Флукап инструкция по применению цена отзывы

Клинические характеристики

Дальнейшая информация

Помните, храните эти и все другие лекарства в недоступном для детей месте,
никогда не передавайте свои лекарства другим и используйте Флукап только по назначению
врача.

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация,
которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам.

Внимание: Перевод на русский язык, выполнен редакторской командой Tabletki.info.

Авторское право:

• Гетеро Лабз Лимитед
• http://www.drlz.com.ua — Государственный реестр ЛС Украины

Фармакодинамика

Осельтамивира
фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира
карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов
нейраминидазы вируса, гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности
вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения
образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего
распространения вируса в организме.

Осельтамивира
карбоксилат in vitro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа А и В.
Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию
in vitro. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность
in vivo вирусов гриппа А и В в испытаниях моделей гриппа на животных, при дозах
аналогичных приему человеком 75 мг 2 раза в день.

Противовирусная
активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными
исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.

Значение медианы
ингибирующей концентрации (IC50) осельтамивира в отношении фермента
нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0,1 нМ до 1,3
нМ, для гриппа В было 2,6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось
о более высоких значениях IC50 для гриппа В ‒ вплоть до 8,5 нМ.

Клинические
исследования

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа

Данное показание
базируется на клинических исследованиях естественных случаев гриппа, в которых
преобладающим был грипп А.

Осельтамивир
эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому
статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом
пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и
отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ITT), первичная
эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении
вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получающей лечение, инфекция гриппа
подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из всех
пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех
пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или респираторными
заболеваниями 62% являлись положительными в отношении вируса гриппа. Во всех
клинических исследованиях фазы III пациенты рекрутировались только в период
эпидемии гриппа в данной местности.

Взрослые и
подростки в возрасте 13 лет и старше

Отбирались те
пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36
часов, у которых была лихорадка ≥37,8°C,
сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные
симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах,
озноб/потливость, недомогание, слабость или головная боль). В объединенном
анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа
(n=2413), включенных в исследования лечения, назначение осельтамивира
75 мг 2 раза в день в течение 5 дней снизило среднюю
продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5,2 дня
(95 % ДИ 4,9-5,5 дня) до 4,2 дня (95 % ДИ 4,0-4,4 дня; р≤0,0001).

Доля пациентов,
у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие
лечения антибиотиками (в основном бронхит), уменьшилась с 12,7 %
(135/1063) в группе плацебо до 8,6 % (116/1350) у пациентов, получавших
лечение осельтамивиром (р=0,0012).

Лечение
гриппа в популяциях высокого риска

Средняя
продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у пожилых субъектов (≥65
лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей,
получавших осельтамивир 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней. В
группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода температуры
на один день. У пожилых пациентов, положительных в отношении вируса гриппа, под
действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения
осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками
(в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у
пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0,0156).

У положительных
в отношении вируса гриппа пациентов, страдающих хроническими заболеваниями
сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций
нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом
бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей
осельтамивир ‒ 14% (16/118) (р=0,5976).

Лечение
гриппа при беременности

Контролируемые
клинические исследования по использованию осельтамивира в период беременности
не проводились, однако, имеется доказательство пользы данного режима
дозирования у данной популяции пациентов, основанное на данных
постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований, в виде более
низкой заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа
указывают на более низкую концентрацию активного метаболита, однако
регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не
рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые популяции»).

Лечение
гриппа у детей

В исследовании
здоровых в других отношениях детей (65% положительных в отношении гриппозной
инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), у которых была
лихорадка (≥37,8°С) вместе с кашлем или насморком, 67% инфицированных гриппом
пациентов были заражены гриппом А и 33% ‒ гриппом В. Лечение
осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов
заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что
определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья,
активности, уменьшение температуры, кашля и насморка) на 1,5 дня (95 % ДИ
0,6-2,2 дня; р<0.0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал
частоту возникновения острого воспаления среднего уха с 26,5 % (53/200) в
группе плацебо до 16 % (29/183) в группе принимавших осельтамивир (р=0,013).

В другое
исследование были включены 334 больных астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из
которых 53,6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение
осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась.
На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного
выдоха за 1 секунду увеличивался на 10,8% в группе принимавших осельтамивир, в
сравнении с 4,7% в группе плацебо (р=0,0148).

Европейское
агентство лекарственных средств (ЕМА) отсрочило необходимость подавать
результаты исследований осельтамивира в одной или более подгруппах педиатрической
популяции больных гриппом. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения
информации по использованию в педиатрической популяции.

Показание к
применению у детей до 1 года основано на экстраполяции данных по эффективности
у детей старшего возраста; рекомендованный режим дозирования базируется на
данных фармакокинетического моделирования (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лечение
инфекции гриппа В

В целом, 15%
положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа
В; по данным различных исследований эта пропорция варьировала от 1 до 33%.
Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не
отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения
анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все
исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для
исчезновения всех симптомов, на 0,7 дня (95 % ДИ 0,1-1,6 дня; р=0,022) и
продолжительность лихорадки (≥37,8°С), кашля и насморка на один день (95% ДИ 0,4-1,7
дней; р<0.001), по сравнению с плацебо.

Лечение
гриппа у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом

Рандомизированное
двойное слепое исследование по оценке безопасности и характеристике эффектов
осельтамивира на развитие резистентного вируса гриппа (первичный анализ) у
инфицированных гриппом взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом включало в
себя 151 пациента, подходящего для оценки эффективности осельтамивира
(вторичный анализ, не усилен). Исследование включало пациентов с
трансплантированным солидным органом [SOT],
пациентов с пересаженными гемопоэтическими стволовыми клетками [HSCT], ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток CD4+ <500 клеток/ мм³, пациентов,
получающих системную иммуносупрессивную терапию, а также пациентов с
гематологической злокачественной опухолью. Эти пациенты были рандомизированы
для лечения в течение 96 часов с момента появления симптомов с использованием
стандартной дозы (73 пациента) или двойной дозы (78 пациентов) осельтамивира на
протяжении 10 дней.

Медиана времени
до разрешения симптомов (TTRS) была схожа
между группой приема стандартной дозы (103,4 часа [95% ДИ 75,4-122,7]) и
группой приема двойной дозы (107,2 часа [95% ДИ 63,9-140,0]). Количество
пациентов с вторичными инфекциями из группы приема стандартной дозы и двойной
дозы было сопоставимо (8,2% против 5,1%).

Исследование
фармакокинетики и фармакодинамики было проведено у детей с тяжелым
иммунодефицитом (≤12 лет, n=30), получавших стандартную дозу (75 мг или с
поправкой на вес дважды в день) по сравнению с тройной дозой (225 мг или с
поправкой на вес дважды в день) осельтамивира в течение адаптивного периода
дозирования от 5 до 20 дней в зависимости от продолжительности выделения вируса
(средняя продолжительность лечения: 9 дней). Ни один из пациентов в группе
стандартной дозы и 2 пациента в группе тройной дозы сообщили о вторичных
бактериальных инфекциях (бронхите и синусите).

Профилактика
гриппа

Эффективность
осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована
в исследовании профилактики после контакта в семьях и двух сезонных
исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первым показателем
эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа.
Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и
от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих лечения для
предупреждения гриппа (number needed to treat ‒ NNT).

Профилактика
после контакта

В одном
исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12,6% были
вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг 1
раз в день в пределах двух суток после развития симптомов у больного и
продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа у больных был подтвержден в 163
случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения
клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших со случаями подтвержденного
гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира
(92% уменьшение [95% ДИ 6-16; р≤0.0001]). У лиц, контактировавших со случаями
подтвержденного гриппа, количество случаев, требующих лечения (NNT ‒ number
needed to treat) составляло 10 (95% ДИ 9-12); и 16 у всех участников
исследования (ITT) (95% ДИ 15-19) вне зависимости от статуса инфицированности
вирусом гриппа источника инфекции. Эффективность осельтамивира для
предупреждения гриппа в естественных условиях продемонстрирована в исследовании
профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в
возрасте от 1 до 12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве
контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была
частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного
гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции
частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в
семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе не получавших профилактики, до 7%
(10/135) в группе, получивших профилактику (62,7% уменьшение [95% ДИ 26,0-81,2;
р=0.0042]). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения
гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе не получавших профилактики до 11% (9/84)
в группе, получавших профилактику (58,5% уменьшение [95% ДИ 15,6-79,6; р=0,0114]).

