Эплетор таблетки инструкция по применению аналоги

Эплетор инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Эплетор таблетки 25 мг, 50 мг. Описание и применение Epletor, аналоги и отзывы. Инструкция Эплетор таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: эплеренон;

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг эплеренона (в пересчете на 100% безводное вещество).

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат.

пленочное покрытие: Opadry yellow 15 B220000 (гипромеллоза, полисорбат 80, полиэтиленгликоль (ПЭГ 400), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, круглой формы, с фаской. Поверхность таблеток содержит отпечаток «Е9RN» с одной стороны и «25» или «50» с другой стороны для таблеток по 25 мг и 50 мг соответственно.

Фармакологическая группа

Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон.

Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эплеренон является относительно селективным препаратом по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновой и андрогенных рецепторов. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-, участвующий в регуляции артериального давления и развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает длительное повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Однако повышение активности ренина в плазме крови и уровней циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на артериальное давление.

В ходе исследований эплеренон существенно уменьшал артериальное давление (при измерении в положении сидя) по сравнению с плацебо. Гипотензивный эффект препарата проявлялся через 2 недели и достигал максимума через 4 недели применения. Выраженность антигипертензивного эффекта сохранялась в течение 8-24 недель и не зависела от возраста, пола или расы пациентов, от одновременного применения с такими препаратами как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-II рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлортиазид и β-блокаторы.

При применении препарата отмечено значимое уменьшение показателей летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализации с целью лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно это влияние проявлялся в начале терапии у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффект препарата у больных в возрасте от 75 лет изучен недостаточно.

Частота развития гиперкалиемии или гипокалиемии при применении эплеренона не отличалась от таковой при применении плацебо. Эплеренон не влиял на частоту сердечных сокращений, длину интервалов QRS, PR или QT.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение. Биодоступность эплеренона составляет 69% после приема внутрь 100 мг. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (С max) достигается через 2:00 после применения. С max и AUC соотношение концентрация / время (AUC) пропорциональны дозе в диапазоне доз 10-100 мг и не пропорциональны при дозах свыше 100 мг. Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней. Абсорбция не зависит от приема пищи.

Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50% преимущественно за счет связывания с α-1-кислыми гликопротеинами. Объем распределения при равновесных концентрациях составляет 50 ± 7 л. Эплеренон выборочно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и экскреция. Эплеренон преимущественно метаболизируется с участием CYP3А4. Активных метаболитов эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. При однократном приеме радиоактивно меченой дозы примерно 32% дозы выделяется с фекалиями, а примерно 67% — с мочой. Период полувыведения эплеренона — 3-5 часов. Клиренс в плазме крови составляет примерно 10 л / час.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Возраст, пол и раса. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин принципиально не отличается. При равновесных концентрациях у пациентов пожилого возраста наблюдается увеличение Cmax на 22%, AUC на 45% по сравнению с такими у лиц старше 18-45 лет. При равновесных концентрациях наблюдается уменьшение Cmax (19%) и AUC (26%) у больных негроидной расы.

Почечная недостаточность. Равновесные показатели Cmax и AUC увеличивались на 38% и 24% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и уменьшались соответственно на 26% и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Никакой корреляции между клиренсом эплеренона и клиренсом креатинина в плазме крови не обнаружено. Эплеренон не удаляется путем гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Равновесные показатели Cmax и AUC эплеренона у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев увеличивались на 3,6% и 42%. Поскольку применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью исследовали, эплеренон противопоказан для таких пациентов.

