Фленокс инструкция по применению цена уколы

Действующее вещество: эноксапарин натрия

1 мл 10000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия

2000 анти-Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг

4000 анти-Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг

6000 анти-Ха МЕ / 0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг

8000 анти-Ха МЕ / 0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг

Вспомогательные вещества : вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарин.

Фармакологические.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором разделены антитромботической и антикоагулянтной активностью стандартного гепарина. Он имеет более высокую анти-Ха активность, чем анти-IИа, и антитромбиновую активность (для эноксапарина соотношение составляет 3,6).

При применении в профилактических дозах эноксапарин не имеет значительного влияния на АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

При применении лечебных доз препарата аЧТВ может быть пролонгирован и в 1,5-2,2 раза превышать контрольное время максимальной активности. Эта пролонгация отражает остаточную антитромбиновую активность.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у больных, которым проводят дальнейшую коронарную ангиопластику, а также у больных, которым эту процедуру не проводят.

В масштабном многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, после того как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы разделены на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ, вслед за которой немедленно подкожно вводили дозу 100 анти-Ха МЕ / кг, затем проводили подкожные инъекции по 100 анти-Ха МЕ / кг каждые 12:00, или для ввода внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ / кг (максимум 4000 МЕ / кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была скорректирована в зависимости от показателя активированного частичного тромбопластинового времени. Подкожные инъекции эноксапарина проводили до выписки из стационара или не более 8 дней (в 75% случаев — не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5% случаев ≥ 36 часов). Все больные также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных в возрасте ≥75 откорректировали 0,75 мг / кг (75 анти-Ха МЕ / кг) в виде подкожной инъекции каждые 12:00 без начальной болюсной инъекции.

В ходе исследования 4716 (23%) больным было проведено коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительные дозы, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло менее 8:00, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина в дозе 0,3 мг / кг (30 анти-Ха МЕ / кг), если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло более 8:00.

Эноксапарин дал возможность значительно уменьшить частоту событий, которые соответствуют первичным конечным точкам (комбинированная конечная точка, включающая в себя рецидив инфаркта миокарда и летальность с любой причине, имевших место в течение 30-дневного периода наблюдения после включения в исследование: 9,9 % в группе эноксапарина по сравнению с 12% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска — 17% (р <0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% по сравнению с 5%, р <0,001, снижение относительного риска — 31% ). Летальность была ниже в группе эноксапарина, однако разница между группами не было статистически достоверным (6,9% по сравнению с 7,5%, р = 0,11).

Преимущество эноксапарина с точки зрения первичной конечной точки показателя была безоговорочной независимо от подгруппы (возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток времени между появлением первых клинических признаков и началом лечения).

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у больных, перенесших коронарную ангиопластику в 30-дневный период после включения в исследование (10,8% по сравнению с 13,9%, 23% снижение относительного риска), так и у больных, которым коронарную ангиопластику не проводили (9,7% по сравнению с 11,4% на 15% снижение относительного риска).

Частота возникновения массивных кровотечений до 30-го дня была достоверно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была одинаковой (0,8% в случае эноксапарина по сравнению с 0, 7% в случае гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых определяли клиническую пользу, показал статистически значимое преимущество (р <0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% по сравнению с 12,8%) для комбинированных критериев, включавших летальный исход, рецидив инфаркта миокарда и тяжелой кровотечение (критерии Тиме) до 30-го дня, и 17% (10,1% по сравнению с 12,2%) для комбинированных критериев, включающих летальный исход, рецидив инфаркта миокарда и внутричерепное кровоизлияние до 30-го дня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по изменениям анти-Ха и анти-IИа активности в плазме крови во времени в рекомендуемых диапазонах доз.

Биодоступность. При подкожном введении эноксапарин всасывается быстро и практически полностью (почти на 100%). Максимальная активность в плазме крови в период между 3-й и четвёртую ч после введения.

Эта максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18 ± 0,04 (после введения 2000 анти-Ха МЕ), 0,43 ± 0,11 (после введения 4000 анти-Ха МЕ) и 1,01 ± 0,14 (после введения 10000 анти-Ха МЕ).

Болюсная внутривенная инъекция 30 мг (0,3 мл 3000 анти-Ха МЕ) с последующими подкожными инъекциями по 1 мг / кг (100 анти-Ха МЕ / кг) каждые 12:00 приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора ха, составляет 1,16 МЕ / мл (n = 16), и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, соответствующей 88% равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Различия в показателях у отдельного пациента и между пациентами весьма незначительны. После повторного подкожного введения здоровым добровольцам 40 мг (0,4 мл 4000 анти-Ха МЕ) один раз в сутки равновесное состояние было достигнуто на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина была почти на 15% выше, чем та, что наблюдалась при однократном введении. Стабильные уровни активности эноксапарина достаточно прогнозируемыми при введении однократных доз. После повторного подкожного введения 1 мг / кг (100 анти-Ха МЕ / кг) два раза в сутки равновесное состояние было достигнуто в период между третьим и четвёртое днем, при этом средняя АUС была на 65% выше, чем та, наблюдавшейся при однократном введении, а максимальная и минимальная анти-Ха активность составляла 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ / мл соответственно. Согласно показателям фармакокинетики эноксапарина натрия эта разница в достижении равновесного состояния ожидается также и для терапевтического диапазона доз.

Анти-Ха активность в плазме после подкожного введения почти в 10 раз ниже, чем анти-IИа активность. Средняя максимальная анти-Ха активность наблюдается примерно через 3-4 часа после введения препарата, достигая 0,13 анти-Ха МЕ / мл после повторного введения дозы 1 мг / кг (100 анти-Ха МЕ / кг) два раза в сутки .

Распределение. Объем распределения эноксапарина натрия по анти-Ха активностью составляет примерно 5 л и почти соответствует объему циркулирующей крови.

Метаболизм. Метаболизм эноксапарина происходит преимущественно в печени (путем десульфатизации и деполимеризации).

Вывод. После введения препарата период полувыведения по анти-Ха активностью в низкомолекулярных гепаринов является более продолжительным по сравнению с этим показателем в нефракционированного гепарина.

Выведение эноксапарина Монофазные, при этом период полувыведения составляет примерно 4:00 после однократного подкожного введения и почти 7:00 при введении повторных доз. Для низкомолекулярных гепаринов характерен более быстрый спад анти-IИа активности в плазме крови по сравнению с анти-Ха активностью.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся с мочой (ненасыщаемой механизм), а также с желчью.

Почечный клиренс веществ с анти-Ха активностью составляет 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных метаболитов — 40% дозы.

Группы повышенного риска

Пациенты пожилого возраста. Поскольку в этой возрастной категории наблюдается физиологическое снижение функции почек, то элиминация более медленной. Это не влияет на дозировку или режим ввода при профилактическом лечении. У пациентов в возрасте от 75 лет очень важно систематически контролировать функцию почек с помощью формулы Кокрофта перед началом лечения препаратами НМГ.

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30 мл / мин). Вотдельных случаях может быть полезным проведение мониторинга анти-Ха активности с целью исключения возможности передозировки, если эноксапарин применять в лечебных дозах.

• Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким тромбогенным риском;
• профилактика тромбоза глубоких вен у пациентов, находящихся на постельном режиме в связи с острыми терапевтическими заболеваниями: сердечная недостаточность III или IV класса по классификации NYHA, острая дыхательная недостаточность, острое инфекционное или ревматическое заболевание, при наличии как минимум еще одного фактора риска венозной тромбоэмболии ;
• профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения при проведении гемодиализа (процедура в среднем длится примерно до 4:00)
• лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, которая требует лечения тромболитических средством или хирургического вмешательства
• лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой
• лечение острого инфаркта миокарда с подъемом / элевацией сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у больных, которым возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эту процедуру не проводят.

Для доз 2000 анти-Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг

4000 анти-Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг

6000 анти-Ха МЕ / 0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг

8000 анти-Ха МЕ / 0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг

Это лекарственное средство  нельзя применять  в таких случаях 

• повышенная чувствительность к эноксапарина, гепарина или его производных, включая другие низкомолекулярные гепарины;
• наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) типа II, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина (см. раздел «Особенности применения»);
• геморрагические проявления или склонность к кровотечению в связи с нарушением гемостаза (исключением для этого противопоказания может быть синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, если он не связан с лечением гепарином (см. раздел «Особенности применения»);
• органические поражения органов с вероятностью возникновения кровотечения
• клинически значимое активное кровотечение;
• активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
• больным, получающим гепарин для лечения, а не для профилактики, местно-регионарная анестезия при плановых хирургических вмешательствах не применяется.

Для доз 2000 анти-Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг 4000 анти-Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг

Это лекарственное средство  целом не рекомендуется в таких случаях

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина около 30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта см. раздел «Особенности применения»);
• в первые 24 часа после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, этот препарат  желательно не назначать в профилактических дозах пациентам старше 65 лет в сочетании с такими лекарственными средствами (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »):

1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. НПВП (НПВС) (системное применение).

3. Декстран 40 (парентеральное введение).

Для доз 6000 анти-Ха МЕ / 0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг

8000 анти-Ха МЕ / 0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг

Это лекарственное средство  целом не рекомендуется в таких случаях 

• Внутримозговое кровоизлияние.
• Из-за отсутствия соответствующих данных препарат не применять больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, 30 мл / мин), за исключением пациентов, находящихся на диализе. Больным с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционированный гепарин.

Для проведения расчета по формуле Кокрофта необходимо иметь данные последнего измерения массы тела больного (см. Раздел «Особенности применения»).

• Спинальная или эпидуральная анестезия не должны ни в коем случае применяться у больных, находящихся на лечении НМГ.

Не рекомендуется применять препарат в следующих случаях:

• острый обширный ишемический инсульт головного мозга с потерей сознания или без. Если инсульт вызвано эмболией, в первые 72 часа после инсульта эноксапарин применять нельзя; эффективность лечебных доз НМГ все еще не определено, независимо от причины, обширности поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга
• острый инфекционный эндокардит (кроме некоторых заболеваний сердца, вызванных эмболией)
• почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл / мин).

Кроме того, этот препарат вообще не рекомендуется назначать в сочетании с такими средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. НПВП (НПВС) (системное применение).

3. Декстран 40 (парентеральное применение).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Определенные лекарственные средства или терапевтические классы могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства, гепарин (низкомолекулярные или нефракционированного гепарина), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.

Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяют одновременно.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Нежелательные комбинации.

С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (и по аналогии другие салицилаты): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение салицилатами функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта). Следует применять жаропонижающие, обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатов (например, парацетамол).

С НПВП, включая кеторолак (системное применение) : повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение НПВП функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта). Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательный клинический надзор.

С декстран 40 (парентеральное применение) : повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов). 

Комбинации, требующие мер .

С пероральными антикоагулянтами : усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.

Комбинации, которые следует учитывать .

С ингибиторами агрегации тромбоцитов (другие, кроме ацетилсалициловой кислоты, в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах НПВС): абциксимаба, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, Клопидрогель, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан : повышенный риск возникновения кровотечения.

Пациенты в возрасте до 65 лет.

Комбинации, которые следует учитывать.

Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на различные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Следовательно, независимо от возраста больного следует проводить постоянный мониторинг клинической картины и в случае необходимости выполнять лабораторные анализы, когда назначают профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов ( абциксимаба, НПВС, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, Клопидрогель, системные глюкокортикостероиды , эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан ) и тромболитических средств.

Препарат не разрешается вводить внутримышечно.

Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми препаратами, поскольку они отличаются по молекулярной массе, удельными значениями активности против фактора Ха, дозировкой. Нужно уделять внимание и соблюдать конкретных способов применения, рекомендованных для каждого из препаратов низкомолекулярных гепаринов.

Меры предосторожности при применении.

Кровотечение.

Как и при лечении антикоагулянтами, может возникать кровотечение (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае кровотечения следует установить ее причину и начать соответствующее лечение.