В соответствии с
анализом подгруппы 1-12-летних детей, у которых заметно уменьшалась частота
возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19%
(21/111) в группе не получавших профилактику до 7% (7/104) в группе, получавших
профилактику (64,4% уменьшение [95% ДИ 15,8-85,0; р=0,0188]). Среди детей,
которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения
лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в
группе, не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе, получавших
профилактику (80,1% уменьшение (95% ДИ 22,0-94,9; р=0,0206)). В популяции детей
NNT составляло 9 (95% ДИ 7-24) для всей популяции исследования в целом (ITT) и
8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей ‒ контактов
подтвержденных источников заражения вирусом гриппа.

Постконтактная
профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Профилактику
гриппа во время пандемии не изучали в рамках контролируемых клинических исследований
у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Подробные сведения о моделировании
экспозиции см. в разделе «Фармакокинетика».

Профилактика
во время эпидемии гриппа среди населения

В объединенном анализе
двух исследовании, в которых принимали участие невакцинированные и здоровые в
других отношениях взрослые, было показано, что прием осельтамивира 75 мг 1
раз в день в течение 6 недель значительно уменьшал частоту возникновения
клинически выраженного гриппа с 25/519 (4,8%) в плацебо группе до 6/520 (1,2%)
в группе осельтамивира (76% уменьшение (95% ДИ 1,6-5,7); р=0,0006) во время вспышки
гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50).

В исследовании,
проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80%
участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, применение 75 мг осельтамивира
1 раз в день в течение 6 недель существенно уменьшало частоту возникновения
клинически выраженного гриппа с 12/272 (4,4%) в группе плацебо до 1/276 (0,4%)
в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% ДИ 1,5-6,6; р=0,0015]). NNT в этом исследовании
составляло 25 (95% ДИ 23-62).

Профилактика
гриппа у пациентов с иммунодефицитом

Двойное слепое
плацебо-контролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики
гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией
паренхиматозных органов (195 ‒ плацебо,193 ‒ осельтамивир), 87 пациентов с
трансплантацией кроветворных стволовых клеток (43 ‒ плацебо, 44 ‒ осельтамивир),
пациенты с другими иммунодепрессивными состояниями не исследовались), в том числе
18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была
частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа, определяющаяся
вирусной культурой, и/или 4-кратное увеличение титра HAI антител. Частота
возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2,9%
(7/238) в группе плацебо и 2,1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2,3%-4,1%;
р=0,772).

Специфических
исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не
проводилось.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические
исследования

Риск
появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью
к осельтамивиру был рассмотрен в ходе клинических исследований. Развитие
резистентности к осельтамивиру в ходе лечения чаще отмечалось у детей, чем у
взрослых, при этом частота возникновения резистентности варьировала от менее 1%
у взрослых до 18% у младенцев до 1 года.
Дети-носители вируса, устойчивого к осельтамивиру, в целом выделяли вирус более
длительное время, чем носители вируса, чувствительного к данному препарату.
Однако развивавшаяся в ходе лечения устойчивость к осельтамивиру не влияла на
эффективность лечения и не вызывала длительного сохранения симптомов гриппа.

В целом,
большая частота развития резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых
пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную дозу или двойную
дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,5% (10/69) в группе приема стандартной
дозы и 2,7% (2/74) в группе приема двойной дозы], по сравнению с данными из
исследований для в остальном здоровых взрослых пациентов, принимавших
осельтамивир. Большинство пациентов с развившейся резистентностью были
реципиентами трансплантатов (8/10 пациентов в группе приема стандартной дозы и
2/2 пациента в группе приема двойной дозы). Большинство пациентов с
резистентным к осельтамивиру вирусом были инфицированы гриппом типа А и имели
длительное распространение вируса.

Частота
развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями чувствительности (%)
Определение фенотипа*	Определение гено — и фенотипа*
Взрослые и подростки	0,88% (21/2377)	1,12% (27/2391)
Дети (1-12 лет)	3,89% (66/1698)	4,24% (72/1698)
Младенцы (<1 года)	18,31% (13/71)	18,31% (13/71)

*Полное определение генотипа
не проводилось во всех исследованиях.

Профилактика
гриппа

На данный момент
отсутствуют доказательства возникновения лекарственной устойчивости, связанной
с использованием осельтамивира в клинических исследованиях постконтактной (7
дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня)
профилактики гриппа у иммунокомпетентных пациентов. В течение 12-недельного
исследования профилактики у пациентов с иммунодефицитом резистентность не наблюдалась.

Клинические
данные и данные наблюдений

Естественные
мутации, связанные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro,
были обнаружены для вирусов гриппа А и В, выделенных у больных, не получавших
осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром,
были выделены как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с
иммунодефицитом. Пациенты с иммунодефицитом и дети раннего возраста имеют более
высокий риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время леченсения.

Устойчивые к
осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и
устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации
нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к
подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с
мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1 стала спорадически выявляться.
Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости
от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у >99% циркулирующих
штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти
равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические
сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.

Фармакокинетика

Общая информация

Всасывание

Осельтамивир легко
всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приема осельтамивира
фосфата (про-лекарства) и в высокой степени превращается в активный метаболит
(осельтамивира карбоксилат) под действием эстераз печени. Не менее 75% принятой
внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита.
Концентрации про-лекарства составляют менее 5% от активного метаболита.
Концентрации про-лекарства и активного метаболита в плазме пропорциональны дозе
и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения
активного метаболита (осельтамивира карбоксилата) у человека приблизительно 23
л ‒ объем, эквивалентный объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку
активность нейраминидазы имеет внеклеточную природу, то осельтамивира
карбоксилат распределяется во всех точках распространения вируса гриппа.

Связь активного метаболита с
белками плазмы незначительна (около 3%).

Метаболизм

Осельтамивир почти полностью
трансформируется в осельтамивира карбоксилат эстеразами печени. Исследования in
vitro демонстрируют, что осельтамивир и активный метаболит не являются
субстратами или ингибиторами изоэнзимов цитохрома Р450. Исследования in vivo не
выявили второй фазы конъюгирования каких-либо компонентов.

Выведение

После всасывания
осельтамивир элиминируется главным образом (>90%) путем конверсии в
осельтамивира карбоксилат. После достижения пиковой концентрации активный
метаболит имеет время полувыведения от 6 до 10 часов. Активный метаболит
полностью выделяется через почки. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает
скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что показывает, что кроме
гломерулярной фильтрации происходит и тубулярная секреция. Менее 20% от
принятой внутрь дозы, помеченной радиологически, выделяется с калом.

Особые популяции

Детская популяция

Младенцы
до 1 года

Фармакокинетика,
фармакодинамика и безопасность осельтамивира оценивались в двух
неконтролируемых открытых исследованиях, включавших инфицированных гриппом
детей младше 1 года (n=135). Уровень клиренса активного метаболита,
скорректированный по массе тела, снижался у пациентов младше 1 года.
Концентрации метаболита также более вариабельны у детей данной возрастной группы.
Имеющиеся данные показывают, что дозировка 3 мг/кг у детей 0-12 месяцев
позволяет достичь концентрации про-лекарства и активного метаболита, которые
предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с
таковыми у детей более старшего возраста и у взрослых при приеме осельтамивира
в рекомендованной дозе.

Репортированные
нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности у более старших
детей.

Нет данных о постконтактной
профилактике гриппа у детей младше 1 года. Профилактика во время эпидемии
гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в
возрасте до 1 года во время пандемии

Результаты моделирования
применения препарата в дозировке 3 мг/кг 1 раз в сутки у младенцев младше
1 года демонстрируют, что экспозиция препарата находится в том же диапазоне,
что и при режиме дозирования 75 мг 1 раз в сутки у взрослых, или превышает
его. Экспозиция препарата не превышает экспозицию, наблюдавшуюся при лечении
младенцев младше 1 года (3 мг/кг 2 раза в сутки), и ожидается, что профиль
безопасности будет сопоставим (см. раздел «Побочное действие»). Клинические
исследования по профилактике гриппа у младенцев в возрасте <1 года не
проводились.

Младенцы и дети в возрасте от 1 года и старше

Фармакокинетика
осельтамивира изучалась в исследованиях фармакокинетики однократной дозы у
младенцев, детей и подростков в возрасте от 1 года до 16 лет. Фармакокинетику
повторных доз исследовали на небольшом числе детей, которые принимали участие в
клиническом исследовании эффективности лекарственного средства. У маленьких
детей клиренс про-лекарства и его активного метаболита был выше, чем у
взрослых, результатом чего являлась более низкая концентрация при данной дозе в
мг/кг. При применении дозы 2 мг/кг достигаемая концентрация осельтамивира
карбоксилата была сравнима с концентрацией, получаемой у взрослых после
однократного применения дозы 75 мг (приблизительно 1 мг/кг).
Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков 12 лет и старше подобна
таковой у взрослых.

