Флутавир эйч инструкция по применению таблетки - Arganabio.ru - инструкции по эксплуатации и многое другое

Капсулы твердые желатиновые капсулы (размер 4), светло-желтого цвета, с маркировкой синего цвета: «33» на корпусе и «H» на крышечке капсулы; содержимое капсулы — гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный — 17.969 мг, кроскармеллоза натрия — 1.98 мг, повидон К30 — 2.64 мг, тальк — 3.2 мг, натрия стеарилфумарат — 0.8 мг.

Оболочка капсулы: 39 мг (корпус — желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид; крышечка — желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид).
Чернила синие «TekPrint™ SB 6018» для нанесения надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель «FD&C синий №2 алюминиевый лак».

20-5000 шт. — блистеры — короба картонные.
10 шт. — блистеры — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые капсулы (размер 4), серого цвета, с маркировкой синего цвета: «32» на корпусе и «H» на крышечке капсулы; содержимое капсулы — гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный — 26.954 мг, кроскармеллоза натрия — 2.97 мг, повидон К30 — 3.96 мг, тальк — 4.8 мг, натрия стеарилфумарат — 1.2 мг.

Оболочка капсулы: 39 мг (корпус — желатин, вода, краситель железа оксид черный, титана диоксид; крышечка — желатин, вода, краситель железа оксид черный, титана диоксид).
Чернила синие «TekPrint™ SB 6018» для нанесения надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель «FD&C синий №2 алюминиевый лак».

20-5000 шт. — блистеры — короба картонные.
10 шт. — блистеры — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые капсулы (размер 2), корпус серого цвета, с маркировкой «5 «синего цвета, крышечка светло-желтого цвета с маркировкой «H» синего цвета; содержимое капсулы — гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный — 44.923 мг, кроскармеллоза натрия — 4.95 мг, повидон К30 — 6.6 мг, тальк — 8 мг, натрия стеарилфумарат — 2 мг.

Оболочка капсулы: 63 мг (корпус — желатин, вода, краситель железа оксид черный, титана диоксид; крышечка — желатин, вода, краситель железа оксид желтый, титана диоксид).
Чернила синие «TekPrint™ SB 6018» для нанесения надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель «FD&C синий №2 алюминиевый лак».

20-5000 шт. — блистеры — короба картонные.
10 шт. — блистеры — пачки картонные.

Источник

Флутавир-Эйч — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006327

Торговое наименование:

Флутавир^®-Эйч.

Международное непатентованное или группировочное наименование:

осельтамивир.

Лекарственная форма:

капсулы.

Состав

Одна капсула, 30 мг содержит:

действующее вещество: осельтамивира фосфат – 39,411 мг (в пересчете на осельтамивир – 30,000 мг); вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный – 17,969 мг, кроскармеллоза натрия – 1,980 мг, повидон (К-30) – 2,640 мг, тальк – 3,200 мг, натрия стеарилфумарат – 0,800 мг;

оболочка капсулы – 39,0 мг (корпус – желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид; крышечка – желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид).

Чернила синие «TekPrint™ SB 6018» для нанесения надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель «FD&C синий № 2 алюминиевый лак».

Одна капсула, 45 мг содержит:

действующее вещество: осельтамивира фосфат – 59,116 мг (в пересчете на осельтамивир – 45,000 мг); вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный – 26,954 мг, кроскармеллоза натрия – 2,970 мг, повидон (К-30) – 3,960 мг, тальк – 4,800 мг, натрия стеарилфумарат – 1,200 мг;

оболочка капсулы – 39,0 мг (корпус – желатин, вода, краситель железа оксид черный, титана диоксид; крышечка – желатин, вода, краситель железа оксид черный, титана диоксид).

Одна капсула, 75 мг содержит:

действующее вещество: осельтамивир фосфат – 98,527 мг (в пересчете на осельтамивир – 75,000 мг); вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный – 44,923 мг, кроскармеллоза натрия – 4,950 мг, повидон (К-30) – 6,600 мг, тальк – 8,000 мг, натрия стеарилфумарат – 2,000 мг;

оболочка капсулы – 63,0 мг (корпус – желатин, вода, краситель железа оксид черный, титана диоксид; крышечка – желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид).

Описание

Капсулы 30 мг

Твердые желатиновые капсулы (размер 4), светло-желтого цвета, с маркировкой синего цвета: «33» на корпусе и «Н» на крышечке капсулы.

Содержимое капсулы – гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 45 мг

Твердые желатиновые капсулы (размер 4) серого цвета, с маркировкой синего цвета: «32» на корпусе и «Н» на крышечке капсулы.

Содержимое капсулы – гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 75 мг

Твердые желатиновые капсулы (размер 2), корпус серого цвета с маркировкой «5» синего цвета, крышечка светло-желтого цвета с маркировкой «Н» синего цвета.

Содержимое капсулы – гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство.

Код ATX:

J05AH02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивир является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) – эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В – фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC₅₀), составляет 0,1-1,3 нМ для вируса А и 2,6 нМ для вируса В. Медиана значений IC₅₀ для вируса В несколько выше и составляет 8,5 нМ.

Клиническая эффективность

В проведенных исследованиях осельтамивир не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 часов после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов – вирусом гриппа В. Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные титры-время».

Данные, полученные в исследовании по терапии осельтамивиром у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании пациенты с гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивир и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-ой и 4-ый день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у беременных женщин

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого режима дозирования для данной популяции пациентов в отношении снижения заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита, тем не менее, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика в особых группах пациентов», пункт «Беременные женщины»).

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (≥37,8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов – вирусом гриппа В. Осельтамивир (при приеме не позднее 48 часов после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших осельтамивир, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53,6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии осельтамивира объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) повышался на 10,8% по сравнению с 4,7% у пациентов, получавших плацебо (р=0,0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема осельтамивира гриппом заболели около 1% пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Взрослые и подростки, которые были в контакте с заболевшим членом семьи, начинали прием осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании осельтамивир достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Лечение гриппа у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом

В рандомизированном двойном слепом исследовании оценки профиля безопасности осельтамивира и его влияния на развитие резистентности вируса гриппа (первичный анализ) у пациентов с ослабленным иммунитетом и гриппозной инфекцией принимал участие 151 пациент. Эти пациенты (n=151) были пригодны также и для оценки эффективности осельтамивира (вторичный небустерный анализ).

В исследование были также включены пациенты после трансплантации солидных органов, гематопоэтических стволовых клеток, ВИЧ+ пациенты с числом CD4+ <500 клеток/мм³, пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, а также пациенты со злокачественным гемобластозом.

Пациенты были рандомизированы в группу лечения осельтамивиром на протяжении 10 дней (группа стандартной дозы – 73 пациента, группа двойной дозы – 78 пациентов) в течение 96 часов с момента развития симптомов гриппа.

Среднее время разрешения симптомов гриппа было сопоставимо в группе стандартной дозы (103 часа, 90% доверительный интервал 75,4-110,0) и в группе двойной дозы (104 часа, 90% доверительный интервал 65,8-131,0). Соотношение пациентов с вторичными инфекциями было также сопоставимо (8,2% в группе стандартной дозы и 5,1% в группе двойной дозы).

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или явной резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях.

Появление резистентности вируса к осельтамивиру чаще наблюдалось у детей, чем у взрослых пациентов (18% у младенцев в возрасте <1 года и <1% у взрослых пациентов).

Однако, вызванная терапией резистентность к осельтамивиру не влияла на терапевтический ответ и не вызывала продления симптомов гриппа.

Большинство пациентов с резистентностью перенесли трансплантацию (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациента в группе двойной дозы).

Большая часть пациентов-носителей осельтамивир-резистентного вируса была инфицирована вирусом гриппа типа А; носительство имело продолжительный характер. Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях.

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями, приводящими к резистентности
Фенотипирование*	Гено- и фенотипирование*
Взрослые и подростки	21/2377 (0,88%)	27/2391 (1,12%)
Дети (1-12 лет)	66/1698 (3,89%)	72/1698 (4,24%)
Младенцы (<1 года)	13/71 (18,31%)	13/71 (18,31%)

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

Профилактика гриппа

При приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.

В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы. При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты 3-х исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-х летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-ти месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита – в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сутки и 0,3 мг/сутки, соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в том числе приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Фармакокинетика

Всасывание

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, время достижения максимальной концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% – в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения (Vss) активного метаболита – 23 л.

По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.

Связь активного метаболита с белками плазмы – 3%. Связь пролекарства с белками плазмы – 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Метаболизм

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с поражением почек

При применении осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек площадь под кривой «концентрация активного метаболита в плазме время» (AUC _{осельтамивира карбоксилата}) обратно пропорциональна снижению функции почек.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Пациенты с поражением печени

Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. «Дозирование в особых случаях»). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки

Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей и экстемпоральному приготовлению суспензии, приведенными в разделе «Способ применения и дозы», обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Беременные женщины

В ходе объединенного анализа популяционной фармакокинетики было выявлено, что применение осельтамивира в дозе, указанной в разделе «Способ применения и дозы», приводит к более низкой экспозиции активного метаболита (в среднем на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами. Наименьшая расчетная экспозиция, тем не менее, остается выше ингибирующих концентраций (значение IC95), одновременно находясь на уровне терапевтического воздействия для ряда штаммов вируса гриппа. Кроме того, результаты наблюдательных исследований выявляют пользу существующего режима дозирования в указанной популяции пациентов. Таким образом, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика», пункт «Лечение гриппа у беременных женщин»).

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Анализ популяционной фармакокинетики указывает на увеличение экспозиции (до 50%) активного метаболита осельтамивира у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетов (как указано в разделе «Способ применения и дозы»). При этом клиренс креатинина в этих группах остается сопоставимым.

Наличие сниженного иммунитета у взрослых пациентов не требует коррекции дозы осельтамивира, благодаря высокому пределу безопасности активного метаболита. Тем не менее, у взрослых пациентов с поражением почек дозы необходимо корректировать в соответствии с информацией, представленной в разделе «Способ применения и дозы».

Показания к применению

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.
Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных пациентов).
Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата.
Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤10 мл/мин).
Детский возраст до 1 года.
Тяжелая печеночная недостаточность.

С осторожностью

Беременность, период грудного вскармливания.

Применение в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Неблагоприятный исход беременности и аномалии развития плода, а также риск серьезных врожденных пороков развития, в том числе врожденных пороков сердца, связаны с заболеванием гриппом.

Большое количество данных о воздействии осельтамивира у беременных женщин в ходе постмаркетингового применения и наблюдательных исследований (более 1000 пациентов на первом триместре беременности) не указывают ни на пороки развития, ни на фето/неонатальную токсичность осельтамивира.

Однако в одном наблюдательном исследовании результаты оценки риска развития тяжелых врожденных пороков сердца, диагностированных в течение 12 месяцев после рождения, не были однозначными, хотя общий риск пороков развития и не был увеличен. В данном исследовании частота развития тяжелых врожденных пороков сердца после применения осельтамивира в течение первого триместра беременности составляла 1,76% (7 младенцев из 397 беременностей) по сравнению с 1,01% при беременности в общей популяции без применения осельтамивира (отношение рисков 1,75, 95% доверительный интервал 0,51 до 5,98).

Клиническое значение данного результата до конца не ясно, так как исследование имело ограниченную мощность.

Кроме того, исследование было недостаточно объемным, чтобы провести достоверную оценку отдельных категорий тяжелых пороков развития; при этом данные у женщин, принимавших и не принимавших осельтамивир, не могли быть полностью сопоставимы, независимо от того, болели ли они гриппом.

Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность осельтамивира (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Доклинические данные»). Применение препарата Флутавир^®-Эйч при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе (информацию о пользе применения препарата у беременных женщин см. в подразделе «Фармакодинамика», пункт «Лечение гриппа у беременных женщин»), а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Грудное вскармливание

Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникает в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать их сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если ожидаемая явная польза для кормящей матери превышает риск для ребенка.

Фертильность

На основании доклинических данных не ожидается, что препарат Флутавир^®-Эйч влияет на фертильность мужчин или женщин (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Доклинические данные»),

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

В случае, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, или при наличии признаков «старения» капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления. Подробные рекомендации даны в подразделе «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир^®-Эйч».

Стандартный режим дозирования

Лечение

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.

Взрослые и подростки в возрасте ≥12 лет

По 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сутки не приводит к усилению эффекта.

Дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет

Дети, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет

Рекомендованный режим дозирования Флутавир^®-Эйч капсулы 30 мг и 45 мг или экстемпорально приготовленной суспензии (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир^®-Эйч):

Масса тела	Рекомендованная доза в течение 5 дней
≤15 кг	30 мг 2 раза в сутки
>15-23 кг	45 мг 2 раза в сутки
>23-40 кг	60 мг 2 раза в сутки

Профилактика

Прием препарата нужно начинать не позднее 2 суток после контакта с заболевшим человеком.

Взрослые и подростки в возрасте ≥12 лет

По 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с заболевшим человеком. Во время сезонной эпидемии гриппа – по 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет

Дети, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет

Масса тела	Рекомендованная доза в течение 10 дней
≤15 кг	30 мг 1 раз в сутки
>15-23 кг	45 мг 1 раз в сутки
>23-40 кг	60 мг 1 раз в сутки

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение

Пациенты с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир^®-Эйч).

У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу Флутавир^®-Эйч следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Флутавир^®-Эйч в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа.

Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Флутавир^®-Эйч следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Флутавир^®-Эйч следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика

Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Флутавир^®-Эйч следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир^®-Эйч).

У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Флутавир^®-Эйч до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Флутавир^®-Эйч в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа («1-й сеанс»). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Флутавир^®-Эйч следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Флутавир^®-Эйч следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Флутавир^®-Эйч у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Лечение

Рекомендованная доза осельтамивира составляет 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки внутрь у взрослых пациентов (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»). Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.

Сезонная профилактика

Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте ≥1 года – в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется.

Дети

Препарат Флутавир^®-Эйч не следует назначать детям до 1 года.

Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир^®-Эйч

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул или при наличии признаков «старения капсул», необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Капсулы 75 мг

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

Держа одну капсулу 75 мг препарата Флутавир^®-Эйч над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.
Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

Держа одну капсулу 75 мг препарата Флутавир^®-Эйч над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно нижеприведенным данным:

Масса тела*	Рекомендованная доза	Количество смеси препарата Флутавир^®-Эйч на один прием
≤15 кг	30 мг	2 мл
>15-23кг	45 мг	3 мл
>23-40 кг	60 мг	4 мл

*Для детей с массой тела ≤40 кг, в возрасте от 1 до 8 лет.

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.
Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата Флутавир^®-Эйч.

Капсулы 30 мг и 45 мг

Для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

Определить необходимое качество капсул Флутавир^®-Эйч, требующееся для приготовления смеси:

Масса тела*	Количество капсул Флутавир^®-Эйч для обеспечения рекомендованной дозы с целью лечения в течение 5 дней	Количество капсул Флутавир^®-Эйч для обеспечения рекомендованной дозы с целью профилактики в течение 10 дней
≤15 кг	1 капсула 30 мг 2 раза в сутки	1 капсула 30 мг 1 раз в сутки
>15-23 кг	1 капсула 45 мг 2 раза в сутки	1 капсула 45 мг 1 раз в сутки
>23-40 кг	2 капсулы 30 мг 2 раза в сутки	2 капсулы 30 мг 1 раз в сутки

*дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет и взрослые могут получать осельтамивир, используя для приготовления смеси одну капсулу 45 мг + одну капсулу 30 мг 2 раза в сутки для лечения или 1 раз в сутки для профилактики.

Убедитесь, что используется правильная доза препарата (в соответствии с вышеприведенной таблицей). Держа одну или несколько капсул препарата Флутавир^®-Эйч над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть одну или несколько капсул и высыпать порошок в емкость.
Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.
Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата Флутавир^®-Эйч.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности осельтамивира основан на данных 6049 взрослых пациентов/подростков и 1473 детей с гриппом, получавших осельтамивир или плацебо, а также на данных 3990 взрослых пациентов/подростков и 253 детей, получающих осельтамивир или плацебо/не получавших терапии в клинических исследованиях по профилактике гриппа.

Кроме того, 199 взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом получили осельтамивир для лечения гриппа, и 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (в том числе 18 детей, 10 из которых получали осельтамивир и 8 – плацебо) получили осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

У взрослых пациентов/подростков наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) в ходе клинических исследований лечения гриппа были тошнота и рвота, а в ходе исследований по профилактике – тошнота.

Большинство указанных HP были зарегистрированы однократно в первый или второй день терапии и спонтанно разрешались в течение последующих 1-2 дней.

У детей наиболее часто встречающейся HP была рвота.

У большинства пациентов данные HP не приводили к отмене терапии осельтамивиром.

Серьезные HP, перечисленные ниже, редко отмечались с момента выхода препарата на рынок: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нарушения со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Особые указания»).

Список нежелательных реакций представлен ниже.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1 /10000). Соответствующая категория присваивается нежелательным реакциям на основании объединенного анализа клинических данных.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

Ниже представлены HP, возникавшие наиболее часто при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики).

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу осельтамивира (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), качественно не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа осельтамивиром у взрослых пациентов и подростков или в ходе постмаркетингового наблюдения:

Инфекции и инвазии

Часто: бронхит, Herpes simplex, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Редко: анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Нарушения психики

Редко: беспокойство, анормальное поведение, тревожность, спутанность сознания, бред делирий, галлюцинации, ночные кошмары, причинение себе телесного повреждения.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: бессонница.

Нечасто: изменение сознания, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, боль в горле, ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия.

Редко: желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышенная активность «печеночных» ферментов.

Редко: фульминантный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: экзема, дерматит, сыпь, крапивница.

Редко: ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: боль, головокружение (включая вертиго), утомляемость, лихорадка, боль в конечностях.

Лечение и профилактика гриппа у детей

В клинических исследованиях осельтамивира при лечении гриппа принимали участие 1473 ребенка (включая в целом здоровых детей в возрасте от 1 до 12 лет и детей с астмой в возрасте от 6 до 12 лет). Из них 851 ребенок получал терапию осельтамивиром в лекарственной форме «суспензия». Всего 158 детей получали рекомендованную дозу осельтамивира 1 раз в сутки в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях (n=99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n=49) и 12-недельных исследованиях сезонной профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом (n=10).

Ниже представлены нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа осельтамивиром у детей (доза от 30 мг до 75 мг в зависимости от возраста/веса).

Инфекции и инвазии

Часто: средний отит.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения и боль).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: боль в ухе.

Нечасто: нарушения со стороны барабанной перепонки.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель, заложенность носа.

Часто: ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: рвота.

Часто: боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: дерматит (включая аллергический и атопический дерматит).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны нервной системы и психики

Гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, делирий и аномальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу.

Данные явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и отдельно, без явного тяжелого заболевания.

В постмаркетинговых сообщениях у пациентов, которые получали осельтамивир для лечения гриппа, отмечались судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, спутанность сознания, анормальное поведение, бред, галлюцинации, беспокойство, тревожность, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни активностями или летальным исходом. Данные явления были зарегистрированы в основном среди детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое разрешение.

Роль осельтамивира в развитии данных явлений неизвестна. Указанные психоневрологические нарушения также были зарегистрированы у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей, включая гепатит и повышение активности «печеночных» ферментов, отмечались у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Указанные явления также включали фульминантный гепатит/печеночную недостаточность с фатальным исходом.

Прочие особые популяции пациентов

Дети (до 1 года)

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при этом были рвота, диарея и опрелость (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Данные о детях в постконцептуальном возрасте до 36 недель недостаточны.

Данные по безопасности применения осельтамивира при лечении у детей в возрасте до 1 года получены из проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований (включали более 2400 детей данного возраста), исследований эпидемиологических баз данных и постмаркетингового наблюдения. Профиль безопасности у детей до 1 года сопоставим с известным профилем безопасности у детей в возрасте 1 года и старше.

Пожилые пациенты и пациенты с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью

Популяция, включенная в исследования по лечению гриппа, состояла из в целом здоровых взрослых/подростков и пациентов группы риска (риск развития осложнений гриппа, например, популяция пожилых пациентов и пациентов с хронической сердечной или дыхательной недостаточностью). В целом профиль безопасности препарата у пациентов группы риска был сопоставим с таковым у в целом здоровых взрослых/подростков.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

В двойном слепом исследовании 199 взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом (которые отвечали критериям для оценки профиля безопасности) были рандомизированы для получения осельтамивира на протяжении 10 дней для лечения гриппа: 98 пациентов получали стандартную дозу (75 мг 2 раза в сутки) и 101 пациент получил двойную дозу (150 мг 2 раза в сутки). Профиль безопасности препарата, наблюдаемый в данном исследовании, был сопоставим с таковым в предыдущих клинических исследованиях, в которых осельтамивир применялся для лечения пациентов с нормальным иммунитетом (здоровые пациенты или пациенты группы риска, например с дыхательной и/или сердечной недостаточностью). Соотношение пациентов, у которых отмечались нежелательные явления, было ниже в группе стандартной дозы по сравнению с группой двойной дозы (49,0% и 59,4%, соответственно) (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

В ходе 12-недельного исследования по профилактике гриппа у 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет и старше) профиль безопасности в группе осельтамивира (238 пациентов) был сопоставим с ранее наблюдаемым профилем осельтамивира в клинических исследованиях по профилактике.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

В целом профиль нежелательных реакций у детей с бронхиальной астмой в анамнезе был сопоставим с таковым в целом у здоровых детей.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметши любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении осельтамивира не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе «Побочное действие».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как его низкая степень связывания с белками и метаболизм, независимый от изофермента CYP450 и системы глюкуронидаз (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»), не дают оснований предполагать наличие клинически значимых взаимодействий по указанным механизмам.

Пробенецид

Коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Одновременное применение с пробенецидом, мощным ингибитором анионной канальцевой секреции в почках, приводит к ~ 2-кратному увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин

Кинетическое взаимодействие осельтамивира и амоксициллина (выводящегося тем же путем, что и осельтамивир) отсутствует. Предполагается, что конкуренция осельтамивира за выведение почками слабая.

Выведение с мочой

Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей. Однако, применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.

Дополнительная информация

Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином или варфарином (у пациентов без гриппа, стабильных на варфине).

Особые указания

Осельтамивир эффективен только в отношении заболевания, вызванного вирусом гриппа. Данные об эффективности осельтамивира при терапии заболеваний, вызванных иными агентами, отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Осельтамивир не является заменой вакцинации.

Использование осельтамивира не должно влиять на оценку пациентов при проведении ежегодной вакцинации против гриппа.

Защита от гриппа длится только до тех пор, пока применяется осельтамивир.

Препарат следует использовать только для лечения и профилактики гриппа и только в случае, если достоверные эпидемиологические данные указывают на то, что вирус гриппа циркулирует в общей популяции.

Чувствительность циркулирующих штаммов вируса гриппа к осельтамивиру может сильно варьировать (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика», пункт «Резистентность»).

Таким образом, при назначении препарата необходимо учитывать самую последнюю доступную информацию о чувствительности циркулирующего вируса к осельтамивиру.

