Флукапс инструкции для детей 4 5 лет

Фармакодинамика

Осельтамивира
фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира
карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов
нейраминидазы вируса, гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности
вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения
образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего
распространения вируса в организме.

Осельтамивира
карбоксилат in vitro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа А и В.
Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию
in vitro. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность
in vivo вирусов гриппа А и В в испытаниях моделей гриппа на животных, при дозах
аналогичных приему человеком 75 мг 2 раза в день.

Противовирусная
активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными
исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.

Значение медианы
ингибирующей концентрации (IC50) осельтамивира в отношении фермента
нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0,1 нМ до 1,3
нМ, для гриппа В было 2,6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось
о более высоких значениях IC50 для гриппа В ‒ вплоть до 8,5 нМ.

Клинические
исследования

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа

Данное показание
базируется на клинических исследованиях естественных случаев гриппа, в которых
преобладающим был грипп А.

Осельтамивир
эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому
статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом
пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и
отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ITT), первичная
эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении
вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получающей лечение, инфекция гриппа
подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из всех
пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех
пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или респираторными
заболеваниями 62% являлись положительными в отношении вируса гриппа. Во всех
клинических исследованиях фазы III пациенты рекрутировались только в период
эпидемии гриппа в данной местности.

Взрослые и
подростки в возрасте 13 лет и старше

Отбирались те
пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36
часов, у которых была лихорадка ≥37,8°C,
сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные
симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах,
озноб/потливость, недомогание, слабость или головная боль). В объединенном
анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа
(n=2413), включенных в исследования лечения, назначение осельтамивира
75 мг 2 раза в день в течение 5 дней снизило среднюю
продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5,2 дня
(95 % ДИ 4,9-5,5 дня) до 4,2 дня (95 % ДИ 4,0-4,4 дня; р≤0,0001).

Доля пациентов,
у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие
лечения антибиотиками (в основном бронхит), уменьшилась с 12,7 %
(135/1063) в группе плацебо до 8,6 % (116/1350) у пациентов, получавших
лечение осельтамивиром (р=0,0012).

Лечение
гриппа в популяциях высокого риска

Средняя
продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у пожилых субъектов (≥65
лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей,
получавших осельтамивир 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней. В
группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода температуры
на один день. У пожилых пациентов, положительных в отношении вируса гриппа, под
действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения
осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками
(в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у
пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0,0156).

У положительных
в отношении вируса гриппа пациентов, страдающих хроническими заболеваниями
сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций
нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом
бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей
осельтамивир ‒ 14% (16/118) (р=0,5976).

Лечение
гриппа при беременности

Контролируемые
клинические исследования по использованию осельтамивира в период беременности
не проводились, однако, имеется доказательство пользы данного режима
дозирования у данной популяции пациентов, основанное на данных
постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований, в виде более
низкой заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа
указывают на более низкую концентрацию активного метаболита, однако
регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не
рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые популяции»).

Лечение
гриппа у детей

В исследовании
здоровых в других отношениях детей (65% положительных в отношении гриппозной
инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), у которых была
лихорадка (≥37,8°С) вместе с кашлем или насморком, 67% инфицированных гриппом
пациентов были заражены гриппом А и 33% ‒ гриппом В. Лечение
осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов
заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что
определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья,
активности, уменьшение температуры, кашля и насморка) на 1,5 дня (95 % ДИ
0,6-2,2 дня; р<0.0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал
частоту возникновения острого воспаления среднего уха с 26,5 % (53/200) в
группе плацебо до 16 % (29/183) в группе принимавших осельтамивир (р=0,013).

В другое
исследование были включены 334 больных астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из
которых 53,6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение
осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась.
На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного
выдоха за 1 секунду увеличивался на 10,8% в группе принимавших осельтамивир, в
сравнении с 4,7% в группе плацебо (р=0,0148).

Европейское
агентство лекарственных средств (ЕМА) отсрочило необходимость подавать
результаты исследований осельтамивира в одной или более подгруппах педиатрической
популяции больных гриппом. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения
информации по использованию в педиатрической популяции.

Показание к
применению у детей до 1 года основано на экстраполяции данных по эффективности
у детей старшего возраста; рекомендованный режим дозирования базируется на
данных фармакокинетического моделирования (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лечение
инфекции гриппа В

В целом, 15%
положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа
В; по данным различных исследований эта пропорция варьировала от 1 до 33%.
Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не
отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения
анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все
исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для
исчезновения всех симптомов, на 0,7 дня (95 % ДИ 0,1-1,6 дня; р=0,022) и
продолжительность лихорадки (≥37,8°С), кашля и насморка на один день (95% ДИ 0,4-1,7
дней; р<0.001), по сравнению с плацебо.

Лечение
гриппа у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом

Рандомизированное
двойное слепое исследование по оценке безопасности и характеристике эффектов
осельтамивира на развитие резистентного вируса гриппа (первичный анализ) у
инфицированных гриппом взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом включало в
себя 151 пациента, подходящего для оценки эффективности осельтамивира
(вторичный анализ, не усилен). Исследование включало пациентов с
трансплантированным солидным органом [SOT],
пациентов с пересаженными гемопоэтическими стволовыми клетками [HSCT], ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток CD4+ <500 клеток/ мм³, пациентов,
получающих системную иммуносупрессивную терапию, а также пациентов с
гематологической злокачественной опухолью. Эти пациенты были рандомизированы
для лечения в течение 96 часов с момента появления симптомов с использованием
стандартной дозы (73 пациента) или двойной дозы (78 пациентов) осельтамивира на
протяжении 10 дней.

Медиана времени
до разрешения симптомов (TTRS) была схожа
между группой приема стандартной дозы (103,4 часа [95% ДИ 75,4-122,7]) и
группой приема двойной дозы (107,2 часа [95% ДИ 63,9-140,0]). Количество
пациентов с вторичными инфекциями из группы приема стандартной дозы и двойной
дозы было сопоставимо (8,2% против 5,1%).