Пожилые пациенты

Концентрация активного
метаболита у пожилых пациентов (в возрасте 65-78 лет) в фазе постоянной
концентрации была на 25-35% выше, чем у взрослых в возрастной группе младше 65
лет, которые получали осельтамивир в сравнимых дозах. Периоды полувыведения у
пожилых были схожи с таковыми у молодых взрослых. На основании концентрации
лекарственного средства и переносимости показано, что пожилым пациентам не
требуется коррекции дозы, если нет сопутствующего тяжелого нарушения почечной функции
(клиренс креатинина ˂60 мл/мин) (см. раздел «Способ
применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Применение 100 мг
осельтамивира фосфата 2 раза в день в течение 5 дней у пациентов с почечной
недостаточностью различной степени тяжести продемонстрировало, что концентрация
осельтамивира карбоксилата является обратно пропорциональной уменьшению
почечной функции. См. дозирование в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

На основании исследования in
vitro не ожидается существенного повышения концентрации осельтамивира или его
активных метаболитов, и это подтверждено в клинических исследованиях у
пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременные

Обобщенный популяционный
фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования осельтамивира,
описанный в разделе «Способ применения и дозы», приводит к более низкой
концентрации (в среднем на 30% на протяжении всех триместров) активного
метаболита при беременности в сравнении с таковой у небеременных женщин. Однако
предсказуемая более низкая концентрация превышает ингибирующую концентрацию
(значения IC 95) и находится на терапевтическом уровне для диапазона
штаммов вируса гриппа. Кроме того, имеется доказательство пользы данного режима
дозирования в данной популяции пациентов, основанное на данных наблюдательных
исследований. Таким образом, регулирование дозы при беременности с целью
лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Применение при
беременности и в период грудного вскармливания»).

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Популяционный
фармакокинетический анализ указывает на то, что лечение осельтамивиром у
пациентов с ослабленным иммунитетом (как описано в разделе «Способ применения и
дозы») приводит к увеличению подверженности воздействию (от 5% до 50%) активного
метаболита при сравнении с взрослыми пациентами с нормальным иммунитетом,
имеющими сопоставимые показатели клиренса креатинина. Вследствие широких
пределов безопасности активного метаболита коррекция дозы не требуется для
взрослых пациентов на основании их статуса как субъектов с ослабленным
иммунитетом. Однако для взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом и
нарушением функции почек дозы должны быть скорректированы согласно разделу
«Способ применения и дозы».

Доклинические данные по безопасности

Обычные доклинические
исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности и
генотоксичности не продемонстрировали вредного воздействия на человека.
Стандартные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали зависимую
от дозы тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются
типичными для видов грызунов, вовлеченных в исследование. Сопоставляя
предельные концентрации в исследованиях на крысах с концентрациями, которые
ожидаются при приеме доз, предполагаемых для людей, эти находки не изменяют
соотношение риска и пользы при применении осельтамивира по зарегистрированным
показаниям.

Исследования тератогенности
были проведены на крысах и кроликах с дозами до 1500 мг/кг/сутки и 500 мг/кг/сутки,
соответственно. Воздействия на развитие плода не отмечалось. У самок и самцов
крыс было проведено исследование по влиянию на фертильность с использованием
доз до 1500 мг/кг в сутки; неблагоприятного влияния выявлено не было. В
пре- и постнатальном исследовании, проведенном на крысах, при использовании
дозы 1500 мг/кг в сутки отмечалось удлинение родов: разность в границах
безопасности между концентрацией, достигаемой у человека и максимальной
переносимой дозой (500 мг/кг сутки) у крыс оказалась для осельтамивира
480-кратной и в случае активного метаболита 44-кратной. Концентрация лекарства
в крови у плода крыс и кроликов была примерно 15-20% от материнской.

У лактирующих крыс
осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Ограниченные
данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит выделяются с
грудным молоком у человека. Экстраполируя данные, полученные в опытах на
животных, производные значения для человека составляют 0,01 мг в сутки и 0,3 мг
сутки осельтамивира и активного метаболита, соответственно.

Возможность развития кожных
аллергических реакции при приеме осельтамивира исследовалась на морских свинках
с помощью теста «максимизации». Приблизительно у 50% животных, получавших
лечение чистым действующим веществом, возникла эритема. У кроликов отмечалось
преходящее раздражение глаз.

В исследовании токсичности
однократных высоких доз осельтамивира фосфата (до 1310 мг/кг), принимаемых
внутрь, не было выявлено отрицательного воздействия на взрослых крыс, но эти
дозы оказывали токсичное воздействие на молодых 7-дневных крысят, вызывая в
числе прочего и смертельные случаи. Эти действия отмечали при дозах 657 мг/кг
и выше. При применении дозы 500 мг/кг неблагоприятных воздействий отмечено
не было, в том числе и при длительном лечении (при применении 500 мг/кг/сутки
до 7-21 дня после родов).

Все аналоги

• Фармакологические свойства
• Показания
• Противопоказание
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
• Особенности применения
• Способ применения и дозы
• Передозировка
• Побочные реакции
• Форма выпуска и состав
• Условия хранения и срок годности

---

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Озельтамівіру фосфат есть пропрепаратом активного метаболиту(озельтамивиру карбоксилат), который является селективным ингибитором фермента нейраминидази вирусов гриппа, который являет собой гликопротеин, найденный на поверхности вириону. Активность фермента нейраминидази вируса гриппа является важной для проникновения вируса в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и высвобождения новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Озельтамівіру карбоксилат ингибуе нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В in vitro. Озельтамівіру фосфат ингибуе вирус гриппа и репликацию вируса гриппа in vitro. В случае орального применения озельтамивир подавляет репликацию вируса гриппа типов А и В и его патогенность in vivo на моделях гриппозной инфекции у животных при противовирусных концентрациях, что подобные тем, которые достигаются у человека при дозе 75 мг дважды на сутки.

Антивирусная активность озельтамивиру была подтверждена относительно вирусов гриппа типов А и В в ходе экспериментальных исследований с участием здоровых добровольцев.

Значение ІС50 озельтамивиру для фермента нейраминидази клинических изолятов вирусов гриппа А колебались от 0,1 нмоль до 1,3 нмоль, а для вирусов гриппа В представляли 2,6 нмоль. У данных опубликованных исследований отмечались высшие значения ІС50 для вирусов гриппа В с медианой 8,5 нмоль.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема озельтамивиру фосфат(пропрепарат) легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени превращается в активный метаболит(озельтамивиру карбоксилат) преимущественно под действием печеночных эстераз. Не менее 75 % принятой внутренне дозы попадает в системное кровообращение в виде активного метаболиту, менее 5 % — в виде про-препарату. Плазменные концентрации как пропрепарату, так и активного метаболиту, пропорциональные к дозе, потому не зависят от одновременного приложения с едой.

Распределение

У человека средний объем распределения озельтамивиру карбоксилата в равновесном состоянии — приблизительно 23 л, что эквивалентно объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидази является внеклеточной, озельтамивиру карбоксилат достигает всех основных мест локализации гриппозной инфекции.

Связывание озельтамивиру карбоксилата с белками плазмы человека низкое(приблизительно 3 %).

Метаболизм

Озельтамівір в значительной степени превращается в озельтамивиру карбоксилат под действием эстераз, которые находятся преимущественно в печенке.

Ни озельтамивир, ни активные метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 в исследованиях in vitro. Никаких конъюгатив фазы 2 для обоих соединений не было выявлено in vivo.

Выведение

Озельтамівір, что всосался, выводится главным образом(> 90 %) путем превращения на озельтамивиру карбоксилат, который не поддается дальнейшей трансформации и выводится с мочой. В большинстве пациентов максимальная концентрация озельтамивиру карбоксилат в плазме крови снижается с периодом полувыведения 6-10 часы. Активный метаболит полностью(> 99 %) выводится почками. Почечный клиренс(18,8 л/год) превышает скорость клубочковой фильтрации(7,5 л/год), которая указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20 % принятого внутренне радиоактивно обозначенного препарата.

Другие особенные группы.

