изменения от начального значенияc,e	-2,0	-0,9	-2,6	-1,7
Потеря HBsAgb	1%	0	5%	0
Нормализацияf:
АЛТ (≤1×ULN)b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)	33/71 (46%)
Альбумин (≥1×нижняя граница нормы)b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Билирубин (≤1×верхняя граница нормы)b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Протромбиновое время (≤1×верхняя граница нормы) b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)

^а
Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor (НПКО=300 копий/мл).

^b NC = F (неполнота=неудача) означает прекращение
лечения до недели анализа, включая такие причины, как смерть, недостаточная
эффективность, нежелательные явления, несоответствие/потеря для последующего
наблюдения, засчитывается как неудачи (например, ДНК ВГВ> 300 копий/мл)

^с NC=М (неполнота=отсутствие)

^d Определяется как снижение или отсутствие изменения
показателя ЦТФ по сравнению с исходным уровнем

^е Исходный уровень для среднего значения MELD (Модели
для оценки заболевания печени на конечной стадии) составил 17,1 для энтекавира
и 15,3 для адефовира дипивоксила.

^f — Знаменатель это пациенты с
аномальными значениями в начале исследования.

* р<0,05

ULN = верхняя граница нормы, LLN = нижняя граница нормы

Время до развития ГЦК или смерти (в зависимости от
того, что наступило раньше было одинаковым в двух терапевтических группах;
кумулятивная смертность у пациентов, получавших энтекавир и адефовир дипивоксил
во время исследования, составляла 23% (23/102) и 33% (29/89) соответственно, а
кумулятивная частота развития ГЦК для энтекавира и адефовира дипивоксила
составляла 12% (12/102) и 20% (18/89) соответственно.

Среди пациентов с наличием резистентных к ламивудину штаммов вирусов в
начале исследования процент пациентов с уровнем ДНК ВГВ <300 копий/мл
составил 44% для энтекавира и 20% для адефовира на 24 неделе и 50% для
энтекавира и 17% для адефовира на 48 неделе.

Пациенты, коинфицированные ВИЧ/ВГВ,
получающие лечение высокоактивной антиретровирусной терапией

Исследование 038 с участием 67 HBeAg-позитивных и 1
HBeAg-негативного пациента, коинфицированных ВИЧ. У указанных пациентов ВИЧ был
стабильным и находился под контролем (РНК ВИЧ <400 копий/мл). При применении
высокоактивной антиретровирусной терапии с включением ламивудина наблюдался
рецидив виремии ВГВ. Высокоактивная антиретровирусная терапия вне включала в
себя эмтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат. На начало исследования
пациенты, получавшие энтекавир, принимали ламивудин в среднем в течение 4,8
года. Среднее количество CD4 у таких пациентов составляло 494 клетки/мм³
(только у 5 пациентов количество CD4 было <200 клеток/мм³).
Пациенты продолжали принимать ламивудин и дополнительно получали 1 мг
энтекавира (n=51) или плацебо (n=17) один раз в сутки в течение 24 недель. За указанным
периодом последовали еще 24 недели, в течение которых все пациенты получали
энтекавир. Через 24 недели вирусная нагрузка ВГВ была значительно снижена у
пациентов, получавших энтекавир (-3,65 против увеличения на 0,11 log₁₀
копий/мл). У пациентов, первоначально получавших энтекавир, снижение уровня ДНК
ВГВ через 48 недель составило -4,20 log₁₀ копий/мл, у 37% пациентов
с аномальными уровнями АЛТ на исходном уровне АЛТ уровни нормализовались, и ни
один из пациентов не достиг сероконверсии HBeAg.