Исследование
фармакокинетики и фармакодинамики было проведено у детей с тяжелым
иммунодефицитом (≤12 лет, n=30), получавших стандартную дозу (75 мг или с
поправкой на вес дважды в день) по сравнению с тройной дозой (225 мг или с
поправкой на вес дважды в день) осельтамивира в течение адаптивного периода
дозирования от 5 до 20 дней в зависимости от продолжительности выделения вируса
(средняя продолжительность лечения: 9 дней). Ни один из пациентов в группе
стандартной дозы и 2 пациента в группе тройной дозы сообщили о вторичных
бактериальных инфекциях (бронхите и синусите).

Профилактика
гриппа

Эффективность
осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована
в исследовании профилактики после контакта в семьях и двух сезонных
исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первым показателем
эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа.
Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и
от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих лечения для
предупреждения гриппа (number needed to treat ‒ NNT).

Профилактика
после контакта

В одном
исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12,6% были
вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг 1
раз в день в пределах двух суток после развития симптомов у больного и
продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа у больных был подтвержден в 163
случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения
клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших со случаями подтвержденного
гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира
(92% уменьшение [95% ДИ 6-16; р≤0.0001]). У лиц, контактировавших со случаями
подтвержденного гриппа, количество случаев, требующих лечения (NNT ‒ number
needed to treat) составляло 10 (95% ДИ 9-12); и 16 у всех участников
исследования (ITT) (95% ДИ 15-19) вне зависимости от статуса инфицированности
вирусом гриппа источника инфекции. Эффективность осельтамивира для
предупреждения гриппа в естественных условиях продемонстрирована в исследовании
профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в
возрасте от 1 до 12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве
контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была
частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного
гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции
частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в
семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе не получавших профилактики, до 7%
(10/135) в группе, получивших профилактику (62,7% уменьшение [95% ДИ 26,0-81,2;
р=0.0042]). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения
гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе не получавших профилактики до 11% (9/84)
в группе, получавших профилактику (58,5% уменьшение [95% ДИ 15,6-79,6; р=0,0114]).

В соответствии с
анализом подгруппы 1-12-летних детей, у которых заметно уменьшалась частота
возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19%
(21/111) в группе не получавших профилактику до 7% (7/104) в группе, получавших
профилактику (64,4% уменьшение [95% ДИ 15,8-85,0; р=0,0188]). Среди детей,
которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения
лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в
группе, не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе, получавших
профилактику (80,1% уменьшение (95% ДИ 22,0-94,9; р=0,0206)). В популяции детей
NNT составляло 9 (95% ДИ 7-24) для всей популяции исследования в целом (ITT) и
8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей ‒ контактов
подтвержденных источников заражения вирусом гриппа.

Постконтактная
профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Профилактику
гриппа во время пандемии не изучали в рамках контролируемых клинических исследований
у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Подробные сведения о моделировании
экспозиции см. в разделе «Фармакокинетика».

Профилактика
во время эпидемии гриппа среди населения

В объединенном анализе
двух исследовании, в которых принимали участие невакцинированные и здоровые в
других отношениях взрослые, было показано, что прием осельтамивира 75 мг 1
раз в день в течение 6 недель значительно уменьшал частоту возникновения
клинически выраженного гриппа с 25/519 (4,8%) в плацебо группе до 6/520 (1,2%)
в группе осельтамивира (76% уменьшение (95% ДИ 1,6-5,7); р=0,0006) во время вспышки
гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50).

В исследовании,
проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80%
участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, применение 75 мг осельтамивира
1 раз в день в течение 6 недель существенно уменьшало частоту возникновения
клинически выраженного гриппа с 12/272 (4,4%) в группе плацебо до 1/276 (0,4%)
в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% ДИ 1,5-6,6; р=0,0015]). NNT в этом исследовании
составляло 25 (95% ДИ 23-62).

Профилактика
гриппа у пациентов с иммунодефицитом

Двойное слепое
плацебо-контролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики
гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией
паренхиматозных органов (195 ‒ плацебо,193 ‒ осельтамивир), 87 пациентов с
трансплантацией кроветворных стволовых клеток (43 ‒ плацебо, 44 ‒ осельтамивир),
пациенты с другими иммунодепрессивными состояниями не исследовались), в том числе
18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была
частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа, определяющаяся
вирусной культурой, и/или 4-кратное увеличение титра HAI антител. Частота
возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2,9%
(7/238) в группе плацебо и 2,1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2,3%-4,1%;
р=0,772).

Специфических
исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не
проводилось.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические
исследования

Риск
появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью
к осельтамивиру был рассмотрен в ходе клинических исследований. Развитие
резистентности к осельтамивиру в ходе лечения чаще отмечалось у детей, чем у
взрослых, при этом частота возникновения резистентности варьировала от менее 1%
у взрослых до 18% у младенцев до 1 года.
Дети-носители вируса, устойчивого к осельтамивиру, в целом выделяли вирус более
длительное время, чем носители вируса, чувствительного к данному препарату.
Однако развивавшаяся в ходе лечения устойчивость к осельтамивиру не влияла на
эффективность лечения и не вызывала длительного сохранения симптомов гриппа.

В целом,
большая частота развития резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых
пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную дозу или двойную
дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,5% (10/69) в группе приема стандартной
дозы и 2,7% (2/74) в группе приема двойной дозы], по сравнению с данными из
исследований для в остальном здоровых взрослых пациентов, принимавших
осельтамивир. Большинство пациентов с развившейся резистентностью были
реципиентами трансплантатов (8/10 пациентов в группе приема стандартной дозы и
2/2 пациента в группе приема двойной дозы). Большинство пациентов с
резистентным к осельтамивиру вирусом были инфицированы гриппом типа А и имели
длительное распространение вируса.

Частота
развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями чувствительности (%)
Определение фенотипа*	Определение гено — и фенотипа*
Взрослые и подростки	0,88% (21/2377)	1,12% (27/2391)
Дети (1-12 лет)	3,89% (66/1698)	4,24% (72/1698)
Младенцы (<1 года)	18,31% (13/71)	18,31% (13/71)

*Полное определение генотипа
не проводилось во всех исследованиях.

