Дификлир
МНН: Фидаксомицин
Производитель: Патеон Инк.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Фидаксомицин
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№021130
Информация о регистрации в РК:
13.02.2020 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Дификлир
Международное непатентованное название
Фидаксомицин
Лекарственная форма
Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 200 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – фидаксомицин 200 мг,
Описание
Фармакодинамика
Фидаксомицин — антибиотик, принадлежащим к классу макроциклических антибактериальных препаратов.
Фидаксомицин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез РНК, осуществляемый РНК-полимеразой бактерий. Он препятствует действию РНК-полимеразы в области, отличной от области действия рифамицинов. Подавление действия РНК-полимеразы клостридий происходит при концентрации в 20 раз ниже той, что необходима для подавления действия фермента E.coli (1 мкМ по сравнению с 20 мкМ), что отчасти объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицина. Фидаксомицин ингибирует спорообразование C. difficile in vitro.
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что для фидаксомицина характерен время-зависимый бактерицидный эффект, и указывают, что время, в течение которого концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), может быть наилучшим прогностическим
параметром клинической эффективности.
Фидаксомицин является лекарственным препаратом местного действия, который не может быть использован для лечения системных инфекций. Поэтому установление клинического пограничного значения неактуально. Эпидемиологическая точка отсечения для фидаксомицина и C. difficile, отделяющая популяцию дикого типа от штаммов с приобретенной устойчивостью, составляет ≥ 1,0 мг/л.
Спектр противомикробного действия
Фидаксомицин является противомикробным лекарственным препаратом узкого спектра действия, с бактерицидным эффектом в отношении C. difficile.
МПК90 фидаксомицина в отношении C. difficile составляет 0,25 мг/л, а в отношении его основного метаболита, ОР-1118, — 8 мг/л. Грамотрицательные организмы не чувствительны к фидаксомицину.
Влияние на кишечную флору
В ходе исследований было показано, что терапия фидаксомицином не оказывает влияния на концентрации бактероидов и других основных компонентов микробиоты в кале пациентов с инфекцией, вызванной Clostridium difficile.
Механизм развития устойчивости
Агенты передачи устойчивости к фидаксомицину неизвестны. Также не было выявлено перекрестной устойчивости с любым другим классом антибиотиков, включая β-лактамные антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину ассоциировано со специфическими мутациями РНК-полимеразы.
Клиническая эффективность
В клинических исследованиях частота повторного возникновения заболевания в течение 30 дней после окончания терапии рассматривалась в качестве вторичной конечной точки. Частота повторного возникновения заболевания (включая рецидивы) был значимо ниже при терапии фидаксомицином (14,1 % по сравнению с 26,0 % при 95 % ДИ (доверительном интервале) [-16,8 %; — 6,8 %]).
Тем не менее, дизайн данных исследований не позволил доказать предотвращение инфицирования новым штаммом.
Показания к применению
— лечение инфекций у взрослых, вызванных Clostridium difficile, также известных как C. difficile-ассоциированная диарея
Способ применения и дозы
Для приема внутрь.
Можно принимать одновременно или независимо от приема пищи.
Взрослые и пожилые люди (в возрасте ≥ 65 лет)
Рекомендуемая доза составляет 200 мг (одна таблетка) 2 раза в день (каждые 12 часов) в течение 10 дней.
Почечная недостаточность
Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению у данной группы пациентов, Дификлир должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению в данной группе пациентов, Дификлир должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
Побочные действия
Часто (≤1/100 — < 1/10)
— тошнота, рвота, запор
Нечасто (≤1/1000 — < 1/100)
— головокружение, головная боль, дисгевзия
— сухость во рту, вздутие живота, метеоризм
— снижение аппетита
— повышение уровня аланинаминотрансферазы
Частота не известна
— реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, диспноэ)
Противопоказания
— гиперчувствительность к активному компоненту препарата или к вспомогательным веществам
— детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Фидаксомицин является субстратом для Р-гликопротеина и может быть слабым или умеренным ингибитором последнего в кишечнике.
Совместное введение однократных доз ингибитора Р-гликопротеина циклоспорина А и препарата Дификлир у здоровых добровольцев приводило к повышению значений Смакс и AUC (Area Under the Curve – площади под фармакокинетической кривой) фидаксомицина, в 4 раза и 2 раза, соответственно, и к повышению значений Смакс и AUC его основного метаболита — ОР-1118, в 9,5 раз и 4 раза, соответственно. Поскольку клиническая значимость данного повышения концентраций неясна, не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.
Дификлир при приеме в дозе 200 мг 2 раза в день оказывает незначительное, клинически незначимое влияние на концентрацию дигоксина в системном кровотоке.
Тем не менее, нельзя исключать более выраженное действие на субстраты для Р-гликопротеина, которые имеют более низкую биодоступность и более восприимчивы к подавлению Р-гликопротеина в кишечнике, такие как дабигатрана этексилат.
Особые указания
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая острый ангионевротический отек.
В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с псевдомембранозным колитом, фульминантной или жизнеугрожающей инфекцией, вызванной C. difficile.
Данные по применению препарата у пациентов с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника отсутствуют. У таких пациентов фидаксомицин должен применяться с осторожностью в связи с риском увеличения всасывания и потенциальным риском развития системных нежелательных реакций.
Не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.
Детский возраст
Безопасность и эффективность фидаксомицина у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Беременность и период лактации
Данные по применению фидаксомицина у беременных женщин отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывали на наличие прямого или опосредованно вредного эффекта с точки зрения токсического воздействия на органы репродуктивной системы. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Дификлир во время беременности.