Применение у пациентов,
инфицированных ВИЧ/ВГВ и не получающих антиретровирусную терапию

Воздействие Энтекавира на пациентов, инфицированных
одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В и не проходящих одновременное эффективное
лечение от ВИЧ, не изучалось. Сообщалось о снижении уровня РНК ВИЧ у пациентов
с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших монотерапию энтекавиром без одновременного
применения высокоактивной антиретровирусной терапии. В некоторых случаях
наблюдался отбор варианта ВИЧ M184V, который имеет значение для выбора
применения высокоактивной антиретровирусной терапии, которую пациент может
пройти в будущем. Из-за потенциальной возможности развития резистентности ВИЧ
энтекавир не следует использовать в указанных обстоятельствах (см. раздел «Особые
указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию
печени

Безопасность и эффективность энтекавира в дозе 1 мг
один раз в день оценивалась в ходе неконтролируемого исследования у 65
пациентов, перенесших трансплантацию печени из-за осложнений хронической
инфекции ВГВ и с уровнем ДНК ВГВ <172 МЕ/мл (приблизительно 1000 копий/мл)
во время трансплантации. В исследуемой популяции 82% составляли мужчины, 39% —
белые и 37% — азиаты, средним возрастом 49 лет; 89% пациентов были
HBeAg-негативными на момент трансплантации. Из числа 61 пациента, у которых
можно было оценить эффективность применения (не менее 1 месяца приема
энтекавира), 60 также получали иммуноглобулин против гепатита В (HBIg) в рамках
посттрансплантационной профилактики. Из указанных 60 пациентов 49 получали
терапию HBIg в течение более 6 месяцев. На 72 неделе после трансплантации ни у
одного из 55 наблюдаемых пациентов не было зарегистрировано вирусологического
рецидива ВГВ [определяемого как уровень ДНК ВГВ ≥50 МЕ/мл (приблизительно 300
копий/мл)], а у оставшихся 6 пациентов на момент отбора не было
зарегистрировано вирусологического рецидива. У всех 61 пациента была отмечена
потеря HBsAg после трансплантации, а два из них впоследствии стали
HBsAg-позитивными, несмотря на то, что у них сохранялась необнаружимая ДНК ВГВ
(<6 МЕ/мл). Частота и характер побочных эффектов в этом исследовании
соответствовали ожидаемым у пациентов, перенесших пересадку печени, и
соответствовала известному профилю безопасности энтекавира.

Педиатрическая популяция

Исследование 189 еще продолжается, исследование направлено на изучение
эффективности и безопасности энтекавира у 180 нуклеозид-наивных детей и подростков
в возрасте от 2 до <18 лет с HBeAg-позитивной хронической инфекцией гепатита
В, заболеванием почек в стадии компенсации и повышением уровней АЛТ. Пациенты
были рандомизированы (2:1) по слепому лечению энтекавиром 0,015 мг/кг в
максимальной дозировке 0,5 мг/сут. (N=120) или приему плацебо (N=60).

Рандомизация была стратифицирована по возрастной группе (от 2 до 6 лет; >6
до 12 лет; и >12 до <18 лет). Исходные демографические характеристики и
характеристики заболевания ВГВ были одинаковыми в двух группах лечения и в
возрастных группах. В начале исследования средний уровень ДНК ВГВ составлял 8,1
log₁₀ МЕ/мл, а среднее значение АЛТ
составляло 103 Ед/л для всей исследуемой популяции. Результаты основных
конечных точек эффективности на неделе 48 и неделе 96 приведены в таблице ниже.

	Энтекавир	Плацебо*
	Неделя 48	Неделя 96	Неделя 48
n	120	120	60
ДНК ВГВ <50 МЕ/мл и HBeAg-сероконверсияа	24,2%	35,8%	3,3%
ДНК ВГВ <50 МЕ/мла	49,2%	64,2%	3,3%
HBeAg-сероконверсияа	24,2%	36,7%	10,0%
Нормализация уровней АЛТа	67,5%	81,7%	23,3%
ДНК ВГВ <50 МЕ/мла Исходный уровень ДНК ВГВ <8 log10 МЕ/мл Исходный уровень ДНК ВГВ ≥8 log10 МЕ/мл	82,6% (38/46) 28,4% (21/74)	82,6% (38/46) 52,7% (39/74)	6,5% (2/31) 0% (0/29)

^а
NC=F (неполнота=неудача)

* Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, которые не
продемонстрировали сероконверсию HBeAg на 48 неделе, были переведены на открытый прием
энтекавира на 2-й год исследования; в этой связи рандомизированные
сравнительные данные доступны только до 48 недели.

