Фадеев мельниченко гипотиреоз руководство для врачей

• Гипотиреоз, как правило, развивается медленно и незаметно
• Гипотиреоз может потенциально приниматься за другие заболевания или состояния (гиперлипидемия, нерегулярные менструации, менопауза, депрессия и др.)
• Гипотиреоз, включая субклинические формы, отражается на функционировании практически всех органов и систем.
Диагностика гипотиреоза
Диагностика гипотиреоза, то есть доказательство факта снижения функции ЩЖ, проста, весьма конкретна и доступна. Она подразумевает определение уровня ТТГ и Т4, при этом обнаружение изолированного повышения ТТГ свидетельствует о субклиническом гипотиреозе, а одновременное повышение уровня ТТГ и снижение уровня Т4 – о явном или манифестном гипотиреозе (рис. 1). Значительно большую проблему представляет собой определение показаний для проведения этого исследования, поскольку хорошо известно, что клиническая картина гипотиреоза крайне неспецифична (рис. 2): да же «явные симптомы» могут не найти подтверждения при гормональном исследовании; наряду с этим явный гипотиреоз, сопровождающийся значительным повышением уровня ТТГ, иногда протекает бессимптомно. Если говорить о субклиническом гипотиреозе, то он, в подавляющем большинстве случаев вообще не имеет проявлений, которые бы позволили его заподозрить. Сопоставив эти факты с тем, что по данным многих проспекивных исследований даже субклинический гипотиреоз может иметь достаточно серьезные последствия [1], возникает закономерный вопрос о целесообразности широкого использования гормонального исследования у лиц, не предъявляющих никаких жалоб, то есть о скрининге гипотиреоза у взрослых. Эту концепцию поддерживают получившие большой резонанс рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации 2000 года. Последняя рекомендует скрининговое исследование уровня ТТГ у всех взрослых в возрасте старше 35 лет с интервалом в 5 лет. Если обратиться к тексту этих рекомендаций, то необходимость скрининга обосновывается тем, что он отвечает общим критериям, которые обосновывают целесообразность популяционного скрининга:
1. Распространенность различных нарушений функции ЩЖ значительна.
2. Явный гипотиреоз и тиреотоксикоз имеют хорошо известные неблагоприятные последствия для здоровья. Наряду с этим субклини- ческий гипотиреоз имеет тенденцию прогрессировать до манифестного, особенно у лиц с циркулирующими антителами к ЩЖ. Кроме того, субклинический гипотиреоз может быть ассоциирован с обратимой на фоне заместительной терапии гиперхолестеринемией, особенно в тех случаях, когда уровень ТТГ превышает 10 мМЕ/л; у части пациентов субклинический гипотиреоз сопровождается рядом обратимых симптомов, в том числе когнитивными нарушениями.
3. Определение уровня ТТГ является точным, широко доступным, надежным и относительно недорогим тестом для диагностики любых вариантов нарушения функции ЩЖ.
4. Имеются эффективные методы лечения гипотиреоза.
Заместительная терапия
До середины ХХ века лечение гипотиреоза подразумевало назначение пациентам экстрактов ЩЖ животных. Эти препараты, в которых практически невозможно было точно дозировать содержание тиреоидных гормонов, не могли в достаточной мере обеспечивать стойкий эутиреоз, а само их назначение сопровождалось существенными трудностями. Здесь хотелось бы сделать акцент на одном важном положении, которое, на наш взгляд, продолжает определять подходы к патологии ЩЖ в нашей стране. Дело в том, что большая часть представлений, которые сейчас многими рассматриваются, как традиционные, формировались в период, когда еще не было современных препаратов левотироксина (L–T4). В связи с этим в отношении любого заболевания ЩЖ, даже такого тяжелого, как рак, существовал и, к сожалению, продолжает существовать постулат (часто подсознательный) о том, что гипотиреоз является тяжелым, если не сказать фатальным осложнением этих заболеваний (например, аутоиммунного тиреоидита) или методов их лечения (болезни Грейвса, рака, многоузлового зоба). Безусловно, такой подход был вполне оправдан в ситуации, когда в распоряжении эндокринологов был только один экстракт ЩЖ животных. Появление точно дозированных синтетических препаратов тиреоидных гормонов в корне изменило представление о лечении заболеваний ЩЖ. Тем не менее до настоящего времени приходится сталкиваться с подходами, при которых сами по себе лечебные вмешательства, направленные, по мнению их разработчиков, на предотвращение гипотиреоза (иммуносупрессоры, глюкокортикоиды и плазмаферез при АИТ) или на сохранение эутиреоза (органосохраняющие операции при раке, «экономные» резекции ЩЖ при болезни Грейвса), оказываются в сотни раз опаснее (рецидив тиреотоксикоза, метастазирование рака и т.д.), чем гипотиреоз, который на фоне приема современных препаратов L–Т4 становится для пациента, как указывалось, не заболеванием, а образом жизни. Современные точно дозированные синтетические препараты L–Т4 ( Эутирокс, фармацевтическая компания Никомед) по структуре не отличаются от Т4 человека и позволяют легко и эффективно поддерживать стойкий эутиреоз на фоне их приема всего один раз в сутки. В ряду других эндокринных заболеваний, требующих хронической заместительной терапии (сахарный диабет 1 типа, надпочечниковая недостаточность, дефицит гормона роста, гипопаратиреоз и др.), терапия L–Т4 ( Эутирокс) при гипотиреозе справедливо считается «золотым стан-
дартом». Тому есть несколько причин:
1. Простота диагностики гипотиреоза (в большинстве случаев достаточно одного только определения уровня ТТГ);
2. Единственной жизненноважной функцией ЩЖ является продукция тиреоидных гормонов;
3. Суточный ритм секреции у тиреоидных гормонов практически отсутствует (вариация ото дня ко дню менее 15%), в связи с чем ежедневный прием L–Т4 в одной и той же дозе легко моделирует их эндогенную продукцию;
4. Стабильность потребности организма в тиреоидных гормонах (редкими ситуациями, в которых требуется изменение подобранной дозы L–Т4, являются выраженная динамика массы тела, беременность и параллельное назначение некоторых лекарственных препаратов);
5. Высокая биодоступность L–Т4 при пероральном приеме;
6. Длительный период полужизни L–Т4 в плазме (около 7 суток);
7. Наличие точного критерия (уровень ТТГ), который в полной
мере отражает качество компенсации гипотиреоза в течение длитель- ного срока (около 2–3 месяцев);
8. Относительная дешевизна препаратов L–Т4;
9. Качество жизни пациентов с гипотиреозом, постоянно получающих заместительную терапию L–Т4, практически незначительно отличается от такового для лиц без гипотиреоза.
Последнее положение получило подтверждение как многолетней клинической практикой, так и длительными проспективными ис- следованиями. Эти данные во многом и определяют развитие совре- менной тиреоидологии, и через их призму необходимо смотреть на многие заболевания ЩЖ. Так, если гипотиреоз в 40–70–е годы рас- сматривался, как одно из осложнений лечения болезни Грейвса (опе- рации или I131), в настоящее время большинство исследователей счи- тают его целью лечения, поскольку риск, который несет с собой ре- цидив тиреотоксикоза (а тем более, повторное оперативное вмеша- тельство), несоизмерим с тем дискомфортом, который обусловлен необходимостью ежедневного приема L–T4. Именно эти данные поз- волили внедрить в клиническую практику во всем мире алгоритм лечения высокодифференцированного рака ЩЖ, подразумевающий полное удаление из организма тиреоидной ткани (удаление всей железы и аблативная терапия I131).
Принципы заместительной терапии гипотиреоза можно суммировать следующим образом (рис. 3 и 4):
1. Для заместительной терапии гипотиреоза предпочтительны препараты L–T4.
2. Эутиреоз у взрослых обычно достигается назначением L–T4 в дозе 1,6 мкг/кг массы тела в день. Потребность в L–T4 у детей значительно выше и может достигать 4 мкг/кг в день. Начальная доза препарата и время достижения полной заместительной дозы определяется индивидуально, в зависимости от возраста, веса тела и наличия сопутствующей патологии сердца.
3. Потребность в L–T4 с возрастом снижается. Некоторые пожилые люди могут получать менее 1 мкг/кг L–T4 в день.
4. Потребность в L–T4 увеличивается во время беременности.
Оценка функции ЩЖ у беременных женщин, подразумевающая ис- следование уровня ТТГ и свободного Т4, целесообразна в каждом триместре беременности. Доза L–T4 должна обеспечивать поддер- жание нормального уровня ТТГ и свободного Т4.
5. У женщин с гипотиреозом в постменопаузе, которым назначается заместительная терапия эстрогенами, для поддержания нормального уровня ТТГ может понадобиться увеличение дозы L–T4.
6. Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л. По не вполне понятным причинам пациенты с болезнью Грейвса (токсическим зобом) в анамнезе чувствуют себя лучше при назначении им несколько больших доз L–T4, на фоне которых уровень ТТГ оказывается в интервале 0,1–0,5 мМЕ/л.
7. Целью заместительной терапии вторичного гипотиреоза является поддержание уровня Т4 крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя.
8. Уровень ТТГ медленно меняется после изменения дозы L–T4 или назначения другого его препарата; его исследуют не ранее, чем через 6–8 недель после этого.
9. Типичным вариантом постепенного достижения полной заме- стительной дозы L–T4 является ее увеличение на 25 мкг каждые 6–8 недель; адекватной дозе соответствует стойкое поддержание уровня ТТГ в интервале 0,5–1,5 мМЕ/л.
10. Пациентам, получающим подобранную дозу L–T4, рекомендуется ежегодно исследовать уровень ТТГ. На уровне ТТГ не сказывается время забора крови и интервал после приема L–T4. Если для оценки адекватности терапии помимо этого используется определение уровня свободного Т4, утром перед забором крови препарат принимать не следует, поскольку на протяжении примерно 9 часов после приема L–T4 уровень Т4 крови оказывается значимо повышенным (на 15–20%).
11. В идеале L–T4 должен приниматься натощак, в одно и то же время суток и, как минимум, с интервалом в 4 часа до или после приема других препаратов или витаминов.
12. Прием таких препаратов и соединений, как холестирамин, железа сульфат, соевые белки, сукралфат и антациды, содержащие гидроокись алюминия, которые снижают абсорбцию L–T4, может потребовать увеличения его дозы.
13. Увеличение дозы L–T4 может понадобиться при приеме пациентами рифампина и антиконвульсантов, которые изменяют метаболизм гормона.
Хорошо известно, что значительно хуже выполняются рекомендации по приему сразу нескольких препаратов либо при необходимости сложного дробления таблеток. Например, при ограниченном количестве дозировок L–T4 назначение пациенту индивидуальной дозы в 75 и 125 мкг наталкивается на существенное неудобство. В США и многих странах Европы на рынке имеется до 12 дозировок L–T4. Появившиеся в последнее время в продаже препараты «Эутирокса» в дозировке 25*, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг существенно облегчают проведение заместительной терапии гипотиреоза, обеспечивая тлчность дозировки и удобство для пациента.
Оценка адекватности заместительной терапии
Целью лечения гипотиреоза является стойкое поддержание в организме уровня тиреоидных гормонов на уровне, который удовлетворяет физиологическим потребностям. Следует обратить внимание на то, что приведенные выше рекомендации предлагают при первичном гипотиреозе назначение такой дозы L–Т4, которая будет поддерживать уровень ТТГ не только в норме (обычно 0,4–4 мМЕ/л), но даже в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л. Обсуждение этого вопроса закономерно вытекает из каждодневной клинической практики. Совершенно очевидно, что у одного и того же пациента уровень ТТГ может сохраняться в пределах нормы при назначении ему разных доз L–Т4. Какую дозу L–Т4 предпочесть, если уровень ТТГ остается нормальным как при назначении 100 мкг, так и при назначении 125 мкг в день?
На 25 мкг больше или меньше? В связи с этим рекомендация о целе- сообразности поддержания уровня ТТГ в более узком диапазоне, в частности, на более низком уровне, как нельзя кстати. Эта рекомен- дация базируется на том факте, что у подавляющего большинства людей уровень ТТГ в норме как раз и составляет 0,5–1,5 мМЕ/л.
Несколько особняком стоит проблема субклинического гипотиреоза. На сегодняшний день общепринятого мнения о целесообразности назначения при нем заместительной терапии нет, хотя абсолютное большинство исследователей склоняется в её пользу. Основными аргументами в пользу назначения заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе являются данные многочисленных ис- следований, который показали, что у многих пациентов с повышеннымуровнем ТТГ (несмотря на сохранение нормального уровня Т4) определяются атерогенные изменения липидного спектра, обратимые на фоне заместительной терапии. Тем не менее абсолютным показанием для заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе на сегодняшний день являются беременность и ее планирование. Прин- ципы заместительной терапии субклинического гипотиреоза и оценка его компенсации практически не отличаются от описанных выше для манифестного гипотиреоза (рис. 3). Вместе с тем в случае принятия положительного решения о назначении заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе следует исходить из следующего:
1. Верифицировать его стойкий характер, повторив исследование через 3–6 месяцев
2. Поставить нозологический диагноз
3. Оценить наличие или отсутствие у пациентов симптомов гипотиреоза, регресс которых необходимо отследить
4. Оценить наличие факторов риска прогрессирования гипотиреоза (антитела к щитовидной железе)
5. Обследовать пациента на предмет сопутствующей патологии, наличие которой может отразится на принятие решения о назначении заместительной терапии (ИБС, нарушения ритма сердца)
6. Обсудить проблему с пациентом, объяснив ему все плюсы и минусы назначения заместительной терапии

1. Национальное руководство. Эндокринология / Под редакцией И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: «Геотар-Медиа»; 2016. — С. 604-616, 635-645.

2. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология — М.: Издательство «Бином»; 2011. — С. 304-364.

3. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз (руководство для врачей). — М.: РКИ Соверо пресс; 2002. — С. 58-112.

4. Киеня Т.А., Моргунова Т.Б., Фадеев В.В. Вторичный гипотиреоз у взрослых: диагностика и лечение // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2019. — Т. 15. — №2 — С. 64-72. doi: https://doi.org/10.14341/ket10303

5. Meyerovitch J. Serum Thyrotropin Measurements in the Community. Arch Intern Med. 2007;167(14):1533-1538. doi: https://doi.org/10.1001/archinte.167.14.1533

6. Neumann S, Raaka BM, Gershengorn MC. Constitutively Active Thyrotropin and Thyrotropin-Releasing Hormone Receptors and Their Inverse Agonists. Methods in Enzymology. 2010;485:147-160. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-381296-4.00009-9

7. Barbesino G, Sluss PM, Caturegli P. Central Hypothyroidism in a Patient with Pituitary Autoimmunity: Evidence for TSH-Independent Thyroid Hormone Synthesis. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):345-350. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1591

8. Persani L. Central Hypothyroidism: Pathogenic, Diagnostic, and Therapeutic Challenges. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):3068-3078. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-1616

9. Negro R, Formoso G, Mangieri T, et al. Levothyroxine Treatment in Euthyroid Pregnant Women with Autoimmune Thyroid Disease: Effects on Obstetrical Complications. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(7):2587-2591. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1603

10. Glinoer D, Riahi M, Grün JP, Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(1):197-204. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.79.1.8027226

11. Karmisholt J, Andersen S, Laurberg P. Variation in Thyroid Function Tests in Patients with Stable Untreated Subclinical Hypothyroidism. Thyroid. 2008;18(3):303-308. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2007.0241

12. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH, Laurberg P. Narrow individual variations in serum T 4 and T 3 in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1068-1072.

13. Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. The Natural History of Subclinical Hypothyroidism in the Elderly: The Cardiovascular Health Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-1969. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-3047

14. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, et al. Subclinical Thyroid Disease. JAMA. 2004;291(2):228-238. doi: https://doi.org/10.1001/jama.291.2.228.