Профилактика
гриппа

На данный момент
отсутствуют доказательства возникновения лекарственной устойчивости, связанной
с использованием осельтамивира в клинических исследованиях постконтактной (7
дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня)
профилактики гриппа у иммунокомпетентных пациентов. В течение 12-недельного
исследования профилактики у пациентов с иммунодефицитом резистентность не наблюдалась.

Клинические
данные и данные наблюдений

Естественные
мутации, связанные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro,
были обнаружены для вирусов гриппа А и В, выделенных у больных, не получавших
осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром,
были выделены как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с
иммунодефицитом. Пациенты с иммунодефицитом и дети раннего возраста имеют более
высокий риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время леченсения.

Устойчивые к
осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и
устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации
нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к
подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с
мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1 стала спорадически выявляться.
Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости
от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у >99% циркулирующих
штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти
равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические
сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.

Фармакокинетика

Общая информация

Всасывание

Осельтамивир легко
всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приема осельтамивира
фосфата (про-лекарства) и в высокой степени превращается в активный метаболит
(осельтамивира карбоксилат) под действием эстераз печени. Не менее 75% принятой
внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита.
Концентрации про-лекарства составляют менее 5% от активного метаболита.
Концентрации про-лекарства и активного метаболита в плазме пропорциональны дозе
и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения
активного метаболита (осельтамивира карбоксилата) у человека приблизительно 23
л ‒ объем, эквивалентный объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку
активность нейраминидазы имеет внеклеточную природу, то осельтамивира
карбоксилат распределяется во всех точках распространения вируса гриппа.

Связь активного метаболита с
белками плазмы незначительна (около 3%).

Метаболизм

Осельтамивир почти полностью
трансформируется в осельтамивира карбоксилат эстеразами печени. Исследования in
vitro демонстрируют, что осельтамивир и активный метаболит не являются
субстратами или ингибиторами изоэнзимов цитохрома Р450. Исследования in vivo не
выявили второй фазы конъюгирования каких-либо компонентов.

Выведение

После всасывания
осельтамивир элиминируется главным образом (>90%) путем конверсии в
осельтамивира карбоксилат. После достижения пиковой концентрации активный
метаболит имеет время полувыведения от 6 до 10 часов. Активный метаболит
полностью выделяется через почки. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает
скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что показывает, что кроме
гломерулярной фильтрации происходит и тубулярная секреция. Менее 20% от
принятой внутрь дозы, помеченной радиологически, выделяется с калом.

Особые популяции

Детская популяция

Младенцы
до 1 года

Фармакокинетика,
фармакодинамика и безопасность осельтамивира оценивались в двух
неконтролируемых открытых исследованиях, включавших инфицированных гриппом
детей младше 1 года (n=135). Уровень клиренса активного метаболита,
скорректированный по массе тела, снижался у пациентов младше 1 года.
Концентрации метаболита также более вариабельны у детей данной возрастной группы.
Имеющиеся данные показывают, что дозировка 3 мг/кг у детей 0-12 месяцев
позволяет достичь концентрации про-лекарства и активного метаболита, которые
предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с
таковыми у детей более старшего возраста и у взрослых при приеме осельтамивира
в рекомендованной дозе.

Репортированные
нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности у более старших
детей.

Нет данных о постконтактной
профилактике гриппа у детей младше 1 года. Профилактика во время эпидемии
гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в
возрасте до 1 года во время пандемии

Результаты моделирования
применения препарата в дозировке 3 мг/кг 1 раз в сутки у младенцев младше
1 года демонстрируют, что экспозиция препарата находится в том же диапазоне,
что и при режиме дозирования 75 мг 1 раз в сутки у взрослых, или превышает
его. Экспозиция препарата не превышает экспозицию, наблюдавшуюся при лечении
младенцев младше 1 года (3 мг/кг 2 раза в сутки), и ожидается, что профиль
безопасности будет сопоставим (см. раздел «Побочное действие»). Клинические
исследования по профилактике гриппа у младенцев в возрасте <1 года не
проводились.

Младенцы и дети в возрасте от 1 года и старше

Фармакокинетика
осельтамивира изучалась в исследованиях фармакокинетики однократной дозы у
младенцев, детей и подростков в возрасте от 1 года до 16 лет. Фармакокинетику
повторных доз исследовали на небольшом числе детей, которые принимали участие в
клиническом исследовании эффективности лекарственного средства. У маленьких
детей клиренс про-лекарства и его активного метаболита был выше, чем у
взрослых, результатом чего являлась более низкая концентрация при данной дозе в
мг/кг. При применении дозы 2 мг/кг достигаемая концентрация осельтамивира
карбоксилата была сравнима с концентрацией, получаемой у взрослых после
однократного применения дозы 75 мг (приблизительно 1 мг/кг).
Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков 12 лет и старше подобна
таковой у взрослых.

Пожилые пациенты

Концентрация активного
метаболита у пожилых пациентов (в возрасте 65-78 лет) в фазе постоянной
концентрации была на 25-35% выше, чем у взрослых в возрастной группе младше 65
лет, которые получали осельтамивир в сравнимых дозах. Периоды полувыведения у
пожилых были схожи с таковыми у молодых взрослых. На основании концентрации
лекарственного средства и переносимости показано, что пожилым пациентам не
требуется коррекции дозы, если нет сопутствующего тяжелого нарушения почечной функции
(клиренс креатинина ˂60 мл/мин) (см. раздел «Способ
применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Применение 100 мг
осельтамивира фосфата 2 раза в день в течение 5 дней у пациентов с почечной
недостаточностью различной степени тяжести продемонстрировало, что концентрация
осельтамивира карбоксилата является обратно пропорциональной уменьшению
почечной функции. См. дозирование в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

На основании исследования in
vitro не ожидается существенного повышения концентрации осельтамивира или его
активных метаболитов, и это подтверждено в клинических исследованиях у
пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременные

Обобщенный популяционный
фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования осельтамивира,
описанный в разделе «Способ применения и дозы», приводит к более низкой
концентрации (в среднем на 30% на протяжении всех триместров) активного
метаболита при беременности в сравнении с таковой у небеременных женщин. Однако
предсказуемая более низкая концентрация превышает ингибирующую концентрацию
(значения IC 95) и находится на терапевтическом уровне для диапазона
штаммов вируса гриппа. Кроме того, имеется доказательство пользы данного режима
дозирования в данной популяции пациентов, основанное на данных наблюдательных
исследований. Таким образом, регулирование дозы при беременности с целью
лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Применение при
беременности и в период грудного вскармливания»).