Функция почек.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином очень важно оценить функцию почек, особенно у больных в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина с помощью формулы Кокрофта и последних показателей измерения массы тела.

У пациентов мужского пола: клиренс креатинина (140 — возраст) × масса тела / 0,814 × сывороточный креатинин, где возраст выражается в годах, масса тела — в кг, а сывороточный креатинина мкмоль / л.

Для пациенток эта формула должна быть скорректирована путем умножения полученного результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выражается в мг / мл, полученное значение необходимо умножить на коэффициент 8,8.

Применение НМГ в лечебных дозах противопоказано пациентам с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина около 30 мл / мин) (см. Раздел «Противопоказания»).

Подавление секреции альдостерона.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предварительно существующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также у пациентов, принимающих препараты калия. Риск гиперкалиемии увеличивается с продолжительностью терапии, но обычно обратным. У пациентов с повышенным риском этого осложнения уровень калия в плазме крови необходимо измерить до начала лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение удлиненное более 7 дней.

Лабораторные показатели.

• Контроль количества тромбоцитов. Гепарин-индуцированной тромбоцитопения (ГИТ).

Существует риск возникновения серьезной, иногда тромбогенной, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (которая также наблюдалась при применении нефракционного гепарина и реже — при применении НМГ) иммунного происхождения — ГИТ II типа (см. Раздел «Побочные реакции»).

Из-за наличия такого риска необходимо определять количество тромбоцитов независимо от терапевтических показаний и дозы применяется.

Определение количества тромбоцитов необходимо проводить до введения препарата или не позднее чем через 24 часа после начала лечения, а затем — два раза в неделю в течение всего периода лечения.

Если подтверждена необходимость длительного лечения в некоторых особых случаях (например, при операции на коленном суставе, при II и III триместров беременности у женщины из группы риска (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), следует проводить анализ на количество тромбоцитов дважды в неделю в течение первого месяца лечения (период высокого риска) и один раз в неделю до прекращения лечения.

Следует заподозрить возникновение ГИТ, если количество тромбоцитов не превышает 150 000 / мм 3 и / или если наблюдается уменьшение количества тромбоцитов на 30-50% по сравнению с предыдущим анализом крови. ГИТ развивается преимущественно с 5-го по 21-й день после начала лечения гепарином (чаще всего возникает примерно на 10 день).

Однако у пациентов с гепарин тромбоцитопения в анамнезе это осложнение может возникать и значительно раньше. Единичные случаи наблюдались также и после 21-го дня лечения. Следует стараться выявить пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения.

Кроме того, риск появления рецидива при повторном применении гепарина наблюдается в течение многих лет, а иногда остается навсегда (см. Раздел «Противопоказания»).

Во всех случаях возникновения ГИТ является неотложным состоянием , который требует консультации со специалистом.

Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с начальными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатель не достиг критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях должны быть приняты следующие меры:

1) немедленное повторное проведение подсчета количества тромбоцитов для получения подтверждения;

2)  прекращения лечения гепарином , если полученные результаты подтверждают снижение количества тромбоцитов или даже указывают на ее увеличение, если другой очевидной причины этого не выявлено.

Для проведения теста на агрегацию тромбоцитов иn vitro и иммунологического исследования образец крови необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако при таких условиях немедленные меры, которые необходимо принять, основываются не на результатах теста на агрегацию тромбоцитов иn vitro или иммунологического исследования, при проведении которого возникают трудности, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты, а их результаты можно получить в лучшем случае только через несколько часов. Однако эти исследования необходимы, так как могут помочь диагностировать подобное осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения гепарином очень высокий;

3) профилактика или лечение тромбоэмболических осложнений, связанных с ГИТ.

Если продолжение антикоагулянтной терапии очень важно, гепарин следует заменить на антитромботический средство, относится к химической группы, например, натрия данапарид или гирудин, назначенный в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента.

Переход на пероральные антикоагулянты может проводиться только после того, как количество тромбоцитов вернулась в норму, поскольку существует при применении пероральных антикоагулянтов риск ухудшения течения тромбоза.

• Замена гепарина на пероральные антикоагулянты.

Следует проводить интенсивный клинический мониторинг и лабораторные исследования (протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МЧС) или контролировать эффекты, вызванные пероральными антикоагулянтами.

Поскольку существует определенный промежуток времени, пока пероральный антикоагулянт достигнет максимума своего действия, следует продолжать введение гепарина в постоянной дозе столько, сколько нужно, чтобы МЧС в двух последовательно выполненных анализах оставалось в необходимых терапевтических пределах.

• Мониторинг антифактора-Ха активности.

Большинство клинических исследований, которые показали эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных в зависимости от массы тела больного и без специального мониторинга лабораторных показателей, поэтому полезность проведения лабораторных исследований с целью оценки эффективности НМГ пока не определена. Однако мониторинг анти-Ха активности может быть полезным для уменьшения риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, которые чаще всего связаны с риском передозировки.

Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и возникают из-за дозы вводимых пациентам с:

• легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — примерно 30-60 мл / мин, рассчитанный по формуле Кокрофта). Поскольку НМГ выводится преимущественно с мочой, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, в случае любой почечной недостаточности может возникать относительная передозировка. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах (см. Раздел «Противопоказания»);
• значительными отклонениями массы тела от нормы (очень малая масса тела и даже кахексия, ожирение);
• кровотечениями неясной этиологии.

В отличие от этого мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ применять в соответствии с терапевтических рекомендаций (в частности относительно продолжительности лечения) или при проведении гемодиализа.

Чтобы выявить возможную кумуляции гепарина при повторном введении препарата, рекомендовано в случае необходимости проводить забор крови в момент наивысшей активности препарата (основываясь на имеющихся данных), то есть примерно через 4:00 после проведения третьей инъекции, если лекарственное средство вводить в виде подкожных др ‘ инъекций 2 раза в сутки.

Вопрос о проведении повторных исследований анти-Ха активности с целью определения уровней гепарина в крови, например, через каждые 2 или 3 дня, следует решать индивидуально в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность корректировки дозы НМГ.

Анти-Ха активность, наблюдается, зависит от вида НМГ и режимов дозирования.

По информации, основанной на существующих данных, среднее значение (± стандартное отклонение), которое наблюдалось через 4:00 после 7-й инъекции эноксапарина в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг / инъекцию два раза в сутки, составляло 1,2 ± 0,17 анти-Ха МЕ / мл.

Это среднее значение было рассчитано в клинических исследованиях, во время которых изучение анти-Ха активности проводилось хромогенным (амидолитичним) методом.

• Контроль активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

Некоторые НМГ вызывают умеренное увеличение показателя АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, нет необходимости проводить мониторинг лечения с его учетом.

Спинальная / эпидуральная анестезия у пациентов, получающих профилактическое лечение НМГ.

• Как и другие антикоагулянты, НМГ при применении во время спинальной / эпидуральной анестезии редко случаях могут приводить к возникновению гематомы спинного мозга и длительного или постоянного паралича.

Риск спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии с применением катетера по сравнению со спинальной анестезией.

Риск этих редких явлений может возрастать при длительном послеоперационном использовании эпидуральных катетеров.

Если врач принимает решение о назначении антикоагулянтов на фоне проведения эпидуральной / спинальной анестезии, необходимо соблюдать чрезвычайной бдительности и осуществлять регулярный контроль для выявления любых признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль по срединной линии спины, нарушение чувствительных и двигательных функций (онемение или слабость нижних конечностей), дисфункция кишечника и / или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении у них каких-либо из перечисленных выше признаков или симптомов. Если подозреваются признаков или симптомов спинальной гематомы, необходимо начать неотложные диагностические и лечебные мероприятия, в том числе вмешательства по декомпрессии спинного мозга.

• Если предоперационное лечение НМГ необходимо (пациенты, долгое время прикованы к постели, травма) и если польза от местной / региональной спинальной анестезии была тщательно взвешенная, пациентам, которые получили перед операцией инъекции НМГ, может вести себя так анестезия при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12:00.

Рекомендуется тщательный мониторинг неврологического статуса пациента, помня о риске гематомы спинного мозга.

Почти у всех пациентов профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6-8 часов после анестезии или удаления катетера, с контролем неврологического статуса.

Особенно осторожными следует быть при одновременном лечении другими препаратами, которые могут влиять на систему гемостаза (в частности НПВП, ацетилсалициловой кислотой).

Ситуации, которые сопровождаются определенным риском.

Контроль за проведением лечения необходимо повысить в следующих случаях:

• печеночная недостаточность
• язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта или любое другое органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения
• сосудистое хориоретинальными заболевания;
• после хирургического вмешательства на головном и / или спинном мозге;
• поясничная (люмбальная) пункция, поскольку существует риск внутреннего спинномозговой кровотечения, если возможно, проведения пункции следует отложить;
• при одновременном приеме других лекарств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хотя все концентрации различных низкомолекулярных гепаринов выражаются в международных единицах (МЕ) анти-Xa активности, их эффективность связана не только с их анти-Xa активностью. Замена одного режима дозирования НМГ на другой может быть опасной, поскольку каждый режим был опробован в специальных клинических исследованиях. Поэтому необходима большая осторожность и соблюдение инструкций для применения каждого препарата.

Оговорки.

Риск кровотечения.

Следует придерживаться рекомендуемых режимов дозирования (дозировки и продолжительность лечения).

Несоблюдение этих рекомендаций может привести к возникновению кровотечения, особенно у больных из группы повышенного риска (пациенты пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью).

Случаи серьезного кровотечения наблюдались:

• у пациентов пожилого возраста, в частности вследствие возрастного ухудшения функции почек
• у пациентов с почечной недостаточностью
• если масса тела превышает 40 кг;
• если терапия проводится дольше рекомендованного срока лечения, который составляет 10 дней
• при невыполнении терапевтических рекомендаций, в частности относительно продолжительности лечения и коррекции лечебных доз с учетом массы тела
• при одновременном приеме других лекарств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными

средствами и другие виды взаимодействий »).

Инъекции эноксапарина, как и любого другого антикоагулянта, необходимо применять с осторожностью при состояниях, для которых свойственна повышенная вероятность возникновения кровотечений, таких как нарушение гемостаза, наличие язвенной болезни в анамнезе, недавно перенесенный ишемический инсульт, неконтролируемая артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия , недавно перенесенное нейрохирургическое или офтальмологическое хирургическое вмешательство.

В любом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста и / или больных с почечной недостаточностью, а также если лечение продолжается более 10 дней.

Анализ на определение анти-Ха активности в некоторых случаях может быть полезным для выявления кумуляции препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Риск возникновения гепарин — индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).

Если у пациента, получает НМГ (в лечебных или профилактических дозах), возникнет тромбоэмболических осложнений:

• ухудшение течения тромбоза, лечение которого проводится;
• флебит;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• острая ишемия нижних конечностей;
• или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт,

всегда следует помнить о вероятности возникновения ГИТ и немедленно определить количество тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

Процедуры реваскуляризации коронарных артерий.

Для ограничения риска развития кровотечения у пациентов, которым проводится ангиопластика коронарных артерий с целью лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q или острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, следует строго придерживаться рекомендованных промежутков времени между приемами эноксапарина. Важное значение имеет достижение гемостаза в месте инъекции после проведения ангиопластики коронарных артерий. В случае применения специальных средств закрытия сосуда (гемостатических устройств) следует немедленно удалить проводник. В случае осуществления ручной компрессии проводник необходимо удалить из 6:00 после последнего подкожного / в введения эноксапарина. При продолжении лечения с применением эноксапарина следующую инъекцию следует проводить не ранее чем через 6-8 часов после удаления проводника. Необходимо следить за местом пункции кожи на наличие каких-либо признаки кровотечения или гематомы.

Наличие механических клапанов сердца из искусственных материалов.

Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механические искусственные клапаны сердца, специально не исследовалось.