Деть в возрасте от 1 года

Фармакокинетику озельтамивиру изучали у детей в возрасте от 1 до 16 лет в ходе фармакокинетичного исследования с одноразовым приемом препарата и клинического исследования эффективности у небольшого количества детей при многократном дозировании. У детей младшего возраста выведения пропрепаратив и активного метаболиту происходило быстрее, чем у взрослых, что приводило к низшей экспозиции, выраженной в мг/кг дозы. Прием препарата в дозе 2 мг/кг дает такую же экспозицию озельтамивиру карбоксилата, которая достигается у взрослых после одноразового приема дозы 75 мг(что эквивалентно приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика озельтамивиру у детей и подростков в возрасте от 12 лет такая же, как и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Экспозиция активного метаболиту в равновесном состоянии была на 25-35 % более высокой у лиц пожилого возраста(в возрасте от 65 до 78 лет) чем у взрослых в возрасте до 65 лет, которые получали сравнимые дозы озельтамивиру. Период полувыведения у лиц пожилого возраста был подобным такому у младших пациентов. Учитывая экспозицию препарата и переносимость, коррекции дозы не требуется для лиц пожилого возраста при условии отсутствия умеренной или тяжелой почечной недостаточности(клиренс креатинина представляет менее 60 мл/хв) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Прием 100 мг озельтамивиру фосфата 2 разы на сутки в течение 5 дней пациентами с разной степенью почечной недостаточности продемонстрировал, что экспозиция озельтамивиру карбоксилата является обратно пропорциональной снижению функции почек.

Относительно дозирования см. раздел «Способ применения и дозы».

Нарушение функции печенки

In vitro исследования продемонстрировали, что не ожидается ни значительного увеличения экспозиции озельтамивиру, ни значительного снижение экспозиции активного метаболиту у пациентов с нарушением функции печенки(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременные женщины

Объединенный популяционный фармакокинетичний анализ свидетельствует о том, что режим дозирования озельтамивиру фосфата, описанный в разделе «Способ применения и дозы», вызывает меньшую экспозицию(в среднем 30 % в течение всех триместров) активного метаболиту у беременных женщин сравнимо с небеременными женщинами. Меньшая прогнозируемая экспозиция, однако, остается выше ингибуючих концентраций(IC95) и для терапевтического уровня для диапазона штаммов вируса гриппа. Кроме того, существуют данные, полученные в исследованиях наблюдения, которые показывают пользу такого режима дозирования в этой популяции пациентов. Поэтому беременным женщинам коррекция дозы для лечения или профилактики гриппа не нужна(см. раздел «Применения в период беременности или кормления груддю»).

Показания

Лечение гриппа

Флукап показан взрослым и детям от 1 года, в которых имеющиеся симптомы, характерные для гриппа, во время циркуляции вируса гриппа. Эффективность была продемонстрирована, когда лечение было начато в течение двух дней после появления симптомов.

Профилактика гриппа

• Профилактика гриппа у взрослых и детей в возрасте от 1 года после контакта с лицом с клинически диагностированным гриппом во время циркуляции вируса гриппа.
• Соответствующее применение препарата Флукап с целью профилактики гриппа необходимо определять в каждом конкретном случае, учитывая обстоятельства и принимая во внимание группу пациентов, которой нужна защита. В исключительных ситуациях(например, в случае расхождений между циркулирующим вирусом гриппа и вирусом гриппа, против которого проводили вакцинацию, и во время пандемии) сезонную профилактику можно проводить детям в возрасте от 1 года.

Применение препарата Флукап не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение противовирусных средств для лечения и профилактики гриппа должно базироваться на официальных рекомендациях. Решение о применении озельтамивиру для лечения и профилактики следует принимать с учетом характеристик циркулирующих вирусов гриппа, доступной информации относительно чувствительности вирусов гриппа к лекарственным средствам в каждом сезоне, влияния заболевания в разных географических регионах и группах пациентов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к озельтамивиру фосфату или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокінетичні свойства озельтамивиру, такие как слабое связывание с белками и метаболизм, который не зависит от систем CYP450 и глюкуронидази(см.

раздел «Фармакокинетика»), свидетельствуют, что клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами маловероятно.

Пробенецид

При одновременном приеме озельтамивиру и пробенециду для пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не нужна. Одновременное назначение пробенециду, который является мощным ингибитором анионного пути почечной канальцевой секреции, приводит к увеличению экспозиции активного метаболиту озельтамивиру приблизительно вдвое.

Амоксицилін

Озельтамівір не проявляет кинетического взаимодействия из амоксицилином, элиминация которого происходит тем же путем, что и озельтамивиру, что свидетельствует о слабом взаимодействии из озельтамивиром данным путем.

Выведение почками

Клинически важное взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое включает конкуренцию за почечную канальцеву секрецию, маловероятно в связи с известными пределами безопасности большинства из этих средств, характеристиками элиминации активных метаболитив(клубочковая фильтрация и анионная канальцева секреция) и объемом экскреции с помощью данных путей. Однако следует проявлять осторожность при назначении озельтамивиру пациентам, которые принимают лекарственные средства с аналогичным путем экскреции и узким терапевтическим диапазоном(например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон).

Дополнительная информация

Фармакокінетичні взаимодействия между озельтамивиром и его активным метаболитом при одновременном назначении из парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином и антацидными средствами(гидроксид магния и гидроксид алюминия, кальция карбонат), римантадин или варфарин(у пациентов, которые находятся на стабильных дозах варфарину и не болеют гриппом) не выявлены.

В клинических исследованиях III фазы применения озельтамивиру для лечения и профилактики гриппа озельтамивиру фосфат назначали с общеупотребительными лекарственными средствами, такими как ингибиторы АПФ(еналаприл, каптоприл), тиазидни диуретики(бендрофлуазид), антибиотики(пенициллин, цефалоспорин, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Н2-рецепторів(ранитидин, циметидин), блокаторы(пропранолол) беты, ксантин(теофиллин), симпатомиметики(псевдоэфедрин), опиоид(кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронходилататори, анальгетики(ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). При применении Флукап вместе с перечисленными препаратами изменения профиля безопасности и частоты возникновения побочных реакций не зарегистрированы.

Механизм взаимодействия с пероральными контрацептивами отсутствует.

Особенности применения

Озельтамівір эффективный только против заболеваний, вызванных вирусами гриппа. Данных относительно эффективности озельтамивиру при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа, нет.

Применение препарата Флукап не заменяет вакцинацию против гриппа. Применение препарата Флукап не должно влиять на обследование лиц относительно ежегодной вакцинации против гриппа. Защита против гриппа длится лишь во время приема препарата Флукап. Препарат Флукап следует применять для лечения и профилактики гриппа лишь при наличии надежных эпидемиологических данных, которые свидетельствуют о циркуляции вируса. Продемонстрировано, что чувствительность циркулирующих штаммов вируса гриппа к препарату Флукап имеет высокую вариабельнисть, потому врач должен учитывать свежайшую информацию относительно чувствительности к озельтамивиру циркулирующих на данное время вирусов перед принятием решения о применении препарата Флукап.

Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности

Во время постмаркетингового применения озельтамивиру сообщали о случаях анафилаксии и тяжелых кожных реакций, включая токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона и мультиформну эритему. Следует отменить Флукап и назначить соответствующее лечение, если наблюдаются такие реакции или есть подозрение относительно их возникновения.

Тяжелые сопутствующие состояния

Нет информации относительно безопасности и эффективности применения озельтамивиру пациентам с тяжелыми или нестабильными заболеваниями с неминуемым риском госпитализации.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Безопасность и эффективность озельтамивиру для лечения и профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом не установлены.

Заболевание сердца/дыхательной системы

Эффективность озельтамивиру для лечения лиц с хроническими заболеваниями сердца та/або заболеваниями дыхательной системы не установлена. У таких пациентов разницы в частоте осложнений между группами лечения и плацебо не наблюдалось.

Тяжелая почечная недостаточность

Коррекция дозы препарата Флукап при применении для лечения и профилактики рекомендуется взрослым и подросткам(≥13 — <18років) с тяжелой почечной недостаточностью. Недостаточно клинические данные относительно применения детям в возрасте от 1 года с почечной недостаточностью для рекомендаций из дозирования(см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Нейропсихические расстройства

У больных гриппом(преимущественно у детей и подростков) при применении озельтамивиру были зафиксированные случаи нейропсихических расстройств.

Такие расстройства также были зарегистрированы у больных гриппом, которые не применяли этот препарат. По состоянию пациентов следует тщательным образом наблюдать для выявления изменений в поведении, а пользу и риск продолжения лечения следует оценивать с осторожностью для каждого пациента(см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Контролируемых клинических исследований относительно применения озельтамивиру беременным не проводили, данные относительно применения в период беременности получены в постмаркетинговых исследованиях и исследованиях наблюдения(см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Полученные данные и результаты исследований у животных свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредствованного вредного действия на беременность, развитие эмбриона/плода и постнатальное развитие. Беременным женщинам можно назначать препарат Флукап с учетом имеющейся информации из безопасности, патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа и состояния беременной женщины.

