Фитодиабетон инструкция по применению цена отзывы

• «Галвус» / «Ксилиаркс» / «Ялра»(Galvus / Xiliarx / Jalra, вилдаглиптин);
• «Земигло» (Zemiglo, гемиглиптин);
• «Зафатек» / «Ведика» (Zafatek / Wedica, трелаглиптин);
• «Маризев» (Marizev, омариглиптин);
• «Несина» / «Випидия» (Nesina / Vipidia, алоглиптин);
• «Онглиза» (Onglyza, саксаглиптин);
• «Сатерекс» (Saterex, гозоглиптин);
• «Суганон» / «Эводин» (Suganon / Evodine, эвоглиптин);
• «Сьюини» (Suiny, анаглиптин);
• «Тенелия» (Tenelia, тенелиглиптин);
• «Траджента» / «Тражента» (Tradjenta / Trajenta, линаглиптин);
• «Янувия» / «Тесавел» / «Кселевиа» (Januvia / Tesavel / Xelevia, ситаглиптин).

К новейшим препаратам для лечения сахарного диабета 2-го типа относят ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), или глифлозины, которые блокируют обратный захват глюкозы в почечных канальцах, способствуя потере глюкозы с мочой. Они весьма эффективны, равно как снижая уровень сахара в крови, так и предупреждая сердечно-сосудистые осложнений и сдерживая прогрессирование почечной недостаточности, но могут приводить к развитию кетоацидоза, инфекциям урогенитального тракта, кандидозному вульвовагиниту.

• «Аплевей» / «Деберза» (Apleway / Deberza, тофоглифлозин);
• «Джардинс» (Jardiance, эмпаглифлозин);
• «Зинквиста» (Zynquista, сотаглифлозин);
• «Инвокана» (Invokana, канаглифлозин);
• «Люсефи» (Lusefi, люсеоглифлозин);
• «Ремо» / «Ремозен» (Remo / Remozen, ремоглифлозин);
• «Стеглатро» (Steglatro, эртуглифлозин);
• «Суглат» (Suglat, ипраглифлозин);
• «Фарсига» / «Форсига» (Farxiga / Forxiga, дапаглифлозин).

Наконец, непосредственно инсулиновая терапия — самая мощная для контроля над уровнем глюкозы — характеризуется существенными рисками гипогликемии и увеличением веса.

«Тваймиг»: механизм действия имеглимина

Сахарный диабет 2-го типа — широко распространенное  заболевание, которым страдают свыше 500 млн человек во всем мире. Болезнь характеризуется дисфункцией островковых бета-клеток поджелудочной железы и периферической инсулинорезистентностью, приводящей к гипергликемии. Помимо необходимости в глубоком изменении образа жизни, подразумевающем соблюдение низкокалорийной диеты с усиленной физической активностью, для поддержания эффективного гликемического контроля обычно требуется фармакологическое лечение. Последнее, представленное обширным арсеналом лекарственных средств, сопровождается, как правило, рядом отрицательных побочных явлений, особенно выраженных у пожилых. Вот почему по-прежнему не закрыта медицинская потребность в новых противодиабетических препаратах, безопасных и эффективных.

Имеглимин (imeglimin) — первый представитель совершенно новых лекарственных соединений, содержащих тетрагидротриазин (tetrahydrotriazine) и названных глиминами (glimin).

Механизм действия имеглимина отличается от существующих гипогликемических препаратов и направлен на биоэнергетику митохондрий и улучшение их функций. Имеглимин представляет собой пероральный низкомолекулярный блокатор окислительного фосфорилирования, модулирующий деятельность комплекса митохондриальной дыхательной цепи и уменьшающий образование реактивных форм кислорода.

Имеглимин оказывает благотворное влияние на три основных патофизиологических компонента сахарного диабета 2-го типа, которые проявляются недостаточностью секреции инсулина с усиленным апоптозом бета-клеток поджелудочной железы, чрезмерным глюконеогенезом гепатоцитами, нарушением усвоения глюкозы периферическими инсулиночувствительными тканями (скелетной мускулатурой).