Однако у пациентов с протезированными клапанами сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, в отдельных случаях наблюдался тромбоз.

Беременные женщины.

В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, которые получали эноксапарин в дозе 100 анти-Xa МЕ / кг дважды в сутки с целью снижения риска тромбоэмболических осложнений, в 2-х из 8-ми женщин развился тромбоз, который привел к обструкции клапана и летальному исходу матери и ребенка. Также в период послерегистрационного надзора поступали сообщения о единичных случаях тромбоза у беременных женщин с протезированными клапанами сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений. Таким образом, риск тромбоэмболических осложнений у этих пациентов может быть выше.

Кровотечения у пожилых людей.

У людей пожилого возраста не отличается повышенной тенденции к кровотечениям в пределах профилактического диапазона доз. Пациенты пожилого возраста (особенно пациенты в возрасте от 80 лет) могут находиться в группе повышенного риска возникновения осложнений, связанных с кровотечениями в терапевтическом диапазоне доз. При лечении острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST увеличение явлений кровотечений отмечалось у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет, указывая на то, что эти пациенты могут попадать в группу особого риска кровотечений. Рекомендуется клинический мониторинг.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью подпадают под возросшее влияние эноксапарина, что повышает риск кровотечений. Поскольку влияние эноксапарина существенно повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин), рекомендуется коррекция дозы в терапевтическом и профилактическом диапазоне доз. Хотя нет рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней (КК 30-50 мл / мин) и легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), рекомендуется осуществлять тщательный клинический мониторинг. При лечении острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST данные у пациентов с уровнем креатинина выше 220 и 175 мкмоль / л для мужчин и женщин соответственно ограничены.

Низкая масса тела.

У женщин с низкой массой тела (<45 кг) и мужчин с низкой массой тела (<57 кг) отмечался возросшее влияние эноксапарина в профилактическом диапазоне доз (не корректировались в соответствии с массой тела), что может привести к высокому риску возникновения кровотечений. Таким образом, рекомендуется осуществлять тщательный клинический мониторинг этих пациентов.

Мониторинг.

Оценка риска и клинический мониторинг являются лучшими предикторами риска потенциальных кровотечений. Обычно нет необходимости в обычном мониторинга активности анти-Ха. Тем не менее, мониторинг анти-Ха активности можно рассматривать в тех пациентов, которые получают НМГ, а также имеют повышенный риск кровотечений (например, у пациентов с почечной недостаточностью, пациентов пожилого возраста и пациентов с пограничными значениями массы тела) или активного кровотечения.

Лабораторные анализы.

В дозах, используемых для профилактики венозной тромбоэмболии, эноксапарин натрия не влиял существенно ни на время кровотечения и общие анализы свертывания крови, ни на агрегацию тромбоцитов или связывания фибриногена с тромбоцитами. В высоких дозах может появляться увеличение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и АВС (активированное время свертывания). Увеличение АЧТВ и АВС не коррелирует линейно с увеличенной антитромботической активностью эноксапарина натрия и таким образом не является подходящим и достоверным для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Для доз 2000 анти-Ха МЕ / 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг 4000 анти-Ха МЕ / 0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг

Беременность.

Профилактическое лечение в I триместре.

Сейчас существует недостаточно клинических данных, на основании которых можно было бы оценить возможные тератогенные или фетотоксические эффекты эноксапарина при его профилактическом применении во время первого триместра беременности.

Поэтому в качестве предупредительного мероприятия эноксапарин желательно не назначать с профилактической целью беременным во время первого триместра.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином по возможности следует прекратить позднее по 12:00 перед анестезией.

Профилактическое лечение во II и III триместрах.

С тех ограниченных данных, которые существуют в настоящее время клинического применения эноксапарина во II и III триместрах беременности, неизвестно о каких-либо тератогенные или фетотоксические эффекты эноксапарина в профилактических дозах. Однако, чтобы оценить его влияние в этих условиях, должны быть проведены дополнительные исследования.

Поэтому возможность профилактического лечения эноксапарином во II и III триместрах беременности следует рассматривать только в случае необходимости.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином по возможности следует прекратить позднее по 12:00 перед анестезией.

Для доз 6000 анти-Ха МЕ / 0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг

8000 анти-Ха МЕ / 0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг

Имеющихся клинических данных недостаточно для того, чтобы выявить возможную способность эноксапарина вызывать пороки развития или оказывать фетотоксического влияние при его введении в лечебных дозах в период беременности, так как мера пресечения применять лечебные дозы эноксапарина в период беременности не рекомендуется.

Ни в коем случае нельзя проводить спинальную или эпидуральную анестезию больным, получающим лечение препаратами НМГ.

Кормления грудью.

Поскольку абсорбция в желудочно-кишечном тракте новорожденных невозможна в принципе, лечение эноксапарином не является противопоказан женщинам, которые кормят ребенка грудью.

Прием препарата не влияет на способность управлять автотранспортным средством и работать с механизмами. Однако следует быть осторожными, учитывая возможные побочные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»).

1 мг (0,01 мл) эноксапарина натрия соответствует примерно 100 единицам активности анти-Ха МЕ. Фленокс ® следует вводить подкожно при профилактическом и лечебном применении за исключением следующих случаев:

• применения препарата антикоагуляции в практике гемодиализа;
• лечения пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, которым необходимо внутривенное болюсное введение.

Фленокс ® не допускается вводить внутримышечно. Препарат рекомендован к применению только взрослым пациентам.

Техника подкожного введения. Заполненные производителем шприцы готовы к непосредственному использованию. В случае необходимости дозу препарата Фленокс ® можно откорректировать в зависимости от массы тела пациента. Для этого в случае необходимости перед проведением инъекции из шприца нужно удалить излишнее количество препарата. Если в удалении излишнего количества препарата необходимости нет, то во избежание потери препарата устранять воздушные пузырьки из шприца перед инъекцией не требуется.

Подкожную инъекцию препарата Фленокс ® лучше выполнять, когда пациент находится в лежачем положении. Вводить препарат в подкожно-жировую ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности брюшной стенки, чередуя правый и левый бок, используя различные места для каждой инъекции. Иглу нужно ввести на всю длину вертикально в толщу складки кожи, а не под углом к ней, образованной между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать в течение всего введения инъекции. Нельзя тереть место инъекции после введения.

Техника внутривенного (болюсного) ввода / применения препарата Фленокс ® для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Лечение начинать с болюсной инъекции, после чего немедленно проводить подкожную инъекцию. Для проведения внутривенного болюса из заполненного производителем градуированного шприца с препаратом Фленокс ® , содержащий 40 мг (0,4 мл 4000 анти-Ха MO), 60 мг (0,6 мл 6000 анти-Ха MO) или 80 мг (0 8 мл 8000 анти-Ха MO), необходимо удалить излишнее количество препарата, чтобы в шприце осталась доза 30 мг (0,3 мл 3000 анти-Ха MO).

Эту дозу Фленокс ® вводить в трубку системы для внутривенного введения растворов. Не допускается смешивание или одновременное введение препарата с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств, а следовательно, и для предупреждения их смешивания с препаратом Фленокс ® перед проведением болюсной инъекции препарата Фленокс ® и после него систему необходимо промыть достаточным количеством 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Фленокс ® можно безопасно вводить в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы.

В условиях стационара препарат Фленокс ® можно применять для:

• получения дозы 1 мг / кг (100 анти-Ха МЕ / кг) для первой подкожной инъекции, которую необходимо провести вслед за внутривенной болюсной инъекцией, а также дальнейших доз 1 мг / кг (100 анти-Ха МЕ / кг) , которые необходимо вводить подкожно каждые 12:00;
• получения дозы 0,3 мг / кг (30 анти-Ха МЕ / кг) для болюсного введения больным, которым проводят дальнейшую коронарную ангиопластику. 

В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).

Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким тромбогенным риском. 

Как общее правило, эти рекомендации касаются хирургических процедур, которые проводятся под общей анестезией.

В случае спинальной и эпидуральной анестезии следует взвесить пользу от введения эноксапарина перед операцией и теоретически повышенный риск розвитку спинальной гематомы (см. Раздел «Особенности применения»).

• Схема введения. Препарат Фленокс ® вводить 1 раз в сутки подкожно.
•  Доза. Дозу следует определять на основе оценки риска, который имеет конкретный пациент и вида хирургического вмешательства.

Хирургические операции, которые сопровождаются умеренным риском тромбообразования.

Во время операции, сопровождающиеся умеренным риском тромбообразования, и у пациентов, не имеющих высокого риска тромбоэмболии, эффективная профилактика обеспечивается ежедневным введением препарата Фленокс ® в дозе 20 мг (0,2 мл 2000 анти-Ха МЕ). Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции за 2:00 до операции.

Хирургические операции, которые сопровождаются высоким риском тромбообразования.

Операции на тазобедренном, коленном суставах.

Доза препарата Фленокс ® составляет 40 мг (0,4 мл 4000 анти-Ха) один раз в сутки.

Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции 4000 анти-Xa МЕ (полная доза) по 12:00 перед операцией или первой инъекции 2000 анти-Xa МЕ (половина дозы) по 2:00 перед операцией.

Другие ситуации.

Если существует повышенный риск венозной тромбоэмболии, связанный с видом хирургического вмешательства (особенно при онкологических операциях) и / или с анамнезом пациента (если он перенес случаи венозной тромбоэмболии), следует вводить такую ​​же профилактическую дозу, как и при ортопедических операциях с высоким риском , таких как операции на тазобедренном, коленном суставах.

• Продолжительность лечения.

Лечение НМГ следует продолжать вместе с наложением обычных компрессионных эластичных повязок на ноги, пока пациент сможет полноценно и активно передвигаться:

• при общих операционных вмешательствах лечение НМГ должно продолжаться менее 10 дней, пока у пациента существует риск развития венозной тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»);
• была установлена ​​терапевтическая польза профилактического лечения эноксапарином в дозе 4000 анти-Xa МЕ / сут в течение 4-5 недель после операции на коленном суставе
• если пациент все еще имеет риск венозной тромбоэмболии после рекомендованной продолжительности лечения, следует рассмотреть возможность продолжения профилактической терапии, в частности введение пероральных антикоагулянтов.

Следует отметить, что клиническая польза длительного лечения низкомолекулярных гепаринов или пероральными антикоагулянтами не исследовались.

Профилактика тромбоза глубоких вен у пациентов, находящихся на постельном режиме в связи с острыми терапевтическими заболеваниями.

Рекомендуемая доза Фленокс ® составляет 40 мг (0,4 мл 4000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки подкожно. Фленокс ® назначать минимум на 6 дней, продолжительность лечения — не более 14 дней. Если риск возникновения венозной тромбоэмболии все еще сохраняется, следует проводить длительное профилактическое лечение с применением пероральных антикоагулянтов.

Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения при проведении гемодиализа.

Препарат вводить внутрисосудисто (в внутриартериально катетер или диализный контур).

Для больных, получающих повторные сеансы гемодиализа, профилактика свертывания крови в экстраренальных системе очистки крови обеспечивается введением начальной дозы 100 анти-Xa МЕ / кг в внутриартериально катетер или диализный контур в начале сеанса.

Эта доза вводится внутрисосудисто в виде одноразовой болюсной инъекции. Антикоагулянтного эффекта этой дозы, как правило, достаточно для проведения сеанса гемодиализа, что продолжается 4:00 или меньше. Она может потом корректироваться с учетом значительных индивидуальных колебаний ответа.

Максимальная рекомендованная доза составляет 100 анти-Xa МЕ / кг.

Для гемодиализных пациентов из группы высокого риска кровотечения (особенно при диализе в пре- и постоперативному периоде) или с активной кровотечением, во время сеансов диализа можно применять дозу 50 анти-Xa МЕ / кг (двойной сосудистый доступ) или 75 анти-Xa МЕ / кг (один сосудистый доступ).