Неизвестно, выводится ли фидаксомицин и его метаболиты с грудным молоком. Несмотря на то, что в связи с низкими концентрациями фидаксомицина в системном кровотоке не предполагается какого-либо воздействия на новорожденных или младенцев, находящихся на грудном вскармливании, наличие риска для новорожденных или младенцев исключить нельзя. Решение в отношении того, прекращать грудное вскармливание или отменить/воздержаться от лечения препаратом Дификлир, необходимо принимать с учетом необходимости грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Дификлир не влияет на способность к вождению и управление механизмами.
Передозировка
Случаев острой передозировки отмечено не было.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток в блистере из алюминиевой пленки и алюминиевой фольги.
По 2 или 10 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению на русском и государственном языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 0C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Наименование и страна организации-производителя
Патеон Инк., Канада
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Силвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):
Представительство «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» в РК
г. Алматы, 050559, пр. Аль-Фараби 15,ПФЦ «Нурлы Тау», зд 4В, офис №20
Телефон (727) 311-13-89 Факс (727) 311-13-90
www.astellas.ru, e-mail astellas@com.kz
| 081203281477976510_ru.doc | 66.5 кб |
| 910114571477977664_kz.doc | 85 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Состав на 1 таблетку
Активное вещество: фидаксомицин – 200 мг
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза – 76,7 мг; прежелатинизированный крахмал – 40,0 мг; гидроксипропилцеллюлоза – 16,0 мг; бутилированный гидрокситолуол – 0,3 мг; натрия крахмал гликолят – 14,0 мг; магния стеарат – 3,0 мг; оболочка Опадрай® II Белый 85G18490 – 10 мг, состоит из: поливиниловый спирт (44,000 %), титана диоксид (20,150 %), тальк (20,000 %), Макрогол(12,350 %), лецитин (соевый) (3,500 %).
Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «FDX» на одной стороне и «200» – на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства, антибиотики
Код АТХ: А07АА12
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Фидаксомицин является антибиотиком, принадлежащим к классу макроциклических антибактериальных препаратов.
Фидаксомицин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез РНК, осуществляемый РНК-полимеразой бактерий. Он препятствует действию РНК-полимеразы в области, отличной от области действия рифамицинов. Подавление действия РНК-полимеразы клостридий происходит при концентрации в 20 раз ниже той, что необходима для подавления действия фермента E.coli (1 мкМ по сравнению с 20 мкМ), что отчасти объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицина. Фидаксомицин ингибирует спорообразование С. difficile in vitro.
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что для фидаксомицина характерен времязависимый бактерицидный эффект, и указывают, что время, в течение которого концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), может быть наилучшим прогностическим параметром клинической эффективности.
Фидаксомицин является лекарственным препаратом местного действия, который не может быть использован для лечения системных инфекций. Поэтому установление клинического пограничного значения неактуально. Эпидемиологическая точка отсечения для фидаксомицина и С. difficile, отделяющая популяцию дикого типа от штаммов с приобретенной устойчивостью, составляет ≥ 1,0 мг/л.
Спектр противомикробного действия
Фидаксомицин является противомикробным лекарственным препаратом узкого спектра действия, с бактерицидным эффектом в отношении С. difficile.
МПК90 фидаксомицина в отношении С. difficile составляет 0,25 мг/л, а в отношении его основного метаболита, OP-1118, – 8 мг/л. Грамотрицательные организмы не чувствительны к фидаксомицину.
Влияние на кишечную флору
В ходе исследований было показано, что терапия фидаксомицином не оказывает влияния на концентрации бактероидов и других основных компонентов микробиоты в кале пациентов с инфекцией, вызванной Clostridium difficile.
Механизм развития устойчивости
Агенты передачи устойчивости к фидаксомицину неизвестны. Также не было выявлено перекрестной устойчивости с любым другим классом антибиотиков, включая β-лактамные антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину ассоциировано со специфическими мутациями РНК-полимеразы.
Клиническая эффективность
В клинических исследованиях частота повторного возникновения заболевания в течение 30 дней после окончания терапии рассматривалась в качестве вторичной конечной точки. Частота повторного возникновения заболевания (включая рецидивы) была значимо ниже при терапии фидаксомицином (14,1 % по сравнению с 26,0 % при 95 % ДИ (доверительном интервале) [-16,8 %; -6,8 %]).
Тем не менее дизайн данных исследований не позволил доказать предотвращение инфицирования новым штаммом.
Фармакокинетика
Всасывание
Данные по биодоступности у людей отсутствуют. У здоровых взрослых добровольцев Cмакс после приема 200 мг фидаксомицина составляет примерно 9,88 нг/мл, а AUC0–t – 69,5 нг-час/мл, при этом Tмакс составляет 1,75 часа. У пациентов с инфекцией С. difficile средние значения максимальных концентраций фидаксомицина и его основного метаболита – OP-1118 – в плазме крови в 2 – 6 раз превышают концентрации у взрослых здоровых добровольцев. После приема 200 мг фидаксомицина каждые 12 часов в течение 10 дней отмечалось крайне незначительное накопление фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови.
Cмакс фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови была на 22 % и 33 % ниже после одновременного приема с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, соответственно, однако показатели AUC0–t были сопоставимы.
Фидаксомицин и метаболит OP-1118 являются субстратами для P-gp.
Распределение
Объем распределения у людей неизвестен в связи с ограниченным всасыванием фидаксомицина.
