Гадовист контрастное вещество для мрт инструкция

Дата последней актуализации: 08.11.2016

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Парамагнитное контрастное средство для МРТ, представляющее собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом — дигидрокси-гидроксиметилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).

RxList.com

Молекулярная масса гадобутрола составляет 604,72.

Фармакодинамика

При использовании T₁-взвешенных импульсных последовательностей при проведении МРТ укорочение спин-решеточного времени релаксации возбужденных атомных ядер, индуцированное ионами гадолиния, приводит к увеличению интенсивности сигнала и в результате к увеличению контрастности изображения определенных тканей. Однако при использовании Т_2*-взвешенных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсное введение) приводит к снижению сигнала.

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Способность изменять времена релаксации T₁ и Т₂, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при pH 7 и 40  °C, составляет примерно 5,6 л/ммоль·с и 6,5 л/ммоль·с соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

Не обнаружено ингибирование гадобутролом активности ферментов.

Фармакокинетика

Поведение гадобутрола в организме сходно с поведением других высокогидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например маннитол или инулин).
Всасывание и распределение. После в/в введения гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве. Связывание с белками плазмы незначительно. После введения 0,1 ммоля гадобутрола на 1 кг массы тела средняя концентрация гадобутрола в плазме, равная 0,59 ммоль/л, определяется через 2 мин после инъекции, а концентрация 0,3 ммоль/л — через 60 мин после инъекции.

Метаболизм. Гадобутрол не метаболизируется.

Выведение. Гадобутрол выводится из плазмы с T_1/2 1,81 ч (1,33–2,13 ч). Гадобутрол выводится почками в неизмененной форме. Внепочечная элиминация незначительна. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг, и, таким образом, он сопоставим с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем КФ. Более 50% введенной дозы выводится почками через 2 ч после в/в введения. Гадобутрол полностью выводится в течение 24 ч. Менее 0,1% выводится из организма через кишечник.

Линейность/нелинейность. Некоторые показатели фармакокинетики гадобутрола у человека пропорциональны вводимой дозе (например С_mах, AUC), а некоторые не зависят от дозы (например V_ss, T_1/2).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Вследствие возрастных физиологических изменений функции почек у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) системная экспозиция была повышена примерно на 33% (у мужчин) и 54% (у женщин), а T_1/2 увеличен примерно на 33% (у мужчин) и 58% (у женщин). Клиренс плазмы снижен примерно на 25% (у мужчин) и на 35% (у женщин) соответственно. Выведение гадобутрола почками завершалось в течение 24 ч у всех добровольцев. Различие между пожилыми здоровыми добровольцами и лицами более молодого возраста отсутствовало.

Дети. Показатели фармакокинетики гадобутрола в детской популяции в возрасте <18 лет и у взрослых аналогичны.

Показано, что фармакокинетический профиль гадобутрола у детей всех возрастных групп аналогичен таковому у взрослых и демонстрирует сходные показатели суммарной концентрации в плазме крови за весь период наблюдения (AUC), клиренса плазмы, нормализованного по массе тела (CL_tot), и V_ss, а также T_1/2 и скорости экскреции.

Нарушение функции почек. T_1/2 гадобутрола из плазмы у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается вследствие сниженной КФ.

Средний T_1/2 в терминальной фазе увеличивается до 5,8 ч у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина <80–>30 мл/мин) и до 17,6 ч у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (Cl креатинина<30 мл/мин).

Средний клиренс креатинина плазмы крови был снижен до 0,49 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести и до 0,16 мл/мин/кг у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не находящихся на диализе.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек полное выведение гадобутрола почками наблюдалось через 72 ч. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек примерно 80% введенной дозы выводилось почками в течение 5 дней.

Гемодиализ следует считать необходимым, если почечная функция резко снижена.

У пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа, гадобутрол практически полностью выводится из плазмы после третьего диализа.