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии и не имеет тяжелых клинических симптомов.

Любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен следует немедленно подтвердить с помощью соответствующих методов исследования.

Дозировки.

Фленокс ® назначать подкожно 2 раза в сутки в дозе 100 анти-Ха МЕ / кг каждые 12:00.

У пациентов с массой тела более 100 кг и менее 40 кг коррекция дозы НМГ не изучали. НМГ может быть менее эффективным у пациентов с массой тела более 100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела менее 40 кг. Поэтому необходимо тщательно контролировать клиническое состояние этих пациентов.

Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен.

При лечении с применением низкомолекулярного гепарина следует как можно быстрее перейти на прием пероральных антикоагулянтов, если противопоказания отсутствуют. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая время необходимое для достижения пероральными коагулянтами равновесного состояния, за исключением тех случаев, когда трудно достичь равновесного состояния. Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Рекомендуемая разовая доза Фленокс ® составляет 1 мг / кг (100 анти-Ха МЕ / кг) подкожно каждые 12:00; одновременно назначать ацетилсалициловую кислоту перорально (рекомендованные дозы от 75 до 325 мг перорально после начальной нагрузочной дозы 160 мг).

Продолжительность лечения — не менее 2-8 суток, до клинической стабилизации состояния пациента.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с тромболитических средством у больных, которым проводят дальнейшую коронарную ангиопластику, а также у больных, которым эту процедуру не проводят.

Начальное болюсной инъекции препарата Фленокс ® проводить в дозе 30 мг (0,3 мл 3000 анти-Ха МЕ). После чего подкожно вводить 1 мг / кг (100 анти-Ха МЕ / кг) в течение 15 минут, затем каждые 12:00 (для первых двух подкожных инъекций максимальная суммарная доза составляет 10000 анти-Ха МЕ).

Первую дозу препарата Фленокс ® следует вводить в любое время за 15 минут до или через 30 минут после начала тромболитической терапии. 

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или пока пациента не выпишут из стационара, если госпитализация длится менее 8 дней.

Сопутствующая терапия: после появления симптомов следует как можно быстрее начинать прием ацетилсалициловой кислоты и продолжать в дозе 75-325 мг в день в течение не менее 30 дней, если не показано иначе.

Больные, которым проводят коронарную ангиопластику:

• если с момента последнего подкожного введения препарата Фленокс ® к раздувания баллона прошло менее 8:00, дополнительное введение препарата не требуется;
• если с момента последнего подкожного введения препарата Фленокс ® к раздувания баллона прошло более 8:00, необходимо провести болюсной инъекции 0,3 мг / кг (30 анти-Ха МЕ / кг) препарата Фленокс ® . Для обеспечения точности объемов вводимых инъекционно, рекомендуется развести препарат до 300 анти-Ха МЕ / мл (0,3 мл (3000 анти Ха МЕ) развести в 10 мл растворителя (0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы)) (см. таблицу).

Объемы, необходимые для инъекционного введения, когда разведение осуществляется для больных, которым проводится коронарная ангиопластика 

Пациентам в возрасте от 75 лет, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, начальную болюсной инъекции не проводят. Каждые 12:00 им следует подкожно вводить дозу 0,75 мг / кг (75 анти-Ха МЕ / кг) (только для первых двух инъекций максимальная суммарная доза составляет 75 мг (7500 анти-Ха МЕ).

Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз низкомолекулярного гепарина может привести к геморрагических осложнений.

В случае кровотечения для лечения некоторых больных можно применять протамина сульфат, учитывая следующие факторы:

• эффективность протамина гораздо ниже, чем эффективность, зарегистрированная при передозировках нефракционированного гепарина;
• через побочные реакции (в частности анафилактический шок) следует тщательно взвесить соотношение риск / польза для протамина сульфата.

Нейтрализацию гепарина осуществлять с помощью медленного введения протамина (сульфат или гидрохлорид).

Необходимая доза протамина зависит:

• от введенной дозы гепарина (100 протигепаринових единиц протамина нейтрализуют активность 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если с момента введения эноксапарина натрия прошло не более 8:00;
• от времени, прошедшего с момента введения гепарина:
• возможно введение инфузии 50 протигепаринових единиц протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия, если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8:00 или в случае необходимости во второй дозе протамина;
• если с момента инъекции эноксапарина натрия прошло более 12:00, нет необходимости вводить протамин.

Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, которые получают повторные дозы.

Однако невозможно полностью нейтрализовать анти-Ха активность. Более того, нейтрализация может носить временный характер из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина и в результате может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (2-4) для введения в течение 24 часов.

После попадания низкомолекулярного гепарина в желудок тяжелые осложнения маловероятны даже при больших количествах (таких случаев зарегистрировано не было) через незначительное желудочное и кишечное всасывание препарата.

Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. Наблюдались внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния. Также регистрировались случаи геморрагических осложнений (кровотечения), таких как гематома, экхимозы в местах, отличных от места инъекции, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Геморрагические проявления, главным образом связаны:

• с сопутствующими факторами риска : органическими поражениями со склонностью к кровотечению и определенными комбинациями лекарственных средств (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела
• ; с несоблюдением терапевтических рекомендаций, в частности таких, которые касаются продолжительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии.

Эти побочные реакции вызывали неврологические изменения различной степени тяжести, в том числе длительный и постоянный паралич (см. Раздел «Особенности применения»).

После подкожного введения возможно образование гематомы на месте введения инъекции. Были зарегистрированы случаи боли в месте инъекции, других реакций, включая раздражение, отек в месте инъекции, повышенная чувствительность, воспаления и образования узелков. Этот риск возрастает, если нарушается рекомендованная техника проведения инъекции или применяются неподходящие средства для ее проведения. Воспалительные узелки в месте инъекции, которые проходят через несколько дней, могут возникать вследствие воспаления. Однако это не требует прекращения терапии.

Зарегистрировано тромбоцитопения. Существует два ее типа:

• тип I, то есть наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени (количество тромбоцитов более 100000 / мм 3 ), появляются на ранних этапах (до 5-го дня) и не требуют прекращения лечения;
• тип ИИ, то есть редкие случаи тяжелой иммуноаллергическая тромбоцитопении — гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз был затруднен инфарктом органов или ишемией конечностей. Ее распространенность мало исследована (см. Раздел «Особенности применения»).

Возможно бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов.

Зарегистрированы случаи некроза кожи при применении гепарин. Им может предшествовать появление пурпуры или инфильтрированных и мучительных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.

Возникали проявления системных аллергических реакций (анафилактические / анафилактоидные реакции) или реакций со стороны кожи (крапивница, зуд, эритема, буллезные высыпания), которые в определенных случаях могли приводить к прекращению лечения.

Как и с нефракционированного гепарина, не исключена возможность развития остеопороза при продлении срока лечения.

Нефракционированного гепарина могут вызвать гипоальдостеронизм, который приводит к увеличению плазменных уровней калия. Может возникнуть клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Кратковременное повышение уровней трансаминаз.

Сообщалось о нескольких случаях развития гиперкалиемии. 

Наблюдались случаи васкулита, связанного с повышенной чувствительностью кожи.

Наблюдалась гиперэозинофилия отдельно или одновременно с кожными реакциями, которая приводила к прекращению лечения.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не смешивать с другими лекарственными средствами.

По 0,2 мл, 0,4 мл, 0,6 мл или 0,8 мл в шприце.

По 1 шприцу в блистере. По 1, 2 и 10 блистеров (с препаратом активностью 2000 анти-Ха МЕ, 4000 анти-Ха МЕ, 6000 анти-Ха МЕ) и по 1 и 2 блистера (с препаратом активностью 8000 анти Ха МЕ), вложенных в пачку.

По 2 шприца в блистере. По 1 и 5 блистеров (с препаратом активностью 2000 анти-Ха МЕ, 4000 анти-Ха МЕ, 6000 анти-Ха МЕ) и по 1 блистера (с препаратом активностью 8000 анти Ха МЕ), вложенных в пачку.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата последней актуализации: 02.03.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Предупреждения
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Эпидуральные/спинальные гематомы
У пациентов, получающих низкомолекулярные гепарины или гепариноиды, при проведении нейроаксиальной анестезии или или спинномозговой пункции могут возникать эпидуральные или спинальные гематомы, которые могут привести к длительному или постоянному параличу. Необходимо учитывайть эти риски при назначении пациенту процедур на позвоночнике. Факторы, которые могут увеличить риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, включают: использование постоянных эпидуральных катетеров; одновременное применение других ЛС, влияющих на гемостаз, таких как НПВП, антиагреганты и другие антикоагулянты; травматические или повторные эпидуральные или спинномозговые пункции в анамнезе; деформации позвоночника или операции на позвоночнике в анамнезе.
Оптимальное время между введением эноксапарина натрия и нейроаксиальными процедурами неизвестно.
Необходимо проводить частый мониторинг для выявления любых признаков и симптомов неврологических нарушений. При подозрении на неврологическое расстройство необходимо срочно провести диагностику и лечение.
Необходима тщательная оценка соотношения польза-риск перед нейроаксиальным вмешательством у пациентов, получающих антикоагулянт, или назначением антикоагулянта для тромбопрофилактики (см. Меры предосторожности).

Фармакодинамика

У людей эноксапарин, вводимый п/к в дозе 1,5 мг/кг, характеризуется более высоким соотношением анти-Ха- к анти-IIa-активности (среднее значение ± стандартное отклонение, 14±3,1) (расчет по площади под кривой антифакторная активность-время) по сравнению с гепарином (среднее значение ± стандартное отклонение, 1,22±0,13). Повышение до 1,8 раза по сравнению с контрольными значениями наблюдалось для тромбинового времени и АЧТВ. Применение эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг (концентрация 100 мг/мл) п/к каждые 12 ч у пациентов в одном крупном клиническом исследовании привело к достижению значения АЧТВ 45 с или меньше у большинства пациентов (n=1607). В/в болюсное введение 30 мг эноксапарина натрия, сразу за которым следовало п/к введение в дозе 1 мг/кг, приводило к удлинению АЧТВ до 50 с после инъекции. Среднее удлинение АЧТВ в 1-й день было примерно на 16% больше, чем на 4-й день.

Фармакокинетика

Абсорбция

Изучение фармакокинетики эноксапарина натрия проводилось с использованием концентрации 100 мг/мл. Максимальная активность в отношении антифактора Ха и антитромбина (антифактор IIa) наблюдается через 3–5 ч после п/к инъекции эноксапарина натрия. Средняя максимальная анти-Ха-активность составляла 0,16 МЕ/мл (1,58 мкг/мл) и 0,38 МЕ/мл (3,83 мкг/мл) после п/к введения в дозе 20 и 40 мг соответственно. Средняя (n=46) максимальная анти-Ха-активность составляла 1,1 МЕ/мл в состоянии равновесия у пациентов с нестабильной стенокардией, получавших эноксапарин натрия 1 мг/кг п/к каждые 12 ч в течение 14 дней. Средняя абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к введения в дозе 1,5 мг/кг, оцененная на основе анти-Ха-активности, составляет приблизительно 100% у здоровых субъектов.

В/в болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 30 мг с последующим немедленным п/к введением в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч обеспечивало начальный максимальный уровень анти-Ха-активности 1,16 МЕ/мл (n=16) и среднюю экспозицию, соответствующую 84% от равновесного состояния. Равновесное состояние достигается на 2-й день лечения.

Фармакокинетика эноксапарина натрия близка к линейной в рекомендуемом диапазоне доз. После многократного п/к введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз в день и 1,5 мг/кг 1 раз в день у здоровых добровольцев равновесное состояние достигается на 2-й день со средней экспозицией примерно на 15% выше, чем после однократной дозы. Уровни активности эноксапарина в состоянии равновесия хорошо предсказываются по фармакокинетике однократной дозы. После многократного п/к введения в дозе 1 мг/кг 2 раза в день равновесное состояние достигается с 4-го дня со средней экспозицией примерно на 65% выше, чем после однократной дозы, и средними максимальными и минимальными уровнями активности примерно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно. Основываясь на фармакокинетике эноксапарина натрия, это различие в равновесном состоянии является ожидаемым и находится в пределах терапевтического диапазона.