Тяжелое сопутствующее заболевание

Данные о безопасности и эффективности применения осельтамивира у пациентов с достаточно тяжелым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием, предполагающим госпитализацию, отсутствуют.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом четко не установлена (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»). Однако у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом лечение гриппа следует проводить на протяжении 10 дней, так как клинические исследования при более коротком курсе терапии не проводились.

Сердечная/дыхательная недостаточность

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью не установлена. В данной популяции пациентов частота возникновения осложнений была сопоставима в группе лечения и группе плацебо.

Дети

Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 недель) отсутствуют.

Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести

У взрослых пациентов и подростков (13-17 лет) с тяжелой степенью почечной недостаточности при лечении и профилактике гриппа рекомендуется коррекция дозы. Клинические данные для коррекции дозы у младенцев и детей (в возрасте от 1 года и старше) с почечной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»),

Психоневрологические нарушения

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир, были зарегистрированы психоневрологические нарушения. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет изменений в поведении, риск и польза продолжения терапии должны быть оценены для каждого пациента индивидуально (см. раздел «Побочное действие»).

Инструкция по применению, обращению и уничтожению

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходим использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние осельтамивира на данные виды деятельности маловероятно.

Форма выпуска

Капсулы 30 мг, 45 мг и 75 мг.

По 10 капсул в блистер Алюминий/ПВХ-ПЭ-ПВДХ.

По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

В оригинальной упаковке (блистер в пачке), при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель/фасовщик

Хетеро Лабc Лимитед, Индия

Адрес места производства: Юнит-III, 22-110, I.D.A., Джидиметла, Хайдарабад – 500055, Телангана, Индия.

Упаковщик

Хетеро Лабc Лимитед, Индия

Адрес места упаковки: Юнит-III, 22-110, I.D.A., Джидиметла, Хайдарабад – 500055, Телангана, Индия.

или

ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия

Адрес места упаковки: 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д.6, стр. 4, стр.6, стр.8.

Владелец регистрационного удостоверения

Хетеро Лабc Лимитед, Индия

Адрес: «Хетеро Корпорейт», 7-2-А2, Индастриал Эстейтс, Санат Нагар, Хайдарабад – 500018, Телангана, Индия.

Организация, принимающая претензии потребителей

Московское представительство компании «Хетеро Лабc Лимитед» (Индия):

Адрес: 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 5.

Содержание

Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Условия хранения
Срок годности
Источники информации
Фармакологическая группа
Характеристика
Фармакология
Показания к применению
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Отзывы

Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Условия хранения
Срок годности
Источники информации
Фармакологическая группа
Характеристика
Фармакология
Показания к применению
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Отзывы

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Хетеро Лабс Лимитед

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (блистер в пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

www.rxlist.com и www.fda.gov, 2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Осельтамивир (в виде фосфата) представляет собой белое кристаллическое твердое вещество, молекулярная масса составляет 312,4 для свободного основания и 410,4 для фосфатной соли. Легко растворим в воде и метаноле, слабо растворим в диметилформамиде и этаноле и практически не растворим в ацетоне, 2-пропаноле и неполярных органических растворителях.

Фармакология

Фармакодинамика

Осельтамивир — противовирусное средство с активностью против вируса гриппа. Осельтамивир в виде фосфата представляет собой пролекарство, которое в результате гидролиза преобразуется в активную форму, осельтамивира карбоксилат. Осельтамивира карбоксилат является ингибитором нейраминидазы вируса гриппа, влияющим на высвобождение вирусных частиц. Средние значения IC₅₀ осельтамивира против клинических изолятов вирусов гриппа A/H1N1, A/H3N2 и гриппа B составляли 2,5 (диапазон 0,93–4,16, n=74), 0,96 (диапазон 0,13–7,95, n=774) и 60 (диапазон 20–285, n=256) нмоль соответственно при анализе нейраминидаз с флуоресцентно меченным субстратом MUNANA.

Противовирусную активность осельтамивира карбоксилата против лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа определяли в культуре клеток. Концентрация карбоксилата осельтамивира, необходимая для ингибирования вируса гриппа в культуре клеток, сильно варьировала в зависимости от используемого метода анализа и тестируемого вируса. Эффективные концентрации IС₅₀ и IС₉₀ находились в диапазоне от 0,0008 до более 35 мкмоль и от 0,004 до более 100 мкмоль соответственно (1 мкмоль = 0,284 мкг/мл). Связь между противовирусной активностью в культуре клеток, ингибирующей активностью в нейроаминидазном анализе и ингибированием репликации вируса гриппа у людей не установлена.

Резистентность

Резистентность в культуре клеток. Изоляты вируса гриппа A с пониженной чувствительностью к осельтамивиру карбоксилату были выделены путем серийного пассажа вируса в культуре клеток в присутствии возрастающих концентраций осельтамивира карбоксилата. Снижение чувствительности вируса гриппа к ингибированию осельтамивира карбоксилатом может быть связано с аминокислотными заменами в вирусных белках нейраминидазы и/или гемагглютинина (HA).

Иммунный ответ. Исследования взаимодействия вакцины против гриппа и осельтамивира не проводились. В исследованиях естественно приобретенного и экспериментального гриппа применение осельтамивира не ухудшало нормальный гуморальный ответ антител к инфекции.

Фармакокинетика

Абсорбция и биодоступность

Осельтамивир всасывается из ЖКТ после перорального приема и в значительной степени преобразуется, преимущественно эстеразами печени, в осельтамивира карбоксилат. Как минимум 75% пероральной дозы попадает в системный кровоток в виде осельтамивира карбоксилата и менее 5% — в виде осельтамивира (см. табл.1).

Таблица 1

Средние (стандартное отклонение, %) фармакокинетические параметры осельтамивира и осельтамивира карбоксилата после многократного приема в дозе 75 мг 2 раза в день (n=20)

Параметр	Осельтамивир	Осельтамивира карбоксилат
C_max, нг/мл	65 (26)	348 (18)
AUC_0–12, нг·ч/мл	112 (25)	2719 (20)

Концентрация осельтамивира карбоксилата в плазме крови пропорциональна дозе до значения 500 мг 2 раза в день (примерно в 6,7 раза больше МРДЧ). Одновременный прием с пищей не оказывал значительного влияния на C_max (551 нг/мл натощак и 441 нг/мл в после приема с едой) и AUC (6218 нг·ч/мл натощак и 6069 нг·ч/мл после приема с пищей) осельтамивира карбоксилата.

Распределение

V_ss осельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 субъектам находился в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание осельтамивира карбоксилата с белком плазмы человека низкое (3%). Связывание осельтамивира с белками плазмы человека составляет 42%, что недостаточно, чтобы вызвать значительные лекарственные взаимодействия, основанные на замещении.

Метаболизм

Осельтамивир в значительной степени преобразуется в активный метаболит, осельтамивира карбоксилат, эстеразами, расположенными преимущественно в печени. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется. Ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратом или ингибитором изоферментов CYP450.

Элиминация

Абсорбированный осельтамивир в первую очередь (>90%) выводится путем превращения в активный метаболит, осельтамивира карбоксилат. Концентрация осельтамивира в плазме крови снижалась с T_1/2 от 1 до 3 ч у большинства пациентов после перорального приема. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой. Плазменная концентрация осельтамивира карбоксилата снижались с T_1/2 от 6 до 10 ч у большинства пациентов после перорального приема.

Осельтамивира карбоксилат полностью (>99%) выводится почками. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает СКФ (7,5 л/ч), что указывает на дополнительную к КФ канальцевую секрецию (через переносчик органических анионов). Менее 20% пероральной радиоактивно меченной дозы выводится с фекалиями.

Особые группы населения

Почечная недостаточность. Применение 100 мг осельтамивира 2 раза в день (примерно в 1,3 раза больше МРДЧ) в течение 5 дней у пациенов с различной степенью почечной недостаточности показало, что воздействие осельтамивира карбоксилата обратно пропорционально ухудшению функции почек. Популяционные фармакокинетические параметры определялись для пациентов с различной степенью почечной функции, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. В таблице 2 представлены средние смоделированные значения параметров осельтамивира карбоксилата для рекомендованных схем лечения и профилактики. Фармакокинетика осельтамивира не изучалась у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, не получающих диализ.

Таблица 2

Смоделированные средние значения фармакокинетических параметров осельтамивира карбоксилата у пациентов с нормальной функцией почек, почечной недостаточностью и терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе

Параметр	Нормальная функция почек (Cl креатинина 90–140 мл/мин), n=57	Легкая почечная недостаточность (Cl креатинина 60–90 мл/мин), n=45	Умеренная почечная недостаточность (Cl креатинина 30–60 мл/мин), n=13	Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина 10–30 мл/мин), n=11	Терминальная почечная недостаточность у пациентов, находящихся на гемодиализе (Cl креатинина <10 мл/мин), n=24
*Рекомендуемые режимы лечения*
74 мг 2 раза в день	75 мг 2 раза в день	30 мг 2 раза в день	30 мг 1 раз в день	30 мг на каждый цикл гемодиализа
C_min, нг/мл	145	253	180	219	221
C_max, нг/мл	298	464	306	477	1170
AUC₄₈, нг·ч/мл	11224	18476	12008	16818	23200
Параметр	*Рекомендуемые режимы профилактики*
75 мг 1 раз в день	75 мг 1 раз в день	30 мг 1 раз в день	30 мг через день	30 мг поочередно с циклом гемодиализа
C_min, нг/мл	39	62	57	70	42
C_max, нг/мл	213	311	209	377	903
AUC₄₈, нг·ч/мл	5294	8336	6262	9317	11200

У пациентов на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (НАПД) C_max осельтамивира карбоксилата после однократного приема 30 мг осельтамивира или приема осельтамивира 1 раз в неделю была примерно в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, получавших 75 мг осельтамивира 2 раза в день. Концентрация осельтамивира карбоксилата в плазме крови на 5-й день (147 нг/мл) после однократной дозы 30 мг у пациентов с НАПД аналогична прогнозируемой C_min (160 нг/мл) у пациентов с нормальной функцией почек после приема 75 мг 2 раза в день. У пациентов на НАПД, получавших осельтамивир в дозе 30 мг 1 раз в неделю, концентрация осельтамивира карбоксилата в плазме крови в образце, взятом через 146 ч, составила 63 нг/мл, что было сопоставимо с C_min у пациентов с нормальной функцией почек, получающих одобренную схему приема 75 мг 1 раз в день (40 нг/мл).

Печеночная недостаточность. В клинических исследованиях воздействие осельтамивира карбоксилата не изменилось у субъектов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Беременность. Объединенный популяционный фармакокинетический анализ показывает, что применение осельтамивира приводит к снижению экспозиции активного метаболита у беременных (n=59) по сравнению с небеременными женщинами (n=33). Однако в настоящее время нет достаточных данных по фармакокинетике и безопасности для рекомендаций по корректировке дозы для беременных женщин.

Дети (от 1 года до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира и осельтамивира карбоксилата оценивалась в фармакокинетическом исследовании однократной дозы у детей в возрасте от 5 до 16 лет (n=18) и небольшого числа детей в возрасте от 3 до 12 лет (n=5), вошедших в исследование. Пролекарство и активный метаболит выводились быстрее у детей младшего возраста, чем у детей более старшего возраста, что приводило к более низкому воздействию для дозы, рассчитанной в мг/кг. Для осельтамивира карбоксилата кажущийся общий клиренс линейно снижается с возрастом (до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет аналогична таковой у взрослых.

Дети (от 2 нед до 1 года). Фармакокинетика осельтамивира и осельтамивира карбоксилата оценивалась в двух открытых исследованиях с участием детей в возрасте до одного года (n=122), инфицированных гриппом. Кажущийся клиренс активного метаболита уменьшается с возрастом у детей в возрасте до 1 года, однако ожидается, что экспозиция осельтамивира и осельтамивира карбоксилата после дозы 3 мг/кг у детей в возрасте до 1 года будет в пределах наблюдаемой у взрослых и подростков, получающих 75 мг 2 раза в день и 150 мг 2 раза в день.