Сердечная недостаточность . Фармакокинетика эплеренона в дозе 50 мг исследовалась у пациентов с сердечной недостаточностью (классификация NYHA II-IV). Равновесные AUC и Cmax у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивались на 38% и 30% по сравнению с такими показателями у здоровых добровольцев соответствующего возраста, пола и расы. Клиренс у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен клиренсу у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Эплетор Показания

• Дополнение к стандартному лечению с применением β-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
• Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к эплеренона или к другим компонентам препарата
• клинически значимая гиперкалиемия или связанные с ней состояния (уровень калия в сыворотке крови более 5 ммоль / л (мэкв / л)) до начала лечения;
• тяжелая степень почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл / мин / 1,73 м2)
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью)
• одновременное применение с другими калийсберегающими диуретиками, препаратами калия / калийсодержащими добавками или такими мощными ингибиторами CYP3A4 как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон;
• тройная комбинация ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и эплеренона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: за повышенного риска гиперкалиемии эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и препараты калия / калийсодержащими добавки. Калийсберегающие диуретики также могут усиливать эффект антигипертензивных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы АПФ, БРА: повышается риск гиперкалиемии при сочетании эплеренона с ингибитором АПФ и / или БРА. Такая комбинация требует осторожности. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня калия сыворотки крови и функции почек, особенно у пациентов с возможным риском нарушения функции почек, например, у лиц пожилого возраста. Тройная комбинация ингибиторов АПФ и БРА с эплереноном противопоказана.

Литий: исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводили. Вместе с тем, сообщалось о случаях литиевой интоксикации у пациентов, получавших литий одновременно с диуретиками и ингибиторами АПФ. Следует избегать применения эплеренона вместе с литием. Если такая комбинация необходима, следует контролировать уровень лития в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус: возможно нарушение функции почек и повышению риска гиперкалиемии. Следует избегать их одновременного применения с эплереноном. При необходимости такой комбинации рекомендуется тщательный мониторинг функции почек и уровня калия сыворотки крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): применение НПВП может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности (прямое влияние на клубочковую фильтрацию), гиперкалиемии, особенно у пациентов из группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушением функции почек или с обезвоживанием). У пациентов, получающих эплеренон и НПВП, должно быть адекватный уровень гидратации, необходимо исследовать показатели функции почек перед началом лечения и проводить дальнейшее тщательный мониторинг функции почек и уровня калия сыворотки крови.

Триметоприм: повышается риск гиперкалиемии. Необходимо мониторить уровень калия сыворотки крови и функцию почек, в частности у пациентов с нарушениями функции почек и лицам пожилого возраста.

Альфа-1-адреноблокаторы (празозин, альфузозин), трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: возможно повышение гипотензивного эффекта и / или риска постуральной гипотензии. При совместном назначении рекомендуется мониторинг состояния пациентов для предотвращения этих осложнений.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: возможно снижение антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследования in vitro показали, что эплеренон не угнетает изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: клинических проявлений лекарственного взаимодействия не наблюдалось, хотя AUC дигоксина увеличивается на 16% при комбинации с эплереноном. Но следует быть осторожным, если дигоксин дозируется на верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий эплеренона и варфарина не наблюдалось. Осторожность оправдана, когда варфарин дозируется около верхней границы терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4 (например, мидазолам , цизаприд): не обнаружено существенных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с эплереноном.

Ингибиторы CYP3A4:

• мощные ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир , нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон): возможна существенная фармакокинетическая взаимодействие. Применение кетоконазола в дозе 200 мг дважды в сутки вызывало увеличение на 441% AUC эплеренона. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано;
• слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, верапамил, флуконазол, амиодарон, дилтиазем): возможна существенная фармакокинетическая взаимодействие, проявляется увеличением AUC эплеренона на 98-187%. Суточная доза эплеренона при одновременном применении с такими препаратами не должна превышать 25 мг.

Индукторы CYP3A4: одновременное применение препаратов зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном вызывало 30% уменьшение AUC эплеренона. Более существенное снижение AUC эплеренона может произойти с более мощными индукторами CYP3A4, таким как рифампицин. Из-за риска снижения эффективности эплеренона его одновременный прием с мощными индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя) не рекомендуется.

Антациды: не ожидается значительных взаимодействий при одновременном применении антацидов и эплеренона.

Особенности применения

Гиперкалиемия.