Хотя клинические исследования не проводились, предполагается, что концентрация эноксапарина натрия 150 мг/мл приведет к антикоагулянтной активности, аналогичной наблюдаемой при концентрациях 100 и 200 мг/мл при той же дозе. При ежедневной п/к инъекции эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг 25 здоровым пациентам мужского и женского пола с использованием концентрации 100 или 200 мг/мл были получены следующие фармакокинетические профили (см. табл. 1).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры¹ через 5 дней п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в день с использованием концентраций 100 или 200 мг/мл

¹ Среднее значение ± стандартное отклонение на 5-й день и 90% ДИ отношения.

² Медиана (диапазон).

Распределение

V_d анти-Ха-активности составляет около 4,3 л.

Элиминация

После в/в введения общий клиренс эноксапарина натрия составляет 26 мл/мин. После в/в введения эноксапарина, меченного гамма-излучателем, ^99mTc, 40% радиоактивности и от 8 до 20% анти-Ха-активности обнаруживались в моче через 24 ч. T_1/2, на основании анти-Ха-активности, составлял от 4,5 ч после однократного п/к введения до примерно 7 ч после повторного введения. Значительная анти-Ха-активность сохраняется в плазме крови в течение примерно 12 ч после введения 40 мг п/к 1 раз в день. После п/к введения кажущийся клиренс (CL/F) эноксапарина натрия составляет примерно 15 мл/мин.

Метаболизм

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием веществ с более низкой молекулярной массой и значительно сниженной биологической активностью. Почечный клиренс активных фрагментов составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40% от дозы.

Особые группы пациентов

Пол. Кажущийся клиренс и максимальная активность, полученные на основе значений уровня антифактора Ха после однократного п/к введения (40 и 60 мг), были немного выше у мужчин, чем у женщин. Источник гендерных различий по этим параметрам окончательно не определен, однако таким фактором может быть масса тела.

Пожилой возраст. Кажущийся клиренс и максимальная активность, полученные на основе значений уровня антифактора Ха после однократного или многократного п/к введения у пожилых пациентов, были близки к таковым у молодых субъектов. После п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз в день средняя AUC анти-Xa-активности на 10-й день была примерно на 15% больше, чем в 1-й день.

Почечная недостаточность. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом антифактора Ха из плазмы и Cl креатинина в равновесном состоянии, что указывает на уменьшение клиренса эноксапарина натрия у пациентов со сниженной функцией почек. Экспозиция антифактора Xa, представленная AUC, в равновесном состоянии незначительно увеличивается у пациентов с нарушением функции почек, имеющих Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин и от 30 до <50 мл/мин, после повторных п/к введений в дозе 40 мг 1 раз в день. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) AUC в равновесном состоянии значительно увеличивается, в среднем на 65%, после повторных п/к введений в дозе 40 мг 1 раз в день.

Гемодиализ. В одном исследовании скорость выведения была аналогичной, но AUC была в два раза выше, чем в контрольной популяции, после однократного в/в введения 0,25 или 0,5 мг/кг.

Печеночная недостаточность. Исследования эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции печени не проводились, и влияние нарушения функции печени на его воздействие неизвестно.

Масса тела. После многократного п/к введения в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в сутки средняя AUC анти-Ха-активности незначительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30–48 кг/м²) по сравнению с группой без ожирения, в то время как максимальная активность не увеличивается. При введении дозы без корректировки на массу тела было обнаружено, что после однократного п/к введения дозы 40 мг, экспозиция антифактора Ха выше на 52% у женщин с низким весом (<45 кг) и на 27% у мужчин с низким весом (<57 кг) по сравнению с пациентами с нормальной массой тела.

ФКВ

Не наблюдалось ФКВ эноксапарина натрия и других тромболитиков при одновременном применении.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала эноксапарина натрия не проводились. Эноксапарин натрия не оказывал мутагенного действия в тестах in vitro, включая тест Эймса, тест на клетках лимфомы мышей, тест хромосомных аберраций в лимфоцитах крови человека и тест хромосомных аберраций в клетках костного мозга у крыс in vivo. Не обнаружено влияния эноксапарина натрия на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут или 141 мг/м²/сут. Максимальная доза для человека в клинических испытаниях составляла 2 мг/кг/сут или 78 мг/м²/сут (при средней массе тела 70 кг, росте 170 см и площади поверхности тела 1,8 м²).

Клинические исследования

Профилактика ТГВ после абдоминальной хирургии у пациентов с факторами риска развития тромбоэмболических осложнений

В абдоминальной хирургии в группу риска включают тех пациентов, кому старше 40 лет, кто страдает ожирением, подвергается операции под общей анестезией продолжительностью более 30 мин или имеет дополнительные факторы риска, такие как злокачественные новообразования, ТГВ в анамнезе или легочная эмболия.

В двойное слепое исследование с параллельными группами было вовлечено 1116 пациентов, перенесших плановую операцию по поводу рака ЖКТ или урогенитального тракта, и 1115 пациентов получили лечение. Возраст пациентов составлял от 32 до 97 лет (средний возраст 67 лет), 52,7% пациентов были мужчины и 47,3% — женщины. Среди пациентов 98% принадлежали к европеоидной расе, 1,1% были афроамериканцами, 0,4% — представителями монголоидной расы и 0,4% — других этнических групп. Эноксапарин натрия в дозе 40 мг, вводимый п/к 1 раз в день за 2 ч до операции и в течение максимум 12 дней после операции, сравнивался по снижению риска развития ТГВ с гепарином в дозе 5000 ЕД, вводимым каждые 8 ч п/к. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии

¹ Венозные тромбоэмболические события включали ТГВ, легочную эмболию и смертельный исход по причине тромбоэмболического события.

Во втором двойном слепом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день сравнивали с гепарином в дозе 5000 ЕД п/к каждые 8 ч у пациентов, перенесших колоректальную операцию (одна треть по поводу рака). В исследование были рандомизированы 1347 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 18 до 92 лет (средний возраст 50,1 года), из них 54,2% были мужчины и 45,8% — женщины. Лечение было начато примерно за 2 ч до операции и продолжалось примерно от 7 до 10 дней после операции. Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после колоректальной хирургии

¹ Венозные тромбоэмболические события включали ТГВ, легочную эмболию и смертельный исход по причине тромбоэмболического события.

Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава

Было показано, что эноксапарин натрия снижает риск развития послеоперационного ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава. В двойном слепом исследовании сравнивали эноксапарин натрия (30 мг каждые 12 ч п/к) с плацебо у пациентов с заменой тазобедренного сустава. В исследование были рандомизированы 100 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов варьировался от 41 до 84 лет (средний возраст 67,1 года), из них 45% были мужчины и 55% — женщины. После установления гемостаза лечение было начато через 12–24 ч после операции и продолжалось в течение 10–14 дней. Данные об эффективности представлены в таблице 4.

Таблица 4

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава в сравнении с плацебо

¹ p=0,0002 по сравнению с плацебо.

² p=0,0134 по сравнению с плацебо.

В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали три режима дозирования эноксапарина натрия у пациентов с заменой тазобедренного сустава. В исследование были рандомизированы 572 пациента, 568 пациентов прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 31 до 88 лет (средний возраст 64,7 года), из них 63% были мужчины и 37% — женщины. Среди пациентов 93% принадлежали к европеоидной расе, 6% были афроамериканцами, менее 1% — представителями монголоидной расы и 1% — других этнических групп. Лечение было начато в течение двух дней после операции и продолжалось от 7 до 11 дней. Данные об эффективности представлены в таблице 5.

Таблица 5

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава при разных режимах дозирования

¹ p=0,0008 по сравнению с эноксапарином натрия в дозе 10 мг 1 раз в день.

² p=0,0168 по сравнению с эноксапарином натрия в дозе 10 мг 1 раз в день.

Не наблюдалось значительных различий между режимами дозирования 30 мг каждые 12 ч и 40 мг 1 раз в день.

В двойном слепом исследовании у пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, сравнивали применение эноксапарина натрия (п/к в дозе 30 мг каждые 12 ч) с плацебо. Всего 132 пациента были рандомизированы в исследование, 131 пациент прошел лечение, из которых 99 перенесли полную замену коленного сустава, а 32 — либо замену коленного сустава, либо остеотомию большеберцовой кости. 99 пациентов с тотальной заменой коленного сустава были в возрасте от 42 до 85 лет (средний возраст 70,2 года), из них 36,4% были мужчины и 63,6% — женщины. После установления гемостаза лечение было начато через 12–24 ч после операции и продолжалось до 15 дней. Частота случаев развития ТГВ, в т.ч. проксимального, была значительно ниже при применении эноксапарина натрия по сравнению с плацебо (табл. 6).

Таблица 6

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене коленного сустава

¹ p=0,0001 по сравнению с плацебо.

² p=0,013 по сравнению с плацебо.

Кроме того, в открытом рандомизированном клиническом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия, вводимый п/к в дозе 30 мг каждые 12 ч у пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, сравнивали с гепарином 5000 ЕД каждые 8 ч, п/к. В исследование были рандомизированы 453 пациента, все они прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 38 до 90 лет (средний возраст 68,5 года), из них 43,7% были мужчин и 56,3% — женщины. Среди них 92,5% принадлежали к европеоидной расе, 5,3% были афроамериканцами и 0,6% — представителями других этнических групп. Лечение начиналось после операции и продолжалось до 14 дней. Частота развития ТГВ при применении эноксапарина натрия была ниже, чем при введении гепарина.

Расширенная профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава

В исследовании расширенной профилактики пациенты, перенесшие операцию по замене тазобедренного сустава, получали эноксапарин натрия во время госпитализации в дозе 40 мг п/к за 12 ч до операции для профилактики послеоперационного ТГВ. В конце периоперационного периода всем пациентам была выполнена двусторонняя венография. Двойным слепым методом пациенты без признаков ВТЭ были рандомизированы для последующего получения либо эноксапарина натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день (n=90), либо плацебо (n=89) в течение 3 нед. В эту фазу исследования было рандомизировано 179 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 47 до 87 лет (средний возраст 69,4 года), из них 57% были мужчины и 43% — женщины. В этой популяции пациентов частота развития ТГВ во время расширенной профилактики была значительно ниже в случае эноксапарина натрия по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 7.

Таблица 7

Эффективность эноксапарина натрия в расширенной профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава

¹ p=0,008 по сравнению с плацебо.

² p=0,537 по сравнению с плацебо.

Во втором исследовании пациенты, перенесшие операцию по замене тазобедренного сустава, получали эноксапарин натрия в дозе 40 мг п/к за 12 ч до операции во время госпитализации. Все пациенты были обследованы на предмет клинических признаков и симптомов ВТЭ. Двойным слепым методом пациенты без клинических признаков и симптомов ВТЭ были рандомизированы для последующего получения либо эноксапарина натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день (n=131), либо плацебо (n=131) в течение 3 нед. В эту фазу исследования были рандомизированы 262 пациента, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 44 до 87 лет (средний возраст 68,5 года), из них 43,1% были мужчин и 56,9% — женщины. Как и в первом исследовании, частота развития ТГВ во время расширенной профилактики была значительно ниже в случае эноксапарина натрия по сравнению с плацебо со статистически значимой разницей как по общему числу случаев развития ТГВ (21 (16%) против 45 (34%); p=0,001), так и по числу случаев развития проксимального ТГВ (8 (6%) против 28 (21%); p=<0,001).