Гадобутрол предназначен исключительно для диагностических целей. Применяется у взрослых и детей любого возраста, включая доношенных новорожденных, для повышения контрастности изображения при проведении МРТ всего тела, включая:

— усиление контрастности изображения при проведении краниальной и спинальной МРТ, включая проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярных опухолей;

— усиление контрастности изображения при проведении МРТ области головы и шеи;

— усиление контрастности изображения при проведении МРТ области грудной клетки;

— усиление контрастности изображения при проведении МРТ молочных желез;

— усиление контрастности изображения при проведении МРТ абдоминальной области (в т.ч. поджелудочной железы, печени и селезенки);

— усиление контрастности изображения при проведении МРТ области малого таза (в т.ч. простаты, мочевого пузыря и матки);

— усиление контрастности изображения при проведении МРТ забрюшинного пространства (в т.ч. почек);

— усиление контрастности изображения при проведении МРТ костно-мышечной системы и конечностей;

— усиление контрастности изображения при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА);

— усиление контрастности изображения при проведении МРТ сердца (в т.ч. для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани — «отсроченное контрастирование»).

Категория действия на плод по FDA — C.

Данные клинических исследований применения гадобутрола при беременности отсутствуют.

При повторных введениях в экспериментах на животных не было выявлено репродуктивной токсичности клинически значимых доз.

Не следует применять препарат для обследования беременных женщин, за исключением тех случаев, когда проведение МРТ с контрастным усилением представляется крайне необходимым и предполагаемая польза для матери от его применения превышает потенциальный риск для плода.

До настоящего времени не изучена возможность попадания гадобутрола в грудное молоко.

Как показывают эксперименты на животных, гадобутрол в минимальных количествах (менее 0,1% введенной дозы) попадает в грудное молоко, абсорбция через ЖКТ незначительна (около 5% от дозы при приеме внутрь выводится почками). После введения гадобутрола следует решить вопрос о возможности прерывания грудного вскармливания на 24 ч.

Общий профиль безопасности гадобутрола основывается на данных клинических исследований более чем у 6300 пациентов, а также данных постмаркетинговых наблюдений.

К наиболее частым нежелательным лекарственным реакциям (>0,5%), которые наблюдались у пациентов, получавших гадобутрол, относятся головная боль, тошнота и головокружение.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов, получавших гадобутрол, являются остановка сердца и тяжелые анафилактоидные реакции. Отсроченные аллергоподобные реакции (через несколько часов или дней) наблюдались редко.

В большинстве случаев побочные эффекты характеризовались слабой или умеренной степенью выраженности.

Побочные реакции, которые наблюдались при введении гадобутрола, представлены ниже. Данные приведены на основе классификации систем органов по MedDRA. Использованы наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 14.1). Нежелательные реакции классифицированы по частоте проявления следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и частота неизвестна (побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений, или реакции, для которых частота не может быть подсчитана).

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность/анафилактоидные реакции^1,2 (анафилактоидный шок^1,3, сердечно-сосудистая недостаточность³, остановка дыхания³, отек легких³, бронхоспазм³, цианоз³, ротоглоточный отек³, отек гортани³, гипотензия, повышение АД³, боль в груди³, крапивница, отек лица, отек Квинке³, конъюнктивит³, отек век, приливы, усиленная потливость³, кашель³, чихание³, ощущение жара³, бледность³).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, дисгевзия, парестезия; редко — потеря сознания (обморок)¹, судороги, паросмия.

Со стороны сердца: редко — тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна — остановка сердца¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка¹.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — рвота; редко — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — эритема, зуд (включая генерализованную форму), сыпь (включая макулопапулезную с зудом); частота неизвестна — нефрогенный системный фиброз.

Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто — реакция в месте введения⁴, ощущение жара; редко — недомогание, озноб.

¹Отмечены случаи, связанные с угрозой для жизни и/или со смертельным исходом в связи с данной нежелательной реакцией.

²Ни один из индивидуальных симптомов нежелательных реакций, перечисленных в пункте гиперчувствительность/анафилактоидные реакции, выявленных путем клинических исследований, не достигали значений частоты, больше чем «редко» (кроме крапивницы).

³Гиперчувствительность/анафилактоидные реакции, которые были обнаружены только в постмаркетинговых исследованиях (частота неизвестна).