Оценка резистентности в детской популяции основана на
данных нуклеозидо-наивных пациентов детского возраста с HBeAg-позитивной
хронической ВГВ-инфекцией в двух текущих клинических исследований (028 и 189).
В двух исследованиях представлены данные о резистентности 183 пациентов,
получавших лечение и наблюдавшихся в течение 1 года, и 180 пациентов,
получавших лечение и наблюдавшихся в течение 2 года. Генотипические оценки были
выполнены для всех пациентов с доступными образцами, у которых был зарегистрирован
вирусологический прорыв до 96 недели или у которых уровень ДНК ВГВ составлял ≥50
МЕ/мл на 48 неделе или 96 неделе. Генотипическая резистентность к энтекавиру
была выявлена у 2 пациентов в течение 2-го года (кумулятивная вероятность
развития резистентности ко второму году составила 1,1%).

Клиническая
резистентность у взрослых пациентов

Пациенты в клинических исследованиях, первоначально
получавшие энтекавир в дозировке 0,5 мг (нуклеозидо-наивные пациенты) или 1,0
мг (резистентные к ламивудину пациенты), у которых проводился ПЦР анализ на
уровень ДНК ВГВ во время терапии на или после 24 недели терапии, были проверены
на развитие резистентности. Вплоть до 240-й недели включительно исследование с
участием нуклеозидо-наивных пациентов выявило генотипические доказательства
возникновения резистентных к энтекавиру штаммов вирусов на rtT184, rtS202 или
rtM250 у 3 пациентов, получавших энтекавир, 2 из которых имели вирусологический
прорыв (см. таблицу). Эти штаммы были обнаружены только в присутствии резистентных
к ламивудину штаммов (rtM204V и rtL180M).

Развитие генотипической резистентности к энтекавиру в период до 5 лет, включительно, исследованное с участием нуклеозидно-наивных пациентов.
	Год 1	Год 2	Год 3а	Год 4а	Год 5а
Пациенты, получавшие терапию, прошедшие контроль на развитие разистентностиb	663	278	149	121	108
Пациенты в течение каждого конкретного года с:
— развитием генотипической резистентности к энтекавирус	1	1	1	0	0
— генотипической резистентностью к энтекавирус с вирусологическим прорывом	1	0	1	0	0
Кумулятивная вероятность:
— развития резистентности к энтекавирус	0,2%	0,5%	1,2%	1,2%	1,2%
— генотипической резистентности к энтекавирус с вирусологическим прорывомd	0,2%	0,2%	0,8%	0,8%	0,8%

^а Результаты отражают использование дозировки 1 мг
энтекавира у 147 из 149 пациентов в течение 3-го года и у всех пациентов в
течение 4-го и 5-го годов, и применения комбинированной терапии
энтекавиром-ламивудином в медианном течение 20 недель (с последующей
долгосрочной терапией энтекавиром) у 130 из 149 пациентов на 3-й и 1-й неделях
у 1 из 121 пациента в течение 4-го года в рамках дополнительного исследования.

^b Включая пациентов с, по крайней
мере, одним анализом ПЦР на уровень ДНК ВГВ в ходе терапии в течение или после
24 недели до 58 недели (год 1), после 58 недели до 102 недели (год 2), после
102 недели до 156 недели (год 3), после 156 недели до 204 недели (год 4) или
после 204 недели до 252 недели (год 5).

^с Пациенты также имеют резистентные к ламивудину штаммы
вирусов.

^d Рост ≥1 log₁₀ выше самой низкой точки ДНК
ВГВ по результатам анализа ПЦР, подтвержденный последующими измерениями или в
конце временного интервала.