15. Alexopoulou O, Beguin C, De Nayer P, Maiter D. Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients. Eur J Endocrinol. 2004;150(1):1-8. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1500001

16. Persani L, Cangiano B, Bonomi M. The diagnosis and management of central hypothyroidism in 2018. Endocr Connect. 2019;8(2):R44-R54. doi: https://doi.org/10.1530/EC-18-0515

17. Grunenwald S, Caron P. Central hypothyroidism in adults: better understanding for better care. Pituitary. 2015;18(1):169-175. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-014-0559-8

18. Constine LS, Woolf PD, Cann D, et al. Hypothalamic-Pituitary Dysfunction after Radiation for Brain Tumors. N Engl J Med. 1993;328(2):87-94. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199301143280203

19. Snyder PJ, Fowble BF, Schatz NJ, et al. Hypopituitarism following radiation therapy of pituitary adenomas. Am J Med. 1986;81(3):457-462. doi: https://doi.org/10.1016/0002-9343(86)90299-8

20. Fernandez-Rodriguez E, Bernabeu I, Castro AI, Casanueva FF. Hypopituitarism After Traumatic Brain Injury. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44(1):151-159. doi: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2014.10.012

21. Krewer C, Schneider M, Schneider HJ, et al. Neuroendocrine Disturbances One to Five or More Years after Traumatic Brain Injury and Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Data from the German Database on Hypopituitarism. J Neurotrauma. 2016;33(16):1544-1553. doi: https://doi.org/10.1089/neu.2015.4109

22. Raber W, Gessl A, Nowotny P, Vierhapper H. Thyroid Ultrasound Versus Antithyroid Peroxidase Antibody Determination: A Cohort Study of Four Hundred Fifty-One Subjects. Thyroid. 2002;12(8):725-731. doi: https://doi.org/10.1089/105072502760258712

23. Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2012;122(9):3035-3043. doi: https://doi.org/10.1172/JCI60047

24. Dow KH, Ferrell BR, Anello C. Quality-of-Life Changes in Patients with Thyroid Cancer After Withdrawal of Thyroid Hormone Therapy. Thyroid. 1997;7(4):613-619. doi: https://doi.org/10.1089/thy.1997.7.613

25. Mandel SJ. Levothyroxine Therapy in Patients with Thyroid Disease. Ann Intern Med. 1993;119(6):492-502. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-119-6-199309150-00009.

26. Benvenga S, Bartolone L, Squadrito S, et al. Delayed Intestinal Absorption of Levothyroxine. Thyroid. 1995;5(4):249-253. doi: https://doi.org/10.1089/thy.1995.5.249.

27. Perez CL, Araki FS, Graf H, de Carvalho GA. Serum thyrotropin levels following levothyroxine administration at breakfast. Thyroid. 2013;23(7):779-784. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2012.0435

28. Wenzel KW, Kirschsieper HE. Aspects of the absorption of oral L-thyroxine in normal man. Metabolism. 1977;26(1):1-8. doi: https://doi.org/10.1016/0026-0495(77)90121-4

29. Singh N, Singh PN, Hershman JM. Effect of calcium carbonate on the absorption of levothyroxine. JAMA. 2000;283(21):2822-2825. doi: https://doi.org/10.1001/jama.283.21.2822

30. Ross DS. Serum thyroid-stimulating hormone measurement for assessment of thyroid function and disease. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30(2):245-264. doi: https://doi.org/10.1016/S0889-8529(05)70186-9

31. Woeber KA. Levothyroxine therapy and serum free thyroxine and free triiodothyronine concentrations. J Endocrinol Invest. 2002;25(2):106-109. doi: https://doi.org/10.1007/BF03343972

32. Zamfirescu I, Carlson HE. Absorption of Levothyroxine When Coadministered with Various Calcium Formulations. Thyroid. 2011;21(5):483-486. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2010.0296

33. Campbell NRC. Ferrous Sulfate Reduces Thyroxine Efficacy in Patients with Hypothyroidism. Ann Intern Med. 1992;117(12):1010-1013. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-117-12-1010

34. Mayor GH, Orlando T, Kurtz NM. Limitations of Levothyroxine Bioequivalence Evaluation: Analysis of An Attempted Study. Am J Ther. 1995;2(6):417-432.

35. Eisenberg M, Distefano JJ. TSH-Based Protocol, Tablet Instability, and Absorption Effects on L-T 4 Bioequivalence. Thyroid. 2009;19(2):103-110. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2008.0148

36. Biondi B. Effects of Subclinical Thyroid Dysfunction on the Heart. Ann Intern Med. 2002;137(11):904-914. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-137-11-200212030-00011.

37. Paul TL. Long-term L-Thyroxine Therapy Is Associated With Decreased Hip Bone Density in Premenopausal Women. JAMA J Am Med Assoc. 1988;259(21):3137. doi: https://doi.org/10.1001/jama.1988.03720210027023.

38. Roos A, Linn-Rasker SP, van Domburg RT, et al. The Starting Dose of Levothyroxine in Primary Hypothyroidism Treatment. Arch Intern Med. 2005;165(15):1714-1720. doi: https://doi.org/10.1001/archinte.165.15.1714.

39. He Q, Heo M, Heshka S, et al. Total body potassium differs by sex and race across the adult age span. Am J Clin Nutr. 2003;78(1):72-77. doi: https://doi.org/10.1093/ajcn/78.1.72

40. Taylor PN, Minassian C, Rehman A, et al. TSH Levels and Risk of Miscarriage in Women on Long-Term Levothyroxine: A Community-Based Study. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3895-3902. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-1954

41. Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, et al. Timing and Magnitude of Increases in Levothyroxine Requirements during Pregnancy in Women with Hypothyroidism. N Engl J Med. 2004;351(3):241-249. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa040079

42. Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, Alexander EK. Thyroid Hormone Early Adjustment in Pregnancy (The THERAPY) Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3234-3241. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-0013

43. Galofré JC, Haber RS, Mitchell AA, et al. Increased Postpartum Thyroxine Replacement in Hashimoto’s Thyroiditis. Thyroid. 2010;20(8):901-908. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2009.0391

44. Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, et al. Effects of levothyroxine treatment on pregnancy outcomes in pregnant women with autoimmune thyroid disease. Eur J Endocrinol. 2017;176(2):253-265. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-16-0548

45. Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, et al. Effects of Levothyroxine on Pregnant Women With Subclinical Hypothyroidism, Negative for Thyroid Peroxidase Antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(3):926-935. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01850

46. Slawik M, Klawitter B, Meiser E, et al. Thyroid Hormone Replacement for Central Hypothyroidism: A Randomized Controlled Trial Comparing Two Doses of Thyroxine (T4) with a Combination of T4 and Triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4115-4122. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0297

47. Koulouri O, Auldin MA, Agarwal R, et al. Diagnosis and treatment of hypothyroidism in TSH deficiency compared to primary thyroid disease: pituitary patients are at risk of under-replacement with levothyroxine. Clin Endocrinol (Oxf ). 2011;74(6):744-749. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2011.03984.x

48. Agha A, Walker D, Perry L, et al. Unmasking of central hypothyroidism following growth hormone replacement in adult hypopituitary patients. Clin Endocrinol (Oxf ). 2007;66(1):72-77. doi: http://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2006.02688.x.

49. Persani L, Brabant G, Dattani M, et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2018;7(5):225-237. doi: https://doi.org/10.1159/000491388

50. Léger J, Olivieri A, Donaldson M, et al. European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism. Horm Res Paediatr. 2014;81(2):80-103. doi: https://doi.org/10.1159/000358198

Об актуальности проблемы гипотиреоза в кли­нической практике врачей всех специальностей го­ворить не приходится. Гипотиреоз является одним из самых частых заболеваний эндокринной систе­мы. По данным некоторых эпидемиологических исследований, в отдельных группах населения рас­пространенность субклинического гипотиреоза достигает 10—12% [16]. В последнее десятилетие появилось большое число работ, посвященных проблеме гипотиреоза, которые преобразили наши взгляды на всю патологию щитовидной железы (ЩЖ).В первую очередь это связано с внедрением в клиническую практику современных препаратов тиреоидных гормонов. Действительно, на фоне от­носительно малообременительного приема этих препаратов гипотиреоз становится для пациента по сути не болезнью, а образом жизни, который прак­тически не подразумевает особых ограничений. Так, гипотиреоз, по современным представлениям, перестал рассматриваться как осложнение опера­тивного лечения болезни Грейвса и терапии ^13|1, фактически став их целью. Наряду с этим гипоти­реоз остается единственным неопровержимым и жизненно необходимым показанием к назначению препаратов тиреоидных гормонов. При отсутствии гипотиреоза назначение этих препаратов либо име­ет альтернативу, либо признается не всеми иссле­дователями в качестве лечения выбора.

Диагностика и скрининг гипотиреоза

Диагностика гипотиреоза, т. е. доказательство факта снижения функции ЩЖ, проста, весьма конкретна и доступна. Она подразумевает опреде­ление уровня ТТГ и Т₄, при этом обнаружение изо­лированного повышения содержания ТТГ свиде­тельствует о субклиническом гипотиреозе, а одно­временное повышение уровня ТТГ и снижение уровня Т₄ — о явном или манифестном гипотире­озе. Значительно большую проблему представляет собой определение показаний к проведению этого исследования, поскольку’ хорошо известно, что клиническая картина гипотиреоза крайне неспеци­фична: даже «явные симптомы» могут не найти подтверждения при гормональном исследовании, наряду с этим явный гипотиреоз, сопровождаю­щийся значительным повышением уровня ТТГ, иногда протекает бессимптомно. Если говорить о субклиническом гипотиреозе, то он в подавляю­щем большинстве случаев вообще не имеет прояв­лений, которые бы позволили его заподозрить. Со­поставив эти факты с тем, что, по данным многих проспективных исследований, даже субклиниче­ский гипотиреоз может иметь достаточно серьез­ные последствия [1], возникнет закономерный во­прос о целесообразности широкого использования гормонального исследования у лиц, не предъяв­ляющих никаких жалоб, т. е. о скрининге гипоти­реоза у взрослых. Эту концепцию поддерживают получившие большой резонанс рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации 2000 г. Последняя рекомендует скрининговое ис­следование уровня ТТГ у всех взрослых в возрасте старше 35 лет с интервалом в 5 лет [10]. Если об­ратиться к тексту этих рекомендаций, то необходи­мость скрининга обосновывается тем, что он отве­чает обшим критериям, которые определяют целе­сообразность популяционного скрининга.

1. Распространенность различных нарушений функции ЩЖ значительна.
2. Явный гипотиреоз и тиреотоксикоз имеют хо­рошо известные неблагоприятные последствия для здоровья. Наряду с этим субклинический гипоти­реоз имеет тенденцию к прогрессированию до ма­нифестного, дсобенно у лиц с циркулирующими антителами к ЩЖ. Кроме того, субклинический гипотиреоз может быть ассоциирован с обратимой на фоне заместительной терапии гиперхолестери­немией, особенно в тех случаях, когда уровень ТТГ превышает 10 мМЕ/л; у части пациентов субкли­нический гипотиреоз сопровождается рядом обра­тимых симптомов, в том числе когнитивными на­рушениями. Суб клинический тиреотоксикоз у по­жилых лиц сопровождается повышенным риском мерцания предсердий и снижения минеральной плотности костной ткани, особенно если речь идет о женщинах постменопаузального возраста.
3. Определение уровня ТТГ является точным, широко доступным, надежным и относительно не­дорогим тестом для диагностики любых вариантов нарушения функции ЩЖ.
4. Имеются эффективные методы лечения как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза.

В исследовании М. Danese и соавт. [7] изучали экономическую эффективность скрининга гипоти­реоза у взрослых с учетом стоимости скрининга и экономической выгоды от раннего назначения ле­вотироксина (L-T₄). Исследовали показатель стои­мости QALY — год сохраненной жизни, взвешен­ный по качеству (Quality Adjusted Life Years — годы жизни с сохраненным качеством). При этом выяс­нилось, что соотношение затраты / эффективность скринингового определения уровня ТГГ у всех лиц старше 35 лет составило $9,223 за QALY для жен­щин и $22,595 для мужчин. Этот показатель ока­зался оптимальным для пожилых женщин (< 55000 за QALY/ Указанное соотношение затрат и эффек­тивности значительно не отличается от стандарт­ных, принятых в клинической медицине скринин­говых процедур.

Таким образом, группой населения, в отноше­нии которой чаще всего обсуждается целесообраз­ность скрининга гипотиреоза, являются женщины в возрасте старше 35—50 лет. Обследование муж­чин какой-либо возрастной группы обсуждается редко и при этом всегда оговаривается его меньшая эффективность. Подчеркнем, что в данном случае мы имеем в виду скрининговое обследование без каких-либо клинических показаний и факторов риска гипотиреоза — в последнем случае целесооб­разность определения уровня ТТГ очевидна.

Следует заметить, что на сегодняшний день, т. е. в ситуации, когда скрининг на гипотиреоз у взрослых еще не получил распространения, опре­деление уровня ТТГ является наиболее часто про­водимым гормональным исследованием. Так, по данным рынка тест-систем для определения уров­ня ТТГ в Великобритании с населением 59 млн че­ловек ежегодно производится около 9—10 млн оп­ределений уровня этого гормона [И]. Стоящая не­сколько особняком проблема скрининга на нару­шения функции ЩЖ у беременных женщин обсу­ждалась в наших прошлых публикациях [3].

Заместительная терапия. Гипотиреоз явился первым эндокринным заболеванием, при котором стала использоваться заместительная терапия. До середины XX века лечение гипотиреоза подразуме­вало назначение пациентам экстрактов ЩЖ жи­вотных. Эти препараты, в которых практически не­возможно было точно дозировать содержание ти­реоидных гормонов, не могли в достаточной мере обеспечивать стойкий эутиреоз, а само их назначе­ние сопровождалось существенными трудностями. Здесь хотелось бы сделать акцент на одном важном положении, которое, на наш взгляд, продолжает определять подходы к патологии ЩЖ в нашей стране. Дело в том, что большая часть представле­ний, которые сейчас многими рассматриваются как традиционные, формировалась в период, когда еще не было современных препаратов (L-T₄). В связи с этим в отношении любого заболевания ЩЖ, даже такого тяжелого, как рак, существовал и, к сожалению, продолжает существовать постулат (часто подсознательный) о том, что гипотиреоз яв­ляется тяжелым, если не сказать фатальным ослож­нением этих заболеваний (например, аутоиммун­ного тиреоидита) или методов их лечения (болезни Грейвса, рака, многоузлового зоба). Безусловно, такой подход был вполне оправдан в ситуации, ко­гда в распоряжении эндокринологов был один только экстракт ЩЖ животных. Появление точно дозированных синтетических препаратов тиреоид­ных гормонов в корне изменило представление о лечении заболеваний ЩЖ. Тем не менее до настоя­щего времени приходится сталкиваться с подхода­ми, при которых сами по себе лечебные вмеша­тельства, направленные, по мнению их разработ­чиков, на предотвращение гипотиреоза (иммуносу­прессоры, глюкокортикоиды и плазмаферез при аутоиммунном тиреоидите) или на сохранение эу- тиреоза (органосохраняющие операции при раке, «экономные» резекции ЩЖ при болезни Грейвса), оказываются в сотни раз опаснее (рецидив тирео­токсикоза, метастазирование рака и т. д.), чем ги­потиреоз, который на фоне приема современных препаратов L-T₄ становится для пациента, как ука­зывалось, не заболеванием, а образом жизни. Со­временные точно дозированные синтетические препараты L-T₄ по структуре не отличаются от Т₄ человека и позволяют легко и эффективно поддер­живать стойкий эутиреоз на фоне их приема всего 1 раз в день (например, препарат «Эутирокс»; «Мерк», Германия, для фирмы «Никомед»). Эути­рокс — первый препарат L-T₄, который был одоб­рен к применению в Европе и в настоящее время является самым распространенным препаратом L-T₄ в мире (применяется более чем в 70 странах).