Метаболизм
В связи с низким уровнем системной абсорбции фидаксомицина развернутый анализ метаболитов в плазме крови не проводился. Основной метаболит, OP-1118, образуется в результате гидролиза эфира изомасляной кислоты. Исследования метаболизма in vitro продемонстрировали, что образование OP-1118 не зависит от ферментов системы цитохрома P450. Данный метаболит также обладает противомикробным действием.
Фидаксомицин не активирует и не ингибирует ферменты цитохрома P450 in vitro.
Выведение
После однократного приема 200 мг фидаксомицина наибольшая часть дозы (более 92 %) выводилась с калом в виде фидаксомицина или его метаболита OP-1118 (66 %). Основные пути выведения фидаксомицина из системного кровотока не описаны. Фидаксомицин незначительно выводится с мочой (< 1 %). В моче людей OP-1118 обнаруживался в очень низких концентрациях, фидаксомицин в моче не выявлялся.
Период полувыведения фидаксомицина составляет примерно 8–10 часов.
Особые популяции
Люди пожилого возраста
В плазме крови у пожилых людей (возраст ≥ 65 лет) отмечаются более высокие концентрации фидаксомицина. Концентрации фидаксомицина и OP-1118 были примерно в 2 раза выше у пациентов ≥ 65 лет по сравнению с пациентами < 65 лет.
Данное различие не считается клинически значимым.
Воспалительные заболевания кишечника
Данные открытого неконтролируемого клинического исследования у пациентов с инфекцией Clostridium difficile и сопутствующего воспалительного заболевания кишечника указывают на отсутствие существенных различий концентрации фидаксомицина или его главного метаболита OP-1118 у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в сравнении с пациентами с нормальной функцией кишечника в других исследованиях. Максимальная концентрация фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови у пациентов с инфекцией Clostridium difficile с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника была одинаковой по сравнению с концентрацией у пациентов, не имевших воспалительных заболеваний кишечника.
Печеночная недостаточность
Ограниченное число данных, полученных в исследованиях 3 фазы у пациентов с хроническим заболеванием печени (циррозом) в анамнезе, показало, что средние концентрации фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови могут быть, соответственно, примерно в 2 раза и 3 раза выше, чем у пациентов, не страдающих циррозом.
Почечная недостаточность
Ограниченное число данных указывает на отсутствие существенного различия концентрации фидаксомицина или OP-1118 в плазме крови у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).
Пол, масса тела и раса
Ограниченное число данных указывает на отсутствие влияния факторов пола, массы тела и расы на концентрацию фидаксомицина или OP-1118 в плазме крови.
Доклинические данные по безопасности
Согласно доклиническим данным, применение препарата не представляет угрозы для человека, что подтверждают стандартные исследования фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и репродуктивной токсичности.
У крыс, получавших фидаксомицин в дозе до 6,3 мг/кг/день (внутривенно), не наблюдалось статистически значимых изменений показателей репродуктивной функции.
Лечение инфекций у взрослых, вызванных Clostridium difficile, также известных как С. difficile ассоциированная диарея.
Гиперчувствительность к фидаксомицину и другим компонентам препарата.
Детский возраст.
Для приема внутрь.
Можно принимать одновременно или независимо от приема пищи.
Взрослые и пожилые люди (в возрасте ≥ 65 лет)
Рекомендуемая доза составляет 200 мг (одна таблетка) 2 раза в день (каждые 12 часов) в течение 10 дней.
Почечная недостаточность
Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению у данной группы пациентов, Дификлир должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Печеночная недостаточность
Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению в данной группе пациентов, Дификлир должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.
К наиболее распространенным нежелательным реакциями, связанным с лечением, относились рвота, тошнота и запор.
В таблице 1 приводятся нежелательные реакции, связанные с применением фидаксомицина два раза в день для терапии инфекции, вызванной С. difficile, и о которых сообщено у как минимум двух пациентов. Нежелательные реакции представлены по классу системы органов.
Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 и < 1/10); нечастые (≥ 1000 и <1/100); редкие (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В пределах указанной частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Таблица 1. Резюме нежелательных реакций по классу системы органов MedDRA
| Класс системы органов по MedDRA | Частые реакции | Нечастые реакции | Частота неизвестна |
| Нарушения со стороны иммунной системы | сыпь, зуд | реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, диспноэ) | |
| Нарушения обмена веществ и питания | снижение аппетита | ||
| Нарушения со стороны нервной системы | головокружение, головная боль, дисгевзия | ||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | рвота, тошнота, запор | вздутие живота, метеоризм, сухость во рту | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение уровня аланинаминотрансферазы |
Случаев острой передозировки отмечено не было. Однако нельзя исключать возможность неблагоприятных реакций. Рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение.
Фидаксомицин является субстратом для P-гликопротеина и может быть слабым или умеренным ингибитором последнего в кишечнике.
Совместное введение однократных доз ингибитора P-гликопротеина циклоспорина A и препарата Дификлир у здоровых добровольцев приводило к повышению значений Cмакс и AUC (Area Under the Curve – площади под фармакокинетической кривой) фидаксомицина в 4 раза и 2 раза соответственно, и к повышению значений Cмакс и AUC его основного метаболита – OP-1118 – в 9,5 раз и 4 раза соответственно. Поскольку клиническая значимость данного повышения концентраций неясна, не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами P-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.
Дификлир при приеме в дозе 200 мг 2 раза в день оказывает незначительное, клинически незначимое влияние на концентрацию дигоксина в системном кровотоке.