При применении эплеренона, согласно его механизма действия, возможно развитие гиперкалиемии. Риск гиперкалиемии уменьшают путем исключения полипрагмазии и проведения тщательного мониторинга состояния пациента.

Уровень калия в сыворотке крови следует контролировать у всех пациентов на момент начала лечения и при изменении дозировки. В дальнейшем рекомендуется периодический контроль этого показателя, особенно пациентам с риском развития гиперкалиемии, например, с сахарным диабетом, пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью.

Применение калийсодержащих добавок после начала терапии эплереноном противопоказано в связи с повышенным риском развития гиперкалиемии. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению уровня калия в сыворотке крови. Сообщалось, что добавление гидрохлортиазида в терапии эплереноном может компенсировать повышение уровня калия в сыворотке крови.

Риск гиперкалиемии может увеличиваться при применении эплеренона в сочетании с ингибиторами АПФ и / или БРА. Одновременное применение ингибиторов АПФ и БРА с эплереноном в тройной комбинации противопоказано.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек (в том числе с диабетической микроальбуминурией) следует регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови. Риск гиперкалиемии увеличивается со снижением функции почек. У пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией наблюдали повышенную частоту возникновения гиперкалиемии. Эплеренон следует применять с осторожностью таким пациентам, пациентам с клиренсом креатинина <50 мл / мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда. См. пункт «Гиперкалиемия» этого раздела и раздела «Противопоказания», «Способ применения и дозы». Эплеренон не удаляется с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени.

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (класс A и B по Чайлд-Пью) не наблюдалось увеличения уровня калия выше 5,5 ммоль / л. Таким пациентам следует контролировать сывороточные уровни электролитов. Применение эплеренона пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не оценивалось и потому противопоказано.

Индукторы CYP3A4.

Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP3A4 противопоказано.

Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса при лечении эплереноном.

Фертильность.

Информации о влиянии эплеренона на фертильность человека нет.

Препарат содержит лактозу , поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Информация для пациентов.

Пациентов, принимающих эплеренон, следует проинформировать о том, что во время лечения эплереноном нельзя применять препараты калия, калийсодержащими добавки, заменители соли, содержащие калий, или принимать какие-либо препараты без консультации врача, который назначил эплеренон.

Применение в период беременности или кормления грудью

Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или косвенное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Адекватные данные о применении эплеренона у беременных женщин отсутствуют. Поэтому эплеренон следует применять с осторожностью в период беременности, с учетом соотношения польза для матери / риск для плода.

Неизвестно, проникает эплеренон в грудное молоко при пероральном применении. Возможность возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не исследована, поэтому решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата следует принимать в зависимости от важности препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении автотранспортом или другими механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения во время лечения препаратом.

Способ применения Эплетор и дозы

Препарат можно применять независимо от приема пищи.

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда.

Терапию обычно следует начинать в течение 3-14 дней после острого инфаркта миокарда.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки с последующим титрованием дозы в течение 4 недель до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки под контролем уровня калия в сыворотке крови, как показано в таблице.

Хроническая сердечная недостаточность (II ФК по NYHA).

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и титровать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель с учетом уровня калия в сыворотке крови (см. Таблицу).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль / л, не следует начинать лечение эплереноном (см раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, во время первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. В дальнейшем при необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови во время лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

После временной отмены препарата при росте концентрации калия в сыворотке крови более 6 ммоль / л (мэкв / л) Еплетор в дозе 25 мг 1 раз в 2 суток можно снова назначить при снижении концентрации калия ниже 5 ммоль / л (мэкв / л).

Нарушение функции печени.

Коррекция начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени не требуется (класс А и В по Чайлд-Пью). Учитывая повышение системного влияния эплеренона у таких пациентов рекомендуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. Применение эплеренона пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучали и поэтому противопоказано.

Нарушение функции почек.

При легком нарушении функции почек коррекция начальной дозы не требуется. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и при необходимости — коррекция дозы (см. Таблицу).

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл / мин) лечение следует начинать с 25 мг через день, дозу нужно корректировать в соответствии с уровнем калия в сыворотке крови (см. Таблицу).