В ряду других эндокринных заболеваний, тре­бующих хронической заместительной терапии (са­харный диабет типа 1, надпочечниковая недоста­точность, дефицит гормона роста, гипопаратиреоз и др.), терапия L-T₄ при гипотиреозе справедливо считается «золотым стандартом». Для этого есть не­сколько причин: простота диагностики гипотирео­за (в большинстве случаев достаточно только опре­деления уровня ТТГ); единственной жизненно важной функцией ЩЖ является продукция тирео-

идных гормонов; суточный ритм секреции у тирео­идных гормонов практически отсутствует (вариа­ция ото дня ко дню менее 15%), в связи с чем еже­дневный прием L-T₄ в одной и той же дозе легко моделирует их эндогенную продукцию; стабиль­ность потребности организма в тиреоидных гормо­нах (редкими ситуациями, в которых требуется из­менение подобранной дозы L-T₄, являются выра­женная динамика массы тела, беременность и па­раллельное назначение некоторых лекарственных препаратов); высокая биодоступность L-T₄ при пе­роральном приеме; длительный период полужизни L-T₄ в плазме (около 7 сут); наличие точного кри­терия (уровень ТТГ), который в полной мере отра­жает качество компенсации гипотиреоза в течение длительного срока (около 2—3 мес); относительная дешевизна препаратов L-T₄; качество жизни паци­ентов с гипотиреозом, постоянно получающих за­местительную терапию L-T₄, незначительно отли­чается от такового для лиц без гипотиреоза.

Последнее положение получило подтверждение как многолетней клинической практикой, так и длительными проспективными исследованиями. Так, в популяционное исследование К. Peterson и соавт. [14], которое продолжалось на протяжении 12 лет (с 1968—1969 по 1980—1981 гг.), были вклю­чены 1462 женщины среднего возраста, среди ко­торых 29 в течение 1—28 лет получали заместитель­ную терапию L-T₄ по поводу гипотиреоза. В иссле­довании с помощью анкетирования оценивали риск развития инфаркта миокарда, сахарного диа­бета, инсульта, рака и смерти от любой причины, а также качество жизни. В итоге было показано, что продолжительность и качество жизни, а также риск развития основных заболеваний, определяющих эти показатели, не различались у женщин с гипо­тиреозом, получавших терапию L-T₄, и лиц кон­трольной группы (л = 968).

Эти данные во многом определяют развитие со­временной тиреоидологии, и через их призму не­обходимо смотреть на многие заболевания ЩЖ. Так, если гипотиреоз в 40—70-е годы рассматри­вался как одно из осложнений лечения болезни Грейвса (операции или ^|3|1), в настоящее время большинство исследователей считают его целью лечения, поскольку риск, который несет с собой рецидив тиреотоксикоза (а тем более повторное оперативное вмешательство), несоизмерим с тем дискомфортом, который обусловлен необходимо­стью ежедневного приема Ь-Т₄. Именно эти дан­ные позволили внедрить в клиническую практику во всем мире алгоритм лечения высокодифферен­цированного рака ЩЖ. подразумевающий полное удаление из организма тиреоидной ткани (удале­ние всей железы и аблативная терапия ^13|1).

Важные данные, открывающие большие пер­спективы для дальнейших исследований, были по­лучены в крупном исследовании, выполненном Р. Saravan и соавт. [15] в Великобритании. В него был включен 961 пациент, который на протяжении как минимум 4 мес получал терапию L-T₄. С помо­щью компьютерной программы из популяции, проживающей в этом же регионе (63 000 человек; L-T₄ получали 1,5%), в контрольную группу по пар­ному принципу были отобраны лица, аналогичные по полу и возрасту. Всем 1922 пациентам, включен­ным в исследование, были отправлены небольшие, напечатанные на нескольких страничках вопрос­ники, представляющие собой сокращенную форму «Анкеты общего состояния здоровья» (General Health Questionnaire — GHQ-12), которая направ­лена на выявление минимальных психических рас­стройств, а также состоящую из 12 вопросов спе­циальную «Тиреоидологическую анкету» (Thyroid symptom questionnaire — TSQ). Результаты послед­него измерения уровня ТТГ у пациентов были по­лучены из лабораторий, в которых они обычно сда­вали кровь. В результате оказалось, что по 36- балльной шкале GHQ средний балл у пациентов, получающих L-T₄, составил 12,1, в группе пациен­тов с компенсированным гипотиреозом — тоже 12,1, тогда как в контрольной группе — 11,4 (р = 0,03 и 0,01 по сравнению с контрольной груп­пой соответственно), что свидетельствует о худших результатах тестирования у пациентов, получаю­щих Ь-Т₄. Аналогичным образом по данным тести­рования TSQ у пациентов, получающих L-T₄, были выявлены худшие показатели (12,6, 12,8 и 11,5 бал­ла соответственно; р < 0,001). Авторы делают вы­вод о том, что у пациентов, получающих замести­тельную терапию L-T₄, даже в ситуации, когда при этом достигается компенсация гипотиреоза, пока­затели общего самочувствия несколько ниже, чем в контрольной группе пациентов без гипотиреоза. Разбирая это исследование, можно привести не­сколько объяснений полученным результатам. Во- первых, в группу пациентов, получающих терапию L-T₄, могли попасть пациенты без гипотиреоза, по­скольку авторы не приводят в статье информации о том, что факт постановки диагноза в каждом от­дельном случае верифицировался. У лиц же без ги­потиреоза сам факт приема L-T₄ может снижать ка­чество жизни, и это не будет связано со снижением функции ЩЖ. С другой стороны, учитывая высо­кую распространенность гипотиреоза, в контроль­ную группу, об определении уровня ТТГ в которой не указывается, могло попасть некоторое число лиц с гипотиреозом. Кроме того, следует отметить, что заполненные анкеты прислали только 62% па­циентов, получающих L-T₄. В связи с этим можно предположить, что более охотно это делали паци­енты, не удовлетворенные состоянием своего здо­ровья и фактом приема L-T₄. Далее, в 10,6% случа­ев речь шла о гипотиреозе, развившемся после опе­рации, в 17,7% — после терапии ^|3|1, а в 0,1% слу­чаев — после использования обоих этих методов лечения, т. е. у части пациентов гипотиреоз раз­вился после перенесенного тиреотоксикоза, кото­рый сам по себе мог привести к существенным на­рушениям. Тем не менее исследование Р. Saifcvan и соавт. [15] представляет собой безусловный инте­рес, поскольку’, вероятно, свидетельствует о том, что заместительная терапия гипотиреоза еще не достигла идеала, хотя качество жизни пациентов отличается от такового лиц без гипотиреоза лишь немногим. В связи с этим дальнейшие исследова­ния этой проблемы представляются весьма акту-

альными. На. наш взгляд, существенный вклад в проблему снижения качества жизни пациентов с гипотиреозом, даже тех, которые вполне адекватно компенсированы, вносят социальные факторы, в первую очередь общий уровень медицинской по­мощи, который может «снизить качество жизни» и у здорового человека, и культурный уровень от­дельных пациентов, который оказывает существен­ное влияние на отношение человека к своей болез­ни. Кроме того, судя по всему, достаточно сложно различить, что именно у пациента снижает качест­во жизни — несовершенство заместительной тера­пии или осознание самого факта необходимости постоянного приема гормонального препарата.

В контексте обсуждения хотелось бы привести данные о том, насколько реально выполняются па­циентами с гипотиреозом рекомендации по приему Ь-Т₄. В популяционном исследовании J. Parle и со­авт. [13] изучали базу данных пациентов одной из областей Великобритании. Среди 18 944 зарегист­рированных пациентов 146 (0,8%) получали Ь-Т₄, из них 134 по поводу первичного гипотиреоза. Из последней группы удалось вызвать 97 пациентов и оценить у них уровень ТТГ. В итоге оказалось, что отличающиеся от нормы показатели имели 48% больных (!!!), при этом у 27% уровень ТТГ был по­вышен, а у 21% — понижен. В полной мере пере­кладывать вину на низкую комплаентность паци­ентов здесь не приходится, поскольку было пока­зано, что уровень ТТГ напрямую зависел от той до­зы Ь-Т₄, которую назначил пациенту врач. Так, уровень ТТГ был выше нормы у 47% пациентов, которым назначали менее 100 мкг Ь-Т₄ в день, а ниже нормы — у 24% пациентов. По данным уже цитированного Колорадского исследования, среди 1525 пациентов, получающих Ь-Т₄, у 17,6% имел место субклинический гипотиреоз, у 0,7%, несмот­ря на прием L-T₄, — явный гипотиреоз [6].

Более всего не хотелось бы, чтобы эти данные были истолкованы неверно. Автор этой статьи яв­ляется сторонником того, что гипотиреоз при мно­гих заболеваниях ЩЖ на сегодняшний день, увы, — оптимальный исход или даже цель лечения. Можно быть уверенным, что если в исследовании, подобном исследованию Р. Saravan и соавт. [15], сравнить качество жизни пациентов, которым по поводу рака ЩЖ предпринята органосохраняющая операция и которые, пребывая в состоянии хрони­ческой канцерофобии, ожидают очередного еже­годного исследования тиреоидного остатка, у по­следних это качество будет значительно хуже, чем даже при плохо компенсированном гипотиреозе. Сюда же можно отнести пациентов с рецидивом болезни Грейвса после частичной резекции ЩЖ, а также пациентов, которым после аналогичной опе­рации по поводу многоузлового зоба предлагают по нескольку раз в год проводить УЗИ ЩЖ и гормо­нальные исследования, принимая, на этот раз для профилактики рецидива, все тот же L-T₄.

Принципы заместительной терапии гипотирео­за хорошо известны и подробно обсуждаются во многих руководствах [2]. Достаточно емко их сум­мирует Международное руководство по лаборатор­ной диагностике заболеваний ЩЖ [9].

1. Для заместительной терапии гипотиреоза предпочтительны препараты L-T₄.
2. Эутиреоз у взрослых обычно достигается на­значением L-T₄ в дозе 1.6 мкг/кг массы тела в день. Потребность в L-T₄ у детей значительно выше и может достигать 4 мкг/кг в день. Начальная доза препарата и время достижения полной замести­тельной дозы определяются индивидуально в зави­симости от возраста, массы тела и наличия сопут­ствующей патологии сердца.
3. Потребность в Ь-Т₄ с возрастом снижается. Некоторые пожилые люди могут получать менее 1 мкг/кг Ь-Т₄ в день.
4. Потребность в L-T₄ увеличивается во время беременности. Оценка функции ЩЖ у беремен­ных женщин, подразумевающая исследование уровня ТТГ и свободного Т₄, целесообразна в каж­дом триместре беременности. Доза Ь-Т₄ должна обеспечивать поддержание нормального уровня ТТГ и свободного Т₄.
5. У женщин с гипотиреозом в постменопаузе, которым назначают заместительную терапию эст­рогенами, для поддержания нормального уровня ТТГ может понадобиться увеличение дозы Ь-Т₄.
6. Целью заместительной терапии первичного ги­потиреоза является поддержание уровня ТТГ в пре­делах 0,5—1,5 мМЕ/л. По не вполне понятным при­чинам пациенты с болезнью Грейвса (токсическим зобом) в анамнезе чувствуют себя лучше при назна­чении им несколько больших доз L-T₄, на фоне ко­торых уровень ТТГ составляет 0,1—0,5 мМЕ/л.
7. Целью заместительной терапии вторичного гипотиреоза является поддержание содержания Т₄ крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя.

8 Уровень ТТГ медленно меняется после изме­нения дозы L-Т, или назначения другого его пре­парата; его исследуют не ранее, чем через 6—8 нед после этого.

1. Типичным вариантом постепенного достиже­ния полной заместительной дозы Ь-Т₄ является ее увеличение на 25 мкг каждые 6—8 нед; адекватной дозе соответствует стойкое поддержание уровня ТТГ в интервале 0,5—1,5 мМЕ/л.
2. Пациентам, получающим подобранную дозу L-T₄, рекомендуется ежегодно исследовать уровень ТТГ. На уровне ТТГ не сказываются время забора крови и интервал после приема L-T₄. Если для оценки адекватности терапии, помимо этого, ис­пользуется определение уровня свободного Т₄, ут­ром перед забором крови препарат принимать не следует, поскольку на протяжении примерно 9 ч после приема Ь-Т₄ уровень Т₄ крови оказывается значимо повышенным (на 15—20%).
3. В идеале L-T₄ должен приниматься натощак, в одно и то же время суток и как минимум с ин­тервалом в 4 ч до или после приема других препа­ратов или витаминов.
4. Прием таких препаратов и соединений, как холестирамин, сульфат железа, соевые белки, су- кральфат и антациды, содержащие гидроокись алюминия, которые снижают абсорбцию L-T₄, мо­жет потребовать увеличения его дозы.

1. Увеличение дозы L-T₄ может понадобиться при приеме пациентом рифампина и антиконвуль­сантов, которые изменяют метаболизм гормона.

Возвращаясь к обсуждению комплаентности па­циентов, отметим, что значительно хуже выполня­ются рекомендации по приему сразу нескольких препаратов либо при необходимости сложного дробления таблеток. Например, при ограниченном количестве дозировок Ь-Т₄ назначение пациенту индивидуальной дозы в 75 и 125 мкг связано с су­щественными неудобствами. В США и многих странах Европы на рынке имеется до 12 дозировок Ь-Т₄. В настоящее время отечественные эндокри­нологи получили возможность выбора дозировок Ь-Т₄, как и большинство эндокринологов мира. С 2004 г. препарат «Эутирокс» и в России представлен необходимым спектром дозировок: 25, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг L-T₄ в 1 таблетке, что существенно облегчает проведение заместительной терапии ги­потиреоза. Надежное соответствие принимаемой дозы назначаемой обеспечивает лучший контроль заболевания.

Оценка адекватности заместительной терапии. Целью лечения гипотиреоза является стойкое под­держание в организме содержания тиреоидных гормонов на уровне, который удовлетворяет фи­зиологическим потребностям. На сегодняшний день единственными клетками, реакция которых на уровень тиреоидных гормонов в организме мо­жет быть измерена количественно (т. е. объектив­но), являются тиротропоциты аденогипофиза. Сле­дует обратить внимание на то, что приведенные выше рекомендации предлагают при первичном гипотиреозе назначение такой дозы Ь-Т₄, которая будет поддерживать уровень ТТГ не только в норме (обычно 0,4—4 мМЕ/л), но даже в пределах 0,5—1,5 мМЕ/л. Обсуждение этого вопроса закономерно вытекает из каждодневной клинической практики. Совершенно очевидно, что у одного и того же па­циента уровень ТТГ может сохраняться в пределах нормы при назначении ему разных доз Ь-Т₄. Какую дозу L-T₄ предпочесть, если уровень ТТГ остается нормальным при назначении как 100 мкг, так и 125 мкг в день? На 25 м£г больше или меньше? В связи с этим рекомендация о целесообразности поддер­жания уровня ТТГ в более узком диапазоне, в ча­стности на более низком уровне, как нельзя кстати. Эта рекомендация базируется на том факте, что у подавляющего большинства людей уровень ТТГ в норме как раз и составляет 0,5—1,5 мМЕ/л. Как было показано в Викгемском исследовании, ре­зультаты которого неоднократно цитировались в этой статье, уровень ТТГ более 2 мМЕ/л ассоции­рован с повышенным риском развития гипотирео­за у носителей антител к ЩЖ [16]. Интересны не­давно опубликованные результаты крупного попу­ляционного исследования N HANES-III [8]. В него вошли 17 353 жителя США в возрасте старше 12 лет. После исключения всех лиц с тиреоидной па­тологией (зоб, гипотиреоз, тиреотоксикоз и др.), принимающих препараты, влияющие на функцию ЩЖ, андрогенов и эстрогенов, а также беремен­ных женщин была сформирована референтная по­пуляция, состоящая из 13 344 человек. В этой по­пуляции средний уровень ТТГ составил 1,5 мМЕ/л (95% доверительный интервал 1,46—1,54 мМЕ/л). Таким образом, в норме (США — регион с нор­мальным йодным обеспечением) истинный сред­ний уровень ТТГ с 95% вероятностью лежит в уз­ком интервале между 1,46 и 1,54 мМЕ/л. Очеред­ным шагом в таких рассуждениях является предло­жение о сужении нормативов уровня ТТГ. Заме­тим, что такая концепция не является общеприня­той.