Тем не менее нельзя исключать более выраженное действие на субстраты для P-гликопротеина, которые имеют более низкую биодоступность и более восприимчивы к подавлению P-гликопротеина в кишечнике, такие как дабигатрана этексилат.
Фидаксомицин не имеет клинически значительного влияния на экспозицию розувастатина, субстрата для транспортеров ОАТР2В1и BCRP.
Совместное применение препарата Дификлир в дозе 200 мг 2 раза в день и розувастатина в дозе 10 мг у здоровых добровольцев не приводило к повышению значений AUC розувастатина.
Особые указания
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая острый ангионевротический отек. Если при лечении препаратом Дификлир возникает серьезная аллергическая реакция, прием лекарственного средства следует прекратить и принять соответствующие меры.
Некоторые пациенты с реакциями гиперчувствительности отмечали в анамнезе наличие аллергии на макролиды. Фидаксомицин следует принимать с осторожностью пациентам с известными случаями аллергии на макролиды.
В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с псевдомембранозным колитом фульминантной или жизнеугрожающей инфекцией, вызванной С. difficile.
Не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами P-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.
Детский возраст
Безопасность и эффективность фидаксомицина у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Фертильность
На основании результатов исследований на крысах, фидаксомицин не оказывал воздействия на фертильность.
Применение во время беременности и в период грудного вскармливания
Данные по применению фидаксомицина у беременных женщин отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывали на наличие прямого или опосредованно вредного эффекта с точки зрения токсического воздействия на органы репродуктивной системы. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Дификлир во время беременности.
Неизвестно, выводится ли фидаксомицин и его метаболиты с грудным молоком. Несмотря на то что в связи с низкими концентрациями фидаксомицина в системном кровотоке не предполагается какого-либо воздействия на новорожденных или младенцев, находящихся на грудном вскармливании, наличие риска для новорожденных или младенцев исключить нельзя. Решение в отношении того прекращать грудное вскармливание или отменить/воздержаться от лечения препаратом Дификлир, необходимо принимать с учетом необходимости грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Дификлир не влияет на способность к вождению и управление механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг.
По 10 таблеток в блистер алюминий/ПВХ-алюминий.
По 2 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
3 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Владелец регистрационного удостоверения
«Астеллас Фарма Юроп Б. В.», Нидерланды, Силвиусвег 62, 2333 BE Лейден
Производитель «Патеон Инк.», Канада
Выпускающий контроль качества «Астеллас Фарма Юроп Б. В.», Нидерланды
Претензии по качеству принимаются Представительством компании в Москве
Адрес Представительства компании «Астеллас Фарма Юроп Б. В.» (Нидерланды):
109147, Москва, Марксистская ул., 16 «Мосаларко Плаза-1», бизнес-центр, этаж 3
Телефон: +7 (495) 737-07-55; 737-07-56. Факс: +7 (495) 737-07-6
Фидаксомицин
Fidaxomicin
Фармакологическое действие
Фидаксомицин — антибиотик, макролид.
Фидаксомицин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез РНК, осуществляемый РНК-полимеразой бактерий. Он препятствует действию РНК-полимеразы в области, отличной от области действия рифамицинов. Подавление действия РНК-полимеразы клостридий происходит при концентрации в 20 раз ниже той, что необходима для подавления действия фермента E. coli (1 мкМ по сравнению с 20 мкМ), что отчасти объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицина. Фидаксомицин ингибирует спорообразование Clostridium difficile in vitro.
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что для фидаксомицина характерен время-зависимый бактерицидный эффект, и указывают, что время, в течение которого концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), может быть наилучшим прогностическим параметром клинической эффективности.
Фидаксомицин является лекарственным препаратом местного действия, который не может быть использован для лечения системных инфекций. Поэтому установление клинического пограничного значения неактуально. Эпидемиологическая точка отсечения для фидаксомицина и Clostridium difficile, отделяющая популяцию дикого типа от штаммов с приобретённой устойчивостью, составляет ≥1,0 мг/л.
Спектр противомикробного действия
Фидаксомицин является противомикробным лекарственным препаратом узкого спектра действия, с бактерицидным эффектом в отношении Clostridium difficile.
МПК90 фидаксомицина в отношении Clostridium difficileсоставляет 0,25 мг/л, а в отношении его основного метаболита, ОР-1118, — 8 мг/л. Грамотрицательные организмы не чувствительны к фидаксомицину.
Влияние на кишечную флору
В ходе исследований было показано, что терапия фидаксомицином не оказывает влияния на концентрации бактероидов и других основных компонентов микробиоты в кале пациентов с инфекцией, вызванной Clostridium difficile.
Механизм развития устойчивости
Агенты передачи устойчивости к фидаксомицину неизвестны. Также не было выявлено перекрёстной устойчивости с любым другим классом антибиотиков, включая β-лактамные антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину ассоциировано со специфическими мутациями РНК-полимеразы.
Клиническая эффективность
В клинических исследованиях частота повторного возникновения заболевания в течение 30 дней после окончания терапии рассматривалась в качестве вторичной конечной точки. Частота повторного возникновения заболевания (включая рецидивы) был значимо ниже при терапии фидаксомицином (14,1 % по сравнению с 26,0 % при 95 % ДИ (доверительном интервале) [-16,8 %; -6,8 %]).
Тем не менее, дизайн данных исследований не позволил доказать предотвращение инфицирования новым штаммом.
Показания
Лечение диареи, связанной с Clostridium difficile.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к фидаксомицину;
- возраст до 18 лет.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — B.
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения фидаксомицина при беременности у человека не проведено.