Пожилой возраст. Воздействие осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии было на 25–35% выше у пожилых пациентов (возраст от 65 до 78 лет) по сравнению с молодыми людьми, получавшими сопоставимые дозы осельтамивира. T_1/2, наблюдаемый у пожилых людей, был аналогичен таковому у молодых людей. Основываясь на данных по воздействию и переносимости, не требуется корректировка дозы осельтамивира у пожилых пациентов ни для лечения, ни для профилактики.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухлетних исследованиях канцерогенности на мышах и крысах, получавших ежедневные пероральные дозы осельтамивира фосфата до 400 и 500 мг/кг соответственно, это пролекарство и его активная форма, осельтамивира карбоксилат, не вызвали статистически значимого увеличения опухолей по сравнению с контрольной группой. Средняя максимальная суточная экспозиция пролекарства у мышей и крыс, определенная на основе сравнения AUC, была приблизительно в 130 и 320 раз соответственно выше, чем у людей при рекомендованной клинической дозе. Соответствующий безопасный диапазон концентраций для экспозиции активной формы осельтамивира карбоксилата составлял 15 и 50 раз.

Осельтамивир не проявлял мутагенности в тесте Эймса и хромосомном анализе в культуре лимфоцитов человека с ферментативной активацией и без нее и показал отрицательный результат в микроядерном тесте на мышах. Тест на трансформацию клеток эмбриона сирийского хомячка (SHE) показал положительный результат. Осельтамивира карбоксилат не был мутагенным в тесте Эймса и в тесте на клетках мышиной лимфомы L5178Y с ферментативной активацией и без нее и показал отрицательный результат в тесте трансформации клеток SHE.

В исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития самкам крыс вводили осельтамивир в дозе 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, во время спаривания и до 6-го дня беременности. Самцы получали дозу в течение 4 нед до спаривания, во время спаривания и в течение 2 нед после спаривания. При любой величине дозы не наблюдалось влияния на фертильность, способность к спариванию или раннее эмбриональное развитие. Самая высокая доза в этом исследовании примерно в 115 раз превышала системное воздействие (AUC_0–24) осельтамивира карбоксилата на человека, которое отмечается после введения МРЧД.

Клинические исследования

Лечение гриппа

Взрослые. Два рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследования по применению осельтамивира для лечения острого неосложненного гриппа были проведены с участием взрослых в возрасте от 18 до 65 лет, одно в США и одно за пределами США. Пациенты, соответствующие критериям участия, имели лихорадку не менее 100°F (37,8 °C), сопровождавшуюся по крайней мере одним респираторным (кашель, назальный симптом или боль в горле ) и одним системным (миалгия, озноб/потливость, недомогание, усталость или головная боль) симптомом, и было известно, что вирус гриппа циркулирует среди местного населения. Пациенты были рандомизированы для перорального приема осельтамивира или плацебо в течение 5 дней. Всем участникам исследований разрешалось принимать жаропонижающие ЛС.

Из 1355 пациентов, включенных в эти исследования, 849 (63%) были инфицированы гриппом (средний возраст 34 года, 52% мужчин, 90% европеоидной расы, 31% курильщиков). Из 849 инфицированных гриппом субъектов 95% были инфицированы гриппом A, 3% — гриппом B и 2% — гриппом неизвестного типа.

Изучение было начато в пределах 40 ч после появления симптомов и исследуемые средства применяли 2 раза в день в течение 5 дней. Испытуемые должны были самостоятельно оценивать симптомы, связанные с гриппом (заложенность носа, боль, в т.ч. в горле и головная боль, кашель, усталость, и озноб/пот), 2 раза в день как «нет», «легкие», «умеренные» или «тяжелые». Время до улучшения рассчитывалось от момента начала лечения до момента, когда все симптомы оценивались как «нет» или «легкие». В обоих исследованиях наблюдалось сокращение на 1,3 дня среднего времени до улучшения у инфицированных гриппом пациентов, получавших осельтамивир в дозе 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Анализ в подгруппах по полу не показал различий в лечебном эффекте осельтамивира у мужчин и женщин.

При лечении гриппа не было продемонстрировано повышения эффективности у субъектов, получавших более высокие дозы осельтамивира.

Подростки и взрослые с хроническими сердечными или респираторными заболеваниями. Двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование не смогло продемонстрировать эффективность применения осельтамивира (75 мг 2 раза в день в течение 5 дней) при лечении гриппа у взрослых и подростков (13 лет и старше) с хроническими сердечными (исключая хроническую идиопатическую гипертензию ) или респираторными заболеваниями на основе измерения времени до облегчения всех симптомов. Однако у пациентов, получавших осельтамивир, фебрильное состояние проходило быстрее. Никаких различий в частоте осложнений гриппа между группами лечения и плацебо в этой популяции не наблюдалось.

Пожилые пациенты. Проведены три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов в возрасте как минимум 65 лет в течение трех последовательных сезонов. Критерии включения были аналогичны критериям исследований для взрослых, за исключением того, что температура определялась как выше 97,5°F (36,4 °C). Из 741 включенных в исследование пациентов 476 (65%) были инфицированы гриппом, из них 95% были инфицированы гриппом типа A и 5% — гриппом типа B. В объединенном анализе наблюдалось сокращение на 1 день среднего времени до улучшения у инфицированных гриппом пациентов, которые получали осельтамивир в дозе 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней, по сравнению с получавшими плацебо. Была отмечена некоторая сезонная изменчивость результатов клинической эффективности.

Дети в возрасте от 1 года до 12 лет. Одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с одной группой лечения было проведено с участием детей в возрасте от 1 года до 12 лет (средний возраст 5 лет), у которых была лихорадка (не менее 100°F) плюс один респираторный симптом (кашель или насморк ), когда было известно о циркуляции вируса гриппа среди местного населения. Из 698 пациентов, включенных в это исследование, 452 (65%) были инфицированы гриппом (50% мужского пола, 68% европеоидной расы). Из 452 инфицированных гриппом пациентов 67% были инфицированы гриппом A и 33% — гриппом B. Эффективность лечения в этом исследовании определяли по времени до облегчения или разрешения симптомов гриппа и симптомов, определяемых по комбинированной конечной точке, для достижения которой требовалось выполнение следующих четырех индивидуальных условий:

— облегчение кашля;

— облегчение насморка;

— разрешение лихорадки;

— оценка родителями состояния и возможности возвращения к нормальному образу жизни и активности.

Применение осельтамивира в дозе 2 мг/кг 2 в день, начатое в пределах 48 ч после появления симптомов, сокращало общее время до выздоровления на 1,5 дня по сравнению с плацебо. Анализ в подгруппах по полу не показал различий в лечебном эффекте осельтамивира у детей мужского и женского пола.

Дети в возрасте от 2 нед до 1 года. В двух открытых исследованиях оценивали безопасность и фармакокинетику осельтамивира и осельтамивира карбоксилата у детей, инфицированных гриппом, в возрасте от 2 нед до 1 года (включая недоношенных в возрасте не менее 36 нед после зачатия). Пациенты получали осельтамивир в дозах от 2 до 3,5 мг/кг 2 раза в день в течение 5 дней, в зависимости от возраста. Эти исследования не были предназначены для оценки клинической эффективности или вирусологического ответа.

Из 136 пациентов в возрасте до 1 года, включенных в исследование и получивших лечение, большинство были мужского пола (55%), европеоидной расы (79%), неиспаноязычными (74%), доношенными (76%) и инфицироваными гриппом А (80%).

Фармакокинетические данные показали, что доза 3 мг/кг 2 раза в день у детей в возрасте от 2 нед до 1 года обеспечивала концентрации осельтамивира, аналогичные или более высокие, чем у пожилых пациентов и взрослых, получавших рекомендованную дозу, и давала основание для утверждения использования осельтамивира в этой популяции.

Профилактика гриппа

Взрослые и подростки от 13 лет и старше. Эффективность осельтамивира в предотвращении естественного гриппа была продемонстрирована в трех клинических исследованиях по сезонной профилактике (вспышка болезни среди местного населения) и в одном исследовании постконтактной профилактики с участием пациентов, имевших семейные контакты. Конечной точкой эффективности во всех исследованиях была частота лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа, определенных как отвечающие всем следующим критериям (все признаки и симптомы должны быть зарегистрированы в пределах 24 ч):

— пероральная температура выше или равна 99°F (37,2 °C);

— наличие как минимум одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, заложенность носа);

— как минимум один системный симптом (ломота и боль, повышенная утомляемость, головная боль, озноб/пот);

— положительный результат на выделение вируса либо четырехкратное увеличение титров антител к вирусу по сравнению с исходным уровнем.

По данным анализа объединенного массива данных двух исследований сезонной профилактики у здоровых невакцинированных взрослых (в возрасте от 18 до 65 лет), применение осельтамивира в дозе 75 мг 1 раз в день в течение 42 дней во время вспышки болезни среди местного населения снизило частоту лабораторно подтвержденных случаев гриппа, требующего лечения, с 5% (25/519) для группы плацебо до 1% (6/520) для группы получавших осельтамивир.

В испытании сезонной (вспышка болезни среди местного населения) профилактики среди пожилых жителей домов престарелых около 80, 43 и 14% пациентов были вакцинированы, имели сердечные расстройства и хронические обструктивные расстройства дыхательных путей соответственно. В этом исследовании пациенты были рандомизированы в группы, получавшие осельтамивир в дозе 75 мг 1 раз в день, или в группу, получавшую перорально плацебо в течение 42 дней. Частота лабораторно подтвержденных случаев гриппа, требующего лечения, составляла 4% (12/272) у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с менее чем 1% (1/276) у получавших осельтамивир.

В исследовании постконтактной профилактики у лиц (в возрасте 13 лет и старше), имевших семейные контакты при зарегистрированном случае гриппа, осельтамивир в дозе 75 мг 1 раз в день или плацебо применяли перорально в пределах 48 ч с момента появления симптомов в зарегистрированном случае и продолжали применение в течение 7 дней (пациенты с зарегистрированным гриппом не получали осельтамивир).

Частота лабораторно подтвержденных случаев гриппа, требующего лечения, составила 12% (24/200) у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с 1% (2/205) у получавших осельтамивир.

Дети в возрасте от 1 года до 12 лет. Эффективность применения осельтамивира для предотвращения естественного гриппа была продемонстрирована в рандомизированном открытом исследовании постконтактной профилактики в случае семейных контактов, в которое были включены дети в возрасте от 1 года до 12 лет как с зарегистрированным случаем гриппа, так и имевших семейный контакт. Все пациенты в этом исследовании получали осельтамивир в виде пероральной суспензии в дозе от 30 до 60 мг 1 раз в день в течение 10 дней. Параметром эффективности служила частота лабораторно подтвержденных случаев гриппа, требующего лечения, в семье. Лабораторно подтвержденный случай гриппа определялся как отвечающий всем следующим критериям:

— пероральная температура не менее 100 F (37,8 °C);

— кашель и/или насморк зарегистрированы в течение 48 ч;

— положительный результат на выделение вируса либо четырехкратное или большее увеличение титров антител к вирусу по сравнению с исходным уровнем или при посещениях по болезни.

Среди семейных контактов у детей в возрасте от 1 года до 12 лет, у которых не выделялся вирус на исходном уровне, заболеваемость лабораторно подтвержденным гриппом, нуждающимся в лечении, была ниже в группе, получавшей профилактику осельтамивиром (3%, 3 из 95), по сравнению с группой, не получавшей такую профилактику (17%, 18 из 106).