Комбинированная терапия препаратами L—T₄ и L—T₃. В последнее время вновь возрос интерес к ис­пользованию при гипотиреозе комбинированной терапии препаратами Ь-Т₄ и L-T₃, предпосылкой чего явились некоторые клинические и экспери­ментальные исследования. Достаточно скромная работа, посвященная этой проблеме, которая тем не менее произвела значительный резонанс, была выполнена в 1999 г. R. BuneviCius и соавт. [5]. В ней изучались влияние монотерапии L-T₄ и комбини­рованной терапии L-T₄ и L-T₃ на липидный спектр и психоэмоциональный статус 33 больных с пер­вичным гипотиреозом. Больные были рандомизи­рованы на 2 группы: пациенты 1-й группы в тече­ние 5 нед получали L-T₄, а далее в течение 5 нед — комбинацию L-T₃ и Ь-Т₄ (при смене вида терапии на комбинированную дозу Ь-Т₄ уменьшали на 50 мкг и добавляли 12,5 мкг L-T₃; пациенты 2-й группы вначале принимали L-T₄ и L-T₃, а впослед­ствии — только Ь-Т₄. При оценке когнитивных функций и настроения в 6 из 17 проведенных тес­тов результаты были лучше или ближе к норме на фоне комбинированной терапии. Также при про­ведении 15 визуальных тестов по оценке настрое­ния и психологических показателей результаты 10 тестов были лучше при лечении комбинацией пре­паратов Ь-Т₄ и L-T₃. Показатели липидного профи­ля и результаты нейрофизиологических тестов бы­ли сходны при обоих видах лечения. По результа­там проведенного исследования авторы сделали вывод о том, что при назначении комбинирован­ной терапии Ь-Т₄ и L-T₃ качество жизни больных лучше, чем при монотерапии Ь-Т₄. Эта работа про­извела резонанс в связи с тем, что явилась первым современным контролируемым исследованием по этому вопросу. На сегодняшний день делать какие- либо заключения о преимуществах и недостатках комбинированной терапии еще рано. В дальней­шем наверняка удастся выделить группу лиц, кото­рым будет показана заместительная терапия Ь-Т₄ и L-T₃. Очевидно, речь не будет идти о пожилых па­циентах с впервые диагностированным гипотирео­зом, для которых особенности фармакокинетики L-T₃ небезопасны.

/

Ятрогенный гипотиреоз

Среди всех случаев первичного гипотиреоза не менее 1/3 приходится на ятрогенный, развившийся после хирургических операций на ЩЖ или после терапии радиоактивным ^|311 [17]. В этой статье хо­телось бы остановиться на наиболее актуальной

проблеме — послеоперационном гипотиреозе в ре­зультате операций по поводу болезни Грейвса.

В многочисленных исследованиях, которые изу­чали отдаленный катамнез пациентов, проопери­рованных на ЩЖ, было совершенно закономерно показано, что вероятность развития послеопераци­онного гипотиреоза зависит от объема оперативно­го вмешательства. Если в целом говорить о миро­вых тенденциях лечения токсического зоба (как болезни Грейвса, так и многоузлового токсическо­го зоба), то хирургическое лечение по поводу этих заболеваний предпринимается все реже, за исклю­чением стран, в которых традиционно доминирует этот метод лечения, в том числе нашей. Основным же методом лечения токсического зоба на протя­жении последних нескольких десятилетий стала те­рапия ¹³¹1. Интересно отметить, что лейтмотив пле­нарного доклада, посвященного хирургии болезни Грейвса, который был сделан на очередном съезде Европейской тиреоидологической ассоциации в Гётеборге (Швеция) в конце 2002 г., звучал при­мерно так: «Не следует забывать еще и о таком ме­тоде лечения болезни Грейвса, как хирургическое удаление ЩЖ, использование которого в отдель­ных случаях может быть оправдано». Не менее ин­тересна фраза из статьи Т. Palit и соавт. [12] в «Jour­nal of Surgical Research», которая посвящена метаа­нализу работ, изучающих отдаленные результаты лечения болезни Грейвса: «Работы последних лет, изучающие хирургическое лечение болезни Грейв­са, вряд ли отражают истинное положение дел, по­скольку в силу редкости предпринимаемых опера­ций они включают слишком маленькие выборки».

Прежде всего нужно сказать о том, что болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) — это сис­темное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тирео­тропного гормона. Следует подчеркнуть, что при болезни Грейвса ЩЖ является мишенью (одной из мишеней) для антител, которые вырабатываются иммунной системой. В связи с этим ни оператив­ное лечение, ни терапия радиоактивным йодом не являются этиотропными, т. е. направленными на первопричину заболевания, а подразумевают лишь удаление из организма гиперфункционирующей ЩЖ, которое практически не оказывает влияния на течение аутоиммунного процесса. До того, как был выяснен патогенез болезни Грейвса, идеоло­гия хирургического лечения этого заболевания вы­глядела следующим образом: у пациента с тирео­токсикозом чаще всего выявляли увеличение раз­мера ЩЖ, и для того, чтобы нормализовать уро­вень тиреоидных гормонов, нужно было удалить часть органа. Наиболее распространенной опера­цией была и до сих пор остается субтотальная ре­зекция ЩЖ. В дальнейшем стало очевидно, что бо­лезнь Грейвса — это системное аутоиммунное за­болевание, и оставление при субтотальной резек­ции части ЩЖ — это оставление в организме ми­шени для стимулирующих антител, что приводит к рецидиву тиреотоксикоза. Поскольку удаление части железы практически не оказывает влияния на течение аутоиммунного процесса, прогнозируе­мых исходов у оперативного лечения болезни Грейвса может быть только 2: при сохранении большого тиреоидного остатка у пациента вследст­вие воздействия на него стимулирующих антител развивается рецидив тиреотоксикоза, в данном случае традиционно используется термин «реци­див», хотя по сути дела речь идет о продолжении за­болевания; при удалении всей ЩЖ или большей ее части у пациента развивается гипотиреоз, посколь­ку из организма удаляется мишень для антител.

В ряде случаев после частичного удаления ЩЖ по не вполне понятным причинам у пациента на­ступает ремиссия заболевания (сохраняется эути­реоз). Причины этого не вполне понятны, по­скольку при болезни Грейвса, как и при любом другом аутоиммунном заболевании, ремиссия мо­жет быть лишь иммунологической, а иммунологи­ческий механизм этой ремиссии после удаления части ЩЖ действительно не вполне понятен. Та­кой исход оперативного лечения бывает относи­тельно редко и его невозможно прогнозировать у отдельных пациентов. Таким образом, единствен­ным одновременно благоприятным и прогнозируе­мым исходом и целью оперативного лечения болез­ни Грейвса является удаление в^ей ЩЖ, гаранти­рующее невозможность сохранения (рецидива) ти­реотоксикоза. Такой подход к лечению болезни Грейвса стал принципиально возможен после того, как в клиническую практику были внедрены совре­менные препараты Ь-Т₄ и разработаны принципы лечения гипотиреоза, которые подробно описаны выше. По данным литературы последних лет, в большинстве зарубежных клиник операцией выбо­ра при болезни Грейвса («золотым стандартом») стала тиреоидэктомия или предельно субтотальная резекция ЩЖ. Если эти операции проводятся в специализированных учреждениях, риск извест­ных осложнений (повреждение возвратного гор­танного нерва, гипопаратиреоз) немногим превы­шает таковой при субтотальной резекции. Так, М. Barakate и соавт. [4] провели ретроспективное исследование, в которое были включены 1246 па­циентов с болезнью Грейвса, прооперированных в интервале между 1957 и 2000 гг. За этот период у 1246 больных была произведена субтотальная ре­зекция ЩЖ, а у 119 — тиреоидэктомия. При ана­лизе отдаленных последствий хирургического ле­чения доля стойких осложнений, а также частота развития транзиторной гипокальциемии в этих группах не различались. Стойкий гипопаратиреоз развился у 1 (0,8%) пациента после тиреоидэкто­мии и у 1 (0,1 %) — после резекции ЩЖ. Стойкий парез возвратного гортанного нерва развился у 1 (0,8%) пациента после тотальной тиреоидэктомии и у 5 (0,4%) — после субтотальной резекции. Авто­ры делают вывод о том, что субтотальная резекция ЩЖ по поводу болезни Грейвса имеет непредска­зуемый результат (часто рецидив тиреотоксикоза, часто послеоперационный гипотиреоз, очень редко сохранение стойкого эутиреоза) и одинаковый риск послеоперационных осложнений с тиреои­дэктомией, в связи с чем на сегодняшний день про­ведение субтотальных резекций ЩЖ по поводу бо­лезни Грейвса логически (исходя из патогенеза за­болевания) и практически необоснованно.

Следует обратить внимание на то, что во многих работах, выполненных хирургами и анализирую-

щих отдаленные результаты хирургического лече­ния болезни Грейвса, очень часто число включен­ных в них пациентов значительно меньше числа пациентов, которым было предпринято оператив­ное лечение, т. е. катамнез анализируется только у больных, которых удалось повторно вызвать. Со­вершенно очевидно, что пациенты с рецидивом ти­реотоксикоза (равно как и с гипотиреозом, кото­рый хирурги часто обещают не допустить, а эндок­ринологи потом плохо компенсируют) менее охот­но приходят на повторное исследование к тому врачу, лечение которого оказалось «неэффектив­ным». Кроме того, анализируемые выборки очень часто оказываются крайне гетерогенны: во многих работах объединяются все случаи токсического зо­ба — как болезнь Грейвса, так и многоузловой ток­сический зоб (функциональная автономия ЩЖ), при котором потенциально можно ожидать боль­шей вероятности сохранения стойкого эутиреоза после субтотальной резекции ЩЖ. Как правило, объединяются пациенты с разной продолжитель­ностью катамнеза, хотя при коротком катамнезе доля пациентов с гипотиреозом и с рецидивом ти­реотоксикоза будет меньше. Наряду с этим в от­дельных работах учитываются только случаи мани­фестного гипотиреоза и тиреотоксикоза, тогда как в других в расчет идут и субклинические наруше­ния функции ЩЖ.

Наряду со сказанным выше у тиреоидэктомии (предельно субтотальной резекции) как метода ле­чения болезни Грейвса есть еще один важный, если не сказать — самый важный, плюс. Наблюдение пациента после удаления всей ЩЖ, у которого на 100% исключена возможность рецидива тиреоток­сикоза, значительно проще. При условии достаточ­ной комплаентности пациента оно, как указыва­лось, подразумевает лишь ежегодное определение уровня ТТГ. Следует помнить о том, что болезнью Грейвса, как правило, болеют молодые женщины репродуктивного возраста, которые в дальнейшем могут планировать беременность. В связи с этим проведение лечения, которое имеет непредсказуе­мый результат (субтотальная резекция), несет риск того, что нарушение функции ЩЖ манифестирует именно во время беременности. После удаления всей ЩЖ женщина сразу начинает получать пол­ную заместительную дозу Ь-Т₄ и в ближайшие сро­ки может планировать беременность

Гипотиреоз

Также:
P-T-004

Версия: Клинические рекомендации РФ 2021 (Россия)

Категории МКБ:
Атрофия щитовидной железы (приобретенная)(E03.4), Аутоиммунный тиреоидит (E06.3), Врожденный гипотиреоз без зоба (E03.1), Гипотиреоз неуточненный (E03.9), Гипотиреоз, вызванный медикаментами и другими экзогенными веществами (E03.2), Гипотироидизм, возникший после медицинских процедур (E89.0), Другие уточненные гипотиреозы (E03.8), Микседематозная кома (E03.5), Постинфекционный гипотиреоз (E03.3)

Разделы медицины:
Эндокринология

Общая информация

Краткое описание

Российская ассоциация эндокринологов

Клинические рекомендации

Гипотиреоз

Возрастная группа: взрослые

Год утверждения: 2021

Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Гипотиреоз – дефицит тиреоидных гормонов в организме.

Первичный гипотиреоз – гипотиреоз, развившийся вследствие поражения (деструкции) самой щитовидной железы.

Манифестный гипотиреоз – повышенный уровень ТТГ при одновременном снижении свободного Т4 ниже референсного интервала.

Субклинический гипотиреоз — повышенный уровень ТТГ при уровне свободного Т4 в пределах референсного интервала.

Вторичный гипотиреоз – клинический синдром, развивающийся вследствие недостаточной продукции ТТГ при отсутствии первичной патологии самой ЩЖ, которая бы могла привести к снижению ее функции.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Врожденный гипотиреоз без зоба (Е03.1)

Гипотиреоз, вызванный медикаментами и другими экзогенными веществами (Е03.2)

Постинфекционный гипотиреоз (Е03.3)

Атрофия щитовидной железы (приобретенная) (Е03.4)

Микседематозная кома (Е03.5)

Другие уточненные гипотиреозы (Е03.8)

Гипотиреоз неуточненный (Е03.9)

Гипотиреоз, возникший после медицинских процедур (E89.0)

Аутоиммунный тиреоидит (Е06.3)

Облачная МИС «МедЭлемент»

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 500 клиник из 4 стран 

• 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Классификация

Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Первичный гипотиреоз по степени тяжести классифицируется на субклинический и манифестный (явный) [1].

Таблица 2. Классификация гипотиреоза

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез или состояния (группы заболеваний или состояний)

По патогенезу гипотиреоз может быть первичным (вследствие патологии самой ЩЖ) или вторичными (вследствие дефицита ТТГ). Более 99% всех случаев гипотиреоза у взрослых приходится на первичный приобретенный гипотиреоз. Наиболее часто гипотиреоз развивается вследствие хронического аутоиммунного тиреоидита, а также после медицинских манипуляций (ятрогенный ) — послеоперационный или в исходе терапии 131I. После тиреоидэктомии гипотиреоз носит стойкий необратимый характер. При деструктивных тиреоидитах (послеродовый, подострый, «молчащий») может развиться транзиторный гипотиреоз, который самолимитируется в процессе естественного течения заболевания [1,2].

Хронический аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото, лимфоцитарный тиреоидит, АИТ) – хроническое воспалительное заболевание ЩЖ аутоиммунного генеза, при котором в результате прогрессирующей лимфоидной инфильтрации происходит постепенная деструкция паренхимы ЩЖ с возможным исходом в первичный гипотиреоз. На протяжении длительного времени, иногда на протяжении всей жизни, у пациентов сохраняется эутиреоз. В случае постепенного прогрессирования процесса и усиления лимфоцитарной инфильтрации ЩЖ и деструкции ее фолликулярного эпителия постепенно снижается синтез тиреоидных гормонов. В результате повышается уровень ТТГ, приводящий к гиперстимуляции ЩЖ. За счет этой гиперстимуляции на протяжении неопределенного времени может сохраняться продукция Т4 на нормальном уровне – фаза субклинического гипотиреоза. При дальнейшем разрушении ЩЖ число функционирующих тиреоцитов снижается ниже критического уровня, концентрация Т4 в крови также снижается (фаза явного гипотиреоза) [3].

У взрослых крайне редко встречается вторичный гипотиреоз, основными причинами которого являются опухоли гипоталамо-гипофизарной области, а также состояния после оперативного и лучевого воздействия на гипоталамо-гипофизарную область.

Таблица 1. Этиология гипотиреоза

При дефиците тиреоидных гормонов развиваются изменения всех без исключения органов и систем, что определяет полисистемность и многообразие его клинических проявлений. Основное изменение на клеточном уровне – снижение потребления клеткой кислорода, снижение интенсивности окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ. Клетка испытывает дефицит энергии, в ней снижается синтез ферментов, подавляются процессы клеточного метаболизма.

Эпидемиология

Эпидемиология или состояния (группы заболеваний или состояний)

Первичный гипотиреоз является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. По данным крупного популяционного исследования NHANES-III, распространенность первичного гипотиреоза составила 4,6% (0,3% — явный, 4,3% — субклинический). В среднем частота новых случаев спонтанного гипотиреоза составляет у женщин 3,5 случая на 1000 человек в год, а гипотиреоза в результате радикального лечения тиреотоксикоза – 0,6 случая на 1000 человек в год [1].

Распространенность АИТ оценить достаточно сложно, поскольку в эутиреоидной фазе он не имеет точных диагностических критериев. Распространённость носительства антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) составляет около 10% среди женщин и зависит от этнического состава популяции.