Исследования на животных не выявили доказательств повреждения плода.
Применение фидаксомицина у беременных женщин возможно когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения фидаксомицина в период грудного вскармливания не проведено.
Неизвестно, выделяется ли фидаксомицин в человеческое грудное молоко. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.
Применение с осторожностью.
Применение в детском возрасте
Безопасность и эффективность фидаксомицина у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Способ применения и дозы
Для приёма внутрь.
Можно принимать одновременно или независимо от приёма пищи.
Взрослые и пожилые люди (в возрасте ≥ 65 лет)
Рекомендуемая доза составляет 200 мг (одна таблетка) 2 раза в день (каждые 12 часов) в течение 10 дней.
Почечная недостаточность
Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению у данной группы пациентов, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.
Печёночная недостаточность
Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению в данной группе пациентов, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью.
Побочные действия
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
- Часто — тошнота, рвота, запор.
- Нечасто — головокружение, головная боль, дисгевзия; сухость во рту, вздутие живота, метеоризм; снижение аппетита; повышение уровня аланинаминотрансферазы.
- Частота не известна — реакции гиперчувствительности (ангионевротический отёк, диспноэ).
Передозировка
Случаи острой передозировки не отмечены.
Взаимодействие
Фидаксомицин является субстратом для P-гликопротеина и может быть слабым или умеренным ингибитором последнего в кишечнике.
Совместное введение однократных доз ингибитора P-гликопротеина циклоспорина A и фидаксомицина у здоровых добровольцев приводило к повышению значений Cmax и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») фидаксомицина, в 4 раза и 2 раза, соответственно, и к повышению значений Cmax и AUC его основного метаболита — ОР-1118, в 9,5 раз и 4 раза, соответственно. Поскольку клиническая значимость данного повышения концентраций неясна, не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами P-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.
Фидаксомицин при приёме в дозе 200 мг 2 раза в день оказывает незначительное, клинически незначимое влияние на концентрацию дигоксина в системном кровотоке.
Тем не менее, нельзя исключать более выраженное действие на субстраты для Р-гликопротеина, которые имеют более низкую биодоступность и более восприимчивы к подавлению Р-гликопротеина в кишечнике, такие как дабигатрана этексилат.
Меры предосторожности
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая острый ангионевротический отёк.
В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью.
В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с псевдомембранозным колитом, фульминантной или жизнеугрожающей инфекцией, вызванной Clostridium difficile.
Данные по применению препарата у пациентов с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника отсутствуют. У таких пациентов фидаксомицин должен применяться с осторожностью в связи с риском увеличения всасывания и потенциальным риском развития системных нежелательных реакций.
Не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Классификация
-
АТХ
A07AA12
-
Фармакологическая группа
-
Категория при беременности по FDA
B
(нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)
Информация о действующем веществе Фидаксомицин предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Фидаксомицин, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
После подтверждения диагноза важно немедленно определить антибиотики или другие средства, вызвавшие псевдомембранозный колит, и сразу их отменить. Следующим шагом будет индивидуальный подход к выбору лечения.
Подбор лечения
Одобренные препараты – фидаксомицин и пероральный ванкомицин. Хотя в качестве агента первой линии также используется метронидазол. В исследованиях установлена почти равная эффективность ванкомицина и метронидазола при лечении начальных и легких и умеренных эпизодов клостридиального псевдомембранозного колита.
Чтобы выбрать правильное лечение, важно классифицировать тяжесть заболевания.
Лечение колита легкой и средней степени тяжести
Колит легкой и средней степени тяжести протекает с диареей и другими симптомами, не соответствующими тяжелому заболеванию. Рекомендуемое лечение:
- Внутрь метронидазол (500 мг, три раза или 250 мг / четыре раза) в течение 10-14 дней;
- Пероральный ванкомицин (125 мг / четыре раза) в течение 10-14 дней, если пациент не переносит метронидазола или нет улучшения после его приема.
Важные побочные реакции при терапии метронидазолом включают: тошноту, рвоту, нарушения вкуса и дозозависимую нейротоксичность.
В зарубежных клиниках больным часто назначают фидаксомицин (fidaxomicin, торговые наименования Дифицид – США, Дификлир – ЕС). Этот макролидный антибиотик одобрен для лечения при инфицировании клостридиями легкой и средней степени тяжести в 2011 году. Прием: 200 мг / два раза в течение 10 дней.
Препарат узкого спектра, действует только на C. difficile, не оказывает влияние на нормальную флору, устойчивость к нему (в т.ч. перекрестная с любыми другими антибиотиками) не развивается. Согласно исследованиям, фидаксомицин лучше, чем ванкомицин, в предотвращении рецидивов штаммов, не относящихся к NAP1/BI/027. Минус – очень высокая стоимость. Это самый дорогой АБ.
Лечение тяжелого колита
Критерии тяжелого заболевания псевдомембранозный колит, вызванного C. difficile включают:
- количество лейкоцитов более 15 000/мм3;
- повышенный уровень креатинина (более чем в 1,5 раза выше исходного уровня);
- пожилой возраст и/или гипоальбуминемию (сывороточный альбумин менее 3,0 г/дл).
Рекомендуемое лечение при тяжелом заболевании:
- пероральный ванкомицин (125 мг / четыре раза в день) в течение 10-14 дней.
По исследованиям, существенной разницы в лечении метронидазолом и ванкомицином при легкой форме заболевания нет. Однако при тяжелой форме ванкомицин превосходит эффективность метронидазола.