⁴Реакции в месте введения (различных типов) включают следующие: экстравазация в месте введения, жжение в месте введения, ощущение холода в месте введения, ощущение тепла в месте введения, эритема или сыпь в месте введения, боль в месте введения, гематома в месте введения.

Отдельные группы пациентов

Дети. Основываясь на результатах двух исследований I/III фазы при однократном введении гадобутрола в 138 случаях у детей от 2 до 17 лет и в 44 случаях в группе от рождения до 2 лет, частота, характер, особенности и степень тяжести побочных реакций у детей всех возрастов, включая доношенных новорожденных, соответствовали профилю побочных реакций, известных у взрослых. Это было подтверждено и в исследовании IV фазы, включающем более 1100 пациентов детского возраста, а также постмаркетинговыми наблюдательными исследованиями.

RxList.com

Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:

— нефрогенный системный фиброз (см. «Меры предосторожности»);

— реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Побочные реакции, описанные ниже, отражают результаты применения гадобутрола у 6330 пациентов (включая 184 педиатрических пациента в возрасте от рождения до 17 лет), большинство из которых получали рекомендованную дозу. Около 50% этих пациентов были мужского пола; 60% — европеоидной расы, 30% — азиатской расы, 6% — латиноамериканского происхождения, 2% — негроидной расы и 3% — других этнических групп. Средний возраст составил 53 года (диапазон от 1 нед до 93 лет).

В целом приблизительно у 4% пациентов отмечены одна или более побочных реакций в период последующего наблюдения, который составил от 24 ч до 7 дней после применения гадобутрола.

Побочные реакции, связанные с применением гадобутрола, обычно были от легкой до умеренной степени тяжести и кратковременными.

Ниже перечислены побочные реакции, возникавшие с частотой ≥0,1% у 6330 пациентов, получавших гадобутрол.

Головная боль (1,5%), тошнота (1,2%), головокружение (0,5%), дисгевзия (0,4%), ощущение жара (0,4%), реакции в месте введения 0,4%), рвота (0,4%), сыпь (включая генерализованную, макулярную, папулезную, зудящую) (0,3%), зуд (включая генерализованный) (0,2%), эритема (0,2%), гиперчувствительность/анафилактоидные реакции (могут возникать вместе с одной или несколькими следующими побочными реакциями: например гипотензия, крапивница, отек лица, отек век, прилив) (0,1%), одышка (0,1%), парестезия (0,1%).

Побочные реакции, которые возникали с частотой менее 0,1% у пациентов, получавших гадобутрол, включают потерю сознания, судороги, паросмию, тахикардию, сильное сердцебиение, сухость во рту, недомогание и ощущение холода.

Постмаркетинговые наблюдения

В постмаркетинговый период применения гадобутрола отмечались следующие побочные реакции: остановка сердца, нефрогенный системный фиброз, реакции гиперчувствительности (анафилактический шок, сосудистая недостаточность, остановка дыхания, легочный отек, бронхоспазм, цианоз, ротоглоточный отек, повышение АД, боль в груди, ангионевротический отек, конъюнктивит, гипергидроз, кашель, чихание, ощущение жжения и бледность). Поскольку данные об этих реакциях получены в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, невозможно реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией гадобутрола.

Не следует смешивать гадобутрол с другими ЛС, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

Взаимодействий с другими ЛС не выявлено.

Однократное введение гадобутрола в дозе 1,5 ммоля/кг переносилось хорошо. До настоящего времени не сообщалось о симптомах интоксикации, связанных с передозировкой гадобутрола при его клиническом применении.

При непреднамеренной передозировке в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функций ССС (включая ЭКГ) и контроль функции почек.

Гадобутрол может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. «Меры предосторожности»).

В/в, болюсно.

Взрослым — доза зависит от показаний.

Дети всех возрастов — рекомендуемая доза составляет 0,1 ммоля/кг по всем показаниям.

Выраженные состояния возбуждения, беспокойства и боли могут увеличивать побочные реакции или интенсивность реакций, связанных с применением контрастных средств.