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Популяционный
фармакокинетический анализ указывает на то, что лечение осельтамивиром у
пациентов с ослабленным иммунитетом (как описано в разделе «Способ применения и
дозы») приводит к увеличению подверженности воздействию (от 5% до 50%) активного
метаболита при сравнении с взрослыми пациентами с нормальным иммунитетом,
имеющими сопоставимые показатели клиренса креатинина. Вследствие широких
пределов безопасности активного метаболита коррекция дозы не требуется для
взрослых пациентов на основании их статуса как субъектов с ослабленным
иммунитетом. Однако для взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом и
нарушением функции почек дозы должны быть скорректированы согласно разделу
«Способ применения и дозы».

Доклинические данные по безопасности

Обычные доклинические
исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности и
генотоксичности не продемонстрировали вредного воздействия на человека.
Стандартные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали зависимую
от дозы тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются
типичными для видов грызунов, вовлеченных в исследование. Сопоставляя
предельные концентрации в исследованиях на крысах с концентрациями, которые
ожидаются при приеме доз, предполагаемых для людей, эти находки не изменяют
соотношение риска и пользы при применении осельтамивира по зарегистрированным
показаниям.

Исследования тератогенности
были проведены на крысах и кроликах с дозами до 1500 мг/кг/сутки и 500 мг/кг/сутки,
соответственно. Воздействия на развитие плода не отмечалось. У самок и самцов
крыс было проведено исследование по влиянию на фертильность с использованием
доз до 1500 мг/кг в сутки; неблагоприятного влияния выявлено не было. В
пре- и постнатальном исследовании, проведенном на крысах, при использовании
дозы 1500 мг/кг в сутки отмечалось удлинение родов: разность в границах
безопасности между концентрацией, достигаемой у человека и максимальной
переносимой дозой (500 мг/кг сутки) у крыс оказалась для осельтамивира
480-кратной и в случае активного метаболита 44-кратной. Концентрация лекарства
в крови у плода крыс и кроликов была примерно 15-20% от материнской.

У лактирующих крыс
осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Ограниченные
данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит выделяются с
грудным молоком у человека. Экстраполируя данные, полученные в опытах на
животных, производные значения для человека составляют 0,01 мг в сутки и 0,3 мг
сутки осельтамивира и активного метаболита, соответственно.

Возможность развития кожных
аллергических реакции при приеме осельтамивира исследовалась на морских свинках
с помощью теста «максимизации». Приблизительно у 50% животных, получавших
лечение чистым действующим веществом, возникла эритема. У кроликов отмечалось
преходящее раздражение глаз.

В исследовании токсичности
однократных высоких доз осельтамивира фосфата (до 1310 мг/кг), принимаемых
внутрь, не было выявлено отрицательного воздействия на взрослых крыс, но эти
дозы оказывали токсичное воздействие на молодых 7-дневных крысят, вызывая в
числе прочего и смертельные случаи. Эти действия отмечали при дозах 657 мг/кг
и выше. При применении дозы 500 мг/кг неблагоприятных воздействий отмечено
не было, в том числе и при длительном лечении (при применении 500 мг/кг/сутки
до 7-21 дня после родов).

Наименование

Флукапс капсулы 30мг N10.

Состав

на одну капсулу:
осельтамивир ‒ 30 мг (в виде осельтамивира фосфата 39,4 мг); осельтамивир ‒ 45 мг (в виде осельтамивира фосфата 59,1 мг); осельтамивир ‒ 75 мг (в виде осельтамивира фосфата 98,5 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, крахмал картофельный, повидон К 30, натрия кроскармеллоза, тальк, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный (аэросил 200).

Состав оболочки капсулы для дозировки 30 мг: желатин, вода очищенная, титана диоксид Е-171.

Состав оболочки капсулы для дозировок 45 мг и 75 мг: желатин, вода очищенная, титана диоксид Е-171, железа оксид желтый Е-172.

Описание

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами, с корпусом и крышечкой белого цвета (дозировка 30 мг).
Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами, с корпусом белого цвета и крышечкой светло-желтого цвета (дозировка 45 мг).

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами, с корпусом и крышечкой светло-желтого цвета (дозировка 75 мг).

Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство для системного применения, ингибиторы нейраминидазы.
Код ATX: J05AH02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов нейраминидазы вируса, гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.
Осельтамивира карбоксилат in vitro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию in vitro. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность in vivo вирусов гриппа А и В в испытаниях моделей гриппа на животных, при дозах аналогичных приему человеком 75 мг 2 раза в день.

Противовирусная активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.

Значение медианы ингибирующей концентрации (IC50) осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0,1 нМ до 1,3 нМ, для гриппа В было 2,6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось о более высоких значениях IC50 для гриппа В ‒ вплоть до 8,5 нМ.

Клинические исследования

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа

Данное показание базируется на клинических исследованиях естественных случаев гриппа, в которых преобладающим был грипп А.

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ITT), первичная эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получающей лечение, инфекция гриппа подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из всех пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или респираторными заболеваниями 62% являлись положительными в отношении вируса гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты рекрутировались только в период эпидемии гриппа в данной местности.

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше

Отбирались те пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36 часов, у которых была лихорадка ≥37,8°C, сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, недомогание, слабость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа (n=2413), включенных в исследования лечения, назначение осельтамивира 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней снизило среднюю продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5,2 дня (95 % ДИ 4,9-5,5 дня) до 4,2 дня (95 % ДИ 4,0-4,4 дня; р≤0,0001).