Лечение осложненного колита
Критерии осложненного течения псевдомембранозного колита:
- госпитализация в ПИТ;
- артериальная гипотензия;
- температура выше 38.5°С;
- кишечная непроходимость;
- мегаколон;
- изменение психического состояния;
- тяжелые лейкоцитоз (лейкоцитов более чем 35 000/мм3) или лейкопения (лейкоцитов менее 2000/мм3);
- повышенный уровень лактата и/или поражения внутренних органов.
Рекомендуемое лечение:
- пероральный ванкомицин (500 мг / четыре раза в день) в сочетании с внутривенным метронидазолом и ректальными клизмами с ванкомицином в случаях тяжелого илеуса.
При фульминантных случаях, рефрактерных к медикаментозной терапии или с осложнениями (токсический мегаколон, перфорация с перитонитом или септический шок), может потребоваться хирургическое вмешательство, включая гемиколэктомию или субтотальную колэктомию.
Несколько исследований показали преимущество выживания при раннем хирургическом вмешательстве, особенно у пациентов, перенесших тотальную колэктомию. Тем не менее, несмотря на хирургическое вмешательство, общая заболеваемость и смертность при фульминантной КДИ очень высоки, смертность достигает 80%.
Независимые прогностические факторы 30-дневной смертности включают:
- Тяжелый лейкоцитоз (количество лейкоцитов более 50000/мм3);
- Уровень лактата в сыворотке крови, равный или превышающий 5 ммоль/л;
- возраст, равный или превышающий 75 лет;
- иммуносупрессивное состояние;
- септический шок, требующий вазопрессорной поддержки.
Лечение рецидивирующего псевдомембранозного колита
Рецидивирующий псевдомембранозный колит определяется полным разрешением имеющихся симптомов при соответствующей терапии с последующим рецидивом и возвращением симптомов после завершения лечения. Это состояние трудно отличить от повторной инфекции.
Частота рецидивов колеблется от 5% до 66%, хотя в качестве среднего показателя часто называют 20-25%. К факторам риска рецидива заболевания относятся:
- пожилой возраст;
- женский пол;
- дополнительные курсы антибиотиков и/или химиотерапии;
- использование препаратов или процедур для ЖКТ;
- длительное пребывание в больнице;
- предшествующие эпизоды рецидивирующего ПМК.
У пациентов с одним рецидивом в анамнезе частота дополнительных рецидивов увеличивается до 40-65%.
Первый эпизод рецидивирующего ПМК, вызванного клостридиями, обычно лечат препаратом, использовавшимся изначально:
- либо пероральным метронидазолом;
- либо пероральным ванкомицином.
Исключение из этой рекомендации – маркеры нарастающей тяжести заболевания, включая лейкоцитоз (количество лейкоцитов более 15 000/мм3), повышение уровня креатинина в сыворотке крови или исходную почечную недостаточность, а также другие признаки системного заболевания. В этих условиях рекомендуется лечение пероральным ванкомицином (500 мг/сут).
Фидаксомицин – эффективная терапия рецидивирующего ПМК по сравнению со стандартом (ванкомицином) в дозировке 200 мг / два раза в течение 10 дней, поскольку ассоциируется с более низкой частотой дальнейшего возвращения болезни. Один из механизмов этого открытия – улучшенное сохранение нормальной флоры толстой кишки у пациентов, получавших фидаксомицин, что предотвращает рецидив из-за остаточных спор C. difficile в течение 14 дней после завершения лечения.
Рецидивы, вторичные по отношению к предполагаемой реинфекции (через длительное время), существенно не различаются.
Для пациентов со вторым рецидивом ПМК данные относительно оптимальной схемы лечения ограничены. После первого рецидива метронидазол применять не следует, учитывая риск кумулятивной нейротоксичности. Применение пробиотика в сочетании со стандартным лечением показало значительное снижение дальнейших эпизодов рецидивирующего ПМК при использовании схем с постепенным снижением доз перорального ванкомицина. Частота рецидивов при таком лечении – 14%. Схема следующая:
- прием ванкомицина 125 мг / четыре раза в день в течение 10-14 дней;
- затем 125 мг / два раза в день в течение 7 дней;
- затем 125 мг / один раз в день в течение 7 дней;
- затем 125 мг / один раз в 2-3 дня в течение 2-8 недель.
Имеются данные о применении для лечения рецидивирующего псевдомембранозного колита рифаксимина (Альфа-нормикс). Прием:
- 400 мг / три раза в течение 10 дней;
- затем 400 мг / два раза в течение 14 дней.
Но применение ограничено доказанным повышением резистентности к рифаксимину некоторых штаммов C. difficile.
Лечение псевдомембранозного колита методом фекальной бактериотерапии
У пациента с тремя или более рецидивами, несмотря на лечение специальной схемой ванкомицина, следует рассмотреть вопрос о трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ, фекальная бактериотерапия). ТФМ – это внедрение жидкой суспензии донорского стула от здорового человека инфицированному реципиенту с целью восстановления нормальной кишечной флоры и клинического излечения рецидивирующего псевдомембранозного колита.
Методы доставки ТФМ различаются, отмечается успех с помощью удерживающих клизм, колоноскопии и назогастрального зонда.
Степени выздоровления после фекальной бактериотерапии составляют 89-92%, при этом сообщается о незначительной разнице в пользу введения стула в нижний, а не в верхний отдел ЖКТ.