Кормление груддю

У лактуючих крыс озельтамивир и активный метаболит проникают в грудное молоко. Существует ограниченная информация относительно кормления груддю женщинами, которые принимают озельтамивир, и относительно экскреции озельтамивиру в грудное молоко человека. Ограниченные данные демонстрируют, что озельтамивир и его активные метаболит были выявлены в грудном молоке, однако их уровни были низкими, что может привести к получению субтерапевтической дозы младенцем. Учитывая эти данные, а также патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа и состояние женщины, которая кормит груддю, может быть рассмотрен вопрос о назначении озельтамивиру после оценки соотношения польза/риск.

Фертильность

На основе доклинических данных доказательства о влиянии озельтамивиру на фертильность мужчин или женщин отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Флукап не имеет влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения

Для перорального приложения.

Дозирование

Дозы по 75 мг можно принимать как:

1 капсула по 75 мг, или

1 капсула по 30 мг плюс 1 капсула по 45 мг.

Взрослые и подростки в возрасте от 13 лет

Лечение. Рекомендованный режим дозирования препарата Флукап — по 1 капсуле 75 мг 2 разы на сутки перорально в течение 5 дней взрослым и подросткам(≥13 — <18 годы) с массой тела больше 40 кг.

Лечение нужно начинать в первый или на второй день появления симптомов гриппа.

Профилактика после контакта с больным гриппом. Рекомендованная доза препарата Флукап для профилактики гриппа после контакта с больным гриппом — по 75 мг 1 раз в сутки перорально в течение 10 дней взрослым и подросткам(≥13 — <18 годы) с массой тела больше 40 кг. Прием препарата следует начинать не позже, чем в первые 2 дни после контакта.

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа. Рекомендованная доза для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель.

Деть возрастом ≥ 1 — <13 годы.

Рекомендованная доза для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель.

Лечение. Рекомендованные дозы озельтамивиру в зависимости от массы тела приведены в таблице:

Масса тела — Рекомендованная доза в течение 10 дней

10 кг до 15 кг — 30 мг 2 раз в сутки

15 кг до 23 кг — 45 мг 2 раз в сутки

23 кг до 40 кг — 60 мг 2 раз в сутки

40 кг — 75 мг 2 раз в сутки

Лечение нужно начинать как можно быстрее, в первый или на второй день появления симптомов гриппа.

Профилактика после контакта. Рекомендованная доза озельтамивиру для профилактики после контакта с больным гриппом в зависимости от массы тела приведено в таблице:

Масса тела — Рекомендованная доза в течение 10 дней

10 кг до 15 кг — 30 мг 1 раз в сутки

15 кг до 23 кг — 45 мг 1 раз в сутки

23 кг до 40 кг — 60 мг 1 раз в сутки

40 кг — 75 мг 1 раз в сутки

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа. Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа у детей в возрасте до 12 лет не исследовалась.

Дозирование в особенных случаях

Пациенты с нарушением функции печенки

Нет необходимости корректировать дозу для лечения или профилактики пациентам с нарушением функции печенки. Безопасность и фармакокинетику озельтамивиру у детей с нарушением функции печенки не изучали.

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение гриппа. Коррекция дозы озельтамивиру, необходимая взрослым и подросткам(≥ 13 — < 18 годы) с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, приведенная в таблице ниже:

Клиренс креатинина — Рекомендованная доза для лечения

60 мл/мин — 75 мг 2 разы на сутки

от > 30 до 60 мл/мин — 30 мг 2 разы на сутки

от > 10 до 30 мл/мин — 30 мг 1 раз в сутки

≤ 10 мл/мин — не рекомендуется(данные отсутствуют)

пациенты, которые находятся на гемодиализе — 30 мг после каждого сеанса гемодиализа

пациенты, которые находятся на перитонеальном диализе* — 30 мг одноразово.

*Даны, полученные в результате исследований у больных, которые находятся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе(ПАПД); клиренс озельтамивиру карбоксилата, как ожидается, будет выше при использовании автоматизированного постоянного циклического перитонеального диализа(ПЦПД).

Режим лечения может изменяться из ПЦПД на ПАПД, если нефролог признает это необходимым.

Профилактика гриппа. Коррекция дозы озельтамивирунеобхидна взрослым и подросткам(≥13 — <18 годы) с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью приведена в таблице:

Клиренс креатинина — Рекомендованная доза для профилактики

60 мл/мин — 75 мг 1 раз в сутки

от > 30 до 60 мл/мин — 30 мг 1 раз в сутки

от > 10 до 30 мл/мин — 30 мг через день

≤ 10 мл/мин — не рекомендуется(данные отсутствуют)

пациенты, которые находятся на гемодиализе — 30 мг после каждого второго сеанса гемодиализа

пациенты, которые находятся на перитонеальном диализе* — 30 мг 1 раз в неделю.

*Даны, полученные в результате исследований у больных, которые находятся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе(ПАПД); клиренс озельтамивиру карбоксилата, как ожидается, будет выше при использовании автоматизированного постоянного циклического перитонеального диализа(ПЦПД). Режим лечения может изменяться из ПЦПД на ПАПД, если нефролог признает это необходимым.

Недостаточно данные для предоставления рекомендации из дозирования детям в возрасте до 12 лет с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Нет потребности корректировать дозу, за исключением наличия нарушения функции почек умеренной или тяжелой степени.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Рекомендуется сезонная профилактика гриппа в течение 12 недель у пациентов с ослабленным иммунитетом(см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Деть.

Применять детям в возрасте от 1 года с массой тела больше 10 кг, которые способны проглотить капсулу.

Передозировка

Сообщения о передозировке препарата Флукап были получены во время клинических исследований и в течение постмаркетингового применения препарата. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось.

Побочные реакции, о которых сообщали при передозировке, были по характеру и видам подобным тем, которые наблюдались при применении терапевтических доз препарата Флукап(см. раздел «Побочные реакции»).

Специфического антидота не существует.

Деть

Чаще сообщали о передозировке у детей, чем у взрослых и подростков. Следует проявлять осторожность при применении препарата Флукапдітям.

Побочные реакции

У взрослых/подростков при приеме озельтамивиру для лечения гриппа самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота и блюет, для профилактики гриппа — тошнота.

Они имели транзиторный характер и возникали, как правило, в первый-второй день лечения и исчезали через 1-2 дни. У детей самым частым нежелательным явлением было блюет. В большинстве случаев побочные реакции не приводили к отмене препарата.

Во время постмаркетингового применения озельтамивиру редко повидомиляли о следующих серьезных побочных реакциях: анафилактические и анафилактоидни реакции, нарушения со стороны печенки(молниеносный гепатит, нарушение функции печенки и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нейропсихические расстройства(относительно нейропсихических расстройств см. раздел «Особенности применения»).

Для описания частоты побочных реакций использовали следующие категории: очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100, < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко распространенные(< 1/10000). Побочные реакции отнесены к определенной категории согласно анализу объединенных данных клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

Самые частые побочные реакции, которые были зарегистрированы в исследованиях применения озельтамивиру для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков и в писляреестрацийному периоде при применении рекомендованной дозы(75 мг 2 разы на сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель для профилактики), приводятся ниже.

Профиль безопасности, поставленный в известность у пациентов, которые получали озельтамивир для профилактики(75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель), был подобным такому, который наблюдался в исследованиях лечения, невзирая на большую длительность исследований с целью профилактики :

инфекции и инвазия : распространены — бронхит, простой герпес, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит;

со стороны системы крови и лимфатической системы : редко распространены — тромбоцитопения;

со стороны иммунной системы: нераспространены — реакция гиперчувствительности; редко распространены — анафилактические и анафилактоидни реакции;

психические расстройства: редко распространены — ажитация, патологическое поведение, тревожность, спутывание сознания, бреда, делирий, галлюцинации, ночные кошмары, самотравмування;

со стороны нервной системы: очень распространены — головная боль; распространены — бессонница; нераспространены — нарушение сознания, судороги;

со стороны органов зрения : редко распространены — нарушение зрения;

со стороны сердца: нераспространены — сердечные аритмии;

со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : распространены — кашель, ринорея, боль в горле;

со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены — тошнота; распространены — блюет, боль в животе(в том числе в верхних отделах), диспепсия; редко распространены — желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит;

со стороны гепатобилиарной системы: нераспространены — повышение уровня печеночных ферментов; редко распространены — молниеносный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит;

со стороны кожи и подкожной клетчатки : нераспространены — дерматит, высыпание, экзема, крапивница; редко распространены — ангионевротический отек, мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз; частота неизвестна — аллергия, отек лица;

общие расстройства и реакции в месте введения : распространены — головокружение(включая вертиго), слабость, боль, гипертермия, боль в конечностях.