Резистентные к энтекавиру штаммы вирусов (в дополнение
к резистентным к ламивудину штаммам rtM204V / I ± rtL180M) были обнаружены в
изолятах 10/187 (5%) пациентов с резистентностью к ламивудину, которых лечили
энтекавиром в начале терапии и проверяли на резистентность. Это указывает на
то, что предшествующее лечение ламивудином может избирательно влиять на данные
резистентные штаммы и что они могут существовать с низкой частотой у пациентов
перед лечением энтекавиром. На 240 неделе у 3 из 10 пациентов обнаружили
вирусологический прорыв (≥1 log₁₀ выше минимальной самой низкой
точки). Сведения о развитии резистентности к энтекавиру в ходе исследований у
пациентов, резистентных к ламивудину, до 240 недели приведены в таблице ниже.

Генотипическая резистентность к энтекавиру до 5-го года, исследования у пациентов, резистентных к ламивудину
	Год 1	Год 2	Год 3а	Год 4а	Год 5а
Пациенты, получавшие терапию, прошедшие контроль на развитие разистентностиb	187	146	80	52	33
Пациенты в течение каждого конкретного года с:
— развитием генотипической резистентности к энтекавирус	11	12	16	6	2
— генотипической резистентностью к энтекавирус с вирусологическим прорывом	2е	14е	13е	9е	1е
Кумулятивная вероятность:
— развития резистентности к энтекавирус	6,2%	15%	36,3%	46,6%	51,45%
— генотипической резистентности к энтекавирус с вирусологическим прорывомd	1,1%	10,7%	27%	41,3%	43,6%

^а Результаты отражают применение комбинированной терапии энтекавиром и
ламивудином (с последующей долгосрочной терапией энтекавиром) в среднем за 13
недель у 48 из 80 пациентов в течение 3-го года, в среднем за 38 недель
у 10 из 52 пациентов в течение 4-го года и в течение 16 недель у 1 из 33
пациентов в течение 5-го года дополнительного исследования.

^b Включая пациентов с, по крайней мере,
одним анализом ПЦР на уровень ДНК ВГВ в ходе терапии в течение или после 24
недели до 58 недели (год 1), после 58 недели до 102 недели (год 2), после 102
недели до 156 недели (год 3), после 156 недели до 204 недели (год 4) или после
204 недели до 252 недели (год 5).

^с Пациенты также имеют резистентные к ламивудину штаммы вирусов.

^d ≥Рост 1 log₁₀ выше самой
низкой точки ДНК ВГВ по результатам анализа ПЦР, подтвержденный последующими
измерениями или в конце временного интервала.

^е Ежегодное развитие резистентности к энтекавиру;
сведения о вирусологическом прорыве приведены с разбивкой по годам.

Из числа пациентов с резистентностью к ламивудину с
исходным уровнем ДНК ВГВ <10⁷ log₁₀ копий/мл у 64%
(9/14) уровни ДНК ВГВ снизились до <300 копий/мл на 48 неделе. Эти 14
пациентов имели более низкую генотипическую резистентность к энтекавиру
(кумулятивная вероятность 18,8% до 5 лет после врачебного наблюдения), чем в
общей популяции исследования (см. таблицу).

Кроме того, у пациентов с резистентностью к ламивудину
с уровнем ДНК ВГВ <10⁴ log₁₀ копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, на 24 неделе уровень резистентности был ниже по
сравнению с теми, у кого ее не было (5-летняя кумулятивная вероятность 17,6% [n=50] против 60,5%, соответственно [n=135]).