Профилактика ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью при остром заболевании

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами сравнивали применение эноксапарина натрия (20 или 40 мг 1 раз в день п/к) с плацебо в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания (определяется как ходьба на расстояние до <10 м в течение ≤3 дней). В это исследование были включены пациенты с сердечной недостаточностью (классы III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью (не требующей ИВЛ), острой инфекцией (за исключением септического шока) или острым ревматическим заболеванием (острая поясничная или седалищная боль, компрессия позвоночника из-за остеопороза или опухоли, эпизоды острого артрита нижних конечностей). Всего в исследование было включено 1102 пациента, 1073 пациента прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 40 до 97 лет (средний возраст 73 года) с равным соотношением мужчин и женщин. Лечение продолжалось максимум 14 дней (средняя продолжительность 7 дней). При введении в дозе 40 мг 1 раз в день п/к эноксапарин натрия значительно снижал частоту развития ТГВ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 8.

Таблица 8

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью при остром заболевании

¹ Венозные тромбоэмболические события включали ТГВ, легочную эмболию и смертельный исход по причине тромбоэмболического события.

Примерно через 3 мес после включения в исследование частота развития ВТЭ оставалась ниже в группе получавших эноксапарин натрия в дозе 40 мг по сравнению с группой плацебо.

Лечение ТГВ с ТЭЛА или без нее

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей с ТЭЛА или без нее были рандомизированы для лечения в стационаре в группы, получавшие эноксапарин натрия п/к в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в день, эноксапарин натрия п/к в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч или гепарин (болюсное в/в введение в дозе 5000 МЕ с последующей непрерывной инфузией до достижения АЧТВ от 55 до 85 с). В исследование были рандомизированы 900 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 18 до 92 лет (средний возраст 60,7 года), из них 54,7% были мужчины и 45,3% — женщины. Все пациенты в пределах 72 ч после начала применения эноксапарина натрия или гепарина также получали варфарин натрия (доза скорректирована в соответствии с ПВ для достижения МНО от 2 до 3). Применение варфарина натрия продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин или стандартную гепариновую терапию назначали в течение минимум 5 дней и до достижения целевого МНО. Оба режима дозирования эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином в снижении риска рецидивов венозной тромбоэмболии (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 9.

Таблица 9

Эффективность эноксапарина натрия при лечении ТГВ с ТЭЛА или без нее

¹ 95% ДИ для различных режимов дозирования составил: от −3,0 до 3,5 для эноксапарина натрия 1 раз в день по сравнению с гепарином и от −4,2 до 1,7 для эноксапарина натрия каждые 12 ч по сравнению с гепарином.

Аналогичным образом, в многоцентровом открытом исследовании с параллельными группами пациенты с острым проксимальным ТГВ были рандомизированы для получения эноксапарина натрия или гепарина. Пациенты, которые не могли получать амбулаторное лечение, исключались из исследования. Критерии исключения для амбулаторного лечения включали невозможность получить амбулаторную терапию гепарином из-за сопутствующих заболеваний или возможность несоблюдения режима лечения, а также невозможность последующих визитов в амбулаторных условиях из-за географической недоступности. Соответствующие условиям исследования пациенты могли лечиться в больнице, но только пациентам, получавшим эноксапарин натрия, разрешалось проходить лечение дома (72%). Всего в исследование был рандомизирован 501 пациент, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов варьировал от 19 до 96 лет (средний возраст 57,8 года), из них 60,5% были мужчины и 39,5% — женщины. Пациенты были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия (1 мг/кг каждые 12 ч п/к), либо гепарина (болюсное в/в введение в дозе 5000 МЕ с последующей непрерывной инфузией до достижения АЧТВ от 60 до 85 с в стационаре). Все пациенты также получали варфарин натрия, как описано в предыдущем исследовании. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином применялась в течение минимум 5 дней. Эноксапарин натрия был эквивалентен стандартной терапии гепарином в снижении риска рецидива ВТЭ. Данные по эффективности представлены в таблице 10.

Таблица 10

Эффективность эноксапарина натрия при лечении ТГВ

¹ 95% ДИ для различных режимов дозирования составил: от −5,6 до 2,7 для эноксапарина натрия по сравнению с гепарином.

Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q

В многоцентровом двойном слепом исследовании с параллельными группами пациенты, недавно перенесшие нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда без зубца Q, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия (1 мг/кг каждые 12 ч п/к), либо гепарина (болюсное в/в введение в дозе 5000 МЕ с последующей непрерывной инфузией до достижения АЧТВ от 60 до 85 с). В исследование был включен 3171 пациент, лечение прошли 3107 пациентов. Возраст пациентов составлял от 25 до 94 лет (средний возраст 64 года), из них 33,4% пациентов были женщины и 66,6% — мужчины. Среди них 89,8% были представителями европеоидной расы, 4,8% — афроамериканцы, 2% — монголоидной расы и 3,5% — других этнических групп. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в дозе от 100 до 325 мг/сут. Лечение было начато в течение 24 ч после события и продолжалось до клинической стабилизации, процедур реваскуляризации или выписки из больницы с максимальной продолжительностью терапии 8 дней (медиана продолжительности 2,6 дня). Общая частота встречаемости комбинированной тройной конечной точки — смерти, инфаркта миокарда или рецидива стенокардии была ниже при использовании эноксапарина натрия по сравнению с терапией гепарином через 14 дней после начала лечения. Более низкая частота встречаемости тройной конечной точки сохранялась до 30 дней после начала лечения. Эти результаты наблюдались при анализе как у всех рандомизированных, так и всех получивших лечение пациентов (табл. 11).

Таблица 11

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (комбинированная конечная точка — смерть, инфаркт миокарда или рецидив стенокардии)

Общая частота встречаемости смерти или инфаркта миокарда во все контрольные моменты времени была ниже при использовании эноксапарина натрия по сравнению со стандартной терапией гепарином, но это снижение не достигло статистической значимости (табл. 12).

Таблица 12

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (комбинированная конечная точка — смерть или инфаркт миокарда)

Обследование, проведенное через год после лечения (информация была доступна для 92% включенных в исследование пациентов), показало, что общая частота встречаемости смерти, инфаркта миокарда или рецидива стенокардии оставалась ниже в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, по сравнению с применением гепарина (32 против 35,7%).

Срочные процедуры реваскуляризации выполнялись реже в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, по сравнению с применением гепарина: 6,3 против 8,2% в течение 30 дней (p=0,047).

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые подлежали госпитализации в течение 6 ч после начала и подходили для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы в группу в соотношении 1:1 для получения эноксапарина натрия или нефракционированного гепарина.

Применение исследуемого ЛС начинали в период между 15 мин до и 30 мин после начала фибринолитической терапии. Нефракционированный гепарин вводили начиная с в/в болюса 60 Ед/кг (максимум 4000 Ед), а затем в виде инфузии 12 Ед/кг/ч (начальный максимум 1000 Ед/ч), которую регулировали для поддержания АЧТВ в пределах 1,5–2 величин контрольного значения. Продолжительность в/в введения должна была составлять минимум 48 ч. Стратегию дозирования эноксапарина натрия корректировали в зависимости от возраста пациента и функции почек. Пациентам моложе 75 лет эноксапарин натрия вводили в виде однократного в/в болюса в дозе 30 мг плюс п/к доза 1 мг/кг с последующими п/к инъекциями 1 мг/кг каждые 12 ч. Пациентам старше 75 лет в/в болюс не вводили, а п/к доза была снижена до 0,75 мг/кг каждые 12 ч. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный Cl креатинина <30 мл/мин) дозу необходимо было изменять на 1 мг/кг каждые 24 ч. П/к инъекции эноксапарина натрия проводили до выписки из больницы или в течение максимум восьми дней (в зависимости от того, что наступало раньше). Средняя продолжительность применения эноксапарина натрия составляла 6,6 дня, нефракционированного гепарина — 54 ч.

Если в период применения исследуемого ЛС выполнялось чрескожное коронарное вмешательство, пациенты получали антитромботическую поддержку с применением замаскированного исследуемого препарата. Пациентам, получавшим эноксапарин натрия, чрескожное коронарное вмешательство должно было выполняться с применением эноксапарина натрия (без переключения) по ранее установленной схеме без дополнительного дозирования, если последнее п/к введение было менее чем за 8 ч до раздува катетера, и с в/в болюсным введением 0,3 мг/кг, если последнее п/к введение было более чем за 8 ч до раздува катетера. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту минимум в течение 30 дней, 80% пациентов получали фибринспецифический тромболитик (19% тенектеплазу, 5% ретеплазу и 55% алтеплазу) и 20% пациентов получали стрептокиназу.

Средний возраст 20479 пациентов, получивших не менее одной дозы исследуемого ЛС, составлял 60 лет, 76% были мужчины, 87% являлись представителями европеоидной расы, 9,8% — монголоидной расы, 0,2% были афроамериканцами и 2,8% — представителями других этнических групп. Анамнез заболеваний включал перенесенный инфаркт миокарда (13%), гипертензию (44%), сахарный диабет (15%) и ангиографические доказательства ИБС (5%). Сопутствующими ЛС были ацетилсалициловая кислота (95%), бета-адреноблокаторы (86%), ингибиторы АПФ (78%), статины (70%) и клопидогрел (27%). Инфаркт миокарда по локализации был передним у 43%, непередним — у 56% и смешанным — у 1% пациентов.

Первичной конечной точкой эффективности являлась совокупность смерти от любой причины или повторный инфаркт миокарда в первые 30 дней после рандомизации. Последующее наблюдение продолжалось 1 год.

Доля первичной конечной точки эффективности (смерть или повторный инфаркт миокарда) составила 9,9% в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, и 12% у получавших нефракционированный гепарин, снижение относительного риска на 17% (p=0,000003) (табл. 13).

Таблица 13

Эффективность эноксапарина натрия в лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

¹ Срочная реваскуляризация означает эпизоды рецидивирующей ишемии миокарда (без инфаркта), приводящие к клиническому решению о проведении коронарной реваскуляризации во время той же госпитализации.

Положительное действие эноксапарина натрия на первичную конечную точку отмечалось во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, локализацию инфаркта, диабет в анамнезе, перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, введенный фибринолитик и время применения исследуемого препарата.

Положительное действие эноксапарина натрия на первичную конечную точку, наблюдаемое в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода наблюдения.

Частота развития серьезных кровотечений (определяемых как требующие 5 или более доз крови для переливания или снижение гематокрита на 15% или клинически очевидное кровотечение, включая внутричерепное кровоизлияние) в течение 30 дней составила 2,1% в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, и 1,4% при применении нефракционированного гепарина. Частота внутричерепных кровоизлияний в течение 30 дней в этих группах составила 0,8 и 0,7% соответственно. 30-дневное соотношение общей частоты встречаемости смерти, повторного инфаркта миокарда или показателя чистой клинической пользы было значительно ниже в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия (10,1%) по сравнению с получавшими гепарин (12,2%).

Профилактика тромбоза глубоких вен, который может привести к ТЭЛА у пациентов, подвергающихся абдоминальной хирургии, имеющих факторы риска развития тромбоэмболических осложнений, у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, во время и после госпитализации, у пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, а также у больных, которые подвержены риску развития тромбоэмболических осложнений из-за сильно ограниченной подвижности во время острого заболевания.

Лечение острого тромбоза глубоких вен:

— стационарное лечение острого тромбоза глубоких вен с легочной эмболией или без нее при введении в сочетании с варфарином;

— амбулаторное лечение острого тромбоза глубоких вен без легочной эмболии при введении в сочетании с варфарином.

Профилактика ишемических осложнений нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Было показано, что эноксапарин натрия при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой снижает риск комбинированной конечной точки, включающей повторный инфаркт миокарда или смертельный исход, у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получающих тромболитическую терапию, или которым выполнено чрескожное коронарное вмешательство.

В испытаниях, проведенных на животных, наблюдался плацентарный перенос эноксапарина натрия. Данные ретроспективного когортного исследования у женщин, включавшего 693 живорожденных, и данные, полученные в испытаниях на животных, позволяют предположить, что применение эноксапарина натрия не увеличивает риск серьезных аномалий развития плода.