Лечение и профилактика гриппа у детей

Самые частые побочные реакции, которые были зарегистрированы в исследованиях применения озельтамивиру для лечения и профилактики гриппа у детей(при применении дозирования на основе возраста — от 30 мг до 75 мг 1 раз в сутки), :

инфекции и инвазия : распространены — средний отит; частота неизвестна — бронхит, пневмония, синусит;

со стороны нервной системы: распространены — головная боль;

со стороны системы крови и лимфатической системы : частота неизвестна — лимфаденопатия;

со стороны органов зрения : распространены — конъюнктивит(включая покраснение глаз, выделения из глаз и боль);

со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : распространены — боль в ушах; нераспространены — нарушение со стороны барабанной перепонки;

со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень распространены — кашель, заложенность носа; распространены — ринорея; частота неизвестна — астма(включая обострение), носовые кровотечения;

со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены — блюет; распространены — тошнота, боль в животе(в том числе в верхних отделах), диспепсия; частота неизвестна — диарея;

со стороны кожи и подкожной клетчатки : нераспространены — дерматит(включая аллергический и атопический дерматит).

Описание отдельных побочных реакций

Психические и неврологические расстройства

Грипп может быть связанным с психоневрологическими нарушениями, которые проявлялись галлюцинациями, делирием и неадекватным поведением, в некоторых случаях — с летальными последствиями.

Указанные явления могут наблюдаться как проявление энцефалита или энцефалопатии, но могут возникать без очевидного тяжелого заболевания.

У больных гриппом при применении озельтамивиру также были зафиксированные случаи судорог и делирия(включая изменение уровня сознания, спутывание сознания, неадекватное поведение, бред, галлюцинации, ажитацию, тревожность, ночные кошмары), которые в одиночных случаях приводили к случайному самопошкодження или летальному следствию. Указанные явления были зафиксированы в основном у детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое завершение. Неизвестно, или связанные психоневрологические нарушения с применением озельтамивиру, поскольку психоневрологические расстройства также были зарегистрированы у больных гриппом, которые не применяли этот препарат.

Гепатобіліарні нарушения

У пациентов с гриппоподобным заболеванием наблюдались расстройства гепатобилиарной системы, включая случаи гепатита и повышения уровня печеночных ферментов. Указанные случаи включали летальный фульминантний гепатит/печеночную недостаточность.

Дополнительная информация об отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца и дыхательной системы

Исследуемая популяция для лечения гриппа включала здоровых взрослых/подростков и пациентов с факторами риска(пациенты с повышенным риском развития осложнений, связанных с гриппом, например, пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательной системы). В целом профиль безопасности у подростков и взрослых с хроническими заболеваниями сердца та/або заболеваниями дыхательной системы был качественно сравнимым с таким у здоровых добровольцев.

Деть с бронхиальной астмой

В целом профиль побочных реакций у детей с бронхиальной астмой был качественно сравнимым с таким у здоровых относительно других заболеваний детей.

Форма выпуска и состав

Капсулы:

по 30 мг — твердые желатиновые капсулы размера «4» с непрозрачной крышечкой свитло-жовтого цвета и непрозрачным корпусом свитло-жовтого цвета, с надписью синими чернилами «H» на крышечке и «33» на корпусе, заполненные гранулированным порошком белого или почти белого цвета;

по 45 мг — твердые желатиновые капсулы размера «4» с непрозрачной крышечкой серого цвета и непрозрачным корпусом серого цвета, с надписью синими чернилами «H» на крышечке и «32» на корпусе, заполненные гранулированным порошком белого или почти белого цвета;

по 75 мг — твердые желатиновые капсулы размера «2» с непрозрачной крышечкой свитло-жовтого цвета и непрозрачным корпусом серого цвета с надписью синими чернилами «H» на крышечке и «5» на корпусе, заполненные гранулированным порошком белого или почти белого цвета.

действующее вещество: озельтамивир; 1 капсула содержит озельтамивиру фосфат эквивалентно озельтамивиру 30 мг или 45 мг, или 75 мг.

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизований, натрию кроскармелоза, повидон, тальк, натрию стеарилфумарат, капсулы твердые желатину.

оболочка капсулы :

капсулы по 30 мг: железа оксид красен, железа оксид желт, титану диоксид, желатин, чернило синее;

капсулы по 45 мг: железа оксид черный, титану диоксид, желатин, чернило синее;

капсулы по 75 мг: железа оксид красен, железа оксид желт, железа оксид черный, титану диоксид, желатин, чернило синее.

Условия хранения и срок годности

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Срок годности — 3 годы.

Наименование

Флукапс капсулы 30мг N10.

Состав

на одну капсулу:
осельтамивир ‒ 30 мг (в виде осельтамивира фосфата 39,4 мг); осельтамивир ‒ 45 мг (в виде осельтамивира фосфата 59,1 мг); осельтамивир ‒ 75 мг (в виде осельтамивира фосфата 98,5 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, крахмал картофельный, повидон К 30, натрия кроскармеллоза, тальк, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный (аэросил 200).

Состав оболочки капсулы для дозировки 30 мг: желатин, вода очищенная, титана диоксид Е-171.

Состав оболочки капсулы для дозировок 45 мг и 75 мг: желатин, вода очищенная, титана диоксид Е-171, железа оксид желтый Е-172.

Описание

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами, с корпусом и крышечкой белого цвета (дозировка 30 мг).
Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами, с корпусом белого цвета и крышечкой светло-желтого цвета (дозировка 45 мг).

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами, с корпусом и крышечкой светло-желтого цвета (дозировка 75 мг).

Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство для системного применения, ингибиторы нейраминидазы.
Код ATX: J05AH02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов нейраминидазы вируса, гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.
Осельтамивира карбоксилат in vitro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию in vitro. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность in vivo вирусов гриппа А и В в испытаниях моделей гриппа на животных, при дозах аналогичных приему человеком 75 мг 2 раза в день.

Противовирусная активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.

Значение медианы ингибирующей концентрации (IC50) осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0,1 нМ до 1,3 нМ, для гриппа В было 2,6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось о более высоких значениях IC50 для гриппа В ‒ вплоть до 8,5 нМ.

Клинические исследования

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа

Данное показание базируется на клинических исследованиях естественных случаев гриппа, в которых преобладающим был грипп А.

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ITT), первичная эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получающей лечение, инфекция гриппа подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из всех пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или респираторными заболеваниями 62% являлись положительными в отношении вируса гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты рекрутировались только в период эпидемии гриппа в данной местности.

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше

Отбирались те пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36 часов, у которых была лихорадка ≥37,8°C, сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, недомогание, слабость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа (n=2413), включенных в исследования лечения, назначение осельтамивира 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней снизило среднюю продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5,2 дня (95 % ДИ 4,9-5,5 дня) до 4,2 дня (95 % ДИ 4,0-4,4 дня; р≤0,0001).

Доля пациентов, у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие лечения антибиотиками (в основном бронхит), уменьшилась с 12,7 % (135/1063) в группе плацебо до 8,6 % (116/1350) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0,0012).

Лечение гриппа в популяциях высокого риска

Средняя продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у пожилых субъектов (≥65 лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, получавших осельтамивир 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней. В группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода температуры на один день. У пожилых пациентов, положительных в отношении вируса гриппа, под действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0,0156).

У положительных в отношении вируса гриппа пациентов, страдающих хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей осельтамивир ‒ 14% (16/118) (р=0,5976).

Лечение гриппа при беременности

Контролируемые клинические исследования по использованию осельтамивира в период беременности не проводились, однако, имеется доказательство пользы данного режима дозирования у данной популяции пациентов, основанное на данных постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований, в виде более низкой заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа указывают на более низкую концентрацию активного метаболита, однако регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые популяции»).

Лечение гриппа у детей

В исследовании здоровых в других отношениях детей (65% положительных в отношении гриппозной инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), у которых была лихорадка (≥37,8°С) вместе с кашлем или насморком, 67% инфицированных гриппом пациентов были заражены гриппом А и 33% ‒ гриппом В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья, активности, уменьшение температуры, кашля и насморка) на 1,5 дня (95 % ДИ 0,6-2,2 дня; р<0.0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал частоту возникновения острого воспаления среднего уха с 26,5 % (53/200) в группе плацебо до 16 % (29/183) в группе принимавших осельтамивир (р=0,013).

В другое исследование были включены 334 больных астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из которых 53,6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась. На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного выдоха за 1 секунду увеличивался на 10,8% в группе принимавших осельтамивир, в сравнении с 4,7% в группе плацебо (р=0,0148).