Вторичный гипотиреоз (ВтГ) – редкое заболевание, на его долю приходится не более 1% всех случаев гипотиреоза. ВтГ одинаково часто диагностируется как у мужчин, так и у женщин; его распространенность в популяции варьирует от 1 : 16 000 до 1 : 100 000 населения в зависимости от возраста и этиологии [4].

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина гипотиреоза значительно варьирует в зависимости от выраженности и длительности дефицита тиреоидных гормонов, возраста пациента и наличия у него сопутствующих заболеваний. Чем быстрее развивается гипотиреоз, тем более явными проявлениями он сопровождается.

Выделяют основные проблемы, связанные с клинической диагностикой гипотиреоза:

 Отсутствие специфичных симптомов;

 Высокая распространенность симптомов, сходных с таковыми при гипотиреозе, но связанных с другими хроническими заболеваниями;

 Отсутствие прямой зависимости между выраженностью симптомов и степенью дефицита тиреоидных гормонов.

Наиболее часто встречающиеся симптомы гипотиреоза: выраженная утомляемость, сонливость, сухость кожных покровов, выпадение волос, замедленная речь, отечность лица, пальцев рук и ног, запоры, снижение памяти, зябкость, охриплость голоса, подавленное настроение.

Нередко у пациентов доминируют симптомы со стороны какой-то одной системы, поэтому у пациентов диагностируются заболевания-«маски»:

«Кардиологические»: диастолическая гипертензия, дислипидемия, гидроперикард;

«Гастроэнтерологические»: хронические запоры, желчнокаменная болезнь, хронический гепатит («желтуха» в сочетании с повышением уровня трансаминаз);

«Ревматологические»: полиартрит, полисиновит, прогрессирующий остеоартроз;

«Дерматологические»: алопеция, онихолизис, гиперкератоз;

«Психиатрические»: депрессия, деменция;

«Гинекологические»: дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие [3].

Диагностика

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Рекомендация 1. Рекомендуется использовать диагностические признаки, сочетание которых позволяет установить АИТ как причину гипотиреоза: первичный гипотиреоз (явный или стойкий субклинический); наличие антител к ткани щитовидной железы и ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии [1];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендация 2. Рекомендуется проводить скрининг на ВтГ всем пациентам с личным или семейным анамнезом гипоталамо-гипофизарных нарушений и недостаточностей, среднетяжёлой или тяжёлой травмы головы, инсульта, краниального облучения, гемохроматоза, особенно при наличии симптомов гипотиреоза [11, 12, 13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Жалобы и анамнез

Наиболее часто встречающиеся симптомы гипотиреоза: выраженная утомляемость, сонливость, сухость кожных покровов, выпадение волос, замедленная речь, отечность лица, пальцев рук и ног, запоры, снижение памяти, зябкость, охриплость голоса, подавленное настроение

При физикальном осмотре у пациентов с выраженным и длительным дефицитом тиреоидных гормонов могут быть характерные внешние проявления: отмечается общая и периорбитальная отечность, одутловатое лицо бледно-желтушного оттенка, скудная мимика.

Лабораторные диагностические исследования

Рекомендация 3. Не рекомендуется определение содержания антител к ткани щитовидной железы в крови в динамике с целью оценки развития и прогрессирования АИТ [1];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При отсутствии хотя бы одного из перечисленных критериев диагноз АИТ носит вероятностный характер, поскольку само повышение уровня АТ-ТПО или выявленная по данным ультразвукового исследования (УЗИ) гипоэхогенность ткани ЩЖ еще не свидетельствуют об АИТ и не позволяют точно установить этот диагноз. «Классические» антитела — АТ-ТГ и АТ-ТПО выявляются у 80-90% больных АИТ. Носительство антител к ткани ЩЖ при эутиреозе требует только контроля уровня ТТГ в динамике [3].

Рекомендация 4. Для исключения гипотиреоза рекомендуется исследовать функцию щитовидной железы (исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови ТТГ и уровня свободного тироксина сыворотки крови (свТ4) ) на этапе планирования беременности женщинам, у которых ранее было выявлено повышение уровня антител к щитовидной железе и/или ультразвуковые признаки АИТ. У этих женщин рекомендуется контролировать уровень ТТГ в каждом триместре беременности [5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендация 5. При впервые выявленном повышении уровня ТТГ и нормальном свТ4 рекомендуется провести повторное исследование уровней ТТГ, свТ4 через 2–3 месяца, а также определение содержания АТ-ТПО [1, 3, 7, 8, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Диагноз явного (манифестного) гипотиреоза устанавливают при повышении уровня ТТГ и снижении свободного Т4 ниже референсного интервала; диагноз субклинического гипотиреоза — при повышении уровня ТТГ и уровне свободного Т4 в пределах референсного интервала. Для подтверждения наличия у пациента стойкого субклинического гипотиреоза требуется повторное определение уровней ТТГ и свТ4 через 2-3 месяца, поскольку в ряде случаев повышение ТТГ может быть транзиторным и вызвано рядом причин: перенесённой тяжелой нетиреоидной патологией, подострым, послеродовым или «молчащим» тиреоидитом, приемом лекарственных препаратов (в т.ч. амиодарона**, лития карбоната), феноменом макроТТГ. У большинства пациентов СГ характеризуется небольшим повышением уровня ТТГ – менее 10 мЕд/л. Доля пациентов с СГ и уровнем ТТГ > 10 мЕд/л составляет около 10%. При уровне ТТГ < 10 мЕд/л эутиреоз спонтанно восстанавливается в 20–50% случаев.

Рекомендация 6. Диагноз ВтГ рекомендуется устанавливать на основании снижения уровня свТ4 в сыворотке крови ниже референсного диапазона в сочетании с неадекватно низким/низконормальным уровнем ТТГ при двукратном исследовании [15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендация 7. У взрослых, наблюдающихся по поводу гипоталамо-гипофизарных заболеваний, для диагностики ВтГ уровни свТ4 и ТТГ рекомендуется исследовать ежегодно [14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: У взрослых, за крайне редким исключением, встречается приобретенный ВтГ, основными причинами которого являются опухоли гипоталамо-гипофизарной области, а также состояния после оперативного и лучевого воздействия на гипоталамо-гипофизарную область. Так, более чем в 50% случаев причиной приобретенного ВтГ являются гормонально активные и неактивные макроаденомы гипофиза [17]. После лучевой терапии опухолей головного мозга ВтГ развивается в 65% случаев, причем произойти это может спустя годы после проведенного лечения [18, 19]. Недостаточность тропных гормонов, как правило, развивается после лучевого воздействия на аденогипофиз в суммарной дозе 20 Гр и более. Другой причиной развития ВтГ у взрослых может быть тяжелая травма головного мозга: распространенность гипотиреоза у таких пациентов составляет, по данным разных авторов, от 5 до 29%, что определяется тяжестью травмы, а также временем, прошедшим с ее момента [20, 21].

На сегодняшний день в основе диагностики ВтГ лежит одновременное определение концентрации свТ4 и ТТГ. Классическим лабораторным критерием диагностики ВтГ является сочетание низкой концентрации ТТГ и низкой концентрации свТ4 в сыворотке крови [15, 16]. Однако при ВтГ концентрация ТТГ может быть как низкой, так и нормальной и даже слегка повышенной; в этом случае определяемый ТТГ не обладает биологической активностью. Для диагностики ВтГ предпочтительно исследование уровня свТ4, определение концентрации в крови общего Т4 нецелесообразно, так как зависит от концентрации ТСГ. При снижении (с возрастом, при назначении препаратов андрогенов) или увеличении (во время беременности, при приеме эстрогенов, оральных контрацептивов) уровня ТСГ будет меняться и концентрация общего Т4, соответственно [4].

В настоящее время стимуляционный тест с ТРГ для диагностики ВтГ практически не используется, поскольку рутинные лабораторные методы позволяют достаточно точно определить уровни ТТГ и свТ4, необходимость проведения стимуляционного теста с ТРГ ограничивается только отдельными клиническими ситуациями, требующими дополнительного метода для подтверждения диагноза ВтГ.

Инструментальные диагностические исследования

Рекомендация 8. Проведение УЗИ ЩЖ целесообразно при пальпируемых узловых образованиях и/или при пальпируемом увеличении ЩЖ для подтверждения или опровержения наличия у пациента увеличения ЩЖ и/или узлового зоба[55].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Ультразвуковые изменения, характерные для АИТ, могут появляться раньше, чем выявляется в крови повышение уровня антител (АТ) к ткани ЩЖ. Проведение УЗИ ЩЖ целесообразно при пальпируемых узловых образованиях и/или при пальпируемом увеличении ЩЖ. Пункционная биопсия ЩЖ для подтверждения диагноза АИТ не показана. Она преимущественно проводится в рамках диагностического поиска при узловом зобе.

Иные диагностические исследования

Не требуется

Лечение

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Консервативное лечение

Заместительная терапия первичного гипотиреоза у взрослых

Рекомендация 9. Всем пациентам с установленным диагнозом явный гипотиреоз рекомендуется заместительная терапия. Препаратом выбора для заместительной терапии является левотироксин натрия** [22, 23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендация 10. Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза рекомендуется считать достижение и поддержание нормального уровня ТТГ и тиреоидных гормонов в крови [1, 3]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендация 11. Препарат левотироксина натрия** рекомендуется принимать в утренние часы, натощак, не менее, чем за 30-40 минут, оптимально за 60 минут до еды [25, 26, 29].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Левотироксин натрия** является препаратом выбора заместительной терапии гипотиреоза в силу его эффективности, длительного опыта применения, высокой биодоступности, благоприятном профиле нежелательных явлений, простоте приема.

Т4 является основным гормоном, секретируемым щитовидной железой. В периферических тканях Т4 дейодируется с образованием Т3, посредством которого и реализуются эффекты тиреоидных гормонов. Желудочно-кишечная абсорбция левотироксина натрия** в таблетках находится в диапазоне 70-80% у здоровых взрослых при приеме натощак [25]. Длительный (приблизительно 7 дней) период полувыведения позволяет принимать препарат один раз в день и обеспечивает поддержание стабильного уровня как T4, так и T3 в крови [26]. При приеме препарата левотироксина натрия** натощак пик уровней T4 и свТ4 в крови достигается через 4 часа. Уровни T4 и ТТГ стабилизируются через 6 недель после начала терапии или изменения дозы [27]. На фоне монотерапии левотироксином натрия** при нормальных уровнях ТТГ и Т3 сыворотки отмечается повышение уровня Т4 [27, 28]. Соответственно, нормальные уровни Т4 и ТТГ сыворотки сопровождаются более низкими значениями Т3, чем у здоровых людей, иногда даже ниже референсного диапазона [30]. Целью заместительной терапии левотироксином натрия** при первичном гипотиреозе служит достижение и поддержание состояния эутиреоза, что определяется нормальными значениями ТТГ и Т4 в сыворотке крови [1,3]. Состояние эутиреоза определяется как нормализация показателей действия гормонов щитовидной железы и отсутствие или регресс симптомов и клинических признаков, связанных с гипотиреозом.

Рекомендация 12. При необходимости приема в утренние часы препаратов, которые могут повлиять на всасывание левотироксина натрия** (препаратов, в состав которых входят кальция карбонат, железа сульфат), рекомендуется соблюдать интервал около 4 часов [27, 34, 53].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Наиболее часто врачи сталкиваются с назначением препаратов, содержащих кальция карбонат, железа сульфат и алюминия гидроксид, которые могут существенно воздействовать на динамику уровня ТТГ. В одной из работ при одновременном приеме препарата, в состав которого входил железа сульфат в дозе 300 мг, и левотироксина натрия** через 12 недель было отмечено повышение уровня ТТГ с 1,6 до 5,5 мЕд/л. При соблюдении минимального рекомендуемого интервала, составляющего 4 часа, выраженной динамики не наблюдается. Сходные результаты были получены и при изучении влияния одновременного приема препаратов, содержащих кальция карбонат, и левотироксина натрия**: в данную работу были включены пациенты с компенсированным гипотиреозом и им был назначен препарат, в состав которого входил кальция карбонат в дозе 1200 мг, утром, одновременно с левотироксином натрия**. При добавлении препарата, содержащего кальция карбонат, отмечалось значимое повышение уровня ТТГ. После его отмены уровень ТТГ восстанавливался до исходного. Причем у 20% пациентов уровень ТТГ поднялся выше верхней границы референсного диапазона. У взрослых прием препаратов, содержащих кальция карбонат, кальция ацетат, снижает абсорбцию левотироксина натрия** на 20% [34].

Рекомендация 13. Препараты левотироксина натрия** отличаются по биодоступности, и при смене препарата рекомендуется дополнительный контроль уровня ТТГ [36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: На фармацевтическом рынке доступны препараты левотироксина натрия** разных производителей. Препараты левотироксина натрия** имеют узкий терапевтический диапазон и при этом недостаточно биоэквивалентны, что во многом связано с различной технологией их изготовления и, соответственно, разной биодоступностью. Также, при изменении технологии производства препарата, новый и старый продукты могут оказаться не биоэквивалентны. Узкий терапевтический диапазон левотироксина натрия** требует тщательного подбора его дозы, поскольку она может варьировать в зависимости от этиологии гипотиреоза, массы тела пациента, наличия сопутствующих заболеваний и приема других лекарственных препаратов. Передозировка левотироксина натрия** с развитием медикаментозного тиреотоксикоза является фактором риска фибрилляции предсердий [38] и остеопороза у женщин постменопаузального возраста [39]. Недостаточность дозы левотироксина натрия** сопровождается симптомами и проявлениями гипотиреоза.

Рекомендация 14. Терапию левотироксином натрия** рекомендуется начинать с полной или неполной заместительной дозы с постепенным ее повышением до достижения целевого уровня ТТГ [40].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Принципы начала заместительной терапии базируются преимущественно на опыте многих поколений врачей. Исследования, посвященные изучению этого вопроса, были в основном ретроспективными, проспективные работы практически не проводились. Общепринятым считается назначение сразу полной заместительной дозы (рассчитанную на массу тела) пациентам молодого и среднего возраста, в то время как пациентам старшего возраста и пациентам с сопутствующей кардиальной патологией рекомендуется начало с небольших доз, с последующим повышением под контролем ТТГ.

Когда речь идет о гипотиреозе, закономерно развивающемся после оперативного удаления щитовидной железы, т.е. в ситуации, когда у пациента еще вчера был эутиреоз (а тем более тиреотоксикоз), полная заместительная доза левотироксина натрия** должна быть назначена сразу после операции. Сходная ситуация и в случае отмены супрессивной терапии с целью проведения сцинтиграфии у пациентов, леченных по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы, когда гипотиреоз сохраняется достаточно непродолжительное время и полная доза левотироксина натрия** может быть назначена сразу же после проведения обследования.

Рекомендация 15. Пациентам пожилого возраста терапию левотироксином натрия** рекомендуется начинать с небольших доз с постепенным повышением под контролем уровня ТТГ. Нормальный уровень ТТГ у пожилых пациентов несколько выше, чем у лиц моложе 65 лет, т.е. в качестве целевого может быть выбран более высокий уровень ТТГ [1, 3, 41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:В принципе пациентам старшего возраста (старше 65-70 лет) без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или без значимых факторов сердечно-сосудистого риска терапия левотироксином натрия** может быть начата с полной заместительной дозы [40]. Однако большинство экспертов придерживаются концепции начала с небольшой дозы с постепенным повышением. Как правило, полная заместительная доза левотироксина натрия**, на которой достигается нормализация уровня ТТГ, у пациентов старшего возраста меньше, чем у молодых, что связано со снижением массы безжировой ткани [41]. Титрация дозы у пациентов этой возрастной группы особенно важна, поскольку развитие тиреотоксикоза у них сопряжено с большим риском нарушений сердечного ритма и переломов. В популяции людей пожилого возраста без патологии щитовидной железы 97,5 перцентиль ТТГ составляет 7,5 мЕд/л. И, соответственно, можно рассматривать в качестве целевого уровень ТТГ 4-6 мЕд/л для пациентов старше 70-80 лет. Хотя рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению этого вопроса, не проводилось.