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению сезонной профилактики гриппа было проведено с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 года до 12 лет), которым трансплантировали сóлидные органы (n=388; печень, почки, печень и почки) или гемопоэтические стволовые клетки (n=87). Среднее время с момента трансплантации для реципиентов трансплантата сóлидных органов составляло 1105 дней для группы получавших плацебо и 1379 дней для группы получавших осельтамивир. Среднее время с момента трансплантации для реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток составляло 424 дня для группы получавших плацебо и 367 дней для группы получавших осельтамивир. Примерно 40% пациентов получили вакцину против гриппа до включения в исследование. Первичной конечной точкой эффективности была частота случаев подтвержденного гриппа, требующего лечения, определяемого как температура полости рта выше 99°F (37,2 °C) плюс кашель и/или насморк, зарегистрированные в течение 24 ч, или положительный результат на выделение вируса, либо четырехкратное увеличение титров вирусных антител по сравнению с исходным уровнем. Пациенты получали осельтамивир в дозе 75 мг или плацебо 1 раз в день перорально в течение 12 нед. Частота подтвержденных случаев гриппа, требующего лечения, составила 3% (7 из 238) в группе получавших плацебо по сравнению с 2% (5 из 237) в группе получавших осельтамивир; эта разница не была статистически значимой. Вторичный анализ проводился с использованием тех же клинических симптомов и теста ОТ-ПЦР для лабораторного подтверждения инфекции гриппа. Среди пациентов, у которые не выделялся вирус на исходном уровне, частота подтвержденной с помощью теста ОТ-ПЦР клинической инфекции гриппа составляла 3% (7 из 231) в группе получавших плацебо и <1% (1 из 232) в группе получавших осельтамивир.

Показания к применению

Лечение острого неосложненного гриппа, вызванного вирусами гриппа A и B, у пациентов в возрасте 2 нед и старше, у которых симптомы проявляются не более 48 ч.

Профилактика гриппа гриппа А и В у пациентов от 1 года и старше.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к осельтамивиру (тяжелые аллергические реакции включали анафилаксию и серьезные кожные реакции, в т.ч. токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему).

Ограничения к применению

Применение осельтамивира не заменяет раннюю вакцинацию против гриппа на ежегодной основе в соответствии с национальными рекомендациями.

Вирусы гриппа со временем меняются. Появление резистентных мутаций может снизить эффективность осельтамивира. Другие факторы (например, изменение вирулентности вируса) также могут снизить клиническую эффективность противовирусных ЛС. При назначении осельтамивира необходимо учитывать доступную информацию о восприимчивости к лекарствам от гриппа и эффектах лечения.

Осельтамивир не рекомендуется пациентам с терминальной почечной недостаточностью, не находящимся на диализе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования применения осельтамивира у беременных женщин, позволяющие оценить связанный с этим риск неблагоприятных исходов развития. Доступные опубликованные эпидемиологические данные показывают, что применение осельтамивира в любом триместре беременности не связано с повышенным риском врожденных дефектов. Однако эти данные ограничены небольшими размерами выборки, использованием различных групп сравнения, а в некоторых отсутствует информация о дозе, что препятствует окончательной оценке риска. В исследованиях репродукции у животных не наблюдалось неблагоприятных эффектов осельтамивира на развитие при клинически значимой экспозиции.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для популяции, получающей осельтамивир, неизвестен. У всех беременностей есть фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Беременные женщины подвержены более высокому риску развития тяжелых осложнений гриппа, которые могут привести к неблагоприятным исходам при беременности и/или для плода, включая материнскую смерть, мертворождение, врожденные дефекты, преждевременные роды, низкий вес при рождении и малый для гестационного возраста.

Показано, что осельтамивир и его активный метаболит, осельтамивира карбоксилат, присутствуют в материнском молоке в низких концентрациях, которые с малой маловероятностью могут вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. Опыт пострегистрационного наблюдения не свидетельствует о серьезных побочных эффектах воздействия осельтамивира на младенца через грудное молоко. Неизвестно, влияет ли осельтамивир на выработку грудного молока. Применение осельтамивира при кормлении грудью должно производиться с учетом соотношения преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья младенца, а также клинической потребности кормящей матери в получении осельтамивира, и риска развития побочных эффектов для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Побочные действия

Такие серьезные побочные реакции, как тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности и нервно-психические расстройства, описаны также в других полях описания (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с данными других клинических исследований и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях по лечению и профилактике у взрослых и подростков (от 13 лет и старше)

Общий профиль безопасности осельтамивира основан на данных клинических исследований с участием 2646 взрослых пациентов и подростков, получавших перорально рекомендованную дозу 75 мг 2 раза в день в течение 5 дней для лечения гриппа, и 1943 взрослых пациентов и подростков, получавших перорально рекомендованную дозу 75 мг 1 раз в день в течение до 6 нед для профилактики гриппа.

Наиболее частые побочные реакции в объединенных данных исследований лечения и профилактики у взрослых и подростков показаны в таблице 3. Большинство этих нежелательных реакций были зарегистрированы один раз, произошли либо в первый, либо во второй день лечения и разрешились спонтанно в течение 1–2 дней. Этот сводный обзор включает данные от не имеющих других заболеваний взрослых/подростков и от субъектов группы риска (повышенный риск развития осложнений, связанных с гриппом, например у пожилых пациентов и пациентов с хроническими сердечными или респираторными заболеваниями). В целом профиль безопасности у субъектов группы риска был аналогичен наблюдавшемуся у взрослых/подростков, не имеющих других заболеваний.

Таблица 3

Побочные реакции (%), возникавшие у ≥1% взрослых и подростков (от 13 лет и старше) в исследованиях по лечению и профилактике

Системно-органный класс, побочная реакция	Лечение	Профилактика
Осельтамивир, 75 мг 2 раза в сутки (n=2646)	Плацебо (n=1977)	Осельтамивир, 75 мг 1 раз в сутки (n=1943)	Плацебо (n=1586)
Со стороны ЖКТ
Тошнота	10	6	8	4
Рвота	8	3	2	1
Со стороны нервной системы
Головная боль	2	1	17	16
Общие расстройства
Боль	<1	<1	4	3

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях по лечению и профилактике гриппа у детей (от 1 года до 12 лет)

В клинических иследованиях по изучению применения осельтамивира для лечения гриппа участвовал в общей сложности 1481 педиатрический пациент (включая не имеющих других заболеваний детей в возрасте от 1 года до 12 лет и детей-астматиков в возрасте от 6 до 12 лет). Всего 859 педиатрических пациентов получали осельтамивир в виде пероральной суспензии либо в дозе 2 мг на 1 кг 2 раза в день в течение 5 дней, либо с дозированием в соответствии с диапазоном массы тела. Рвота была единственной побочной реакцией, о которой сообщалось с частотой ≥1% у пациентов, получавших осельтамивир (16%), по сравнению с плацебо (8%).

Среди 148 педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 12 лет, которые получали осельтамивир в дозах от 30 до 60 мг 1 раз в день в течение 10 дней в исследовании постконтактной профилактики после бытовых контактов (n=99) и в отдельном 6-недельном сезонном исследовании безопасности профилактики гриппа (n=49), наиболее частой побочной реакцией была рвота (8% в группе получавших осельтамивир, по сравнению с 2% у пациентов, не получавших профилактику).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях с участием детей в возрасте от 2 нед до 1 года

Оценка побочных реакций у детей в возрасте от 2 нед до 1 года была основана на результатах двух открытых исследований по безопасности применения осельтамивира с участием 135 инфицированных гриппом детей (включая недоношенных с внутриутробным возрастом не менее 36 нед), получавших перорально осельтамивир в виде суспензии в дозах от 2 до 3,5 мг/кг 2 раза в день в течение 5 дней. Профиль безопасности осельтамивира был схожим для всех исследованных возрастных групп и сопоставимым с таковым у детей более старшего возраста и взрослых пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями были рвота (9%), диарея (7%) и опрелость (7%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях по профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом

В 12-недельном исследовании сезонной профилактики с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом, включая 18 детей в возрасте от 1 года до 12 лет, профиль безопасности у 238 субъектов, получавших осельтамивир в дозе 75 мг 1 раз в день, соответствовал профилю безопасности, который ранее наблюдался в других клинических исследованиях по профилактике гриппа с применением осельтамивира.

Пострегистрационный опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время применения осельтамивира после его регистрации. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием осельтамивира.

Общие расстройства и состояния в месте введения: отек лица или языка, аллергия, анафилактические/анафилактоидные реакции, гипотермия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, дерматит, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит.

Со стороны сердца: аритмия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, аномальные функциональные пробы печени.

Со стороны нервной системы: судороги.

Со стороны обмена веществ и питания: обострение сахарного диабета.

Нарушения психики: аномальное поведение, делирий, включая такие симптомы, как галлюцинации, возбуждение, беспокойство, измененный уровень сознания, спутанность сознания, кошмары, бред (см. «Меры предосторожности»).

Взаимодействие

Осельтамивир в значительной степени преобразуется в осельтамивира карбоксилат эстеразами, расположенными преимущественно в печени. Лекарственные взаимодействия, вызывающие конкуренцию за эстеразы, широко не описаны в литературе. Низкое связывание с белками крови осельтамивира и осельтамивира карбоксилата позволяет предположить, что вероятность взаимодействия, основанного на вытеснении из этой связи, низка.

Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратом оксидаз CYP450 или глюкуронилтрансфераз.

Совместное применение с пробенецидом приводит к увеличению воздействия осельтамивира карбоксилата примерно в два раза из-за снижения активной анионной канальцевой секреции в почках. Однако из-за резерва безопасности осельтамивира карбоксилата корректировка дозы при совместном применении с пробенецидом не требуется.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении осельтамивира с амоксициллином, парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином, амантадином или варфарином. Не требуется корректировка дозы при их совместном применении.

Вакцины против гриппа

Живая ослабленная вакцина против гриппа. Одновременное использование осельтамивира с живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) интраназально не оценивалось. Однако из-за способности осельтамивира подавлять репликацию вируса живой вакцины и, возможно, снижать эффективность LAIV, следует избегать введения LAIV в течение 2 нед до или 48 ч после применения осельтамивира при отсутствии медицинских показаний.

Инактивированная вакцина против гриппа. Инактивированную вакцину против гриппа можно вводить в любое время применения осельтамивира.

Передозировка

В ходе клинических исследований и пострегистрационных наблюдений сообщалось о случаях передозировки осельтамивира. В большинстве случаев передозировки сообщений о побочных реакциях не поступало. Побочные реакции, о которых сообщалось после передозировки, были аналогичны наблюдаемым при применении осельтамивира в терапевтических дозах.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, режим дозирования и продолжительность применения зависят от показания, возраста и клинического состояния пациента.

Меры предосторожности

Серьезные кожные реакции/реакции гиперчувствительности

В пострегистрационном наблюдении применения осельтамивира сообщалось о случаях развития анафилаксии и серьезных кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему. Необходимо прекратить применение осельтамивира и назначить соответствующее лечение, если возникает или подозревается аллергическая реакция. Применение осельтамивира противопоказано у пациентов с известной гиперчувствительностью к осельтамивиру (см. «Противопоказания»).

Нервно-психические растройства

Имеются пострегистрационные сообщения о развитии делирия и анормальном поведении, приводившим к травмам, а в некоторых случаях и к летальному исходу, у пациентов с гриппом, получавших осельтамивир. Поскольку об этих событиях сообщалось в добровольном порядке в ходе клинической практики, оценить их частоту невозможно, однако на основе данных по применению осельтамивира они представляются очень редкими. Сообщалось в основном о таких расстройствах у педиатрических пациентов, и эти расстройства часто имели внезапное начало и быстрое разрешение. Вклад осельтамивира в развитие этих событий не установлен.