Европейское агентство лекарственных средств (ЕМА) отсрочило необходимость подавать результаты исследований осельтамивира в одной или более подгруппах педиатрической популяции больных гриппом. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации по использованию в педиатрической популяции.

Показание к применению у детей до 1 года основано на экстраполяции данных по эффективности у детей старшего возраста; рекомендованный режим дозирования базируется на данных фармакокинетического моделирования (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лечение инфекции гриппа В

В целом, 15% положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа В; по данным различных исследований эта пропорция варьировала от 1 до 33%. Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для исчезновения всех симптомов, на 0,7 дня (95 % ДИ 0,1-1,6 дня; р=0,022) и продолжительность лихорадки (≥37,8°С), кашля и насморка на один день (95% ДИ 0,4-1,7 дней; р<0.001), по сравнению с плацебо.

Лечение гриппа у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом

Рандомизированное двойное слепое исследование по оценке безопасности и характеристике эффектов осельтамивира на развитие резистентного вируса гриппа (первичный анализ) у инфицированных гриппом взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом включало в себя 151 пациента, подходящего для оценки эффективности осельтамивира (вторичный анализ, не усилен). Исследование включало пациентов с трансплантированным солидным органом

SOT

, пациентов с пересаженными гемопоэтическими стволовыми клетками

HSCT

, ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток CD4+ <500 клеток/ мм3, пациентов, получающих системную иммуносупрессивную терапию, а также пациентов с гематологической злокачественной опухолью. Эти пациенты были рандомизированы для лечения в течение 96 часов с момента появления симптомов с использованием стандартной дозы (73 пациента) или двойной дозы (78 пациентов) осельтамивира на протяжении 10 дней.

Медиана времени до разрешения симптомов (TTRS) была схожа между группой приема стандартной дозы (103,4 часа

95% ДИ 75,4-122,7

) и группой приема двойной дозы (107,2 часа

95% ДИ 63,9-140,0

). Количество пациентов с вторичными инфекциями из группы приема стандартной дозы и двойной дозы было сопоставимо (8,2% против 5,1%).

Исследование фармакокинетики и фармакодинамики было проведено у детей с тяжелым иммунодефицитом (≤12 лет, n=30), получавших стандартную дозу (75 мг или с поправкой на вес дважды в день) по сравнению с тройной дозой (225 мг или с поправкой на вес дважды в день) осельтамивира в течение адаптивного периода дозирования от 5 до 20 дней в зависимости от продолжительности выделения вируса (средняя продолжительность лечения: 9 дней). Ни один из пациентов в группе стандартной дозы и 2 пациента в группе тройной дозы сообщили о вторичных бактериальных инфекциях (бронхите и синусите).

Профилактика гриппа

Эффективность осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях и двух сезонных исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первым показателем эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа. Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих лечения для предупреждения гриппа (number needed to treat ‒ NNT).

Профилактика после контакта

В одном исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12,6% были вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг 1 раз в день в пределах двух суток после развития симптомов у больного и продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа у больных был подтвержден в 163 случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира (92% уменьшение

95% ДИ 6-16; р≤0.0001

). У лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, количество случаев, требующих лечения (NNT ‒ number needed to treat) составляло 10 (95% ДИ 9-12); и 16 у всех участников исследования (ITT) (95% ДИ 15-19) вне зависимости от статуса инфицированности вирусом гриппа источника инфекции. Эффективность осельтамивира для предупреждения гриппа в естественных условиях продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в возрасте от 1 до 12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе не получавших профилактики, до 7% (10/135) в группе, получивших профилактику (62,7% уменьшение

95% ДИ 26,0-81,2; р=0.0042

). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе не получавших профилактики до 11% (9/84) в группе, получавших профилактику (58,5% уменьшение

95% ДИ 15,6-79,6; р=0,0114

).

В соответствии с анализом подгруппы 1-12-летних детей, у которых заметно уменьшалась частота возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19% (21/111) в группе не получавших профилактику до 7% (7/104) в группе, получавших профилактику (64,4% уменьшение

95% ДИ 15,8-85,0; р=0,0188

). Среди детей, которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в группе, не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе, получавших профилактику (80,1% уменьшение (95% ДИ 22,0-94,9; р=0,0206)). В популяции детей NNT составляло 9 (95% ДИ 7-24) для всей популяции исследования в целом (ITT) и 8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей ‒ контактов подтвержденных источников заражения вирусом гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Профилактику гриппа во время пандемии не изучали в рамках контролируемых клинических исследований у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Подробные сведения о моделировании экспозиции см. в разделе «Фармакокинетика».

Профилактика во время эпидемии гриппа среди населения

В объединенном анализе двух исследовании, в которых принимали участие невакцинированные и здоровые в других отношениях взрослые, было показано, что прием осельтамивира 75 мг 1 раз в день в течение 6 недель значительно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 25/519 (4,8%) в плацебо группе до 6/520 (1,2%) в группе осельтамивира (76% уменьшение (95% ДИ 1,6-5,7); р=0,0006) во время вспышки гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50).

В исследовании, проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80% участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, применение 75 мг осельтамивира 1 раз в день в течение 6 недель существенно уменьшало частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 12/272 (4,4%) в группе плацебо до 1/276 (0,4%) в группе осельтамивира (92% уменьшение

95% ДИ 1,5-6,6; р=0,0015

). NNT в этом исследовании составляло 25 (95% ДИ 23-62).

Профилактика гриппа у пациентов с иммунодефицитом

Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов (195 ‒ плацебо,193 ‒ осельтамивир), 87 пациентов с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (43 ‒ плацебо, 44 ‒ осельтамивир), пациенты с другими иммунодепрессивными состояниями не исследовались), в том числе 18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа, определяющаяся вирусной культурой, и/или 4-кратное увеличение титра HAI антител. Частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2,9% (7/238) в группе плацебо и 2,1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2,3%-4,1%; р=0,772).

Специфических исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не проводилось.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью к осельтамивиру был рассмотрен в ходе клинических исследований. Развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения чаще отмечалось у детей, чем у взрослых, при этом частота возникновения резистентности варьировала от менее 1% у взрослых до 18% у младенцев до 1 года. Дети-носители вируса, устойчивого к осельтамивиру, в целом выделяли вирус более длительное время, чем носители вируса, чувствительного к данному препарату. Однако развивавшаяся в ходе лечения устойчивость к осельтамивиру не влияла на эффективность лечения и не вызывала длительного сохранения симптомов гриппа.

В целом, большая частота развития резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную дозу или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней

14,5% (10/69) в группе приема стандартной дозы и 2,7% (2/74) в группе приема двойной дозы

, по сравнению с данными из исследований для в остальном здоровых взрослых пациентов, принимавших осельтамивир. Большинство пациентов с развившейся резистентностью были реципиентами трансплантатов (8/10 пациентов в группе приема стандартной дозы и 2/2 пациента в группе приема двойной дозы). Большинство пациентов с резистентным к осельтамивиру вирусом были инфицированы гриппом типа А и имели длительное распространение вируса.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

Популяция пациентов

Пациенты с мутациями чувствительности (%)

Определение фенотипа*
Определение гено — и фенотипа*

Взрослые и подростки
0,88% (21/2377)
1,12% (27/2391)

Дети (1-12 лет)
3,89% (66/1698)
4,24% (72/1698)

Младенцы (<1 года)
18,31% (13/71)
18,31% (13/71)

*Полное определение генотипа не проводилось во всех исследованиях.

Профилактика гриппа

На данный момент отсутствуют доказательства возникновения лекарственной устойчивости, связанной с использованием осельтамивира в клинических исследованиях постконтактной (7 дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа у иммунокомпетентных пациентов. В течение 12-недельного исследования профилактики у пациентов с иммунодефицитом резистентность не наблюдалась.

Клинические данные и данные наблюдений

Естественные мутации, связанные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro, были обнаружены для вирусов гриппа А и В, выделенных у больных, не получавших осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с иммунодефицитом. Пациенты с иммунодефицитом и дети раннего возраста имеют более высокий риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время леченсения.

Устойчивые к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1 стала спорадически выявляться. Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у >99% циркулирующих штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.

Фармакокинетика

Общая информация
Всасывание

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приема осельтамивира фосфата (про-лекарства) и в высокой степени превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) под действием эстераз печени. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита. Концентрации про-лекарства составляют менее 5% от активного метаболита. Концентрации про-лекарства и активного метаболита в плазме пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения активного метаболита (осельтамивира карбоксилата) у человека приблизительно 23 л ‒ объем, эквивалентный объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы имеет внеклеточную природу, то осельтамивира карбоксилат распределяется во всех точках распространения вируса гриппа.