Преимущества ТФМ очевидны. Например, есть исследование (2013 г.) сравнения рецидивов трех методов лечения:
- Пероральный ванкомицин (2 г / день) в течение четырех дней с последующим промыванием кишечника и ТФМ. Уровень излечения 81% после одной инфузии, 94% – после второй;
- Пероральный ванкомицин отдельно (2 г / день) в течение 14 дней, излечение 31%;
- Пероральный ванкомицин (2 г / день) в течение 14 дней просто с промыванием кишечника на 4 или 5 день, излечение — 23%.
Показатель выздоровления от ПМК, вызванного C. Difficile, составляет 91% в течение 90 дней после трансплантации фекальной микробиоты. У оставшихся пациентов исчезновение симптомов наблюдается при повторном ТФМ или пероральной терапии ванкомицином, при этом показатель вторичного излечения составляет 98 %.
Применение ТФМ – хороший вариант лечения такого псевдомембранозного колита для пациентов с множественными рецидивами КДИ, но требуется оптимизация метода внедрения, количества используемого стула, метода и материалов, используемых при подготовке, и времени для повторной процедуры.
Продолжение статьи
- Энтероколит.
- Язвенный колит.
- Микроскопический лимфоцитарный и коллагеновый колит.
- Ишемический колит.
- Цитомегаловирусный колит.
- Псевдомембранозный колит — возбудитель, характеристика заболевания.
- Диагностика псевдомембранозного колита, вызванного C. difficile.
- Методы лечения псевдомембранозного колита.
Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 200 мг
Одна таблетка содержит
активное вещество – фидаксомицин 200 мг,
|
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, гидроксипропилцеллюлоза, гидрокситолуол бутилированный, натрия крахмала гликолят, магния стеарат, |
|
состав оболочки таблетки: Опадрай II белый 85G18490** (спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол/ПЭГ 3350, лецитин (соевый)). Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «FDX» на одной стороне и «200» на другой стороне. Противодиарейные препараты. Кишечные противомикробные и противовоспалительные препараты. Антибактериальные препараты. Фидаксомицин. Код АТХ А07АА12 Фармакологические свойства Фармакокинетика Всасывание Данные по биодоступности у людей отсутствуют. У здоровых взрослых добровольцев Смакс после приема 200 мг фидаксомицина составляет примерно 9,88 нг/мл, а AUC0-t — 69,5 нг-час/мл, при этом Тмакс составляет 1,75 часа. У пациентов с инфекцией C. difficile средние значения максимальных концентраций фидаксомицина и его основного метаболита — ОР-1118 — в плазме крови в 2 – 6 раз превышают концентрации у взрослых здоровых добровольцев. После приема 200 мг фидаксомицина каждые 12 часов в течение 10 дней отмечалось крайне незначительное накопление фидаксомицина и ОР-1118 в плазме крови. Смакс фидаксомицина и ОР-1118 в плазме крови была на 22 % и 33 % ниже после одновременного приема с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, соответственно, однако показатели AUC0-t были сопоставимы. Фидаксомицин и метаболит ОР-1118 являются субстратами для P-gp. Распределение Объем распределения у людей неизвестен в связи с ограниченным всасыванием фидаксомицина. Метаболизм В связи с низким уровнем системной абсорбции фидаксомицина развернутый анализ метаболитов в плазме крови не проводился. Основной метаболит, ОР-1118, образуется в результате гидролиза эфира изомасляной кислоты. Исследования метаболизма in vitro продемонстрировали, что образование ОР-1118 не зависит от ферментов системы цитохрома Р450. Данный метаболит также обладает противомикробным действием. Фидаксомицин не активирует и не ингибирует ферменты цитохрома P450 in vitro. Выведение После однократного приема 200 мг фидаксомицина наибольшая часть дозы (более 92 %) выводилась с калом в виде фидаксомицина или его метаболита ОР-1118 (66 %). Основные пути выведения фидаксомицина из системного кровотока не описаны. Фидаксомицин незначительно выводится с мочой (< 1 %). В моче людей ОР-1118 обнаруживался в очень низких концентрациях, фидаксомицин в моче не выявлялся. Период полувыведения фидаксомицина составляет примерно 8 – 10 часов. Фармакокинетика в особых клинических ситуациях В плазме крови у пожилых людей (возраст ≥ 65 лет) отмечаются более высокие концентрации фидаксомицина. Концентрации фидаксомицина и ОР-1118 были примерно в 2 раза выше у пациентов ≥ 65 лет по сравнению с пациентами < 65 лет. Данное различие не считается клинически значимым. Ограниченное число данных, полученных в исследованиях 3 фазы у пациентов с хроническим заболеванием печени (циррозом) в анамнезе, показало, что средние концентрации фидаксомицина и ОР-1118 в плазме крови могут быть, соответственно, примерно в 2 раза и 3 раза выше, чем у пациентов, не страдающих циррозом. Ограниченное число данных указывает на отсутствие существенного различия концентрации фидаксомицина или ОР-1118 в плазме крови у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин). Ограниченное число данных указывает на отсутствие влияния факторов пола, массы тела и расы на концентрацию фидаксомицина или ОР-1118 в плазме крови. |
Фармакодинамика
Фидаксомицин — антибиотик, принадлежащим к классу макроциклических антибактериальных препаратов.
Фидаксомицин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез РНК, осуществляемый РНК-полимеразой бактерий. Он препятствует действию РНК-полимеразы в области, отличной от области действия рифамицинов. Подавление действия РНК-полимеразы клостридий происходит при концентрации в 20 раз ниже той, что необходима для подавления действия фермента E.coli (1 мкМ по сравнению с 20 мкМ), что отчасти объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицина. Фидаксомицин ингибирует спорообразование C. difficile in vitro.