Фармакокинетические
свойства

Всасывание

Энтекавир быстро всасывается, при этом максимальные
концентрации в плазме крови наблюдаются спустя 0,5-1,5 ч. Абсолютная
биодоступность не определена. Основываясь на уровне экскреции неизмененного
препарата с мочой, биодоступность, согласно оценке, составляет не менее 70%.
При многократном введении препарата в дозах 0,1-1 мг наблюдается дозозависимое
увеличение значений С_mах (максимальной концентрации) и AUC
(площади под фармакокинетической кривой). Равновесное состояние достигается
спустя 6-10 дней при приеме препарата один раз в сутки, при этом концентрация в
плазме возрастает приблизительно в 2 раза (кумуляция). Значения С_max
и C_min (минимальной концентрации) в равновесном состоянии составляют
4,2 нг/мл и 0,3 нг/мл соответственно при назначении препарата в дозе 0,5 мг, а
также 8,2 нг/мл и 0,5 нг/мл соответственно при назначении препарата в дозе 1
мг. Таблетки и раствор для приема внутрь являлись биоэквивалентными при их
назначении здоровым добровольцам; таким образом, обе лекарственные формы
препарата являются взаимозаменяемыми.

При приеме энтекавира в дозе 0,5 мг вместе с пищей с
высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жиров) или с низким содержанием
жиров (379 ккал, 8,2 г жиров) отмечалась небольшая задержка всасывания (1-1,5 ч
в случае приема препарата во время еды по сравнению с 0,75 ч в случае приема
препарата натощак), снижение С_mах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%.
Считается, что более низкие значения С_mах и AUC, которые наблюдались при
приеме препарата во время еды, не имеют какой-либо клинической значимости для
пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, однако могут повлиять на
эффективность терапии у ламивудин-резистентных пациентов (см. раздел «Режим
дозирования и способ применения»).

Распределение

Оценочный объем распределения энтекавира превышает
общий объем воды в организме. Уровень связывания препарата с белками сыворотки
крови человека in vitro составляет приблизительно 13%.

Метаболизм

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или
индуктором ферментов системы CYP450. После введения ¹⁴С-меченого
энтекавира какие-либо окисленные или ацетилированные метаболиты неопределялись,
а метаболиты фазы II (конъюгаты глюкуронидов и сульфатов), определялись в
небольшом количестве.

Элиминация

Энтекавир выводится главным образом почками, при этом
в равновесном состоянии в моче определяется приблизительно 75% дозы препарата в
неизмененном виде. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в пределах
360-471 мл/мин, что позволяет предположить, что энтекавир подвергается как
клубочковой фильтрации, так и секреции в почечных канальцах. После достижения
максимального уровня концентрация энтекавира в плазме крови снижалась
биэкспоненциально, при этом период полувыведения в конечной фазе составлял
приблизительно 128-149 ч. Наблюдалось увеличение концентрации (кумуляция) препарата
приблизительно в 2 раза при приеме один раз в сутки, что позволяет
предположить, что эффективный период полунакопления составляет приблизительно
24 ч.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические параметры у пациентов с нарушением
функции печени средней или тяжелой степени были схожими с фармакокинетическими
параметрами у пациентов с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек

Клиренс энтекавира снижается по мере снижения клиренса
креатинина. За 4-часовой период гемодиализа удалялось приблизительно 13% дозы
препарата, а при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД)
удалялось 0,3% препарата. Фармакокинетика энтекавира после введения однократной
дозы 1 мг у пациентов (без хронического гепатита В) представлена в таблице ниже:

Исходный клиренс креатинина (мл/мин)
	Нормальная функция >80 (n=6)	Нарушение легкой степени >50; ≤80 (n=6)	Нарушение средней степени 30-50 (n=6)	Нарушение тяжелой степени 20-<30 (n=6)	Нарушение тяжелой степени (гемодиализ) (n=6)	Нарушение тяжелой степени (ПАПД) (n=4)
Cmax (нг/мл) (CV%)	8,1 (30,7)	10,4 (37,2)	10,5 (22,7)	15,3 (33,8)	15,4 (56,4)	16,6 (29,7)
AUC(0-T) (нг×ч/мл) (CV)	27,9 (25,6)	51,5 (22,8)	69,5 (22,7)	145,7 (31,5)	233,9 (28,4)	221,8 (11,6)
Почечный клиренс, CLR (мл/мин) (SD)	383,2 (101,8)	197,9 (78,1)	135,6 (31,6)	40,3 (10,1)	нет данных	нет данных
Общий клиренс, CLT/F (мл/мин) (SD)	588,1 (153,7)	309,2 (62,6)	226,3 (60,1)	100,6 (29,1)	50,6 (16,5)	35,7 (19,6)

CV = коэффициент вариации; SD = стандартное отклонение.