Доля пациентов, у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие лечения антибиотиками (в основном бронхит), уменьшилась с 12,7 % (135/1063) в группе плацебо до 8,6 % (116/1350) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0,0012).

Лечение гриппа в популяциях высокого риска

Средняя продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у пожилых субъектов (≥65 лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, получавших осельтамивир 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней. В группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода температуры на один день. У пожилых пациентов, положительных в отношении вируса гриппа, под действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0,0156).

У положительных в отношении вируса гриппа пациентов, страдающих хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей осельтамивир ‒ 14% (16/118) (р=0,5976).

Лечение гриппа при беременности

Контролируемые клинические исследования по использованию осельтамивира в период беременности не проводились, однако, имеется доказательство пользы данного режима дозирования у данной популяции пациентов, основанное на данных постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований, в виде более низкой заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа указывают на более низкую концентрацию активного метаболита, однако регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые популяции»).

Лечение гриппа у детей

В исследовании здоровых в других отношениях детей (65% положительных в отношении гриппозной инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), у которых была лихорадка (≥37,8°С) вместе с кашлем или насморком, 67% инфицированных гриппом пациентов были заражены гриппом А и 33% ‒ гриппом В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья, активности, уменьшение температуры, кашля и насморка) на 1,5 дня (95 % ДИ 0,6-2,2 дня; р<0.0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал частоту возникновения острого воспаления среднего уха с 26,5 % (53/200) в группе плацебо до 16 % (29/183) в группе принимавших осельтамивир (р=0,013).

В другое исследование были включены 334 больных астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из которых 53,6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась. На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного выдоха за 1 секунду увеличивался на 10,8% в группе принимавших осельтамивир, в сравнении с 4,7% в группе плацебо (р=0,0148).

Европейское агентство лекарственных средств (ЕМА) отсрочило необходимость подавать результаты исследований осельтамивира в одной или более подгруппах педиатрической популяции больных гриппом. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации по использованию в педиатрической популяции.

Показание к применению у детей до 1 года основано на экстраполяции данных по эффективности у детей старшего возраста; рекомендованный режим дозирования базируется на данных фармакокинетического моделирования (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лечение инфекции гриппа В

В целом, 15% положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа В; по данным различных исследований эта пропорция варьировала от 1 до 33%. Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для исчезновения всех симптомов, на 0,7 дня (95 % ДИ 0,1-1,6 дня; р=0,022) и продолжительность лихорадки (≥37,8°С), кашля и насморка на один день (95% ДИ 0,4-1,7 дней; р<0.001), по сравнению с плацебо.

Лечение гриппа у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом

Рандомизированное двойное слепое исследование по оценке безопасности и характеристике эффектов осельтамивира на развитие резистентного вируса гриппа (первичный анализ) у инфицированных гриппом взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом включало в себя 151 пациента, подходящего для оценки эффективности осельтамивира (вторичный анализ, не усилен). Исследование включало пациентов с трансплантированным солидным органом

SOT

, пациентов с пересаженными гемопоэтическими стволовыми клетками

HSCT

, ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток CD4+ <500 клеток/ мм3, пациентов, получающих системную иммуносупрессивную терапию, а также пациентов с гематологической злокачественной опухолью. Эти пациенты были рандомизированы для лечения в течение 96 часов с момента появления симптомов с использованием стандартной дозы (73 пациента) или двойной дозы (78 пациентов) осельтамивира на протяжении 10 дней.

Медиана времени до разрешения симптомов (TTRS) была схожа между группой приема стандартной дозы (103,4 часа

95% ДИ 75,4-122,7

) и группой приема двойной дозы (107,2 часа

95% ДИ 63,9-140,0

). Количество пациентов с вторичными инфекциями из группы приема стандартной дозы и двойной дозы было сопоставимо (8,2% против 5,1%).

Исследование фармакокинетики и фармакодинамики было проведено у детей с тяжелым иммунодефицитом (≤12 лет, n=30), получавших стандартную дозу (75 мг или с поправкой на вес дважды в день) по сравнению с тройной дозой (225 мг или с поправкой на вес дважды в день) осельтамивира в течение адаптивного периода дозирования от 5 до 20 дней в зависимости от продолжительности выделения вируса (средняя продолжительность лечения: 9 дней). Ни один из пациентов в группе стандартной дозы и 2 пациента в группе тройной дозы сообщили о вторичных бактериальных инфекциях (бронхите и синусите).

Профилактика гриппа

Эффективность осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях и двух сезонных исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первым показателем эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа. Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих лечения для предупреждения гриппа (number needed to treat ‒ NNT).

Профилактика после контакта

В одном исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12,6% были вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг 1 раз в день в пределах двух суток после развития симптомов у больного и продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа у больных был подтвержден в 163 случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира (92% уменьшение

95% ДИ 6-16; р≤0.0001

). У лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, количество случаев, требующих лечения (NNT ‒ number needed to treat) составляло 10 (95% ДИ 9-12); и 16 у всех участников исследования (ITT) (95% ДИ 15-19) вне зависимости от статуса инфицированности вирусом гриппа источника инфекции. Эффективность осельтамивира для предупреждения гриппа в естественных условиях продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в возрасте от 1 до 12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе не получавших профилактики, до 7% (10/135) в группе, получивших профилактику (62,7% уменьшение

95% ДИ 26,0-81,2; р=0.0042

). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе не получавших профилактики до 11% (9/84) в группе, получавших профилактику (58,5% уменьшение

95% ДИ 15,6-79,6; р=0,0114

).

В соответствии с анализом подгруппы 1-12-летних детей, у которых заметно уменьшалась частота возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19% (21/111) в группе не получавших профилактику до 7% (7/104) в группе, получавших профилактику (64,4% уменьшение

95% ДИ 15,8-85,0; р=0,0188

). Среди детей, которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в группе, не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе, получавших профилактику (80,1% уменьшение (95% ДИ 22,0-94,9; р=0,0206)). В популяции детей NNT составляло 9 (95% ДИ 7-24) для всей популяции исследования в целом (ITT) и 8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей ‒ контактов подтвержденных источников заражения вирусом гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Профилактику гриппа во время пандемии не изучали в рамках контролируемых клинических исследований у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Подробные сведения о моделировании экспозиции см. в разделе «Фармакокинетика».