Механизм действия имеглимина представлен двойным эффектом: во-первых, усилением стимулированной глюкозой секреции инсулина и сохранением массы бета-клеток, во-вторых, усилением действия инсулина, включая потенциал для ингибирования печеночной выработки глюкозы и улучшения сигнализации инсулина в печени и скелетных мышцах.

На клеточном и молекулярном уровне механизм действия имеглимина реализуется за счет коррекции митохондриальной дисфункции — общего базового элемента патогенеза сахарного диабета 2-го типа.

Так, наблюдается восстановление баланса активности дыхательной цепи (частичное ингибирование комплекса I и коррекция недостаточной активности комплекса III), что приводит к снижению образования реактивных форм кислорода (уменьшение окислительного стресса) и предотвращению открытия митохондриальной поры переходной проницаемости (mPTP) [участвует в предотвращении гибели эндотелиальных клеток].

Имеглимин усиливает стимулированное глюкозой производство АТФ и вызывает синтез никотинамидадениндинуклеотида (NAD⁺ ) по «пути спасения». Помимо ключевой роли в качестве митохондриального кофактора, метаболиты NAD⁺ способствуют увеличению стимулированной глюкозой секреции инсулина (посредством усиленной мобилизации Ca²⁺). 

Имеглимин предотвращает потерю функциональной массы бета-клеток: за счет умеренного роста пролиферации бета-клеток и сдерживания их апоптотической гибели.

В целом имеглимин направлен на ключевую первопричину сахарного диабета 2-го типа: дефекты клеточного энергетического метаболизма.

Начало разработки имеглимина было положено в 2009 году, когда «Поксел» отделилась от «Мерк КГаА» (Merck KGaA), встав на рельсы биотехнологического стартапа.

«Тваймиг»: эффективность и безопасность имеглимина

Для оценки эффективности и безопасности имеглимина в лечении сахарного диабета 2-го типа была осуществлена клиническая программа TIMES из трех опорных исследований фазы III, охвативших свыше тысячи японских пациентов:

• TIMES 1 (JapicCTI-173769): 24-недельное клиническое испытание (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), проверившее моноприменение имеглимина;
• TIMES 2 (JapicCTI-173782): 52-недельное клиническое испытание (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучившее мононазначение имеглимина или его применение на фоне других противодиабетических препаратов: производных сульфонилмочевины, глинидов, метформина, ингибиторов альфа-глюкозидазы, глитазонов, DPP4-ингибиторов, GLP-1R-агонистов, SGLT2-ингибиторов;
• TIMES 3 (JapicCTI-183846): 16-недельное клиническое испытание (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) с последующим 36-недельным открытым периодом, протестировавшее добавление имеглимина к инсулинотерапии.

TIMES 1

Клиническое исследование TIMES 1 привлекло пациентов (n=212) в возрасте 20 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа, придерживающихся диеты и физической нагрузки. Исходный уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) находился в пределах 7,0–10%.

Участникам назначали назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или плацебо.

По прошествии 24 недель лечения уровень HbA_1c в группе имеглимина снизился на усредненных 0,72% (95% ДИ: −0,86 —−0,58) — против его увеличения на 0,15% (95% ДИ: 0,01–0,29) в группе плацебо: разница составила −0,87% (95% ДИ: −1,04 — −0,69; p<0,0001).

К целевому уровню HbA_1c ниже 7% вышли 35,8% пациентов, получавших имеглимин, — против 7,5% в контрольной группе (p<0,0001).

Среди пациентов, ранее не лечивших диабет, уровень HbA_1c упал на усредненных 0,81% (95% ДИ: −0,96 — −0,67) — против его роста на 0,06% (95% ДИ: −0,08 — 0,20): разница получилась равной −0,87% (95% ДИ: −1,07 — −0,67; p<0,0001). Среди пациентов, которые прежде лечили диабет, уровень HbA_1c снизился на усредненных 0,51% (95% ДИ: −0,73 — −0,29) — против его поъема на 0,33% (95% ДИ: 0,09–0,56): разница составила −0,84% (95% ДИ: −1,16 — −0,52; p<0,0001).