Беременность, как состояние, создает повышенный риск развития тромбоэмболии, который еще выше у женщин с тромбоэмболическими заболеваниями и некоторыми сопутствующими состояниями с высокими факторами риска. Достаточных исследований не проводилось, но беременные женщины с механическими протезами клапанов сердца могут подвергаться еще более высокому риску развития тромбоза (см. «Меры предосторожности»).

Беременные женщины с тромбоэмболическими заболеваниями, в т.ч. с механическими протезами клапанов сердца, а также с наследственными или приобретенными тромбофилиями, имеют повышенный риск других материнских осложнений и потери плода независимо от типа используемого антикоагулянта.

Все пациенты, получающие антикоагулянты, в т.ч. беременные женщины, подвержены риску развития кровотечения. Беременные женщины, получающие эноксапарин натрия, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития кровотечения или чрезмерной антикоагуляции. Следует использовать антикоагулянт с наиболее коротким действием. Кровоизлияние может произойти в любом месте и привести к смерти матери и/или плода.

Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода и матери при применении эноксапарина натрия во время беременности.

Неизвестно, влияет ли мониторинг активности антифактора Ха и корректировка дозы (по масссе тела или активности антифактора Ха) эноксапарина натрия на его безопасность и эффективность применения во время беременности.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. В ретроспективном исследовании были изучены данные о 604 женщинах, которые применяли эноксапарин натрия во время беременности. В общей сложности 624 беременности привели к появлению 693 живорожденных. У 63 женщин отмечено 72 геморрагических события (11 серьезных). Имелось 14 случаев неонатального кровотечения. Частота серьезных врожденных аномалий живорожденных младенцев (2,5%) была аналогична фоновой.

Имеются пострегистрационные сообщения о гибели плода при применении эноксапарина натрия у беременных женщин. Причинно-следственная связь в этих случаях не установлена. Оценку этих случаев усложняют недостаточные данные, наличие основного заболевания и возможность неадекватной антикоагуляции.

Имеются данные клинического исследования с применением эноксапарина натрия у беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца (см. «Меры предосторожности»).

Тератологические исследования, проведенные на беременных крысах и кроликах при п/к дозах эноксапарина, которые в 15 раз превышают рекомендуемую дозу для человека (по сравнению с максимальной рекомендованной суточной дозой 2 мг/кг), показали отсутствие доказательств тератогенности или фетотоксичности эноксапарина натрия. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, эноксапарин натрия следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Неизвестно, выделяется ли эноксапарин натрия с грудным молоком. У кормящих крыс проникновение эноксапарина или его метаболитов с молоком очень ограничено. Нет информации о влиянии эноксапарина или его метаболитов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в эноксапарине натрия и любые возможные побочные действия у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, возникшие от применения этого ЛС или из-за материнских заболеваний.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях какого-либо ЛС, не может напрямую сравниваться с частотой этих реакций в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Во время клинических исследований по одобренным показаниям эноксапарин натрия получали 15918 пациентов. Среди них 1228 пациентов с факторами риска развития тромбоэмболических осложнений получали эноксапарин для профилактики ТГВ после абдоминальных операций, 1368 — для профилактики ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, 711 — для профилактики ТГВ при сильно ограниченной подвижности во время острой болезни, 1578 — для профилактики ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, 10176 — для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и 857 — для лечения ТГВ с ТЭЛА или без нее. Дозы эноксапарина в клинических исследованиях для профилактики ТГВ после операций на брюшной полости и по замене тазобедренного или коленного сустава или у больных с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания варьировали от 40 мг п/к 1 раз в день до 30 мг п/к 2 раза в день. В клинических исследованиях по профилактике ишемических осложнений нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза составляла 1 мг/кг каждые 12 ч, а в клинических исследованиях лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST дозы эноксапарина натрия составляли 30 мг в виде в/в болюсной инъекции с последующим п/к введением в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч.

Геморрагия

Данные о случаях развития серьезных кровотечений в ходе клинических исследований эноксапарина натрия приведены в таблицах 14–19.

Таблица 14

Эпизоды серьезного кровотечения после абдоминальной и колоректальной хирургии¹

¹ Осложнения, связанные с кровотечением, считались серьезными, если кровотечение вызвало значительное клиническое событие или оно сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови. Забрюшинные, внутриглазные и внутричерепные кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные.

Таблица 15

Эпизоды серьезного кровотечения после операций по замене тазобедренного или коленного сустава¹

¹ Осложнения, связанные с кровотечением, считались серьезными, если кровотечение вызвало значительное клиническое событие или оно сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови. Забрюшинные и внутричерепные кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные. При операциях по замене коленного сустава внутриглазные кровотечения также рассматривались как серьезные.

² Эноксапарин натрия, 30 мг каждые 12 ч п/к с началом введения через 12–24 ч после операции и в последующие 14 дней.

³ Эноксапарин натрия, 40 мг п/к 1 раз в день за 12 ч до операции и в течение 7 дней после операции.

⁴ Эноксапарин натрия, 40 мг п/к 1 раз в день в течение 21 дня после выписки.

Таблица 16

Эпизоды серьезного кровотечения у больных с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания¹

¹ Осложнения, связанные с кровотечением, считались серьезными, если кровоизлияние вызвало значимое клиническое событие, или оно вызвало снижение уровня Hb на ≥2 г/дл или переливание 2 или более доз крови. Забрюшинные и внутричерепные кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные, хотя в ходе исследований о них не сообщалось.

² Случаи развития серьезного кровотечения в течение 24 ч после введения последней дозы.

Таблица 17

Эпизоды серьезного кровотечения при ТГВ с легочной эмболией или без нее¹

¹ Осложнения, связанные с кровотечением, считались серьезными, если кровотечение вызвало значительное клиническое событие, или оно сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови. Забрюшинные, внутриглазные и внутричерепные кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные.

² После применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином все пациенты также получали варфарин натрия (доза, скорректированная в соответствии с ПВ для достижения МНО от 2 до 3), начиная в пределах 72 ч после окончания терапии и продолжая в течение до 90 дней.

Таблица 18

Эпизоды серьезного кровотечения при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q¹

¹ Осложнения, связанные с кровотечением, считались серьезными, если кровотечение вызвало значимое клиническое событие, или оно сопровождалось снижением уровня Hb на ≥3 г/дл или переливанием 2 или более доз крови. Внутриглазные, забрюшинные и внутричерепные кровоизлияния всегда считались серьезными.

² Случаи развития серьезного кровотечения в течение 12 ч после применения ЛС.

³ Одновременно назначалась ацетилсалициловая кислота в дозах от 100 до 325 мг/сут.

Таблица 19

Эпизоды серьезного кровотечения при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST

¹ Случаи серьезного кровотечения (включая внутричерепное кровоизлияние), развившегося в период до 30 дней.

² Кровотечение считалось серьезным, если оно вызывало значимое клиническое событие, связанное со снижением уровня Hb на ≥5 г/дл. Внутричерепное кровоизлияние всегда рассматривалось как серьезное.

Повышение уровня сывороточных аминотрансфераз

Бессимптомное повышение уровня АСТ и АЛТ более чем 3×ВГН лабораторного референсного диапазона было зарегистрировано у 6,1 и 5,9% пациентов соответственно во время применения эноксапарина натрия.

Так как определение уровня аминотрансфераз имеет большое значение в дифференциальной диагностике инфаркта миокарда, заболеваний печени и легочной эмболии, повышение, которое может быть связано с применением таких ЛС, как эноксапарин натрия, следует интерпретировать с осторожностью.

Реакции в месте введения

После п/к инъекции эноксапарина натрия могут возникать такие местные реакции, как раздражение, боль, гематома, экхимоз и эритема.

Побочные реакции у пациентов, получавших эноксапарин натрия для профилактики или лечения ТГВ, легочной эмболии

Ниже представлены другие побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой не менее 2%, которые предположительно, возможно, или вероятно были связаны с применением эноксапарина натрия, гепарина или плацебо в клинических исследованиях с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава, абдоминальные или колоректальные операции или получивших лечение ТГВ (табл. 20–23).

Таблица 20

Побочные реакции, возникавшиие с частотой ≥2% у пациентов, получавших эноксапарин и перенесших абдоминальное или колоректальное хирургическое вмешательство

Таблица 21

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших эноксапарин и перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава

¹ Данные получены при применении эноксапарина натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день, начатом за 12 ч до операции, у 288 пациентов после операции по замене тазобедренного сустава, которые получали его в периоперационный период в одном открытом клиническом исследовании.

² Данные получены при применении эноксапарина натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день, вводимого в слепом режиме для профилактики в конце периоперационного периода, у 131 из всего 288 пациентов после операции по замене тазобедренного сустава в течение 21 дня в одном клиническом исследовании.

Таблица 22

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания, получавших эноксапарин натрия

Таблица 23

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших эноксапарин натрия и проходящих лечение ТГВ с легочной эмболией или без нее

Нежелательные реакции у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, получавших эноксапарин натрия

Сообщалось, что негеморрагические клинические события, связанные с применением эноксапарина натрия, встречались с частотой ≤1%. Незначительные геморрагические явления, в первую очередь экхимоз в месте инъекции и гематомы, чаще регистрировались у пациентов, получавших эноксапарин натрия п/к, чем у пациентов, получавших гепарин в/в. Ниже представлены серьезные нежелательные реакции при применении эноксапарина натрия или гепарина в клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, частота которых составляла не менее 0,5% в группе получавших эноксапарин натрия (табл. 24).

Таблица 24

Серьезные нежелательные реакции, возникавшие с частотой ≥0,5% у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, получавших эноксапарин натрия

Побочные реакции у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получавших эноксапарин натрия

В клиническом исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST частота тромбоцитопении составляла 1,5%.

Пострегистрационный опыт

Во время пострегистрационного применения эноксапарина натрия были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Имелись сообщения об образовании эпидуральной или спинальной гематомы при одновременном применении эноксапарина натрия и спинальной/эпидуральной анестезии или выполнении спинальной пункции. Большинству пациентов был установлен постоянный эпидуральный катетер в послеоперационном периоде для обезболивания, или они получали дополнительные ЛС, влияющие на гемостаз, такие как НПВС. Многие эпидуральные или спинномозговые гематомы вызвали неврологические повреждения, включая долгосрочный или постоянный паралич.

Имеются сообщения о таких побочных реакциях, как местные реакции в месте инъекции (например, узелки, воспаление, мокнутие), системные аллергические реакции (например, зуд, крапивница, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок), везикулобуллезная сыпь, случаи гиперчувствительности, кожный васкулит, пурпура, некроз кожи (возникающие в месте инъекции или на расстоянии от него), тромбоцитоз и тромбоцитопения с тромбозом (см. «Меры предосторожности»).

Сообщалось о случаях развития гиперкалиемии. Большинство этих случаев наблюдалось у пациентов, имевших также состояния, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии (например, почечная дисфункция, применение сопутствующих калийсберегающих ЛС, дополнительное введение калия, гематома в тканях тела).

Сообщалось также об очень редких случаях развития гиперлипидемии; один случай гиперлипидемии с выраженной гипертриглицеридемией у беременной женщины с диабетом, причинно-следственная связь не установлена.

Сообщалось о случаях головной боли, геморрагической анемии, эозинофилии, алопеции, гепатоцеллюлярного и холестатического поражения печени.

Сообщалось также о развитии остеопороза после длительного лечения.

Симптомы: случайная передозировка эноксапарина натрия может привести к геморрагическим осложнениям.