Пациенты, перенесшие трансплантацию
печени

У ВГВ-инфицированных пациентов, перенесших
трансплантацию печени и получавших стабильную дозу циклоспорина или такролимуса
(n=9), уровень
экспозиции энтекавира был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых
добровольцев с нормальной функцией почек. Нарушенная функция почек способствовала
повышению экспозиции энтекавира у данных пациентов (см. раздел «Особые указания
и меры предосторожности при применении»).

Пол

Значение AUC у женщин было на 14% выше, чем у мужчин,
ввиду различий в функции почек и массе тела. После корректировки с учетом
различий в клиренсе креатинина и массе тела какие-либо различия в экспозиции
между мужчинами и женщинами не наблюдались.

Пожилые пациенты

Оценка влияния возраста на фармакокинетику энтекавира
выполнялась у пожилых пациентов в возрасте 65-83 лет (средний возраст женщин —
69 лет, мужчин — 74 года) в сравнении с молодыми пациентами в возрасте 20-40
лет (средний возраст женщин — 29 лет, мужчин — 25 лет). Значение AUC у пожилых
пациентов было на 29% выше, чем у молодых пациентов, главным образом ввиду
различий в функции почек и массе тела. После корректировки с учетом различий в
клиренсе креатинина и массе тела значение AUC у пожилых пациентов было на 12,5%
выше, чем у молодых пациентов. В результате проведения популяционного
фармакокинетического анализа, охватывающего пациентов в возрасте 16-75 лет, не
было выявлено значимого влияния возраста на фармакокинетику энтекавира.

Раса

В рамках популяционного фармакокинетического анализа
не было выявлено какого-либо значимого влияния расы на фармакокинетику
энтекавира. Тем не менее выводы могут быть сделаны только для европеоидной расы
на фармакокинетику энтекавира. Тем не менее выводы могут быть сделаны только
для европеоидной и монголоидной групп пациентов ввиду очень малого количества
пациентов других рас.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика энтекавира в равновесном состоянии
изучалась (в исследованиях 028) у 24 детей, ранее не получавших лечение
ламивудином, с HBeAg-положительным заболеванием в возрасте от 2 до <18 лет с
компенсированным поражением печени. Экспозиция энтекавира у пациентов, ранее
получавших аналоги нуклеозидов, которые получали энтекавир один раз в сутки в
дозе 0,015 мг/кг (вплоть до максимальной дозы, составляющей 0,5 мг), была
схожей с экспозицией, достигнутой у взрослых пациентов, которые получали
энтекавир один раз в сутки в дозе 0,5 мг. Значения С_max, AUC_(0-24) и C_min у данных пациентов составляли 6,1
нг/мл, 18,33 нг×ч/мл и 0,28 нг/мл соответственно. Экспозиция энтекавира у
пациентов, ранее получавших лечение ламивудином, которые получали энтекавир
один раз в сутки в дозе 0,030 мг/кг (вплоть до максимальной дозы, составляющей
1,0 мг), была схожей с экспозицией, достигнутой у взрослых пациентов, которые
получали энтекавир один раз в сутки в дозе 1,0 мг. Значения С_max, AUC_(0-24) и C_min у данных пациентов составляли 14,48
нг/мл, 38,58 нг×ч/мл и 0,47 нг/мл соответственно.