Грипп может быть связан с множеством неврологических и поведенческих симптомов, которые могут включать такие расстройства, как галлюцинации, делирий и анормальное поведение, в некоторых случаях приводящие к летальному исходу. Эти явления могут возникать на фоне энцефалита или энцефалопатии, но могут происходить и без очевидного тяжелого заболевания. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с гриппом, принимающих осельтамивир, на предмет признаков анормального поведения. Если психоневрологические симптомы появляются, следует оценить соотношение польза/риск при продолжении приема осельтамивира для каждого пациента.

Риск развития бактериальных инфекций

Отсутствуют доказательства эффективности осельтамивира при любом заболевании, вызванном другими патогенами, кроме вирусов гриппа. Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, сосуществовать или возникать как осложнения во время течения гриппа. Не была показана эффективность осельтамивира в предотвращении таких осложнений. При назначении осельтамивира необходимо учитывать возможность развития вторичных бактериальных инфекций и при их возникновении назначать соответствующее лечение.

Особые группы пациентов

Дети, лечение гриппа. Безопасность и эффективность применения осельтамивира для лечения гриппа у педиатрических пациентов в возрасте от 2 нед до 17 лет установлена и основывается на следующих данных.

Безопасность и эффективность применения осельтамивира у подростков в возрасте от 13 до 17 лет подтверждена данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых и подростков и более молодых педиатрических пациентов и данными по безопасности применения осельтамивира у подростков в исследовании лечения и профилактики.

Безопасность и эффективность применения осельтамивира у детей в возрасте от 1 года до 12 лет подтверждена результатами одного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 452 пациентов с гриппом, которые получали осельтамивир в дозе 2 мг/кг, или плацебо, 2 раза в день в течение 48 ч с момента появления симптомов. Дополнительные данные по безопасности получены в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 12 лет с подтвержденной астмой. Не установлена эффективность применения осельтамивира у педиатрических пациентов с астмой.

Безопасность и эффективность применения осельтамивира у детей в возрасте от 2 нед до 1 года подтверждена результатами адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых и детей более старшего возраста, а также данными двух открытых исследований (осельтамивир в дозе от 2 до 3,5 мг/кг 2 раза в день в течение 5 дней) у 136 педиатрических субъектов в возрасте от 2 недель до 1 года. В этих двух исследованиях концентрация осельтамивира в плазме крови была аналогична или выше, чем наблюдаемая у детей более старшего возраста и взрослых.

Безопасность и эффективность применения осельтамивира для лечения гриппа у детей в возрасте до 2 нед не установлены.

Дети, профилактика гриппа. Безопасность и эффективность применения осельтамивира для профилактики гриппа у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет установлена и основывается на следующих данных.

У подростков в возрасте от 13 до 17 лет безопасность и эффективность применения осельтамивира для профилактики гриппа подтверждается результатами рандомизированного плацебо-контролируемого исследования постконтактной бытовой профилактики с применением осельтамивира внутрь в дозе 75 мг 1 раз в день в течение 7 дней в популяции семейных контактов, включавшей 207 подростков.

Безопасность и эффективность применения осельтамивира для профилактики гриппа у детей в возрасте от 1 года до 12 лет подтверждается одним рандомизированным открытым исследованием постконтактной бытовой профилактики с участием детей, получавших 30–60 мг осельтамивира в виде пероральной суспензии 1 раз в день в течение 10 дней. Дополнительная информация о безопасности получена в 6-недельном исследовании безопасности для сезонной профилактики (вспышки болезни) с участием 49 пациентов в возрасте от 1 года до 12 лет.

Безопасность и эффективность осельтамивира для профилактики гриппа для детей в возрасте до 1 года не установлены.

Пожилой возраст. В клинических исследованиях по применению осельтамивира для лечения гриппа из 4765 взрослых участников, 948 пациентов (20%) были в возрасте 65 лет и старше, а 329 (7%) — 75 лет и старше. В трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях лечения гриппа у пациентов в возрасте как минимум 65 лет, в которых участвовал 741 субъект (374 получали плацебо и 362 — осельтамивир), не наблюдалось в целом различий в безопасности или эффективности между этими субъектами и более молодыми пациентами, последующий клинический опыт также не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов.

Из 4603 взрослых, участвовавших в клинических исследованиях по применению осельтамивира для профилактики гриппа, 1046 (23%) были в возрасте 65 лет и старше, а 719 (16%) — 75 лет и старше. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пожилых жителей домов престарелых, которые получали осельтамивир в течение 42 дней для профилактики гриппа (осельтамивир n=276, плацебо n=272), не наблюдалось в целом различий в безопасности или эффективности у пожилых и более молодых пациентов, последующий клинический опыт также не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых субъектов.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью уровень осельтамивира карбоксилата в крови был выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, что может увеличить риск развития побочных реакций. Поэтому для пациентов с Cl креатинина в сыворотке от 10 до 60 мл/мин и с терминальной стадией почечной недостаточности, проходящих плановый гемодиализ или непрерывное лечение перитонеальным диализом, рекомендуется корректировка дозы. Осельтамивир не рекомендуется пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, не находящимся на диализе.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести корректировка дозы не требуется. Безопасность и фармакокинетика применения осельтамивира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не оценивались.

Пациенты с хроническими заболеваниями. Эффективность применения осельтамивира при лечении гриппа у пациентов с хроническими сердечными и/или респираторными заболеваниями оценивалась в одном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффективность в этой популяции, измеренная по времени до облегчения всех симптомов, не установлена, но не было выявлено новых сообщений о проблемах безопасности.

Отсутствуют данные клинических исследований по лечению гриппа у пациентов с достаточно тяжелым или нестабильным заболеванием.

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Эффективность применения осельтамивира для лечения или профилактики гриппа не была установлена у пациентов с ослабленным иммунитетом. Была продемонстрирована безопасность применения осельтамивира сроком до 12 нед для профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Источник

Состав

Действующее вещество: осельтамивир фосфат — 98,527 мг (в пересчете на осельтамивир — 75,0 мг);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный — 44,923 мг, кроскармеллоза натрия — 4,950 мг, повидон (К-30) — 6,600 мг, тальк — 8,000 мг, натрия стеарилфумарат — 2,000 мг;

оболочка капсулы — 63,0 мг (корпус — желатин, вода, краситель железа оксид черный, титана диоксид; крышечка — желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид).

Чернила синие «TekPrint™ SB 6018» для нанесения надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель «FD&C синий № 2 алюминиевый лак».

Фармакокинетика

Всасывание

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин. время достижения максимальной концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения (Vss) активного метаболита — 23 л.

Связь активного метаболита с белками плазмы — 3%. Связь пролекарства с белками плазмы — 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Метаболизм

Выведение

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с поражением почек

При применении осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек площадь под кривой «концентрация активного метаболита в плазме — время» (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек.

Пациенты с поражением печени

Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. «Дозирование в особых случаях»). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки

Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей и экстемпоральному приготовлению суспензии, приведенными в разделе «Способ применения и дозы», обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Беременные женщины

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Показания к применению

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.
Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных пациентов).
Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата.
Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤10 мл/мин).
Детский возраст до 1 года.
Тяжелая печеночная недостаточность.

С осторожностью:

Беременность, период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Стандартный режим дозирования

Лечение

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.

Взрослые и подростки в возрасте ≥12 лет

Дети с массой тела >40 кг ши в возрасте от 8 до 12 лет

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет

Рекомендованный режим дозирования Флутавир®-Эйч капсулы 30 мг и 45 мг или экстемпорально приготовленной суспензии (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир®-Эйч):

Профилактика

Прием препарата нужно начинать не позднее 2 суток после контакта с заболевшим человеком.

Взрослые и подростки в возрасте ≥12 лет

По 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с заболевшим человеком. Во время сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение

У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу Флутавир®-Эйч следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Флутавир®-Эйч в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Флутавир®-Эйч следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Флутавир®-Эйч следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика

Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Флутавир®-Эйч следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир®-Эйч).

У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Флутавир*-Эйч до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Флутавир®-Эйч в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа («1-й сеанс»). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Флутавир®-Эйч следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Флутавир®-Эйч следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Флутавир®-Эйч у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Лечение

Сезонная профилактика

Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте ≥1 года — в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется.

Дети

Препарат Флутавир®-Эйч не следует назначать детям до 1 года.

Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир®-Эйч

Капсулы 75 мг

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг препарата Флутавир®-Эйч над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно нижеприведенным данным:

* Для детей с массой тела ≤ 40 кг, в возрасте от 1 до 8 лет.

4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

5. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата Флутавир®-Эйч.

Условия хранения

В оригинальной упаковке (блистер в пачке), при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Особые указания

Осельтамивир не является заменой вакцинации.

Защита от гриппа длится только до тех пор, пока применяется осельтамивир.

Тяжелое сопутствующее заболевание

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Сердечная/дыхательная недостаточность

Дети

Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 недель) отсутствуют.

Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести

Психоневрологические нарушения

Описание

Противовирусное средство.

Фармакодинамика

Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивир является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC50), составляет 0,1-1,3 нМ для вируса А и 2,6 нМ для вируса В. Медиана значений IC50 для вируса В несколько выше и составляет 8,5 нМ.

Клиническая эффективность

Исследования естественной гриппозной инфекции

У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные титры-время». Данные, полученные в исследовании по терапии осельтамивиром у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости.

В другом исследовании пациенты с гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивир и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2- ой и 4-ый день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у беременных женщин

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (≥37,8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов — вирусом гриппа В. Осельтамивир (при приеме не позднее 48 часов после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших осельтамивир, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53,6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии осельтамивира объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ]) повышался на 10,8% по сравнению с 4,7% у пациентов, получавших плацебо (р=0,0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактика гриппа у детей

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Лечение гриппа у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом

В рандомизированном двойном слепом исследовании оценки профиля безопасности осельтамивира и его влияния на развитие резистентности вируса гриппа (первичный анализ) у пациентов с ослабленным иммунитетом и гриппозной инфекцией принимал участие 151 пациент. Эти пациенты (п= 151) были пригодны также и для оценки эффективности осельтамивира (вторичный небустерный анализ).

В исследование были также включены пациенты после трансплантации солидных органов, гематопоэтических стволовых клеток, ВИЧ+ пациенты с числом CD4+ <500 клеток/мм3, пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, а также пациенты со злокачественным гемобластозом.

Пациенты были рандомизированы в группу лечения осельтамивиром на протяжении 10 дней (группа стандартной дозы — 73 пациента, группа двойной дозы — 78 пациентов) в течение 96 часов с момента развития симптомов гриппа.

Резистентность

Клинические исследования

У детей с резистентным к осельтамивиру вирусом носительство, как правило, имело более продолжительный характер по сравнению с субъектами с вирусом, обладающим чувствительностью. Однако вызванная терапией резистентность к осельтамивиру не влияла на терапевтический ответ и не вызывала продления симптомов гриппа.

У взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших осельтамивир в стандартной дозе (14,9%, 10 пациентов из 67) или двойной дозе (2,8%, 2/71) на протяжении 10 дней, частота развития резистентности к осельтамивиру, в среднем, была выше, чем у взрослых пациентов с нормальным иммунитетом, также получавших осельтамивир. Большинство пациентов с резистентностью перенесли трансплантацию (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациента в группе двойной дозы).

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

Профилактика гриппа

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

Доклинические данные

Канцерогенность: результаты 3-х исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-х летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-ти месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита — в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сутки и 0,3 мг/сутки, соответственно.

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

Кроме того, 199 взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом получили осельтамивир для лечения гриппа, и 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (в том числе 18 детей, 10 из которых получали осельтамивир и 8 — плацебо) получили осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

У детей наиболее часто встречающейся HP была рвота.