Лечение: инъекции эноксапарина натрия можно в значительной степени нейтрализовать медленным в/в введением протамина сульфата (1% раствор). Доза протамина сульфата должна быть равна дозе введенного эноксапарина натрия: следует ввести 1 мг сульфата протамина, чтобы нейтрализовать 1 мг эноксапарина натрия, если он применялся в предыдущие 8 ч. Инфузия 0,5 мг протамина на 1 мг эноксапарина натрия может быть введена, если эноксапарин натрия был введен более чем за 8 ч до протамина или если было определено, что требуется вторая доза протамина. Вторая инфузия 0,5 мг сульфата протамина на 1 мг эноксапарина натрия может быть назначена, если АЧТВ, измеренное через 2–4 ч после первой инфузии, остается продолжительным. Если с момента последней инъекции эноксапарина натрия прошло по крайней мере 12 ч, введение протамина может не потребоваться, однако даже при более высоких дозах протамина АЧТВ может оставаться выше, чем после введения гепарина. Во всех случаях активность антифактора Ха никогда полностью не нейтрализуется (максимум около 60%). Следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать передозировки протамина сульфата. Применение протамина сульфата может вызвать тяжелые гипотензивные и анафилактоидные реакции. Поскольку сообщалось о фатальных реакциях, часто напоминающих анафилаксию, протамина сульфат следует назначать только тогда, когда доступны методы реанимации и лечения анафилактического шока.

Повышенный риск развития кровоизлияния

Сообщалось о случаях эпидурального или спинального кровоизлияния и развития последующих гематом при применении эноксапарина натрия и эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или процедур спинномозговой пункции, что приводило к длительному или постоянному параличу. Риск этих событий выше при использовании послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров с одновременным применением дополнительных ЛС, влияющих на гемостаз, таких как НПВС, при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции или у пациентов с хирургическим вмешательством на позвоночнике или деформацией позвоночника (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Чтобы снизить потенциальный риск развития кровотечения, связанного с одновременным использованием эноксапарина натрия и эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинномозговой пункции, размещение или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего выполнять при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия, однако точное время достижения такого эффекта у каждого пациента неизвестно.

Установку или удаление катетера следует отложить по крайней мере на 12 ч после применения более низких доз (30 мг 1 или 2 раза в день или 40 мг 1 раз в день) эноксапарина натрия и не менее чем на 24 ч после применения более высоких доз (0,75 мг/сут 2 раза в день в день, 1 мг/кг 2 раза в день или 1,5 мг/кг 1 раз в день). Уровень антиХа остается определяемым в эти временные точки, и эти отсрочки не являются гарантией того, что можно будет избежать нейроаксиальной гематомы. Пациенты, получающие дозу 0,75 мг/кг 2 раза в день или 1 мг/кг 2 раза в день, не должны получать вторую дозу эноксапарина натрия при схеме дозирования 2 раза в день, чтобы обеспечить более длительный интервал перед установкой или удалением катетера. Хотя конкретные рекомендации относительно времени введения следующей дозы эноксапарина натрия после удаления катетера не могут быть сделаны, аналогичным образом следует рассмотреть возможность отложить применение следующей дозы как минимум на 4 ч, что основано на оценке пользы и риска с учетом как риска развития тромбоза, так и кровотечения, принимая во внимание процедуру и факторы риска, имеющиеся у пациента. Для пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин необходимо, учитывая более продолжительную элиминацию эноксапарина натрия, рассмотреть возможность удвоения сроков удаления катетера по крайней мере на 24 ч для более низкой предписанной дозы (30 мг 1 раз в день) и не менее 48 ч для более высокой (1 мг/кг/сут).

Если антикоагулянтная терапия назначается в условиях с применением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинномозговой пункции, необходимо проводить частый мониторинг для выявления любых признаков и симптомов неврологического нарушения, таких как боль в средней части спины, сенсорный и двигательный дефицит (онемение или слабость в нижних конечностях), а также дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. При появлении любого из вышеперечисленных признаков или симптомов пациент должен сообщить о них врачу. При подозрении на признаки или симптомы гематомы позвоночника необходимо срочно провести диагностику и лечение, включая декомпрессию спинного мозга, даже если такое лечение не может предотвратить или снять неврологические последствия.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью в случаях повышенного риска развития кровоизлияния, таких как бактериальный эндокардит, врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови, активные язвенные и ангиодиспластические заболевания ЖКТ, геморрагический инсульт или вскоре после операции на головном мозге, позвоночнике или офтальмологической операции, а также у пациентов, получавших сопутствующее лечение с применением ингибиторов агрегации тромбоцитов.

Сообщалось о развитии больших кровоизлияний, включая забрюшинное и внутричерепное. Некоторые из этих случаев закончились смертельным исходом.

Во время применения эноксапарина натрия кровотечение может возникнуть в любом месте. Необъяснимое падение уровня гематокрита или АД должно стать основанием для поиска места кровотечения.

Повышенный риск развития кровотечения после процедур чрескожной коронарной реваскуляризации (ЧКРВ)

Чтобы свести к минимуму риск развития кровотечения после вмешательства на сосудах во время лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, необходимо точно соблюдать рекомендуемые интервалы между дозами эноксапарина натрия. После ЧКРВ важно добиться гемостаза в месте пункции.

При использовании устройства для закрытия сосуда интродьюсер можно удалить сразу. Удаление интродьюсера с последующей ручной компрессией следует проводить через 6 ч после последнего в/в или п/к введения эноксапарина натрия. Если применение эноксапарина натрия будет продолжено, следующую запланированную дозу следует ввести не раньше чем через 6–8 ч после удаления интродьюсера. Место процедуры следует наблюдать на предмет развития признаков кровотечения или образования гематомы.

Повышенный риск развития кровоизлияния у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Эноксапарин натрия следует с осторожностью назначать пациентам с геморрагическим диатезом, неконтролируемой артериальной гипертензией или недавней язвой ЖКТ в анамнезе, диабетической ретинопатией, нарушением функции почек и геморрагией.

Риск развития ГИТ с тромбозом или без него

Эноксапарин натрия может вызывать ГИТ или гепарининдуцированную тромбоцитопению с тромбозом (ГИТТ). ГИТТ может привести к инфаркту органа, ишемии конечностей или смерти. Необходимо установить мониторинг тромбоцитопении любой степени.

Применение эноксапарина натрия у пациентов с историей иммуноопосредованной ГИТ в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител противопоказано (см. «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия можно применять у пациентов с ГИТ в анамнезе, только если с момента предыдущего эпизода ГИТ прошло более 100 дней и в крови отсутствуют антитела. Поскольку ГИТ все еще может возникать в этих обстоятельствах, решение об использовании эноксапарина натрия в таком случае должно быть принято только после тщательной оценки соотношения польза-риск и рассмотрения альтернативных методов лечения, не связанных с применением гепарина.

Тромбоцитопения

При применении эноксапарина натрия может развиться тромбоцитопения. Умеренная тромбоцитопения (количество тромбоцитов от 100000/мм³ до 50000/мм³) наблюдалась у 1,3% пациентов, получавших эноксапарин натрия, 1,2% пациентов, получавших гепарин, и 0,7% пациентов, получавших плацебо в клинических исследованиях. Количество тромбоцитов менее 50000/мм³ в тех же исследованиях наблюдалось у 0,1% пациентов, получавших эноксапарин натрия, у 0,2% пациентов, получавших гепарин, и 0,4% пациентов, получавших плацебо.

Следует внимательно следить за появлением тромбоцитопении любой степени. Если количество тромбоцитов становится ниже 100000/мм³, применение эноксапарина натрия следует прекратить.

Взаимозаменяемость с другими гепаринами

Эноксапарин натрия нельзя использовать взаимозаменяемо (по единицам измерения) с гепарином или другими низкомолекулярными гепаринами, поскольку они различаются по процессу производства, молекулярно-массовому распределению, анти-Ха- и анти-IIa-активности, единицам измерения и дозировке. У каждого из этих ЛС имеется собственная инструкция по применению.

Пациенты с механическими протезами клапанов сердца

Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у пациентов с механическими протезами сердечных клапанов изучено недостаточно, и отсутствуют адекватные иследования по его долгосрочному использованию в этой популяции пациентов. Сообщалось о единичных случаях тромбоза протеза клапана сердца у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин натрия для тромбопрофилактики.

Использование эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца может привести к тромбозу протеза. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин натрия (1 мг/кг 2 раза в день) для снижения риска развития тромбоэмболии, у 2 из 8 женщин образование сгустков привело к закупорке клапана и смерти матери и плода. Ни один из пациентов в группе получавших гепарин/варфарин (0 из 4 женщин) не умер. Также были отдельные пострегистрационные сообщения о развитии тромбоза протеза у беременных с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин натрия для тромбопрофилактики. Женщины с механическими протезами клапанов сердца могут быть подвержены более высокому риску развития тромбоэмболии во время беременности и имеют более высокий уровень потери плода в результате мертворождения, самопроизвольного аборта и преждевременных родов. Следовательно, может потребоваться частый мониторинг максимального и минимального уровней антифактора Ха и корректировка дозы.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность эноксапарина натрия в педиатрической практике не установлены. Эноксапарин натрия не одобрен для применения у новорожденных и младенцев.

Пожилой возраст. Более 2800 пациентов в возрасте 65 лет и старше получали эноксапарин натрия в ходе клинических исследований для профилактики ТГВ в хирургии бедра, колена и брюшной полости или лечения ТГВ, профилактики ишемических осложнений нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. Эффективность эноксапарина натрия в пожилом возрасте (≥65 лет) была аналогична таковой у более молодых пациентов (<65 лет). Частота развития кровотечений была сходной у пожилых и молодых пациентов, когда применялись дозы 30 мг каждые 12 ч или 40 мг 1 раз в день. Частота развития кровотечений у пожилых пациентов была выше по сравнению с более молодыми, когда эноксапарин натрия вводили в дозах 1,5 мг/кг 1 раз в день или 1 мг/кг каждые 12 ч. Риск развития кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия, увеличивается с возрастом. Серьезные побочные эффекты увеличивались с возрастом у пациентов, получавших эноксапарин натрия.

Другой клинический опыт (включая пострегистрационное наблюдение и отчеты) не выявил дополнительных различий в безопасности применения эноксапарина натрия у пожилых и более молодых пациентов. Рекомендуется внимательно следить за интервалами дозирования и приемом сопутствующих ЛС (особенно антиагрегантов). Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, у которых может наблюдаться задержка выведения эноксапарина. Следует рассмотреть возможность наблюдения за пожилыми пациентами с низкой массой тела (<45 кг) и предрасположенными к снижению функции почек.

В клиническом исследовании лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST не выявлено различий в эффективности применения эноксапарина натрия у пациентов в возрасте ≥75 лет (n=1241) и моложе 75 лет (n=9015). Пациенты в возрасте ≥75 лет не получали 30 мг в/в болюсно до перехода к обычному режиму дозирования, а доза при п/к введении корректировалась до 0,75 мг/кг каждые 12 ч. Частота развития кровотечений была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами более молодого возраста (<65 лет).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция эноксапарина натрия. За состоянием таких пациентов следует установить внимательное наблюдение на предмет развития признаков и симптомов кровотечения. Поскольку экспозиция эноксапарина натрия значительно увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), рекомендуется корректировка терапевтических и профилактических доз. У пациентов с Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин и от 50 до 80 мл/мин корректировка дозы не рекомендуется. У пациентов с почечной недостаточностью применение эноксапарина натрия было связано с развитием гиперкалиемии (см. «Побочные действия»).

Пациенты с низкой массой тела. У женщин и мужчин с низким весом (<45 и <57 кг соответственно) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без корректировки в соответствии с массой тела). За состоянием таких пациентов следует установить внимательное наблюдение на предмет развития признаков и симптомов кровотечения.

Пациенты с ожирением. Пациенты с ожирением имеют более высокий риск развития тромбоэмболии. Безопасность и эффективность применения профилактических доз эноксапарина натрия у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) достаточно не установлены, и нет единого мнения о необходимости корректировки дозы. За состоянием таких пациентов следует установить внимательное наблюдение на предмет развития признаков и симптомов тромбоэмболии.

Внешний вид товара может отличаться