Профилактика во время эпидемии гриппа среди населения

В объединенном анализе двух исследовании, в которых принимали участие невакцинированные и здоровые в других отношениях взрослые, было показано, что прием осельтамивира 75 мг 1 раз в день в течение 6 недель значительно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 25/519 (4,8%) в плацебо группе до 6/520 (1,2%) в группе осельтамивира (76% уменьшение (95% ДИ 1,6-5,7); р=0,0006) во время вспышки гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50).

В исследовании, проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80% участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, применение 75 мг осельтамивира 1 раз в день в течение 6 недель существенно уменьшало частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 12/272 (4,4%) в группе плацебо до 1/276 (0,4%) в группе осельтамивира (92% уменьшение

95% ДИ 1,5-6,6; р=0,0015

). NNT в этом исследовании составляло 25 (95% ДИ 23-62).

Профилактика гриппа у пациентов с иммунодефицитом

Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов (195 ‒ плацебо,193 ‒ осельтамивир), 87 пациентов с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (43 ‒ плацебо, 44 ‒ осельтамивир), пациенты с другими иммунодепрессивными состояниями не исследовались), в том числе 18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа, определяющаяся вирусной культурой, и/или 4-кратное увеличение титра HAI антител. Частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2,9% (7/238) в группе плацебо и 2,1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2,3%-4,1%; р=0,772).

Специфических исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не проводилось.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью к осельтамивиру был рассмотрен в ходе клинических исследований. Развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения чаще отмечалось у детей, чем у взрослых, при этом частота возникновения резистентности варьировала от менее 1% у взрослых до 18% у младенцев до 1 года. Дети-носители вируса, устойчивого к осельтамивиру, в целом выделяли вирус более длительное время, чем носители вируса, чувствительного к данному препарату. Однако развивавшаяся в ходе лечения устойчивость к осельтамивиру не влияла на эффективность лечения и не вызывала длительного сохранения симптомов гриппа.

В целом, большая частота развития резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную дозу или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней

14,5% (10/69) в группе приема стандартной дозы и 2,7% (2/74) в группе приема двойной дозы

, по сравнению с данными из исследований для в остальном здоровых взрослых пациентов, принимавших осельтамивир. Большинство пациентов с развившейся резистентностью были реципиентами трансплантатов (8/10 пациентов в группе приема стандартной дозы и 2/2 пациента в группе приема двойной дозы). Большинство пациентов с резистентным к осельтамивиру вирусом были инфицированы гриппом типа А и имели длительное распространение вируса.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

Популяция пациентов

Пациенты с мутациями чувствительности (%)

Определение фенотипа*
Определение гено — и фенотипа*

Взрослые и подростки
0,88% (21/2377)
1,12% (27/2391)

Дети (1-12 лет)
3,89% (66/1698)
4,24% (72/1698)

Младенцы (<1 года)
18,31% (13/71)
18,31% (13/71)

*Полное определение генотипа не проводилось во всех исследованиях.

Профилактика гриппа

На данный момент отсутствуют доказательства возникновения лекарственной устойчивости, связанной с использованием осельтамивира в клинических исследованиях постконтактной (7 дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа у иммунокомпетентных пациентов. В течение 12-недельного исследования профилактики у пациентов с иммунодефицитом резистентность не наблюдалась.

Клинические данные и данные наблюдений

Естественные мутации, связанные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro, были обнаружены для вирусов гриппа А и В, выделенных у больных, не получавших осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с иммунодефицитом. Пациенты с иммунодефицитом и дети раннего возраста имеют более высокий риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время леченсения.

Устойчивые к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1 стала спорадически выявляться. Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у >99% циркулирующих штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.

Фармакокинетика

Общая информация
Всасывание

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приема осельтамивира фосфата (про-лекарства) и в высокой степени превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) под действием эстераз печени. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита. Концентрации про-лекарства составляют менее 5% от активного метаболита. Концентрации про-лекарства и активного метаболита в плазме пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения активного метаболита (осельтамивира карбоксилата) у человека приблизительно 23 л ‒ объем, эквивалентный объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы имеет внеклеточную природу, то осельтамивира карбоксилат распределяется во всех точках распространения вируса гриппа.

Связь активного метаболита с белками плазмы незначительна (около 3%).

Метаболизм

Осельтамивир почти полностью трансформируется в осельтамивира карбоксилат эстеразами печени. Исследования in vitro демонстрируют, что осельтамивир и активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоэнзимов цитохрома Р450. Исследования in vivo не выявили второй фазы конъюгирования каких-либо компонентов.

Выведение

После всасывания осельтамивир элиминируется главным образом (>90%) путем конверсии в осельтамивира карбоксилат. После достижения пиковой концентрации активный метаболит имеет время полувыведения от 6 до 10 часов. Активный метаболит полностью выделяется через почки. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что показывает, что кроме гломерулярной фильтрации происходит и тубулярная секреция. Менее 20% от принятой внутрь дозы, помеченной радиологически, выделяется с калом.

Особые популяции

Детская популяция

Младенцы до 1 года

Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность осельтамивира оценивались в двух неконтролируемых открытых исследованиях, включавших инфицированных гриппом детей младше 1 года (n=135). Уровень клиренса активного метаболита, скорректированный по массе тела, снижался у пациентов младше 1 года. Концентрации метаболита также более вариабельны у детей данной возрастной группы. Имеющиеся данные показывают, что дозировка 3 мг/кг у детей 0-12 месяцев позволяет достичь концентрации про-лекарства и активного метаболита, которые предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с таковыми у детей более старшего возраста и у взрослых при приеме осельтамивира в рекомендованной дозе.

Репортированные нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности у более старших детей.