У большинства пациентов данные HP не приводили к отмене терапии осельтамивиром. Серьезные HP, перечисленные ниже, редко отмечались с момента выхода препарата на рынок: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нарушения со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Особые указания»).

Список нежелательных реакций представлен ниже.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000). Соответствующая категория присваивается нежелательным реакциям на основании объединенного анализа клинических данных.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

Инфекции и инвазии

Часто: бронхит, Herpes simplex, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Редко: анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Нарушения психики

Редко: беспокойство, анормальное поведение, тревожность, спутанность сознания, бред делирий, галлюцинации, ночные кошмары, причинение себе телесного повреждения.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: бессонница.

Нечасто: изменение сознания, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, боль в горле, ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия.

Редко: желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышенная активность «печеночных» ферментов.

Редко: фульминантный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: экзема, дерматит, сыпь, крапивница.

Редко: ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: боль, головокружение (включая вертиго), утомляемость, лихорадка, боль в конечностях.

Лечение и профилактика гриппа у детей

В клинических исследованиях осельтамивира при лечении гриппа принимали участие 1473 ребенка (включая в целом здоровых детей в возрасте от 1 до 12 лет и детей с астмой в возрасте от 6 до 12 лет). Из них 851 ребенок получал терапию осельтамивиром в лекарственной форме «суспензия». Всего 158 детей получали рекомендованную дозу осельтамивира 1 раз в сутки в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях (n=99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n=49) и 12- недельных исследованиях сезонной профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом (n=10).

Инфекции и инвазии

Часто: средний отит.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения и боль).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: боль в ухе.

Нечасто: нарушения со стороны барабанной перепонки.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель, заложенность носа.

Часто: ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: рвота.

Часто: боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: дерматит (включая аллергический и атопический дерматит).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны нервной системы и психики

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Прочие особые популяции пациентов

Дети (до 1 года)

В двух исследованиях фармакокинетики, фармакодинамики и профиля безопасности осельтамивира, в которых принимали участие 135 детей в возрасте до 1 года с гриппом, профиль безопасности препарата был сопоставим в различных возрастных группах. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при этом были рвота, диарея и опрелость (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»). Данные о детях в постконцептуальном возрасте до 36 недель недостаточны.

Пожилые пациенты и пациенты с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Клиническое значение данного результата до конца не ясно, так как исследование имело ограниченную мощность.

Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность осельтамивира (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Доклинические данные»). Применение препарата Флутавир®-Эйч при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе (информацию о пользе применения препарата у беременных женщин см. в подразделе «Фармакодинамика», пункт «Лечение гриппа у беременных женщин»), а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Грудное вскармливание

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникает в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать их сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если ожидаемая явная польза для кормящей матери превышает риск для ребенка.

Взаимодействие

Пробенецид

Амоксициллин

Выведение с мочой

Дополнительная информация

Передозировка

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Источник

Flutavir-H

Лекарственная форма

капсулы

Состав

Одна капсула, 30 мг содержит:

действующее вещество: осельтамивира фосфат — 39.411 мг (в пересчёте на осельтамивир — 30,000 мг); вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный — 17,969 мг, кроскармеллоза натрия — 1,980 мг, повидон (К-30) — 2,640 мг, тальк — 3,200 мг, натрия стеарилфумарат — 0,800 мг;

оболочка капсулы — 39,0 мг (корпус — желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид жёлтый, титана диоксид; крышечка — желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид жёлтый, титана диоксид).

Одна капсула, 45 мг содержит:

действующее вещество: осельтамивира фосфат — 59,116 мг (в пересчёте на осельтамивир — 45,000 мг); вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный — 26,954 мг, кроскармеллоза натрия — 2,970 мг, повидон (К-30) — 3,960 мг, тальк — 4,800 мг, натрия стеарилфумарат — 1,200 мг;

оболочка капсулы — 39,0 мг (корпус — желатин, вода, краситель железа оксид чёрный, титана диоксид; крышечка — желатин, вода, краситель железа оксид чёрный, титана диоксид).

Одна капсула, 75 мг содержит:

действующее вещество: осельтамивир фосфат — 98,527 мг (в пересчёте на осельтамивир — 75,000 мг); вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный — 44,923 мг, кроскармеллоза натрия — 4,950 мг, повидон (К-30) — 6,600 мг, тальк — 8,000 мг, натрия стеарилфумарат — 2,000 мг;

оболочка капсулы — 63,0 мг (корпус — желатин, вода, краситель железа оксид чёрный, титана диоксид; крышечка — желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид жёлтый, титана диоксид).

Описание

Капсулы 30 мг

Твёрдые желатиновые капсулы (размер 4), светло-жёлтого цвета, с маркировкой синего цвета: «33» на корпусе и «Н» на крышечке капсулы.

Содержимое капсулы — гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 45 мг

Твёрдые желатиновые капсулы (размер 4) серого цвета, с маркировкой синего цвета: «32» на корпусе и «Н» на крышечке капсулы.

Содержимое капсулы — гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 75 мг

Твёрдые желатиновые капсулы (размер 2), корпус серого цвета с маркировкой «5» синего цвета, крышечка светло-жёлтого цвета с маркировкой «Н» синего цвета.

Содержимое капсулы — гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивир является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа A и B — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов A и B из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50 % (IC₅₀), составляет 0,1–1,3 нМ для вируса A и 2,6 нМ для вируса B. Медиана значений IC₅₀ для вируса B несколько выше и составляет 8,5 нМ.

Клиническая эффективность

В проведённых исследованиях осельтамивир не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведённых во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 часов после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97 % пациентов были инфицированы вирусом гриппа A и 3 % пациентов — вирусом гриппа B. Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтверждённым диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38 % меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50 % частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены чёткие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные титры-время».

Данные, полученные в исследовании по терапии осельтамивиром у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что приём осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании пациенты с гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивир и плацебо не было, однако период повышения температуры при приёме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-ой и 4-ый день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у беременных женщин

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1–12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (>37,8 °C) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование. 67 % пациентов были инфицированы вирусом гриппа A и 33 % пациентов — вирусом гриппа B. Осельтамивир (при приёме не позднее 48 часов после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднего отита снижалась на 40 % по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших осельтамивир, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6–12 лет. страдающие бронхиальной астмой; 53,6 % пациентов имели гриппозную инфекцию, подтверждённую серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии осельтамивира объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ,) повышался на 10,8 % по сравнению с 4,7 % у пациентов, получавших плацебо (p = 0,0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции A и B была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приёма осельтамивира гриппом заболели около 1 % пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Взрослые и подростки, которые были в контакте с заболевшим членом семьи, начинали приём осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92 %.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18–65 лет приём осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76 %). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80 % из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92 %. В том же исследовании осельтамивир достоверно (на 86 %) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты лабораторно подтверждённой гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4 % (1/232) по сравнению с 3 % (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтверждённая гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2 °C, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приёма препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Лечение гриппа у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом

В рандомизированном двойном слепом исследовании оценки профиля безопасности осельтамивира и его влияния на развитие резистентности вируса гриппа (первичный анализ) у пациентов с ослабленным иммунитетом и гриппозной инфекцией принимал участие 151 пациент. Эти пациенты (n = 151) были пригодны также и для оценки эффективности осельтамивира (вторичный небустерный анализ).

Среднее время разрешения симптомов гриппа было сопоставимо в группе стандартной дозы (103 часа, 90 % доверительный интервал 75,4–110,0) и в группе двойной дозы (104 часа, 90 % доверительный интервал 65,8–131,0). Соотношение пациентов с вторичными инфекциями было также сопоставимо (8,2 % в группе стандартной дозы и 5,1 % в группе двойной дозы).

Резистентность

Клинические исследования

Появление резистентности вируса к осельтамивиру чаще наблюдалось у детей, чем у взрослых пациентов (18 % у младенцев в возрасте <1 года и <1 % у взрослых пациентов).

Большая часть пациентов-носителей осельтамивир-резистентного вируса была инфицирована вирусом гриппа типа A; носительство имело продолжительный характер.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях.

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями, приводящими к резистентности
Фенотипирование*	Гено- и фенотипирование*
Взрослые и подростки	21/2377 (0,88 %)	27/2391 (1,12 %)
Дети (1–12 лет)	66/1698 (3,89 %)	72/1698 (4,24 %)
Младенцы (<1 года)	13/71 (18,31 %)	13/71 (18,31 %)

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

Профилактика гриппа

При приёме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа A и B, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Доклинические данные

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита — в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс.

Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сутки и 0,3 мг/сутки, соответственно.

Примерно у 50 % протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы.

Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детёнышей крыс, в том числе приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Фармакокинетика

Всасывание

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печёночных и кишечных эстераз.

Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин. время достижения максимальной концентрации 2–3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75 % принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5 % — в виде исходного препарата.

Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приёма пищи.

Распределение

Объём распределения (V_ss) активного метаболита — 23 л.

По данным исследований, проведённых на животных, после приёма внутрь осельтамивира его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (лёгких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.

Связь активного метаболита с белками плазмы — 3 %. Связь пролекарства с белками плазмы — 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Метаболизм

Выведение

Выводится (>90 %) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99 %) путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится ещё и путём канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20 % принятого препарата. Период полувыведения активного метаболита 6–10 ч.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с поражением почек

При применении осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек площадь под кривой «концентрация активного метаболита в плазме — время» (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Пациенты с поражением печени

Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. «Дозирование в особых случаях»). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов пожилого и старческого возраста (65–78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25–35 % выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учётом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки

Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приёмом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приёма препарата у небольшого числа детей в возрасте 3–12 лет.

Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Приём препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей и экстемпоральному приготовлению суспензии, приведёнными в разделе «Способ применения и дозы», обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приёма капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Беременные женщины

В ходе объединённого анализа популяционной фармакокинетики было выявлено, что применение осельтамивира в дозе, указанной в разделе «Способ применения и дозы», приводит к более низкой экспозиции активного метаболита (в среднем на 30 % в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами. Наименьшая расчётная экспозиция, тем не менее, остаётся выше ингибирующих концентраций (значение IC₉₅), одновременно находясь на уровне терапевтического воздействия для ряда штаммов вируса гриппа. Кроме того, результаты наблюдательных исследований выявляют пользу существующего режима дозирования в указанной популяции пациентов. Таким образом, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика», пункт «Лечение гриппа у беременных женщин»).

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Анализ популяционной фармакокинетики указывает на увеличение экспозиции (до 50 %) активного метаболита осельтамивира у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетов (как указано в разделе «Способ применения и дозы»). При этом клиренс креатинина в этих группах остаётся сопоставимым.

Показания

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.
Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных пациентов).
Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата.
Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин).
Детский возраст до 1 года.
Тяжёлая печёночная недостаточность.

С осторожностью

Беременность, период грудного вскармливания.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Неблагоприятный исход беременности и аномалии развития плода, а также риск серьёзных врождённых пороков развития, в том числе врождённых пороков сердца, связаны с заболеванием гриппом.

Однако в одном наблюдательном исследовании результаты оценки риска развития тяжёлых врождённых пороков сердца, диагностированных в течение 12 месяцев после рождения, не были однозначными, хотя общий риск пороков развития и не был увеличен. В данном исследовании частота развития тяжёлых врождённых пороков сердца после применения осельтамивира в течение первого триместра беременности составляла 1,76 % (7 младенцев из 397 беременностей) по сравнению с 1,01 % при беременности в общей популяции без применения осельтамивира (отношение рисков 1,75, 95 % доверительный интервал 0,51 до 5,98).

Клиническое значение данного результата до конца не ясно, так как исследование имело ограниченную мощность.