Прочие клинические исходы следующие:

• Глюкоза в плазме натощак (FPG): изменение на −0,31 ммоль/л в группе имеглимина — против +0,71 ммоль/л в группе плацебо (p<0,0001).
• Соотношение проинсулина к инсулину натощак: изменение на −0,0138 — против +0,0036 (p=0,0579). Увеличение данного соотношения отражает дисфункцию бета-клеток, связанную с возникновением и прогрессированием сахарного диабета 2-го типа.
• Соотношение проинсулина к C-пептиду натощак: изменение на −0,0003 — против +0,0002 (p=0,0012). Рост данного соотношения считается лучшим индикатором нарушенного состояния бета-клеток, поскольку C-пептид не проходит печеночный клиренс, то есть его концентрация меньше зависит от инсулинорезистентности.
• Количественный индекс контроля чувствительности к инсулину (QUICKI): изменение на +0,0017 — против −0,0076 (p=0,0050). Чем ниже данный показатель, определяемый обратной суммой логарифмов инсулина и глюкозы натощак, тем больше инсулинорезистентность.
• Индекс инсулинорезистентности согласно модельной оценке гомеостаза (HOMA-IR): изменение на +0,1961 — против +0,1321 (p=0,7325).
• Индекс бета-клеточной функции согласно модельной оценке гомеостаза (HOMA-β): изменение на +3,5276 — против −2,7121 (p=0,0002).
• Уровень общего холестерина вырос на 3,3% в группе имеглимина по сравнению с группой плацебо (p=0,0439), уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) увеличился на 7,2% (p=0,0051). Различия не имели клинической значимости.

Профиль безопасности имеглимина благоприятствовал. Пропорции испытуемых, столкнувшихся с отрицательными явлениями, были схожими в группах препарата и плацебо. Не отмечено серьезных побочных реакций, которые были бы связаны с лечением. Засвидетельствована положительная переносимость имеглимина: очень редкие недомогания со стороны желудочно-кишечного тракта носили легкую степень выраженности. Назначение имеглимина не приводило к росту случаев гипогликемии: хотя имеглимин потенцирует функцию бета-клеток и секрецию инсулина, это соединение вызывает секрецию инсулина только в ответ на глюкозу.

TIMES 2

Клиническое исследование TIMES 2 пригласило пациентов (n=714) в возрасте 20 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа. Исходный уровень HbA_1c находился в пределах 7,0–10% или 7,5–10,5% — соответственно в случае монотерапии или комбинированного лечения.

Участникам назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или его же на фоне других противодиабетических лекарственных средств.

По истечении 52 недель лечения результаты получились следующими:

• моноприменение имеглимина снизило уровень HbA_1c на 0,46% (95% ДИ: −0,59 — −0,33);
• сочетание имеглимина с DPP4-ингибиторами: −0,92% (95% ДИ: −1,14 — −0,71);
• сочетание имеглимина с глитазонами: −0,88% (95% ДИ: −1,10 — −0,67);
• сочетание имеглимина с ингибиторами альфа-глюкозидазы: −0,85% (95% ДИ: −1,03 — −0,67);
• сочетание имеглимина с глинидами: −0,70% (95% ДИ: −0,95 — −0,45);
• сочетание имеглимина с метформином: −0,67% (95% ДИ: −0,86 — −0,48);
• сочетание имеглимина с SGLT2-ингибиторами: −0,57% (95% ДИ: −0,71 — −0,43);
• сочетание имеглимина с производными сульфонилмочевины: −0,56% (95% ДИ: −0,71 — −0,40);
• сочетание имеглимина с GLP-1R-агонистами: −0,12% (95% ДИ: −0,39 — −0,15).

TIMES 3

Клиническое исследование TIMES 3 охватило пациентов (n=208) в возрасте 20 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа, придерживающихся инсулинотерапии, но без должного гликемического контроля. Исходный уровень HbA_1c находился в пределах 7,5–11,0%.

В двойной слепой 16-недельный период лечения участникам на фоне привычной им инсулинотерапии назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или плацебо. В группе препарата отмечено снижение уровня HbA_1c на усредненных 0,60% (95% ДИ: −0,80 — −0,40) относительно контрольной группы (p<0,0001).