Рекомендация 16. При назначении препаратов, влияющих на метаболизм или синтез транспортных белков, рекомендуется дополнительное исследование уровня ТТГ. К таким препаратам относятся: андрогены, эстрогены, фенобарбитал**, фенитоин**, карбамазепин**, рифампицин**, сертралин** [1, 3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Среди препаратов, которые повышают уровень тироксин-связывающего глобулина (ТСГ): эстрогены, тамоксифен**. Препараты, снижающие уровень ТСГ: андрогены, большие дозы глюкокортикостероидов. Прием этих препаратов может привести к повышению или снижению потребности в левотироксине натрия**, соответственно. Следует отметить, что при использовании трансдермальных форм эстрогенов и андрогенов не отмечено значимого влияния на уровень ТТГ, поскольку при их применении нет первого прохождения препарата через печень.

Рекомендация 17. Заместительная терапия левотироксином натрия** рекомендуется повышении уровня ТТГ в крови более 10 мЕд/л, а также в случае как минимум двукратного выявления уровня ТТГ между 4 – 10 мЕд/л; у лиц старше 55 лет и при наличии сердечно-сосудистых заболеваний заместительную терапию левотироксином натрия** рекомендуется проводить при хорошей переносимости препарата и отсутствии данных о декомпенсации этих заболеваний на фоне приема препарата [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Заместительная терапия первичного гипотиреоза во время беременности

Рекомендация 19. При явном гипотиреозе во время беременности рекомендуется заместительная терапия препаратами левотироксина натрия** [42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: По данным многочисленных ретроспективных исследований и исследований случай-контроль манифестный гипотиреоз во время беременности сопряжен с неблагоприятными эффектами как для матери, так и для плода [42]. В одном из недавно опубликованных ретроспективных исследований с участием более 1000 беременных, получающих заместительную терапию левотироксином натрия**, было показано, что риск преждевременного прерывания беременности возрастает пропорционально повышению уровня ТТГ, при этом риск не выше при нормализации ТТГ [42]. Несмотря на то, что рандомизированных клинических исследований с участием беременных с явным гипотиреозом не проводилось, поскольку они не могут быть проведены с этических позиций, но имеющиеся данные однозначно свидетельствую о необходимости назначения заместительной терапии женщинам с явным гипотиреозом во время беременности. При гипотиреозе, диагностированном во время беременности, сразу необходимо назначить полную заместительную дозу левотироксина натрия**.

Рекомендация 20. У беременных с явным и субклиническим гипотиреозом (получающих или не получающих заместительную терапию), а также у женщин, относящихся к группе риска по развитию гипотиреоза (носительницы антител к ЩЖ, после гемитиреоидэктомии или получавшие в прошлом натрия йодид (131I), уровень ТТГ рекомендуется определять примерно каждые 4 недели до середины беременности и еще как минимум один раз около 30-й недели [43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендация 21. Женщинам с гипотиреозом, получающим левотироксин натрия**, при наступлении беременности необходимо увеличить дозу препарата на 20–30% [43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендация 22. После родов дозу левотироксина натрия** рекомендуется уменьшить до той, которая принималась до наступления беременности. Контрольное определение концентрации ТТГ рекомендуется провести примерно через 6 недель после родов [3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При гипотиреозе, выявленном во время беременности, женщине сразу назначается заместительная доза левотироксина натрия**, без ее постепенного увеличения. У женщины с гипотиреозом, выявленным во время беременности, может быть сложно ориентироваться на уровень ТТГ, поскольку изначально высокий ТТГ будет снижаться постепенно. Целью заместительной терапии во время беременности будет поддержание низконормального ТТГ и высоконормального уровня свТ4. Для адекватной оценки уровня свТ4 препарат левотироксина натрия** перед сдачей анализа не принимается.

Если женщина с гипотиреозом получала до беременности левотироксин натрия**, то потребность возрастает примерно к 4-6 неделям беременности. Поэтому сразу с наступлением беременности целесообразно увеличить дозу левотироксина натрия** на 20-30% [43, 44]. Доза, на которую необходимо увеличить левотироксин натрия**, зависит от этиологии гипотиреоза. При гипотиреозе, развившемся в исходе тиреоидэктомии или терапии натрия йодидом [131I], потребуется большее увеличение дозы левотироксина натрия**, чем при гипотиреозе в исходе АИТ.

После родов потребность в левотироксине натрия** сразу снижается, поэтому рекомендуется уменьшить дозу до исходной (до беременности) с последующим контролем ТТГ через 6 недель. Однако у пациенток с АИТ в дальнейшем возможно увеличение потребности в левотироксине натрия** в сравнении с исходной, до беременности, что связано с прогрессированием аутоиммунного процесса после родов [45].

Рекомендация 23. При субклиническом гипотиреозе во время беременности терапия левотироксином натрия** рекомендуется: женщинам с АТ-ТПО(+) и ТТГ > 4 мЕд/л и < 10 мЕд/л [46];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендация 24. При субклиническом гипотиреозе во время беременности терапия левотироксином натрия** может быть рекомендована: женщинам с АТ-ТПО(+) и ТТГ > 2,5 и < 4 мЕд/л, женщинам при отсутствии АТ-ТПО, но с содержанием ТТГ > 4,0 и <10 мЕд/л [46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Заместительная терапия вторичного гипотиреоза у взрослых

Рекомендация 25. При ВтГ рекомендуется назначение заместительной терапии левотироксином натрия** [15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендация 26. У взрослых доза левотироксина натрия** при ВтГ зависит от возраста: рекомендуется доза 1,21-1,6 мкг/кг/сутки для пациентов моложе 60 лет; 1,0-1,2 мкг/кг/сутки для пациентов старше 60 лет, или для более молодых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [15, 16, 54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендация 27. У пациентов с ВтГ адекватность заместительной терапии рекомендуется оценивать спустя 6-8 недель после начала лечения по уровню свТ4, при условии забора крови до приёма ежедневной дозы левотироксина натрия** или спустя, как минимум, 4 часа после приёма препарата. Целевым рекомендуется считать уровень свТ4 выше медианы референсного диапазона [15, 16, 48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендация 28. У пациентов с ВтГ начинать заместительную терапию левотироксином натрия** рекомендуется только после исключения надпочечниковой недостаточности. Если сопутствующая вторичная надпочечниковая недостаточность не исключена, заместительную терапию гипотиреоза рекомендуется начинать только после назначения глюкокортикостероидов во избежание развития адреналового криза [52].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендация 29. Критерием передозировки левотироксина натрия** рекомендуется считать повышение уровня свТ4 выше или до верхней границы референсного диапазона (при условии забора крови до приёма препарата), в сочетании с клиническими проявлениями тиреотоксикоза или высоким уровнем свТ3. Признаком недостаточной дозы левотироксина натрия** рекомендуется считать погранично низкий или сниженный уровень свТ4, особенно в сочетании с повышением уровня ТТГ>1 мЕд/л и наличием симптомов гипотиреоза [50, 51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для лечения ВтГ используется монотерапия левотироксином натрия**. Коррекция дозы осуществляется под контролем содержания свТ4 в сыворотке крови. Молодые пациенты с ВтГ нуждаются в назначении больших доз препарата, чем пожилые. У большинства взрослых пациентов с ВтГ суточная доза составляет 1,2-1,6 мкг/кг/сутки [15, 16]. У пожилых пациентов, у пациентов с длительно существующим гипотиреозом и находящихся в группе риска по развитию сердечно-сосудистых событий, лечение левотироксином натрия** должно начинаться с меньших доз с постепенным увеличением в течение последующих недель или месяцев до достижения 1,0-1,2 мкг/кг/сутки [48]. Если сопутствующая вторичная надпочечниковая недостаточность не исключена, заместительную терапию гипотиреоза рекомендуется начинать только после назначения глюкокортикостероидов во избежание развития адреналового криза [50].

При ВтГ целью лечения служит поддержание концентрации свТ4 в верхней половине референсного диапазона. Забор крови должен проводиться до приёма левотироксина натрия** или, как минимум, спустя 4 часа после приёма препарата [51]. Целевой показатель концентрации свТ4 может быть ниже для пожилых пациентов и пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Эти рекомендации не подкрепляются какими-либо данными проспективных исследований; они основаны в основном на небольших ретроспективных работах.

В ряде случаев пациентам требуется коррекция дозы левотироксина натрия**. При назначении заместительной терапии эстрогенами, как правило, требуется увеличение дозы левотироксина натрия**, поскольку возрастает содержание ТСГ. При назначении заместительной терапии ГР может впервые обнаружиться ВтГ, либо потребоваться увеличение дозы левотироксина натрия** [52]. Предполагается, что ГР может ингибировать периферическое превращение T4 в T3, а также оказывать ингибирующее действие на высвобождение ТТГ.

Хирургическое лечение

Хирургических методов лечения данного заболевания не разработано

Организация оказания медицинской помощи

Госпитализация плановая. Помощь стационарная/дневной стационар.

Показания для госпитализации (плановой) в медицинскую организацию (стационар):

— нарушение функции ЩЖ, не поддающееся коррекции на амбулаторном этапе;

Показания к выписке из медицинской организации (стационара):

— стойкое улучшение состояния, когда пациент может без ущерба для здоровья продолжить лечение в амбулаторно-поликлиническом учреждении или домашних

условиях.

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Прогноз определяется наличием у пациента сопутствующей тяжелой соматической патологии

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Реабилитационных мероприятий для данного заболевания не разработано.

Профилактика

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактических мероприятий для данного заболевания не разработано.

Информация

Источники и литература

1. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов
   1. 1. Национальное руководство «Эндокринология» Москва, «Геотар-Медиа», 2016 г; с. с. 604-616, 635-645.
      2. Гарднер Д, Шобек Д. «Базисная и клиническая эндокринология» Москва, Издательство «Бином», 2011 г.; с. 304-364.
      3. Фадеев В.В., Мельниченко Г. А. Гипотиреоз (руководство для врачей). М.: РКИ Соверо пресс, 2002 г., с. 58-112.
      4. Киеня Т.А., Моргунова Т. Б., Фадеев В.В. Вторичный гипотиреоз у взрослых: диагностика и лечение // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2019; Т. 15; №2: с. 64-72.
      5. Negro R., Formoso G., Mangieri T., Pezzarossa A., Dazzi D., Hassan H. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications. J Clin Endocrinol Metab 2006; N. 91: с. 2587–2591.
      6. Glinoer D., Riahi M., Gru¨n J.P., Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 1994; N. 79: с. 197–204.
      7. Karmisholt J., Andersen S., Laurberg P. Variation in thyroid function tests in patients with stable untreated subclinical hypothyroidism. Thyroid 2008; N. 18: с. 303–308.
      8. Andersen S., Pedersen K.M., Bruun N.H., Laurberg P. Narrow individual variations in serum T 4 and T 3 in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 2002; N. 87: с. 1068–1072. 9. Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab
      2012 Jun;97(6):1962-9. doi: 10.1210/jc.2011-3047.
      10. Surks M. I. et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management //Jama. – 2004. – Т. 291. – №. 2. – С. 228-238.
      11. Meyerovitch J, Rotman-Pikielny P, Sherf M, Battat E, Levy Y, Surks MI. Serum thyrotropin measurements in the community: five-year follow-up in a large network of primary care physicians. Arch Intern Med. 2007 Jul 23;167(14):1533-8. doi: 10.1001/archinte.167.14.1533.
      12. Neumann S., Raaka B.M., Gershengorn M.C. Constitutively active thyrotropin and thyrotropin-releasing hormone receptors and their inverse agonists. Methods Enzymol. 2010; N.485: с. 147-160.
      13. Barbesino G, Sluss PM, Caturegli P: Central hypothyroidism in a patient with pituitary autoimmunity: evidence for TSH-independent thyroid hormone synthesis. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 345–350.
      14. Persani L. Clinical review: central hypothyroidism: pathogenic, diagnostic, and therapeutic challenges. J Clin Endocrinol Metab 2012; N. 97: с. 3068–3078.
      15. Alexopoulou O,Beguin C, De Nayer P, Maiter D. Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients. Eur J Endocrinol. 2004 Jan;150(1):1-8. doi: 10.1530/eje.0.1500001.
      16. Persani L, Cangiano B, Bonomi M. The diagnosis and management of central hypothyroidism in 2018. Endocr Connect. 2019 Feb;8(2):R44-R54. doi: 10.1530/EC-18-0515.
      17. Grunenwald S., Caron P. Central hypothyroidism in adults: better understanding for better care. Pituitary. 2015; N. 18(1): с. 169-175.
      18. Constine L.S., Woolf P.D., Cann D., Mick G., McCormick K., Raubertas R.F., Rubin P. Hypothalamic-pituitary dysfunction after radiation for brain tumors. N Engl J Med. 1993; N. 328(2): с. 87-94.
      19. Snyder P.J., Fowble B.F., Schatz N.J., Savino P.J., Gennarelli T.A. Hypopituitarism following radiation therapy of pituitary adenomas. Am J Med. 1986; N. 81(3): с. 457-462.
      20. Fernandez-Rodriguez E., Bernabeu I., Castro A.I., Casanueva F.F. Hypopituitarism after traumatic brain injury. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015; N.44(1): с. 151-159.
      21. Krewer C., Schneider M., Schneider H.J., Kreitschmann-Andermahr I., Buchfelder M., Faust M., Berg C., Wallaschofski H., Renner C., Uhl E., Koenig E., Jordan M., Stalla G.K., Kopczak A.. Neuroendocrine disturbances one to five or more years after traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage: data from the German database on hypopituitarism. J Neurotrauma. 2016; N. 33(16): с. 1544-1553.
      22. Brent G.A. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2012; N. 122(9): с. 3035-3043.
      23. Dow K.H., Ferrell B.R., Anello C. Quality-of-life changes in patients with thyroid cancer after withdrawal of thyroid hormone therapy. Thyroid. 1997; N.7(4): с. 613-619.
      24. Mandel SJ, Brent GA, Larsen PR Levothyroxine therapy in patients with thyroid disease. Ann Intern Med. 1993; N. 119(6): с. 492-502.
      25. Benvenga S, Bartolone L, Squadrito S, Lo Giudice F, Trimarchi F. Delayed intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid. 1995 Aug;5(4):249-53. doi: 10.1089/thy.1995.5.249.
      26. Perez CL, Araki FS, Graf H, de Carvalho GA. Serum thyrotropin levels following levothyroxine administration at breakfast. Thyroid. 2013 Jul;23(7):779-84. doi: 10.1089/thy.2012.0435.
      27. Singh N, Singh PN, Hershman JM Effect of calcium carbonate on the absorption of levothyroxine.JAMA. 2000 Jun 7;283(21):2822-5. doi: 10.1001/jama.283.21.2822.
      28. Ross D.S. Serum thyroid-stimulating hormone measurement for assessment of thyroid function and disease. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001; N. 30(2): с. 245-264.
      29. Wenzel K.W., Kirschsieper H.E. Aspects of the absorption of oral L-thyroxine in normal man. Metabolism. 1977 Jan;26(1):1-8. doi: 10.1016/0026-0495(77)90121-4.
      30. Woeber K.A. Levothyroxine therapy and serum free thyroxine and free triiodothyronine concentrations. J Endocrinol Invest. 2002; Vol. 25(2): с. 106-109.
      31. Benvenga S., Bartolone L., Pappalardo M.A., Russo A., Lapa D., Giorgianni G., Saraceno G., Trimarchi F. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid. 2008; N.18(3): с. 293-301.
      32. Liel Y., Harman-Boehm I., Shany S. Evidence for a clinically important adverse effect of fiber-enriched diet on the bioavailability of levothyroxine in adult hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 1996; N.81(2): с. 857-859.
      33. Perez C.L., Araki F.S., Graf H., de Carvalho G.A. Serum thyrotropin levels following levothyroxine administration at breakfast. Thyroid. 2013; N. 23: с. 779-784.
      34. Zamfirescu I, Carlson HE Absorption of levothyroxine when coadministered with various calcium formulations. Thyroid. 2011 May;21(5):483-6. doi: 10.1089/thy.2010.0296. 35. Shakir KM, Chute JP, Aprill BS, Lazarus AA Ferrous sulfate-induced increase in requirement for thyroxine in a patient with primary hypothyroidism. South Med J. 1997 Jun;90(6):637-9. doi: 10.1097/00007611-199706000-00011.
      36. Mayor G.H., Orlando T., Kurtz N.M. Limitations of Levothyroxine Bioequivalence Evaluation: Analysis of An Attempted Study. American journal of therapeutics Am J Ther. 1995; N. 2(6): с. 417-432.
      37. Eisenberg M., Distefano J.J. TSH-based protocol, tablet instability, and absorption effects on L-T4 bioequivalence. Thyroid 2009; N. 19(2): c. 103-110.
      38. Biondi B., Palmieri .EA., Lombardi G., Fazio S. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart // Ann. Intern. Med. 2002. V. 137 P. 904–914.
      39. Paul T.L., Kerrigan J., Kelly A.M. et al. Long-term thyroxine therapy is associated with decreased hip bone density in premenopausal women // JAMA. 1988. V. 259. P. 3137–3141.
      40. Roos A, Linn-Rasker SP, van Domburg RT, Tijssen JP, Berghout A 2005 The starting dose of levothyroxine in primary hypothyroidism treatment: a prospective, randomized, double-blind trial. Archives of internal medicine 165:1714-1720.
      41. He Q, Heo M, Heshka S, Wang J, Pierson RN, Jr., Albu J, Wang Z, Heymsfield SB, Gallagher D 2003 Total body potassium differs by sex and race across the adult age span. The American journal of clinical nutrition 78:72-77.
      42. Taylor PN, Minassian C, Rehman A et al. 2014 TSH levels and risk of miscarriage in women on longterm levothyroxine: a community-based study. J Clin Endocrinol Metab 99:3895–3902.
      43. Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J et al. 2004 Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N Engl J Med 351:241–249.
      44. Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, Alexander EK 2010 Thyroid hormone early adjustment in pregnancy (the THERAPY) trial. J Clin Endocrinol Metab 95:3234–3241.
      45. Galofre JC, Haber RS, Mitchell AA, et al. 2010 Increased postpartum thyroxine replacement in Hashimoto’s thyroiditis. Thyroid 20:901–908.
      46. Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, Tohidi M, Alavi Majd H, Azizi F. Effects of levothyroxine treatment on pregnancy outcomes in pregnant women with autoimmune thyroid disease. Eur J Endocrinol. 2017 Feb;176(2):253-265. doi: 10.1530/EJE-16-0548. .
      47. Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, Tohidi M, Minooee S, Rahmati M, Azizi F. Effects of Levothyroxine on Pregnant Women With Subclinical Hypothyroidism, Negative for Thyroid Peroxidase Antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 1;103(3):926-935. doi: 10.1210/jc.2017-01850.
      48. Slawik M, Klawitter B, Meiser E et al. Thyroid hormone replacement for central hypothyroidism: a randomized controlled trial comparing two doses of thyroxine (T4) with a combination of T4 and triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4115–4122.
      49. Koulouri O, Auldin MA, Agarwal R et al. Diagnosis and treatment of hypothyroidism in TSH deficiency compared to primary thyroid disease: pituitary patients are at risk of under-replacement with levothyroxine. Clin Endocrinol 2011; 74: 744–749.
      50. Persani L, Brabant G, Dattani M, et al. European Thyroid Association (ETA) Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2018 Oct;7(5):225-237. doi: 10.1159/000491388. Epub 2018 Jul 19.
      51. Leger J, Olivieri A, Donaldson M et al. European Society for Paediatric Endocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of congenital hypothyroidism. Horm Res Paediatr 2014; 81: 80–103.
      52. Agha A, Walker D, Perry L, et al. Unmasking of central hypothyroidism following growth hormone replacement in adult hypopituitary patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66(1):72-77. doi: http://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2006.02688.x.
      53. Campbell N. R. C. et al. Ferrous sulfate reduces thyroxine efficacy in patients with hypothyroidism //Annals of Internal Medicine. – 1992. – Т. 117. – №. 12. – С. 1010-1013.
      54. Persani L., Cangiano B., Bonomi M. The diagnosis and management of central hypothyroidism in 2018 //Endocrine connections. – 2019. – Т. 8. – №. 2. – С. R44-R54.
      55. Raber W. et al. Thyroid ultrasound versus antithyroid peroxidase antibody determination: a cohort study of four hundred fifty-one subjects //Thyroid. – 2002. – Т. 12. – №. 8. – С. 725-731.