Кроме того, исследование было недостаточно объёмным, чтобы провести достоверную оценку отдельных категорий тяжёлых пороков развития; при этом данные у женщин, принимавших и не принимавших осельтамивир, не могли быть полностью сопоставимы, независимо от того, болели ли они гриппом.

Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность осельтамивира (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Доклинические данные»).

Применение препарата Флутавир^®-Эйч при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе (информацию о пользе применения препарата у беременных женщин см. в подразделе «Фармакодинамика», пункт «Лечение гриппа у беременных женщин»), а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Грудное вскармливание

Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникает в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребёнка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать их сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если ожидаемая явная польза для кормящей матери превышает риск для ребёнка.

Фертильность

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды или независимо от приёма пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

В случае, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, или при наличии признаков «старения» капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать её содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащённого продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мёд, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущённое молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Подробные рекомендации даны в подразделе «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир^®-Эйч».

Стандартный режим дозирования

Лечение

Приём препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.

Взрослые и подростки в возрасте >12 лет

Дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет

Масса тела	Рекомендованная доза в течение 5 дней
≤15 кг	30 мг 2 раза в сутки
>15–23 кг	45 мг 2 раза в сутки
>23–40 кг	60 мг 2 раза в сутки

Профилактика

Приём препарата нужно начинать не позднее 2 суток после контакта с заболевшим
человеком.

Взрослые и подростки в возрасте >12 лет

5 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с заболевшим человеком. Во время сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится приём препарата.

Дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет

Масса тела	Рекомендованная доза в течение 10 дней
≤15 кг	30 мг 1 раз в сутки
>15–23 кг	45 мг 1 раз в сутки
>23–40 кг	60 мг 1 раз в сутки

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение

Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Флутавир^®-Эйч следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Флутавир^®-Эйч следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика

У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Флутавир^®-Эйч до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Флутавир^®-Эйч в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа («1-й сеанс»). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Флутавир^®-Эйч следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Флутавир^®-Эйч следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Флутавир^®-Эйч у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Лечение

Приём препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов
заболевания.

Сезонная профилактика

Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте >1 года — в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется.

Дети

Препарат Флутавир^®-Эйч не следует назначать детям до 1 года.

Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир^®-Эйч

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул или при наличии признаков «старения капсул», необходимо открыть капсулу и высыпать её содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащённого продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Капсулы 75 мг

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

Держа одну капсулу 75 мг препарата Флутавир^®-Эйч над маленькой ёмкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в ёмкость.
Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащённого продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.
Тщательно перемешать смесь и выпить её сразу же после приготовления. Если в ёмкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть ёмкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

Держа одну капсулу 75 мг препарата Флутавир^®-Эйч над маленькой ёмкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в ёмкость.
Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

Набрать в шприц необходимое количество смеси из ёмкости согласно нижеприведённым данным:

Масса тела*	Рекомендованная доза	Количество смеси препарата Флутавир^®-Эйч на один приём
≤15 кг	30 мг	2 мл
>15–23 кг	45 мг	3 мл
>23–40 кг	60 мг	4 мл

* Для детей с массой тела ≤40 кг, в возрасте от 1 до 8 лет.

Нет необходимости в заборе нерастворённого белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую ёмкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

Во вторую ёмкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащённого продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.
Тщательно перемешать смесь и выпить её сразу же после приготовления. Если в ёмкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть ёмкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приёмом препарата Флутавир^®-Эйч.

Капсулы 30 мг и 45 мг

Для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

Определить необходимое качество капсул Флутавир^®-Эйч, требующееся для приготовления смеси:

Масса тела*	Количество капсул Флутавир^®-Эйч для обеспечения рекомендованной дозы с целью *лечения* в течение 5 дней	Количество капсул Флутавир^®-Эйч для обеспечения рекомендованной дозы с целью *профилактики* в течение 10 дней
≤15 кг	1 капсула 30 мг 2 раза в сутки	1 капсула 30 мг 1 раз в сутки
>15–23 кг	1 капсула 45 мг 2 раза в сутки	1 капсула 45 мг 1 раз в сутки
>23–40 кг	2 капсулы 30 мг 2 раза в сутки	2 капсулы 30 мг 1 раз в сутки

* дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет и взрослые могут получать осельтамивир, используя для приготовления смеси одну капсулу 45 мг + одну капсулу 30 мг 2 раза в сутки для лечения или 1 раз в сутки для профилактики.

Убедитесь, что используется правильная доза препарата (в соответствии с вышеприведённой таблицей). Держа одну или несколько капсул препарата Флутавир^®-Эйч над маленькой ёмкостью, аккуратно раскрыть одну или несколько капсул и высыпать порошок в ёмкость.
Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащённого продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.
Тщательно перемешать смесь и выпить её сразу же после приготовления. Если в ёмкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть ёмкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приёмом препарата Флутавир^®-Эйч.

Побочные эффекты

Обзор профиля безопасности

Кроме того, 199 взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом получили осельтамивир для лечения гриппа, и 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (в том числе 18 детей, 10 из которых получали осельтамивир и 8 — плацебо) получили осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

Большинство указанных HP были зарегистрированы однократно в первый или второй день терапии и спонтанно разрешались в течение последующих 1–2 дней.

У детей наиболее часто встречающейся HP была рвота.

У большинства пациентов данные HP не приводили к отмене терапии осельтамивиром.

Серьёзные HP, перечисленные ниже, редко отмечались с момента выхода препарата на рынок: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отёк, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нарушения со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Особые указания»).

Список нежелательных реакций представлен ниже.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000) и очень редко (<1/10 000). Соответствующая категория присваивается нежелательным реакциям на основании объединённого анализа клинических данных.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

Ниже представлены HP, возникавшие наиболее часто при приёме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики).

Инфекции и инвазии

Часто: бронхит, Herpes simplex, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Редко: анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Нарушения психики

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: бессонница.

Нечасто: изменение сознания, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, боль в горле, ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия.

Редко: желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышенная активность «печёночных» ферментов.

Редко: фульминантный гепатит, печёночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: экзема, дерматит, сыпь, крапивница.

Редко: ангионевротический отёк, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: боль, головокружение (включая вертиго), утомляемость, лихорадка, боль в конечностях.

Лечение и профилактика гриппа у детей

В клинических исследованиях осельтамивира при лечении гриппа принимали участие 1473 ребёнка (включая в целом здоровых детей в возрасте от 1 до 12 лет и детей с астмой в возрасте от 6 до 12 лет). Из них 851 ребёнок получал терапию осельтамивиром в лекарственной форме «суспензия». Всего 158 детей получали рекомендованную дозу осельтамивира 1 раз в сутки в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях (n = 99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n = 49) и 12-недельных исследованиях сезонной профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом (n = 10).

Инфекции и инвазии

Часто: средний отит.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения и боль).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: боль в ухе.

Нечасто: нарушения со стороны барабанной перепонки.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель, заложенность носа.

Часто: ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: рвота.

Часто: боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: дерматит (включая аллергический и атопический дерматит).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны нервной системы и психики

Данные явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и отдельно, без явного тяжёлого заболевания.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей, включая гепатит и повышение активности «печёночных» ферментов, отмечались у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Указанные явления также включали фульминантный гепатит/печёночную недостаточность с фатальным исходом.

Прочие особые популяции пациентов

Дети (до 1 года)

Данные о детях в постконцептуальном возрасте до 36 недель недостаточны.

Пожилые пациенты и пациенты с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью

Популяция, включённая в исследования по лечению гриппа, состояла из в целом здоровых взрослых/подростков и пациентов группы риска (риск развития осложнений гриппа, например, популяция пожилых пациентов и пациентов с хронической сердечной или дыхательной недостаточностью). В целом профиль безопасности препарата у пациентов группы риска был сопоставим с таковым у в целом здоровых взрослых/подростков.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

В двойном слепом исследовании 199 взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом (которые отвечали критериям для оценки профиля безопасности) были рандомизированы для получения осельтамивира на протяжении 10 дней для лечения гриппа: 98 пациентов получали стандартную дозу (75 мг 2 раза в сутки) и 101 пациент получил двойную дозу (150 мг 2 раза в сутки). Профиль безопасности препарата, наблюдаемый в данном исследовании, был сопоставим с таковым в предыдущих клинических исследованиях, в которых осельтамивир применялся для лечения пациентов с нормальным иммунитетом (здоровые пациенты или пациенты группы риска, например с дыхательной и/или сердечной недостаточностью). Соотношение пациентов, у которых отмечались нежелательные явления, было ниже в группе стандартной дозы по сравнению с группой двойной дозы (49,0 % и 59,4 %, соответственно) (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»), В ходе 12-недельного исследования по профилактике гриппа у 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет и старше) профиль безопасности в группе осельтамивира (238 пациентов) был сопоставим с ранее наблюдаемым профилем осельтамивира в клинических исследованиях по профилактике.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Взаимодействие

Пробенецид

Коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Одновременное применение с пробенецидом, мощным ингибитором анионной канальцевой секреции в почках, приводит к ~2-кратному увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин

Кинетическое взаимодействие осельтамивира и амоксициллина (выводящегося тем же путём, что и осельтамивир) отсутствует. Предполагается, что конкуренция осельтамивира за выведение почками слабая.

Выведение с мочой

Дополнительная информация

Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приёме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином или варфарином (у пациентов без гриппа, стабильных на варфине).

Особые указания

Осельтамивир эффективен только в отношении заболевания, вызванного вирусом гриппа.

Данные об эффективности осельтамивира при терапии заболеваний, вызванных иными агентами, отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Осельтамивир не является заменой вакцинации.

Защита от гриппа длится только до тех пор, пока применяется осельтамивир.

Тяжёлое сопутствующее заболевание

Данные о безопасности и эффективности применения осельтамивира у пациентов с достаточно тяжёлым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием, предполагающим госпитализацию, отсутствуют.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом чётко не установлена (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»). Однако у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом лечение гриппа следует проводить на протяжении 10 дней, так как клинические исследования при более коротком курсе терапии не проводились.

Сердечная/дыхательная недостаточность

Дети

Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 недель) отсутствуют.

Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести

У взрослых пациентов и подростков (13–17 лет) с тяжёлой степенью почечной недостаточности при лечении и профилактике гриппа рекомендуется коррекция дозы.

Клинические данные для коррекции дозы у младенцев и детей (в возрасте от 1 года и старше) с почечной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Психоневрологические нарушения

Инструкция по применению, обращению и уничтожению

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Форма выпуска

Капсулы 30 мг, 45 мг и 75 мг.

Хранение

В оригинальной упаковке (блистер в пачке), при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Фармакотерапевтическая группа
АТХ

J05AH02
Действующее вещество

Источник

Флутавир-Эйч — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Лекарственная форма:

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа:

Код ATX:

Фармакологические свойства

Показания к применению

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Форма выпуска

Срок годности

Условия хранения

Условия отпуска

Производитель/фасовщик

Упаковщик

Владелец регистрационного удостоверения

Организация, принимающая претензии потребителей

Комментарии

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Условия хранения

Срок годности

Источники информации

Фармакологическая группа

Характеристика

Фармакология

Показания к применению

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Лекарственная форма

Состав

Одна капсула, 30 мг содержит:

Одна капсула, 45 мг содержит:

Одна капсула, 75 мг содержит:

Описание

Капсулы 30 мг

Капсулы 45 мг

Капсулы 75 мг

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Клиническая эффективность

Исследования естественной гриппозной инфекции

Лечение гриппа у беременных женщин

Лечение гриппа у детей

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактика гриппа у детей

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

Лечение гриппа у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом

Резистентность

Клинические исследования

Профилактика гриппа

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

Доклинические данные

Фармакокинетика

Всасывание

Распределение

Метаболизм

Выведение

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с поражением почек

Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир^®-Эйч