В последовавшем открытом 36-недельном периоде лечения все испытуемые получали вышеуказанную дозу имеглимина. Те пациенты, которые изначально следовали курсом имеглимина, показали снижение уровня HbA_1c на усредненных 0,64% (95% ДИ: −0,82 — −0,46) относительно исходного. У пациентов, которым назначили имеглимин после плацебо, падение уровня HbA_1c составило усредненных 0,54% (95% ДИ: −0,71 — −0,38) по отношению к исходному.

Профиль безопасности имеглимина характеризовался приемлемой переносимостью, серьезных побочных реакций, связанных с лечением, не зарегистрировано. Частоты гипогликемических событий были одинаковыми в двух группах, никакое из них не привело к прекращению лечения. Не зафиксировано никаких клинически значимых изменений в лабораторных показателях, физических параметрах (масса тела), сердечно-сосудистых оценках (артериальное давление).

Имеглимин: экспертные комментарии

Как полагают в «Сумитомо Даиниппон», первоначальное внедрение имеглимина в клиническую практику Японии будет осуществляться в виде его комбинации с другими противодиабетическими лекарствами. И на это есть причины. Во-первых, имеглимин особенно хорошо себя показал в сочетании с DPP4-ингибиторами. Во-вторых, именно DPP4-ингибиторы (а не метформин) более чем популярны в Японии: к ним обращается почти половина прежде нелечившихся пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Если говорить о назначении имеглимина в качестве препарата первой линии, для этого есть все шансы, поскольку японцы всё чаще сталкиваются с недостаточной секрецией инсулина и инсулинорезистентностью ввиду продолжающегося проникновения в их рацион пищи, которую обычно едят на Западе (вестернизация).

Основной маркетинговый упор будет делаться на пожилых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа ввиду приемлемого профиля безопасности имеглимина, не вызывающего каких-либо серьезных побочных реакций, критичных для данной популяции возрастных больных.

«Тваймиг» не рекомендован при умеренно-тяжелой почечной недостаточности (оценочная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] < 45 мл/мин/1,73 м²) ввиду возможного резкого повышения концентрации препарата в крови. Однако фармакокинетическое исследование установило, что снижение дозы имеглимина до 500 мг дважды в день вполне пригодно для лечения пациентов с eGFR в диапазоне 15–45 мл/мин/1,73 м². Тем больным, у кого eGFR < 15 мл/мин/1,73 м², подойдет доза имеглимина 500 мг через день.

Клиническое исследование TIMES 1 установило, что терапевтическая эффективность имеглимина относительно плацебо в целом не зависит от того, лечились ли пациенты от диабета ранее или нет. Хотя абсолютный уровень снижения глюкозы был более выражен среди прежде нелечившихся, что, возможно, объясняется, во-первых, менее запущенной формой диабета у таких пациентов, и, во-вторых, недостаточным по длительности 12-недельным отмывочным периодом среди прежде лечившихся.

Ввиду незначительного роста побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта в ответ на назначение имеглимина в дозе 1500 мг дважды в день, было принято решение в дальнейшем уменьшить ее до 1000 мг дважды в день.

Клиническое исследование TIMES 2 показало, что имеглимин оказывает клинически значимый эффект снижения уровня глюкозы в крови независимо от класса препаратов, с которыми он комбинируется. Хотя добавление агонистов GLP-1R стало исключением: отмечалась весьма скромная аддитивная эффективность. Это объясняется несколькими факторами.

Во-первых, когорта пациентов, получавших агонисты GLP-1R, характеризовалась большей тяжестью заболевания, и потому масса бета-клеток, очевидно, была снижена. Во-вторых, сигнальные пути, опосредованные имеглимином и агонистами GLP-1R, в конечном итоге сходятся, что отражается ослабленной способностью имеглимина стимулировать высвобождение инсулина в ответ на поступление глюкозы.