Связь активного метаболита с белками плазмы незначительна (около 3%).

Метаболизм

Осельтамивир почти полностью трансформируется в осельтамивира карбоксилат эстеразами печени. Исследования in vitro демонстрируют, что осельтамивир и активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоэнзимов цитохрома Р450. Исследования in vivo не выявили второй фазы конъюгирования каких-либо компонентов.

Выведение

После всасывания осельтамивир элиминируется главным образом (>90%) путем конверсии в осельтамивира карбоксилат. После достижения пиковой концентрации активный метаболит имеет время полувыведения от 6 до 10 часов. Активный метаболит полностью выделяется через почки. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что показывает, что кроме гломерулярной фильтрации происходит и тубулярная секреция. Менее 20% от принятой внутрь дозы, помеченной радиологически, выделяется с калом.

Особые популяции

Детская популяция

Младенцы до 1 года

Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность осельтамивира оценивались в двух неконтролируемых открытых исследованиях, включавших инфицированных гриппом детей младше 1 года (n=135). Уровень клиренса активного метаболита, скорректированный по массе тела, снижался у пациентов младше 1 года. Концентрации метаболита также более вариабельны у детей данной возрастной группы. Имеющиеся данные показывают, что дозировка 3 мг/кг у детей 0-12 месяцев позволяет достичь концентрации про-лекарства и активного метаболита, которые предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с таковыми у детей более старшего возраста и у взрослых при приеме осельтамивира в рекомендованной дозе.

Репортированные нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности у более старших детей.

Нет данных о постконтактной профилактике гриппа у детей младше 1 года. Профилактика во время эпидемии гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Результаты моделирования применения препарата в дозировке 3 мг/кг 1 раз в сутки у младенцев младше 1 года демонстрируют, что экспозиция препарата находится в том же диапазоне, что и при режиме дозирования 75 мг 1 раз в сутки у взрослых, или превышает его. Экспозиция препарата не превышает экспозицию, наблюдавшуюся при лечении младенцев младше 1 года (3 мг/кг 2 раза в сутки), и ожидается, что профиль безопасности будет сопоставим (см. раздел «Побочное действие»). Клинические исследования по профилактике гриппа у младенцев в возрасте <1 года не проводились.

Младенцы и дети в возрасте от 1 года и старше

Фармакокинетика осельтамивира изучалась в исследованиях фармакокинетики однократной дозы у младенцев, детей и подростков в возрасте от 1 года до 16 лет. Фармакокинетику повторных доз исследовали на небольшом числе детей, которые принимали участие в клиническом исследовании эффективности лекарственного средства. У маленьких детей клиренс про-лекарства и его активного метаболита был выше, чем у взрослых, результатом чего являлась более низкая концентрация при данной дозе в мг/кг. При применении дозы 2 мг/кг достигаемая концентрация осельтамивира карбоксилата была сравнима с концентрацией, получаемой у взрослых после однократного применения дозы 75 мг (приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков 12 лет и старше подобна таковой у взрослых.

Пожилые пациенты

Концентрация активного метаболита у пожилых пациентов (в возрасте 65-78 лет) в фазе постоянной концентрации была на 25-35% выше, чем у взрослых в возрастной группе младше 65 лет, которые получали осельтамивир в сравнимых дозах. Периоды полувыведения у пожилых были схожи с таковыми у молодых взрослых. На основании концентрации лекарственного средства и переносимости показано, что пожилым пациентам не требуется коррекции дозы, если нет сопутствующего тяжелого нарушения почечной функции (клиренс креатинина ˂60 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Применение 100 мг осельтамивира фосфата 2 раза в день в течение 5 дней у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести продемонстрировало, что концентрация осельтамивира карбоксилата является обратно пропорциональной уменьшению почечной функции. См. дозирование в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

На основании исследования in vitro не ожидается существенного повышения концентрации осельтамивира или его активных метаболитов, и это подтверждено в клинических исследованиях у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременные

Обобщенный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования осельтамивира, описанный в разделе «Способ применения и дозы», приводит к более низкой концентрации (в среднем на 30% на протяжении всех триместров) активного метаболита при беременности в сравнении с таковой у небеременных женщин. Однако предсказуемая более низкая концентрация превышает ингибирующую концентрацию (значения IC 95) и находится на терапевтическом уровне для диапазона штаммов вируса гриппа. Кроме того, имеется доказательство пользы данного режима дозирования в данной популяции пациентов, основанное на данных наблюдательных исследований. Таким образом, регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что лечение осельтамивиром у пациентов с ослабленным иммунитетом (как описано в разделе «Способ применения и дозы») приводит к увеличению подверженности воздействию (от 5% до 50%) активного метаболита при сравнении с взрослыми пациентами с нормальным иммунитетом, имеющими сопоставимые показатели клиренса креатинина. Вследствие широких пределов безопасности активного метаболита коррекция дозы не требуется для взрослых пациентов на основании их статуса как субъектов с ослабленным иммунитетом. Однако для взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом и нарушением функции почек дозы должны быть скорректированы согласно разделу «Способ применения и дозы».

Доклинические данные по безопасности

Обычные доклинические исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности не продемонстрировали вредного воздействия на человека. Стандартные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали зависимую от дозы тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются типичными для видов грызунов, вовлеченных в исследование. Сопоставляя предельные концентрации в исследованиях на крысах с концентрациями, которые ожидаются при приеме доз, предполагаемых для людей, эти находки не изменяют соотношение риска и пользы при применении осельтамивира по зарегистрированным показаниям.

Исследования тератогенности были проведены на крысах и кроликах с дозами до 1500 мг/кг/сутки и 500 мг/кг/сутки, соответственно. Воздействия на развитие плода не отмечалось. У самок и самцов крыс было проведено исследование по влиянию на фертильность с использованием доз до 1500 мг/кг в сутки; неблагоприятного влияния выявлено не было. В пре- и постнатальном исследовании, проведенном на крысах, при использовании дозы 1500 мг/кг в сутки отмечалось удлинение родов: разность в границах безопасности между концентрацией, достигаемой у человека и максимальной переносимой дозой (500 мг/кг сутки) у крыс оказалась для осельтамивира 480-кратной и в случае активного метаболита 44-кратной. Концентрация лекарства в крови у плода крыс и кроликов была примерно 15-20% от материнской.

У лактирующих крыс осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит выделяются с грудным молоком у человека. Экстраполируя данные, полученные в опытах на животных, производные значения для человека составляют 0,01 мг в сутки и 0,3 мг сутки осельтамивира и активного метаболита, соответственно.

Возможность развития кожных аллергических реакции при приеме осельтамивира исследовалась на морских свинках с помощью теста «максимизации». Приблизительно у 50% животных, получавших лечение чистым действующим веществом, возникла эритема. У кроликов отмечалось преходящее раздражение глаз.

В исследовании токсичности однократных высоких доз осельтамивира фосфата (до 1310 мг/кг), принимаемых внутрь, не было выявлено отрицательного воздействия на взрослых крыс, но эти дозы оказывали токсичное воздействие на молодых 7-дневных крысят, вызывая в числе прочего и смертельные случаи. Эти действия отмечали при дозах 657 мг/кг и выше. При применении дозы 500 мг/кг неблагоприятных воздействий отмечено не было, в том числе и при длительном лечении (при применении 500 мг/кг/сутки до 7-21 дня после родов).

Показания к применению

— Лечение гриппа
Лекарственное средство показано взрослым и детям старше 6 лет, с наличием симптомов, типичных для гриппа, в период циркуляции вируса гриппа в популяции. Эффективность была доказана в случае начала терапии в течение двух суток от начала симптомов гриппа.

— Профилактика гриппа

Постконтактная профилактика у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше после контакта с клинически диагностированным гриппом при массовом распространении вируса гриппа среди населения.

Должное использование лекарственного средства Флукапс для профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае сообразно обстоятельствам и потребностям защиты популяции. В исключительных случаях (например, в случае несоответствия между циркулирующим штаммом вируса и вакциной, а также в период пандемии) может быть рассмотрена возможность сезонной профилактики у лиц в возрасте от 6 лет и старше.

Лекарственное средство Флукапс не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение антивирусных лекарственных средств для лечения и профилактики гриппа должно определяться на основе официальных рекомендаций. Решения относительно использования осельтамивира для лечения и профилактики должны приниматься с учетом данных о циркулирующих вирусах гриппа, доступной информации о моделях лекарственной чувствительности для каждого времени года и влияния заболевания в различных географических регионах и популяциях пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

— Гиперчувствительность к активному веществу или любому из перечисленных в разделе «Состав» вспомогательных веществ препарата.
— Детский возраст до 6 лет.

Способ применения и дозы