Нет данных о постконтактной профилактике гриппа у детей младше 1 года. Профилактика во время эпидемии гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Результаты моделирования применения препарата в дозировке 3 мг/кг 1 раз в сутки у младенцев младше 1 года демонстрируют, что экспозиция препарата находится в том же диапазоне, что и при режиме дозирования 75 мг 1 раз в сутки у взрослых, или превышает его. Экспозиция препарата не превышает экспозицию, наблюдавшуюся при лечении младенцев младше 1 года (3 мг/кг 2 раза в сутки), и ожидается, что профиль безопасности будет сопоставим (см. раздел «Побочное действие»). Клинические исследования по профилактике гриппа у младенцев в возрасте <1 года не проводились.

Младенцы и дети в возрасте от 1 года и старше

Фармакокинетика осельтамивира изучалась в исследованиях фармакокинетики однократной дозы у младенцев, детей и подростков в возрасте от 1 года до 16 лет. Фармакокинетику повторных доз исследовали на небольшом числе детей, которые принимали участие в клиническом исследовании эффективности лекарственного средства. У маленьких детей клиренс про-лекарства и его активного метаболита был выше, чем у взрослых, результатом чего являлась более низкая концентрация при данной дозе в мг/кг. При применении дозы 2 мг/кг достигаемая концентрация осельтамивира карбоксилата была сравнима с концентрацией, получаемой у взрослых после однократного применения дозы 75 мг (приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков 12 лет и старше подобна таковой у взрослых.

Пожилые пациенты

Концентрация активного метаболита у пожилых пациентов (в возрасте 65-78 лет) в фазе постоянной концентрации была на 25-35% выше, чем у взрослых в возрастной группе младше 65 лет, которые получали осельтамивир в сравнимых дозах. Периоды полувыведения у пожилых были схожи с таковыми у молодых взрослых. На основании концентрации лекарственного средства и переносимости показано, что пожилым пациентам не требуется коррекции дозы, если нет сопутствующего тяжелого нарушения почечной функции (клиренс креатинина ˂60 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Применение 100 мг осельтамивира фосфата 2 раза в день в течение 5 дней у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести продемонстрировало, что концентрация осельтамивира карбоксилата является обратно пропорциональной уменьшению почечной функции. См. дозирование в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

На основании исследования in vitro не ожидается существенного повышения концентрации осельтамивира или его активных метаболитов, и это подтверждено в клинических исследованиях у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременные

Обобщенный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования осельтамивира, описанный в разделе «Способ применения и дозы», приводит к более низкой концентрации (в среднем на 30% на протяжении всех триместров) активного метаболита при беременности в сравнении с таковой у небеременных женщин. Однако предсказуемая более низкая концентрация превышает ингибирующую концентрацию (значения IC 95) и находится на терапевтическом уровне для диапазона штаммов вируса гриппа. Кроме того, имеется доказательство пользы данного режима дозирования в данной популяции пациентов, основанное на данных наблюдательных исследований. Таким образом, регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что лечение осельтамивиром у пациентов с ослабленным иммунитетом (как описано в разделе «Способ применения и дозы») приводит к увеличению подверженности воздействию (от 5% до 50%) активного метаболита при сравнении с взрослыми пациентами с нормальным иммунитетом, имеющими сопоставимые показатели клиренса креатинина. Вследствие широких пределов безопасности активного метаболита коррекция дозы не требуется для взрослых пациентов на основании их статуса как субъектов с ослабленным иммунитетом. Однако для взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом и нарушением функции почек дозы должны быть скорректированы согласно разделу «Способ применения и дозы».

Доклинические данные по безопасности

Обычные доклинические исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности не продемонстрировали вредного воздействия на человека. Стандартные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали зависимую от дозы тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются типичными для видов грызунов, вовлеченных в исследование. Сопоставляя предельные концентрации в исследованиях на крысах с концентрациями, которые ожидаются при приеме доз, предполагаемых для людей, эти находки не изменяют соотношение риска и пользы при применении осельтамивира по зарегистрированным показаниям.

Исследования тератогенности были проведены на крысах и кроликах с дозами до 1500 мг/кг/сутки и 500 мг/кг/сутки, соответственно. Воздействия на развитие плода не отмечалось. У самок и самцов крыс было проведено исследование по влиянию на фертильность с использованием доз до 1500 мг/кг в сутки; неблагоприятного влияния выявлено не было. В пре- и постнатальном исследовании, проведенном на крысах, при использовании дозы 1500 мг/кг в сутки отмечалось удлинение родов: разность в границах безопасности между концентрацией, достигаемой у человека и максимальной переносимой дозой (500 мг/кг сутки) у крыс оказалась для осельтамивира 480-кратной и в случае активного метаболита 44-кратной. Концентрация лекарства в крови у плода крыс и кроликов была примерно 15-20% от материнской.

У лактирующих крыс осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит выделяются с грудным молоком у человека. Экстраполируя данные, полученные в опытах на животных, производные значения для человека составляют 0,01 мг в сутки и 0,3 мг сутки осельтамивира и активного метаболита, соответственно.

Возможность развития кожных аллергических реакции при приеме осельтамивира исследовалась на морских свинках с помощью теста «максимизации». Приблизительно у 50% животных, получавших лечение чистым действующим веществом, возникла эритема. У кроликов отмечалось преходящее раздражение глаз.

В исследовании токсичности однократных высоких доз осельтамивира фосфата (до 1310 мг/кг), принимаемых внутрь, не было выявлено отрицательного воздействия на взрослых крыс, но эти дозы оказывали токсичное воздействие на молодых 7-дневных крысят, вызывая в числе прочего и смертельные случаи. Эти действия отмечали при дозах 657 мг/кг и выше. При применении дозы 500 мг/кг неблагоприятных воздействий отмечено не было, в том числе и при длительном лечении (при применении 500 мг/кг/сутки до 7-21 дня после родов).

Показания к применению

— Лечение гриппа
Лекарственное средство показано взрослым и детям старше 6 лет, с наличием симптомов, типичных для гриппа, в период циркуляции вируса гриппа в популяции. Эффективность была доказана в случае начала терапии в течение двух суток от начала симптомов гриппа.