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что для фидаксомицина характерен время-зависимый бактерицидный эффект, и указывают, что время, в течение которого концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), может быть наилучшим прогностическим
параметром клинической эффективности.
Фидаксомицин является лекарственным препаратом местного действия, который не может быть использован для лечения системных инфекций. Поэтому установление клинического пограничного значения неактуально. Эпидемиологическая точка отсечения для фидаксомицина и C. difficile, отделяющая популяцию дикого типа от штаммов с приобретенной устойчивостью, составляет ≥ 1,0 мг/л.
Спектр противомикробного действия
Фидаксомицин является противомикробным лекарственным препаратом узкого спектра действия, с бактерицидным эффектом в отношении C. difficile.
МПК90 фидаксомицина в отношении C. difficile составляет 0,25 мг/л, а в отношении его основного метаболита, ОР-1118, — 8 мг/л. Грамотрицательные организмы не чувствительны к фидаксомицину.
Влияние на кишечную флору
В ходе исследований было показано, что терапия фидаксомицином не оказывает влияния на концентрации бактероидов и других основных компонентов микробиоты в кале пациентов с инфекцией, вызванной Clostridium difficile.
Механизм развития устойчивости
Агенты передачи устойчивости к фидаксомицину неизвестны. Также не было выявлено перекрестной устойчивости с любым другим классом антибиотиков, включая β-лактамные антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину ассоциировано со специфическими мутациями РНК-полимеразы.
Клиническая эффективность
В клинических исследованиях частота повторного возникновения заболевания в течение 30 дней после окончания терапии рассматривалась в качестве вторичной конечной точки. Частота повторного возникновения заболевания (включая рецидивы) был значимо ниже при терапии фидаксомицином (14,1 % по сравнению с 26,0 % при 95 % ДИ (доверительном интервале) [-16,8 %; — 6,8 %]).
Тем не менее, дизайн данных исследований не позволил доказать предотвращение инфицирования новым штаммом.
— лечение инфекций у взрослых, вызванных Clostridium difficile, также известных как C. difficile-ассоциированная диарея
Для приема внутрь.
Можно принимать одновременно или независимо от приема пищи.
Взрослые и пожилые люди (в возрасте ≥ 65 лет)
Рекомендуемая доза составляет 200 мг (одна таблетка) 2 раза в день (каждые 12 часов) в течение 10 дней.
Почечная недостаточность
Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению у данной группы пациентов, Дификлир должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению в данной группе пациентов, Дификлир должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
Часто (≤1/100 — < 1/10)
— тошнота, рвота, запор
Нечасто (≤1/1000 — < 1/100)
— головокружение, головная боль, дисгевзия
— сухость во рту, вздутие живота, метеоризм
— снижение аппетита
— повышение уровня аланинаминотрансферазы
Частота не известна
— реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, диспноэ)
— гиперчувствительность к активному компоненту препарата или к вспомогательным веществам
— детский и подростковый возраст до 18 лет
Фидаксомицин является субстратом для Р-гликопротеина и может быть слабым или умеренным ингибитором последнего в кишечнике.
Совместное введение однократных доз ингибитора Р-гликопротеина циклоспорина А и препарата Дификлир у здоровых добровольцев приводило к повышению значений Смакс и AUC (Area Under the Curve – площади под фармакокинетической кривой) фидаксомицина, в 4 раза и 2 раза, соответственно, и к повышению значений Смакс и AUC его основного метаболита — ОР-1118, в 9,5 раз и 4 раза, соответственно. Поскольку клиническая значимость данного повышения концентраций неясна, не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.
Дификлир при приеме в дозе 200 мг 2 раза в день оказывает незначительное, клинически незначимое влияние на концентрацию дигоксина в системном кровотоке.
Тем не менее, нельзя исключать более выраженное действие на субстраты для Р-гликопротеина, которые имеют более низкую биодоступность и более восприимчивы к подавлению Р-гликопротеина в кишечнике, такие как дабигатрана этексилат.
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая острый ангионевротический отек.
В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с псевдомембранозным колитом, фульминантной или жизнеугрожающей инфекцией, вызванной C. difficile.
Данные по применению препарата у пациентов с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника отсутствуют. У таких пациентов фидаксомицин должен применяться с осторожностью в связи с риском увеличения всасывания и потенциальным риском развития системных нежелательных реакций.
Не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.
Детский возраст
Безопасность и эффективность фидаксомицина у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Беременность и период лактации
Данные по применению фидаксомицина у беременных женщин отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывали на наличие прямого или опосредованно вредного эффекта с точки зрения токсического воздействия на органы репродуктивной системы. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Дификлир во время беременности.
Неизвестно, выводится ли фидаксомицин и его метаболиты с грудным молоком. Несмотря на то, что в связи с низкими концентрациями фидаксомицина в системном кровотоке не предполагается какого-либо воздействия на новорожденных или младенцев, находящихся на грудном вскармливании, наличие риска для новорожденных или младенцев исключить нельзя. Решение в отношении того, прекращать грудное вскармливание или отменить/воздержаться от лечения препаратом Дификлир, необходимо принимать с учетом необходимости грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Дификлир не влияет на способность к вождению и управление механизмами.
Случаев острой передозировки отмечено не было.
По 10 таблеток в блистере из алюминиевой пленки и алюминиевой фольги.
По 2 или 10 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению на русском и государственном языках помещают в картонную пачку.
Хранить при температуре не выше 25 0C.
Хранить в недоступном для детей месте!
3 года
Не применять после истечения срока годности.