Напротив, добавление к имеглимину ингибиторов DPP4 оказало наиболее выраженный сахароснижающий эффект. Это стало результатом, очевидно, удачного с терапевтической точки зрения сочетания разных механизмов действия, дополняющих друг друга без блокирования или пересечения.

Клиническое исследование TIMES 3 подтвердило оправданность добавления имеглимина к инсулинотерапии. Поскольку сахарный диабет 2-го типа является прогрессирующим заболеванием, характеризующимся нарастающим ухудшением функции бета-клеток поджелудочной железы, есть мнение, что включенные в испытание пациенты сохранили остаточную массу бета-клеток (хотя их диабет продолжался в среднем 13,3 года), и это повлекло за собой пользу в виде усиления стимулированной глюкозой секреции инсулина.

Что примечательно, добавление имеглимина улучшило гликемический контроль без необходимости интенсификации инсулинотерапии: либо путем увеличения базальной дозы инсулина, либо посредством добавления прандиальных доз инсулина короткого действия.

Благодаря отсутствию каких-либо серьезных побочных реакций добавление имеглимина к инсулинотерапии может принести пользу пожилым пациентам, поскольку у возрастных больных зачастую присутствуют функциональные ограничения (к примеру, трудности с точным введением инсулина), сопутствующие заболевания, недостаточная социальная поддержка.

Следует понимать, что результаты TIMES 3 нельзя безоговорочно распространять на мировую популяцию диабетиков. Восточноазиатские пациенты отличаются от других больных сахарным диабетом 2-го типа: они характеризуются выраженной дисфункцией бета-клеток, уменьшенной адипозностью, сниженной инсулинорезистентностью. Продемонстрировано, что препараты, стимулирующие функцию бета-клеток, такие как ингибиторы DPP4-и агонисты GLP-1R, оказывают больший глюкозоснижающий эффект.

Имеглимин: бизнес-перспективы

Деловое соглашение между «Поксел» и «Сумитомо Даиниппон», заключенное в конце октября 2017 года, предполагало, что вторая заплатит первой авансом 42 млн долларов плюс потенциальных 257 млн долларов по мере развития проекта и продаж имеглимина, а также двузначное роялти от его реализации. Часть денег будет уходить «Мерк КГаА» в виде лицензионных отчислений.

Всё идет своим чередом: четвертый квартал 2022 года отметился ростом продаж имеглимина в Японии на 90% — до 0,8 млрд иен (5,9 млн долларов). И положительное изменение траектория спроса прогнозируется приличным.

В феврале 2018 года «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) лицензировала имеглимин, чтобы продвигать его в США, Европе и других странах, не относящихся к сделке с «Сумитомо Даиниппон». За это «Поксел» получила авансом 50 млн долларов и обещания будущих выплат до 600 млн долларов плюс роялти от продаж.

В ноябре 2020 года «Метавант» (Metavant), которую «Ройвант» специально создала под разработку имеглимина, вернула «Поксел» права на препарат по причине изменившейся стратегии развития. Таким образом, появление имеглимина на Западе оказалось под большим вопросом: «Поксел» однозначно нуждается в партнерах, чтобы провести препарат через регистрационные клинические испытания, поскольку он должен обязательно пройти проверку на пациентах неазиатского происхождения.

Тем временем индийские производители генерических лекарств наладили выпуск копий имеглимина под такими названиями, как «Имеглин» (Imeglyn), «Имеземик» (Imezemic), «Люпимег» (Lupimeg), «Имекстор» (Imextor).

Продолжаются попытки зарегистрировать в Индии сочетания имеглимина с другими сахароснижающими препаратами, включая DPP4-ингибиторы ситаглиптин (sitagliptin) и вилдаглиптин (vildagliptin). Комбинированными лекарствами заинтересовались такие дженериковые производители, как «Д-р Редди’c лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories), «Сайнокем фармасьютикалс» (Synokem Pharmaceutical) and «Эксимед фармасьютикалс» (Exemed Pharmaceuticals).

Согласно отраслевым прогнозам, имеглимин способен выйти на уровень продаж свыше 3 млрд долларов в год, 600 млн долларов из которых он будет зарабатывать в Японии.

Важная информация