— Профилактика гриппа

Постконтактная профилактика у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше после контакта с клинически диагностированным гриппом при массовом распространении вируса гриппа среди населения.

Должное использование лекарственного средства Флукапс для профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае сообразно обстоятельствам и потребностям защиты популяции. В исключительных случаях (например, в случае несоответствия между циркулирующим штаммом вируса и вакциной, а также в период пандемии) может быть рассмотрена возможность сезонной профилактики у лиц в возрасте от 6 лет и старше.

Лекарственное средство Флукапс не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение антивирусных лекарственных средств для лечения и профилактики гриппа должно определяться на основе официальных рекомендаций. Решения относительно использования осельтамивира для лечения и профилактики должны приниматься с учетом данных о циркулирующих вирусах гриппа, доступной информации о моделях лекарственной чувствительности для каждого времени года и влияния заболевания в различных географических регионах и популяциях пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

— Гиперчувствительность к активному веществу или любому из перечисленных в разделе «Состав» вспомогательных веществ препарата.
— Детский возраст до 6 лет.

Способ применения и дозы

Все аналоги

Состав

действующее вещество:

1 капсула содержит озельтамивира фосфат эквивалентно осельтамивира 30 мг или 45 мг, 75 мг.

вспомогательные вещества:

оболочка капсулы:

капсулы по 30 мг:

капсулы по 45 мг

капсулы по 75 мг

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 30 мг:

капсулы по 45 мг

капсулы по 75 мг:

Фармакологическая группа

Код АТХ J05A H02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

in vitroin vivo

Антивирусная активность осельтамивира была подтверждена в отношении вирусов гриппа типов А и В в ходе экспериментальных исследований при участии здоровых добровольцев.

Фармакокинетика.

Всасывание

Распределение

Связывания осельтамивира карбоксилат с белками плазмы низкое (около 3%).

Метаболизм

in vitroin vivo

Вывод

Другие особые группы.

Дети в возрасте от 1 года

Пациенты пожилого возраста

Нарушение функции почек

Нарушение функции печени

In vitro

беременные женщины

Показания

Лечение гриппа

Профилактика гриппа

• Профилактика гриппа у взрослых и детей старше 1 года после контакта с лицом с клинически диагностированным гриппом во время циркуляции вируса гриппа.

Применение препарата Флукап не заменяет вакцинацию против гриппа.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к озельтамивиру фосфата или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пробенецид

Амоксициллин

Озельтамивир не проявляет кинетической взаимодействия с амоксициллином, элиминация которого происходит тем же путем, что и осельтамивира, что свидетельствует о слабой взаимодействие с озельтамивиром данным путем.

Выведение почками

Дополнительная информация

Фармакокинетические взаимодействия между озельтамивиром и его активный метаболит при одновременном назначении с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином и антацидными средствами (гидроксид магния и гидроксид алюминия, кальция карбонат), римантадин или варфарин (у пациентов, находящихся на стабильных дозах варфарина и не болеют гриппом ) не обнаружены.

Механизм взаимодействия с оральными контрацептивами отсутствует.

Особенности применения

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности

Тяжелые сопутствующие состояния

Нет информации относительно безопасности и эффективности применения осельтамивира пациентам с тяжелыми или нестабильными заболеваниями с неизбежным риском госпитализации.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Безопасность и эффективность осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом не установлены.

Заболевания сердца/дыхательной системы

Тяжелая почечная недостаточность

Нейропсихические расстройства

Беременность

Кормление грудью

Фертильность

На основе доклинических данных доказательства влияние осельтамивира на фертильность мужчин или женщин отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Флукап не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Дозировка

Дозы 75 мг можно принимать как:

1 капсула по 75 мг,

1 капсула по 30 мг плюс 1 капсула 45 мг.

Взрослые и подростки в возрасте от 13 лет

Лечение нужно начинать в первый или на второй день появления симптомов гриппа.

Рекомендуемая доза для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель.

масса тела	Рекомендуемая доза в течение 5 дней
10 кг до 15 кг	30 мг 2 раза в сутки
	45 мг 2 раза в сутки
	60 мг 2 раза в сутки
	75 мг 2 раза в сутки

Лечение нужно начинать как можно скорее в первый или на второй день появления симптомов гриппа.

масса тела	Рекомендуемая доза в течение 10 дней
10 кг до 15 кг	30 мг 1 раз в сутки
	45 мг 1 раз в сутки
	60 мг 1 раз в сутки
	75 мг 1 раз в сутки

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты с нарушением функции почек

Недостаточно данных для предоставления рекомендаций по дозировке детям до 12 лет с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Нет нужды корректировать дозу, за исключением наличия нарушения функции почек средней или тяжелой степени.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Дети

Применять детям в возрасте от 1 года с массой тела более 10 кг, которые способны проглотить капсулу.

Передозировка

Специфического антидота не существует.

Дети

Побочные реакции

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

Наиболее частые побочные реакции, которые были зарегистрированы в исследованиях применения осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков и в пострегистрационный периоде при применении рекомендуемой дозы (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики), приводятся ниже.

Профиль безопасности, известность у пациентов, получавших озельтамивир для профилактики (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), был подобен такого, который наблюдался в исследованиях лечения, несмотря на большую продолжительность исследований с целью профилактики:

инфекции и инвазии:

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

со стороны иммунной системы:

психические расстройства:

со стороны нервной системы:

со стороны органов зрения:

Со стороны сердца:

со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

со стороны желудочно-кишечного тракта:

со стороны пищеварительной системы:

со стороны кожи и подкожной клетчатки:

общие расстройства и реакции в месте введения:

Лечение и профилактика гриппа у детей

Наиболее частые побочные реакции, которые были зарегистрированы в исследованиях применения осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у детей (при применении дозы на основе возраста — от 30 мг до 75 мг 1 раз в сутки):

инфекции и инвазии:

со стороны нервной системы:

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

со стороны органов зрения:

со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

со стороны желудочно-кишечного тракта:

со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Описание отдельных побочных реакций

Психические и неврологические расстройства

гепатобилиарной системы

Дополнительная информация об отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца и дыхательной системы