Опыта применения эплеренона пациентам с клиренсом креатинина <50 мл / мин и с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда нет. Следует с осторожностью применять эплеренон этим пациентам.

Дозы выше 25 мг в сутки не изучались у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) применение эплеренона противопоказано.

Эплеренон НЕ диализируется.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция начальной дозы для этой группы пациентов не требуется. Из-за возрастного снижения функции почек повышается риск гиперкалиемии, особенно при сопутствующей легкой и умеренной печеночной недостаточности. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови.

Сопутствующее лечение.

При одновременном лечении слабыми и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом, эритромицином, саквинавиром, флуконазолом) начальная рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз / сут, которую в дальнейшем не следует превышать.

Дети

Данных, которые дали бы возможность рекомендовать применение эплеренона у детей, нет. Поэтому применение этой возрастной группе не рекомендуется.

Передозировка

О случаях передозировки эплеренона сообщений не поступало. Наиболее вероятными признаками передозировки могут быть артериальная гипотензия и / или гиперкалиемия.

Эплеренон в значительной степени связывается с активированным углем. Препарат не удаляется путем гемодиализа.

При появлении симптомов передозировки необходимо назначить стандартную симптоматическую и поддерживающую терапию.

Побочные эффекты

Инфекции и инвазии: инфекция, пиелонефрит, фарингит.

Система крови и лимфатическая система: эозинофилия.

Эндокринная система: гипотиреоз.

Метаболические расстройства и нарушения трофики: гиперкалиемия, гипонатриемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия.

Психические расстройства: бессонница.

Нервная система: головокружение, обмороки, головная боль, гипестезия.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, левожелудочковая сердечная недостаточность, тахикардия, ортостатическая гипотензия, артериальные тромбозы конечностей.

Дыхательная система: кашель.

Пищеварительный тракт: диарея, тошнота, запор, рвота, метеоризм.

Гепатобилиарной системы: холецистит.

Кожа и подкожная клетчатка: сыпь, зуд, повышенная потливость, были сообщения о случаях ангионевротического отека.

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: мышечные спазмы, костно-мышечная боль, боль в спине.

Мочевыделительной системы: нарушение функции почек, повышение уровня мочевины, креатинина в сыворотке крови.

Репродуктивная система и молочные железы: гинекомастия.

Общие расстройства: астения, недомогание.

Прочее: снижение уровня рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы крови.

В ходе исследования действующего вещества эплеренон (EPHESUS) у пациентов в возрасте 75 лет были зарегистрированы случаи инсульта.

Срок годности Эплетор

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения Эплетор

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Купить Эпленор в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Аналоги по составу

У нижеперечисленных аналагов Эплетор совпадают коды ATC. Аналоги подобраны по химической структуре лекарственного препарата и являются наиболее подходящими заменителями. Одинаковый состав, показания к применению, могут отличаться дозы действующих веществ.

Аналоги по показанию и способу применения

Аналоги совпадают по коду ATC 4-го уровня. Лекарственные препараты, имеющие различный состав, но могут быть схожи по показанию и способу применения.

Дата последней актуализации: 07.12.2016

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фармакодинамика

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных рецепторов с альдостероном — ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) у 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (фракция выброса <40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3–14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда пациентам назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз в сутки и к концу 4 нед увеличивали до 50 мг 1 раз в сутки, если содержание калия в сыворотке крови оставалось <5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов АПФ (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), петлевых диуретиков (66%) или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (60%).

Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой — смертность или госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0,85; 95% ДИ: 0,75; 0,96; р=0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0,87; 95% ДИ: 0,79–0,95; р=0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек — общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — составило 2,3 и 3,3% соответственно.