Информация

Список сокращений

АИТ – аутоиммунный тиреоидит

АТ — антитела

АТФ — аденозинтрифосфат

ВтГ – вторичный гипотиреоз

свТ4 – свободный тироксин

свТ3 – свободный трийодтиронин

ТТГ – тиреотропный гормон

ТРГ – тиреотропин рилизинг гормон

Т4 – тироксин

Т3 – трийодтиронин

СГ – субклинический гипотиреоз

АТ-ТПО – антитела к тиреопероксидазе

УЗИ – ультразвуковое исследование

левотироксин натрия** – препарат левотироксина натрия**

мкг – микрограмм

ЩЖ – щитовидная железа

Гипотиреоз – дефицит тиреоидных гормонов в организме.

Первичный гипотиреоз – гипотиреоз, развившийся вследствие поражения (деструкции) самой щитовидной железы.

Манифестный гипотиреоз – повышенный уровень ТТГ при одновременном снижении свободного Т4 ниже референсного интервала.

Субклинический гипотиреоз — повышенный уровень ТТГ при уровне свободного Т4 в пределах референсного интервала.

Вторичный гипотиреоз – клинический синдром, развивающийся вследствие недостаточной продукции тиреотропного гормона (ТТГ) при отсутствии первичной патологии самой щитовидной железы (ЩЖ), которая бы могла привести к снижению ее функции.

Аутоиммунный тиреоидит; синонимы: лимфоцитарный тиреоидит, хронический тиреоидит – это органоспецифическое аутоиммунное заболевание, приводящее к развитию гипотиреоза вследствие деструкции ткани щитовидной железы через активацию Т- и В-клеточного иммунитета с образованием аутоантител к тиреоидной ткани.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Дедов И.И., профессор, академик РАН, Москва

Мельниченко Г.А., профессор, академик РАН, Москва

1. Фадеев В.В., профессор, член-корреспондент РАН, Москва

2. Моргунова Т.Б., к.м.н., Москва

Авторы клинических рекомендаций декларируют отсутствие конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. врач-эндокринолог;

2. врач общей практики (семейный врач);

3. врач-терапевт;

Таблица 3. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Таблица 4. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Таблица 5. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

1. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «эндокринология» (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 12 ноября 2012 г. № 899н).

2. Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 735н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при первичном гипотиреозе» (Зарегистрировано в Минюсте России 17.01.2013 N 26567)

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Схема 1: Лабораторная диагностика гипотиреоза

Схема 2: Диагностика и лечение гипотиреоза во время беременности

Приложение В. Информация для пациента

Гипотиреоз – это состояние, при котором щитовидная железа вырабатывает недостаточное количество гормонов. Гормоны щитовидной железы необходимы для всех без исключения органов, тканей и клеток, поэтому гипотиреоз может проявиться многообразными нарушениями, которые нередко схожи с другими заболеваниями.

Как часто встречается гипотиреоз?

Гипотиреоз – это частое заболевание. Оно встречается у 1–10% взрослых людей. В 8–10 раз чаще он обнаруживается у женщин, при этом его распространённость прогрессивно нарастает с возрастом у лиц обоего пола.

Какие причины возникновения гипотиреоза?

Гипотиреоз развивается в результате разрушения клеток щитовидной железы, которые вырабатывают гормон тироксин (Т4), при этом для развития гипотиреоза должно быть разрушено большинство этих клеток. Наиболее часто гипотиреоз развивается вследствие аутоиммунного тиреоидита. Аутоиммунный тиреоидит – это аутоиммунное поражение щитовидной железы, при котором иммунная система действует против клеток щитовидной железы. В результате в щитовидной железе развивается воспаление, вследствие которого щитовидная железа разрушается и перестаёт вырабатывать достаточно Т4. Это разрушение в большинстве случаев происходит медленно – много лет и даже десятилетий. В крови у большинства пациентов с аутоиммунным тиреоидитом обнаруживаются антитела к щитовидной железе – белки, участвующие в развитии этого заболевания. Также гипотиреоз может развиваться вследствие других причин; нередко причинами гипотиреоза являются операции на щитовидной железе, терапия натрия йодидом [131I].

Как проявляется и чем опасен гипотиреоз?

При гипотиреозе происходит нарушение всех обменных процессов в организме. Нарушается сердечная деятельность, работа нервной системы, желудка, кишечника, почек, печени и половой системы. Гипотиреоз может проявиться нарушением работы любого органа и системы.

Наиболее типичными проявлениями гипотиреоза, при наличии которых необходима оценка функции ЩЖ, являются:

Общие симптомы: слабость, утомляемость, прибавка веса, зябкость, снижение аппетита, отёчность и задержка жидкости, появление охриплости голоса, мышечные судороги, сухость кожи и появление лёгкого желтушного оттенка, повышенная ломкость волос, анемия.

Нервная система: сонливость, снижение памяти и скорости мыслительных процессов, невозможность сосредоточиться, снижение слуха, депрессия.

Сердечно-сосудистая система: замедление пульса, повышение диастолического давления, выпот в полости перикарда, повышенный уровень холестерина в крови.

Желудочно-кишечный тракт: желчнокаменная болезнь и дискинезия желчных путей, повышение уровня печёночных ферментов, хронические запоры и склонность к ним.

Половая система: любые нарушения менструального цикла, бесплодие, нарушение эрекции у мужчин, самопроизвольное прерывание беременности.

Как устанавливается диагноз гипотиреоза?

Диагноз гипотиреоза устанавливается на основании уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Это наиболее важный тест для диагностики любых нарушений щитовидной железы. Наличие нормального уровня ТТГ практически полностью исключает нарушение функции щитовидной железы. При гипотиреозе уровень ТТГ будет повышен. При необходимости дополнительно определяют уровень свободного тироксина (свТ4): при явном гипотиреозе уровень свТ4 понижен, при субклиническом гипотиреозе свТ4 в пределах нормальных значений.

Кому целесообразно определять уровень ТТГ с целью исключения/подтверждения гипотиреоза?

женщинам старше 40 лет;

женщинам в послеродовом периоде (через 6 месяцев),

при наличии симптомов, характерных для гипотиреоза;

при повышении уровня холестерина в крови;

если в прошлом было какое-то заболевание щитовидной железы (любое);

если в прошлом проводилась лучевая терапия на область головы и/или шеи;

при приёме таких препаратов, как лития карбонат и амиодарон**;

пациентам с такими заболеваниями как хроническая надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1 типа; пернициозная анемия; ревматоидный артрит; системная красная волчанка (по сути, любые аутоиммунные заболевания);

у прямых родственников было (есть) заболевание щитовидной железы;

при увеличении щитовидной железы.

Пациентам с явным гипотиреозом назначается заместительная терапия. Доза препарата для заместительной терапии подбирается индивидуально. Основным параметром, который свидетельствует о правильности приёма препарата, является уровень ТТГ в крови – он должен поддерживаться в пределах нормальных значений. После того как пациенту с гипотиреозом был впервые назначен препарат для заместительной терапии, первое контрольное определение уровня ТТГ проводится не раньше, чем через 2–3 месяца, поскольку нормализация этого показателя происходит достаточно долго.

Вопрос о необходимости лечения субклинического гипотиреоза решается также индивидуально.

Как долго нужно принимать препарат для заместительной терапии?

В большинстве случаев разрушение щитовидной железы, приводящее к развитию гипотиреоза, необратимо. Важным исключением из этого правила является гипотиреоз, который впервые развился у женщин на протяжении первого года после родов. Такой гипотиреоз примерно в 50–80% случаев носит временный характер.

Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Не требуется.

Прикреплённые файлы

Мобильное приложение «MedElement»

• Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения
• Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Мобильное приложение «MedElement»

• Профессиональные медицинские справочники
• Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
   
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
  «Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта», не может и не должна заменять очную консультацию врача.
  Обязательно
  обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
   
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может
  назначить
  нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
   
• Сайт MedElement и мобильные приложения «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
  «Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта» являются исключительно информационно-справочными ресурсами.
  Информация, размещенная на данном
  сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
   
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший
  в
  результате использования данного сайта.

В последнее десятилетие появилось большое число работ, посвященных проблеме гипотиреоза, которые в корне изменили наши взгляды на проблему патологии щитовидной железы (ЩЖ) в целом. Известно, что гипотиреоз является одним из самых распространенных заболеваний эндокринной системы. По данным некоторых эпидемиологических исследований, в отдельных группах населения распространенность субклинического гипотиреоза достигает 10–12%. Диагностика гипотиреоза, т. е. доказательство факта снижения функции ЩЖ, проста и весьма доступна: она подразумевает определение уровня ТТГ и Т₄, при этом обнаружение изолированного повышения ТТГ свидетельствует о субклиническом гипотиреозе, а одновременное повышение уровня ТТГ и снижение уровня Т₄ — о явном или манифестном гипотиреозе (рис. 1). Значительно большую проблему представляет собой определение показаний для проведения этого исследования, поскольку хорошо известно, что клиническая картина гипотиреоза крайне неспецифична: даже «явные симптомы» могут не найти подтверждения при гормональном исследовании. Наряду с этим явный гипотиреоз, сопровождающийся значительным повышением уровня ТТГ, иногда протекает бессимптомно. Если говорить о субклиническом гипотиреозе, то он в подавляющем большинстве случаев вообще не имеет проявлений, которые бы позволили его заподозрить. Очень часто гипотиреоз «маскирует» многочисленные соматические, гинекологические и другие эндокринные заболевания.

Если сопоставить эти факты с тем, что, по данным многих проспективных исследований, даже субклинический гипотиреоз может иметь достаточно серьезные последствия, то возникает закономерный вопрос о целесообразности широкого использования гормонального исследования у лиц, не предъявляющих никаких жалоб, т. е. о скрининге гипотиреоза у взрослых. Эта концепция нашла поддержку в получивших большой резонанс рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации (2000). Последняя рекомендует проводить скрининговое исследование уровня ТТГ у всех взрослых старше 35 лет с интервалом в 5 лет [10]. Авторы рекомендаций обосновывают необходимость скрининга тем, что он отвечает общим критериям целесообразности популяционного скрининга:

• значительная распространенность различных нарушений функции ЩЖ;
• явные гипотиреоз и тиреотоксикоз имеют хорошо известные неблагоприятные последствия для здоровья. Наряду с этим субклинический гипотиреоз имеет тенденцию прогрессировать до манифестного, особенно у лиц с циркулирующими антителами к ЩЖ. Кроме того, субклинический гипотиреоз может быть ассоциирован с обратимой на фоне заместительной терапии гиперхолестеринемией, особенно в тех случаях, когда уровень ТТГ превышает 10 мМЕ/л; у части пациентов субклинический гипотиреоз сопровождается рядом обратимых симптомов, в том числе когнитивными нарушениями. У пожилых людей субклинический тиреотоксикоз сопровождается повышенным риском мерцания предсердий и снижения минеральной плотности костной ткани, особенно если речь идет о женщинах постменопаузального возраста;
• определение уровня ТТГ представляет собой точный, широко доступный, надежный и относительно недорогой тест, использующийся для диагностики любых вариантов нарушения функции ЩЖ;
• имеются эффективные методы лечения как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза.

В исследовании M. D. Danese et al. [7] изучалась экономическая эффективность скрининга гипотиреоза у взрослых с учетом стоимости этой процедуры и экономической выгоды, обусловленной ранним назначением L-T₄. В результате было показано, что соотношение затрат и эффективности такого скрининга значительно не отличается от таковых в отношении стандартных, принятых в клинической медицине скрининговых процедур.

Следует заметить, что на сегодняшний день, т. е. в ситуации, когда скрининг на гипотиреоз у взрослых еще не получил распространения, определение уровня ТТГ является наиболее распространенным гормональным исследованием. Среди всех случаев первичного гипотиреоза не менее трети приходится на ятрогенный гипотиреоз, развившийся после хирургических операций на ЩЖ или после терапии радиоактивным ¹³¹I [16].