Доклинические
данные по безопасности

В токсикологических исследованиях с многократным
введением доз на собаках, для которых безэффектная доза соответствует
воздействию в 19 и 10 раз превышающем таковое для человека (при приеме 0,5 и 1
мг, соответственно), наблюдалось обратимое периваскулярное воспаление в
центральной нервной системе. Этот результат не был получен в ходе исследований
применения повторных доз у других видов животных, в том числе у обезьян,
получавших более 100 раз суточную дозу энтекавира для человека в течение одного
года.

Исследование репродуктивной токсичности, в рамках
которого животные получали высокие дозы энтекавира в течение периода до 4
недель, показало, что ни у самцов, ни у самок крыс не было признаков нарушения
фертильности. Токсикологические исследования с повторной дозой на грызунах и
собаках все же демонстрировали изменения в яичках (дегенерация семенных
канальцев) при воздействии дозы, превышающей дозу для человека в ≥26 раз. В
ходе однолетнего исследования у обезьян каких-либо изменений в яичках не
выявлено.

У беременных крыс и кроликов, которым вводили
энтекавир, безэффектная доза для эмбриотоксичности и токсичности для матери
была в ≥21 раз выше, чем для людей. У крыс, подвергшихся воздействию высоких
доз, наблюдались материнская токсичность, эмбриофетальная токсичность
(резорбции), пониженная масса тела плода, пороки развития хвоста и позвонков,
снижение окостенения (позвонки, грудная клетка и фаланги) и появление
дополнительных поясничных позвонков и ребер. У кроликов, подвергшихся
воздействию высоких доз, чаще встречались эмбриофетальная токсичность
(резорбция) и снижение окостенения (подъязычная кость), а также появление
тринадцатого ребра. Никаких неблагоприятных воздействий на потомство не
наблюдалось в перипостнатальном исследовании на крысах. В отдельном исследовании,
в рамках которого энтекавир в дозе 10 мг/кг вводили беременным кормящим крысам,
было продемонстрировано как воздействие энтекавира на плод, так и выделение
энтекавира в молоко. У ювенильных крыс, которым вводили энтекавир с
постнатального 4-го дня до 80-го дня, наблюдался умеренно сниженный
акустический отклик в течение периода выздоровления (постнатальные дни от 110
до 114), но не в течение периода введения при значениях AUC, в ≥92 раза
превышающего таковой у человека в дозе 0,5 мг или детской эквивалентной дозе. С
учетом предела воздействия этот вывод считается маловероятно клинически
значимым.

В анализе микробной мутагенности Эймса, анализе
мутации генов клеток млекопитающих и анализе трансформации эмбрионов сирийского
хомяка каких-либо доказательств генотоксичности не было найдено.

Микроядерное исследование и исследование репарации ДНК
у крыс также демонстрировали отрицательный результат. Было показано, что
энтекавир является кластогенным для культур лимфоцитов человека в
концентрациях, значительно превышающих клинически достигнутые концентрации.

Двухлетние исследования канцерогенности: у самцов
мышей наблюдалось увеличение опухолей легких при воздействии дозы, превышающей
дозу для человека в ≥4 и ≥2 раза (соответственно, 0,5 мг и 1 мг). До развития
опухоли в легких была отмечена пролиферация пневмоцитов. Таковые результаты не
были зарегистрированы у крыс, собак или обезьян, что указывает на то, что
важным фактором развития опухолей легких у мышей, вероятно, является
видоспецифичность. Только при воздействии высоких доз в течение всей жизни
другие виды опухолей чаще обнаруживались у самцов и самок крыс, в том числе,
глиомы головного мозга у самцов и самок мышей, карциномы печени у самцов мышей,
доброкачественные сосудистые опухоли у самок мышей, а также аденомы и карциномы
печени у самок крыс. Однако уровень отсутствия эффекта не может быть определен
с точностью. Неизвестно, в какой степени эти результаты имеют прогностическую
ценность в отношении человека.

Цены в аптеках на Энтекавир Сандоз 0.5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.

История стоимости Энтекавир Сандоз 0.5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.