В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2737 пациентов с ХСН II функционального класса по классификации NYHA (New York Heart Association) и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение фракции выброса левого желудочка в исследовании составило 26,1%). Средний период наблюдения — 21 мес. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или АРА II (94%), бета-адреноблокаторы (86,6%). Первичная конечная точка — смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе (39,1±13,8) мг/сут (25–50 мг) у пациентов с ХСН II функционального класса по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37% (р<0,001). Клиническая эффективность была продемонстрирована при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

Электрокардиография

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенное влияние эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь. С_max достигается примерно через 2 ч. С_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно — при дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа₁-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_ss составляет (50±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение. Метаболизм эплеренона осуществляется в основном под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь эплеренона с радиоактивной меткой около 32% дозы выводится через кишечник и около 67% — через почки. T_1/2 эплеренона составляет около 3–5 ч, клиренс из плазмы крови — примерно 10 л/ч.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и раса. Фармакокинетику эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучали у пожилых пациентов (старше 65 лет), мужчин и женщин. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов С_max и AUC были соответственно на 22 и 45% выше, чем у молодых пациентов (18–45 лет).

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с почечной недостаточностью различной степени тяжести и находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы, у больных с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и С_max на 38 и 24% соответственно, а у больных, находящихся на гемодиализе, — их снижение на 26 и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у больных с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3,6 и 42% соответственно. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе больных не показано.

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у больных с сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс). Равновесные AUC и С_max у больных с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у больных с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Сахарный диабет типа 2 и микроальбуминурия (см. «Меры предосторожности»); нарушения функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин); одновременное применение эплеренона и ингибиторов АПФ или АРА II, сильных индукторов изофермента CYP3A4, препаратов, содержащих литий, циклоспорина или такролимуса, дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»); пожилой возраст.

Не следует применять тройную комбинацию ингибитор АПФ, АРА II и эплеренон.

Категория действия на плод по FDA — B.

Сведений о применении эплеренона у беременных нет. Эплеренон следует применять с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка.

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Возможные нежелательные эффекты эплеренона у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить эплеренон, в зависимости от его важности для матери.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: часто — гиперкалиемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; нечасто — гипонатриемия, гипотиреоз.

Нарушения психики: нечасто — бессонница.

Неврологические нарушения: часто — головокружение, обморок; нечасто — головная боль, гипестезия.

Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда; нечасто — фибрилляция предсердий, левожелудочковая недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — выраженное снижение АД; нечасто — ортостатическая гипотензия, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — фарингит.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, запор; нечасто — метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холецистит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — кожный зуд; нечасто —- повышенное потоотделение, сыпь; частота неизвестна — ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — судороги икроножных мышц, мышечно-скелетные боли; нечасто — боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек.

Общие и местные реакции: нечасто — астения, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто — повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Инфекции: нечасто — пиелонефрит, гинекомастия.

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. «Противопоказания»), Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий. Взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови (см. «Меры предосторожности»).

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. «Меры предосторожности»).

НПВС. лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления КФ, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм. Одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и АРА II. При применении эплеренона с ингибиторами АПФ или АРА II следует тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитор АПФ, АРА II и эплеренон.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, алфузозин). При одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контроль АД, особенно при изменении положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. При одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

ГКС, тетракозактид. Одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором P-gp.

Дигоксин. AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4–30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4. В специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. При применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Сильный ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98 до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием ЛС, содержащих зверобой продырявленный (сильный индуктор изофермента CYP3A4), с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более сильных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение сильных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ЛС, содержащие зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Антациды. На основании фармакокинетического клинического исследования, значительное взаимодействие антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть выраженное снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при развитии выраженного снижения АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.

Гиперкалиемия

При лечении эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы эплеренона у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например пожилым, пациентам с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов с сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии (см. «Ограничения к применению»). В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Применение эплеренона противопоказано при тяжелой почечной недостаточности (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5–6 и 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличение содержания калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать концентрацию электролитов. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано (см. «Противопоказания»).

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение эплеренона с сильными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения эплереноном следует избегать применения этих средств (см. «Взаимодействие»).

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Эффекты эплеренона на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не изучались. Однако учитывая возможность эплеренона вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами на фоне его приема.