В этой статье хотелось бы остановиться на наиболее актуальной проблеме — послеоперационном гипотиреозе, возникающем в результате оперативных вмешательств по поводу болезни Грейвса. Прежде всего нужно сказать о том, что болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) — это системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона. Следует подчеркнуть, что при болезни Грейвса ЩЖ является «мишенью» (одной из «мишеней») для антител, которые вырабатываются иммунной системой. В связи с этим ни оперативное лечение, ни терапия радиоактивным йодом не являются этиотропными (т. е. направленными на устранение первопричины заболевания) методами, а подразумевают лишь удаление из организма гиперфункционирующей ЩЖ, которое практически не оказывает влияния на течение аутоиммунного процесса. До того как был выяснен патогенез болезни Грейвса, методика хирургического лечения этого заболевания выглядела следующим образом: у пациента с тиреотоксикозом чаще всего выявлялось увеличение размера ЩЖ, и, для того чтобы нормализовать уровень тиреоидных гормонов, нужно было удалить часть органа. Наиболее распространенной операцией была и остается до сих пор субтотальная резекция ЩЖ. В дальнейшем стало очевидно, что болезнь Грейвса — это системное аутоиммунное заболевание, и тот факт, что при субтотальной резекции остается часть ЩЖ, означает, что в организме будет находиться мишень для стимулирующих антител, а это, в свою очередь, приводит к рецидиву тиреотоксикоза. Поскольку удаление части железы практически не оказывает влияния на течение аутоиммунного процесса, прогнозируемых исходов у оперативного лечения болезни Грейвса может быть только два:

• при сохранении большого тиреоидного остатка у пациента, вследствие воздействия на него стимулирующих антител развивается рецидив тиреотоксикоза; в данном случае традиционно используется термин «рецидив», хотя по сути дела речь идет о продолжении заболевания;
• при удалении всей ЩЖ или большей ее части у пациента развивается гипотиреоз, поскольку из организма удаляется мишень для антител.

В ряде случаев после частичного удаления ЩЖ у пациента развивается ремиссия заболевания (сохраняется эутиреоз). Причины этого не вполне понятны, поскольку при болезни Грейвса, как и при любом другом аутоиммунном заболевании, ремиссия может быть лишь иммунологической, а иммунологический механизм этой ремиссии после удаления части ЩЖ действительно до конца не изучен. Такой исход оперативного лечения наблюдается относительно редко, и его невозможно прогнозировать у отдельных пациентов. По данным литературы последних лет, в большинстве зарубежных клиник операцией выбора при болезни Грейвса («золотым стандартом») стала тиреоидэктомия, или предельно субтотальная резекция ЩЖ. Если эти вмешательства проводятся в специализированных учреждениях, риск развития таких характерных осложнений, как повреждение возвратного гортанного нерва, гипопаратиреоз, немногим превышает таковой при субтотальной резекции. Так, M. S. Barakate et al. [4] провели ретроспективное исследование, в которое были включены 1246 пациентов с болезнью Грейвса, прооперированных в интервале между 1957 и 2000 гг. За этот период у 1246 больных была произведена субтотальная резекция ЩЖ, а у 119 — тиреоидэктомия. При анализе отдаленных последствий хирургического лечения доля стойких осложнений между двумя группами была одинакова. На основании вышесказанного можно сделать вывод, что результат субтотальной резекции ЩЖ по поводу болезни Грейвса непредсказуем (часто развиваются рецидив тиреотоксикоза, а также послеоперационный гипотиреоз, очень редко наблюдается сохранение стойкого эутиреоза). Риск послеоперационных осложнений при субтотальной резекции ЩЖ и тиреоидэктомии одинаков, в связи с чем на сегодняшний день проведение субтотальных резекций ЩЖ по поводу болезни Грейвса логически (исходя из патогенеза заболевания) и практически не обосновано. Такой подход к лечению болезни Грейвса стал принципиально возможен после того, как в клиническую практику были внедрены современные препараты L-T₄ и были разработаны принципы лечения гипотиреоза. Действительно, на фоне относительно малообременительного приема этих препаратов, гипотиреоз становится для пациента по сути не болезнью, а образом жизни, который практически не подразумевает особых ограничений. До середины ХХ в. лечение гипотиреоза подразумевало назначение пациентам экстрактов ЩЖ животных. Эти препараты, в которых практически невозможно было точно дозировать содержание тиреоидных гормонов, не могли в достаточной мере обеспечивать стойкий эутиреоз, а само их назначение сопровождалось существенными трудностями. Здесь хотелось бы сделать акцент на одном важном положении, которое, на наш взгляд, продолжает определять подходы к лечению патологии ЩЖ в нашей стране. Дело в том, что по большей части они сформировались в период, когда еще не было современных препаратов левотироксина (L-T₄). В связи с этим в отношении любого заболевания ЩЖ (даже такого тяжелого, как рак) существовал и, к сожалению, продолжает существовать постулат, что, дескать, гипотиреоз является тяжелым, если не сказать фатальным, осложнением этих заболеваний (например, аутоиммунного тиреоидита) или методов их лечения (болезни Грейвса, рака, многоузлового зоба). Безусловно, такой подход был вполне оправдан в ситуации, когда в распоряжении эндокринологов был только экстракт ЩЖ животных. Появление точно дозированных синтетических препаратов тиреоидных гормонов в корне изменило представление о лечении заболеваний ЩЖ. Однако до настоящего времени приходится сталкиваться с тем, что лечебные вмешательства, направленные, по мнению тех, кто их осуществляет, на предотвращение гипотиреоза (иммуносупрессоры, глюкокортикоиды и плазмаферез при АИТ) или на сохранение эутиреоза (органосохраняющие операции при раке, «экономные» резекции ЩЖ при болезни Грейвса), оказываются в сотни раз опаснее (рецидив тиреотоксикоза, метастазирование рака и т. д.), чем гипотиреоз, который на фоне приема современных препаратов L-Т₄, становится для пациента не заболеванием, а образом жизни [14, 15]. Современные точно дозированные синтетические препараты L-Т₄ по структуре не отличаются от Т₄ человека и позволяют легко и эффективно поддерживать стойкий эутиреоз на фоне их приема всего один раз в день. В ряду других эндокринных заболеваний, требующих хронической заместительной терапии (сахарный диабет 1 типа, надпочечниковая недостаточность, дефицит гормона роста, гипопаратиреоз и др.), терапия L-Т₄ при гипотиреозе справедливо считается «золотым стандартом». Для этого есть несколько причин:

• простота диагностики гипотиреоза (в большинстве случаев достаточно одного только определения уровня ТТГ);
• единственной жизненно важной функцией ЩЖ является продукция тиреоидных гормонов;
• суточный ритм секреции у тиреоидных гормонов практически отсутствует, в связи с чем ежедневный прием L-Т₄ в одной и той же дозе легко моделирует их эндогенную продукцию;
• стабильность потребности организма в тиреоидных гормонах (редкими ситуациями, в которых требуется изменение подобранной дозы L-Т₄, являются выраженная динамика массы тела, беременность и параллельное назначение некоторых лекарственных препаратов);
• высокая биодоступность L-Т₄ при пероральном приеме;
• длительный период полужизни L-Т₄ в плазме (около 7 сут);
• наличие точного критерия (уровень ТТГ), который в полной мере отражает качество компенсации гипотиреоза в течение длительного срока (около 2–3 мес);
• относительно невысокая цена препаратов L-Т₄;
• качество жизни пациентов с гипотиреозом, постоянно получающих заместительную терапию L-Т₄, незначительно отличается от такового у лиц без гипотиреоза.

Последнее положение подтверждено как многолетней клинической практикой, так и длительными проспективными исследованиями. Так, в популяционное исследование K. Peterson et al. [14], которое продолжалось на протяжении 12 лет (с 1968–69 по 1980–81 гг.), были включены 1462 женщины среднего возраста, 29 из них в течение 1–28 лет получали заместительную терапию L-Т₄ по поводу гипотиреоза. В итоге было показано, что продолжительность и качество жизни, а также риск развития основных заболеваний, определяющих эти показатели, не отличались у пациенток с гипотиреозом, получавших терапию L-Т₄, и в контрольной группе (n = 968).

Принципы заместительной терапии гипотиреоза хорошо известны и подробно обсуждаются во многих руководствах [3] (рис. 2). Достаточно емко они сформулированы в международном руководстве по лабораторной диагностике заболеваний ЩЖ [9]:

• Для заместительной терапии гипотиреоза предпочтительны препараты L-T₄.
• Эутиреоз у взрослых обычно достигается назначением L-T₄ в дозе 1,6 мкг/кг массы тела в день. Потребность в L-T₄ у детей значительно выше и может составлять 4 мкг/кг в день. Начальная доза препарата и время достижения полной заместительной дозы определяется индивидуально, в зависимости от возраста, веса тела и наличия сопутствующей патологии сердца.
• Потребность в L-T₄ с возрастом снижается. Некоторые пожилые люди могут получать менее 1 мкг/кг L-T₄ в день.
• Потребность в L-T₄ увеличивается во время беременности. Оценка функции ЩЖ у беременных женщин, подразумевающая исследование уровня ТТГ и свободного Т₄, целесообразна в каждом триместре беременности. Доза L-T₄ должна обеспечивать поддержание нормального уровня ТТГ и свободного Т₄.
• У женщин с гипотиреозом в постменопаузе, которым назначается заместительная терапия эстрогенами, для поддержания нормального уровня ТТГ может понадобиться увеличение дозы L-T₄.
• Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л. По не вполне понятным причинам пациенты с болезнью Грейвса (токсическим зобом) в анамнезе чувствуют себя лучше при назначении им несколько больших доз L-T₄, на фоне которых уровень ТТГ оказывается в интервале 0,1–0,5 мМЕ/л.
• Целью заместительной терапии вторичного гипотиреоза является поддержание показателей Т₄ крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений.
• Уровень ТТГ медленно меняется после изменения дозы L-T₄ или назначения другого его препарата; его исследуют не ранее, чем через 6–8 нед после этого.
• Типичным вариантом постепенного достижения полной заместительной дозы L-T₄ является ее увеличение на 25 мкг каждые 6–8 нед; адекватной дозе соответствует стойкое поддержание уровня ТТГ в интервале 0,5–1,5 мМЕ/л.
• Пациентам, получающим подобранную дозу L-T₄, рекомендуется ежегодно исследовать уровень ТТГ. На уровне ТТГ не сказываются время забора крови и интервал после приема L-T₄. Если для оценки адекватности терапии помимо этого используется определение уровня свободного Т₄, утром перед забором крови препарат принимать не следует, поскольку на протяжении примерно 9 ч после приема L-T₄ уровень Т₄ крови оказывается значимо повышенным (на 15–20%).
• В идеале L-T₄ должен приниматься натощак, в одно и то же время суток и как минимум с интервалом в 4 ч до или после других препаратов или витаминов.
• Прием таких препаратов и соединений, как холестирамин, железа сульфат, соевые белки, сукральфат и антациды, содержащие гидроокись алюминия, которые снижают абсорбцию L-T₄, может потребовать увеличения его дозы.

Увеличение дозы L-T₄ может понадобиться при приеме пациентом рифампина и антиконвульсантов, которые изменяют метаболизм гормона. На сегодняшний день единственными клетками, реакция которых на уровень тиреоидных гормонов в организме может быть измерена количественно (т. е. объективно), являются тиреотропоциты аденогипофиза. Согласно приведенным выше рекомендациям, при первичном гипотиреозе показано назначение такой дозы L-Т₄, которая способна поддерживать уровень ТТГ не только в границах нормы (обычно 0,4–4 мМЕ/л), но даже в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л. Это связано с тем, что у подавляющего большинства людей уровень ТТГ в норме как раз и составляет 0,5–1,5 мМЕ/л. Как было показано в Викгемском исследовании, уровень ТТГ более 2 мМЕ/л ассоциирован с повышенным риском развития гипотиреоза у носителей антител к ЩЖ [17]. Интересны недавно опубликованные результаты крупного популяционного исследования NHANES-III [8]. В него вошли 17 353 жителя США старше 12 лет. После исключения всех лиц с тиреоидной патологией (зоб, гипотиреоз, тиреотоксикоз и др.), которым назначены препараты, влияющие на функцию ЩЖ, андрогенов и эстрогенов, а также беременных женщин была сформирована референтная популяция, состоящая из 13 344 чел. В этой популяции средний уровень ТТГ составил 1,5 мМЕ/л (95% доверительный интервал 1,46–1,54 мМЕ/л). Таким образом, в норме (США – регион с нормальным йодным обеспечением) истинный средний уровень ТТГ с 95-процентной вероятностью лежит в узком интервале между 1,46 и 1,54 мМЕ/л.

В последнее время вновь возрос интерес к использованию при гипотиреозе комбинированной терапии препаратов L-Т₄ и L-Т₃, предпосылкой чему явились некоторые клинические и экспериментальные исследования [5]. Тем не менее эти работы на сегодняшний день еще не получили окончательной клинической оценки. Гипотиреоз остается единственным неопровержимым и жизненно важным показанием для назначения препаратов тиреоидных гормонов. При отсутствии гипотиреоза для назначения этих препаратов либо имеется альтернатива, либо их применение признается не всеми исследователями в качестве терапии выбора. Целью лечения гипотиреоза является стойкое поддержание в организме показателей тиреоидных гормонов на уровне, который удовлетворяет физиологическим потребностям.

Литература

1. Левченко И. А., Фадеев В. В. Пробл. эндокринол. — 2002. — Т. 48 . — № 2. — С. 13 — 22.
2. Фадеев В. В., Лесникова С. В. Пробл. эндокринол. — 2003. — Т. 49. — № 2. — С. 23 — 31.
3. Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. Гипотиреоз (руководство для врачей). — М.: РКИ Северо пресс, 2002.
4. Barakate M. S., Agarwal G., Reeve T. S. et al. // ANZ J Surg. — 2002. — Vol. 72. — P. 321 — 324.
5. Bunevicius R., Kazanavicius G., Zalinkevicius R., Prange A. J. // N Engl J Med. — 1999. — Vol. 340. — P. 424 — 429.
6. Canaris G. J., Manowitz N. R., Mayor G., Ridgway E. C. Arch Intern Med. — 2000. — Vol. 160. — P. 526 — 534.
7. Danese M. D., Ladenson P. W., Meinert C. L., Powe N. R. // J Clin Endocrinol Metab. — 2000. — Vol. 85. — N 9. — P. 2993 — 3001.
8. Hollowell J. G., Staehling N. W., Flanders W. D., et al. // J Clin Endocrinol Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 489 — 499.
9. International thyroid testing guidelines. National academy of clinical biochemistry. — Los Angeles, 2001. (http://www.nacb.org/Thyroid_LMPG.htm).
10. Ladenson P. W., Singer P. A., Ain K. B. et al. // Arch Intern Med. — 2000. — Vol. 160. — P. 1573 — 1575.
11. O’Reilly D. // BMJ. — 2000. — Vol. 320 — P. 1332 — 1334.
12. Palit T. K., Miller C. C. Miltenburg D. M. // J Surg Res. — 2000. — Vol. 90. — P. 161 — 165.
13. Parle J. V., Franklyn J. A., Cross K. W. et al. // Br J Gen Pract. — 1993. — Vol. 43 — P. 107 — 109.
14. Peterson K., Bengtsson C., Lapidus L. et al. // Arch Intern Med. — 1990. — Vol. 150. — P. 2077 — 2081.
15. Saravanan P., Chau W.F., Roberts N., et al. // Clin. Endocrinology. — 2002. — Vol. 57 — P. 577 — 585.
16. Vanderpump M., Tunbridge W. // Thyroid — 2002. — Vol. 12. — P. 839 — 847.
17. Vanderpump M. P., Tunbridge W. M., French J.M., et al. // Clin Endocrinol. — 1995. — Vol. 43. — N 1. — P. 55 — 68.

---

В. В. Фадеев, доктор медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Сеченова, Москва