Гиперчувствительность. Как и при применении других контрастных средств для в/в введения, применение гадобутрола может сопровождаться проявлениями гиперчувствительности — анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны ССС, дыхательной системы или кожными реакциями, переходящими в тяжелые состояния, включая шок.

Риск развития реакций гиперчувствительности выше при предшествующей реакции на контрастное средство, наличии в анамнезе бронхиальной астмы и аллергических заболеваний.

Большинство этих реакций развиваются в течение 0,5–1 ч после введения.

После проведения диагностической процедуры с гадобутролом (также как и после применения других контрастных средств) рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

У пациентов с предрасположенностью к развитию аллергических реакций решение о применении гадобутрола должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

При обследовании необходимо иметь ЛС для лечения реакций гиперчувствительности, а также оснащение для проведения реанимационных мероприятий.

Редко наблюдаются отсроченные реакции (через несколько часов — суток после введения) (см. «Побочные действия»).

Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, при развитии реакции гиперчувствительности могут быть устойчивы к бета-адреномиметическому действию ЛС, применяемых для лечения подобных реакций.

Нарушение функции почек. До сих пор нарушение функции почек не наблюдалось.

Перед введением гадобутрола всех пациентов следует проверять на предмет нарушения функции почек посредством сбора данных анамнеза и/или проведения лабораторных анализов.

Следует с особой тщательностью оценивать соотношение риск/польза применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. После трех курсов диализа из организма выводится примерно 98% гадобутрола. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения гадобутрола с целью ускорения элиминации контрастного вещества.

Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза (см. «Побочные действия»), связанных с введением гадолинийсодержащих контрастных средств, включая гадобутрол, пациентам с острой или хронической почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или острой почечной недостаточностью любой степени тяжести, вызванной гепаторенальным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

Поэтому у таких пациентов использовать гадобутрол следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

У пациентов с нарушением функции почек гадобутрол должен быть полностью выведен из организма, прежде чем будет повторно введено какое-либо контрастное средство. Обычно у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести полное выведение почками происходит в течение 72 ч. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек не менее 80% от назначенной дозы выводится почками в течение 5 дней.

Судорожные состояния. Особая осторожность требуется при назначении гадобутрола, как и других контрастных средств, содержащих хелат гадолиния, пациентам с низким порогом судорожной готовности.

Применение гадобутрола должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований (в т.ч. исключение использования ферромагнитных изделий, например кардиостимулятора или аневризматических клипс).

Применение гадобутрола должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть все необходимое для проведения сердечно-легочной реанимации в кратчайшие сроки. При введении гадобутрола у пациентов с эпилепсией, поражением ЦНС или судорогами в анамнезе может наблюдаться снижение порога судорожной активности. Необходим контроль за состоянием пациента. Кабинет врача должен содержать ЛС для быстрого купирования судорог.

В связи с тем, что у пациентов в возрасте 65 лет и старше возможно снижение функции почек, необходимо перед проведением исследования оценить функциональные параметры почечной функции (в т.ч. клиренс креатинина).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не выявлено. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 ч после введения гадобутрола.

RxList.com

Нефрогенный системный фиброз

Гадолинийсодержащие контрастные средства повышают риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с нарушенной элиминацией ЛС. Следует избегать применения таких контрастных средств, если диагностическая информации о функции почек недостаточна. Риск развития нефрогенного системного фиброза наиболее высокий у пациентов с хроническими серьезными заболеваниями почек (СКФ <30 мл/мин/1,72 м²), а также у пациентов с острым повреждением почек. Ниже риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с хроническим умеренным заболеванием почек (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) и наиболее низкий риск, если таковой имеется, у пациентов с хроническим легким заболеванием почек (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м²). Нефрогенный системный фиброз может привести к фатальному или тяжелому фиброзу, поражающему кожу, мышцы и внутренние органы.

Необходимо обследовать пациентов на предмет острого повреждения почек и других состояний, которые могут снизить функцию почек. Признаком острого повреждения почек является быстрое (от нескольких часов до нескольких дней) и обычно обратимое снижение функции почек, обычно сопровождающее хирургическое вмешательство, тяжелую инфекцию, травму или лекарственную интоксикацию. При этом уровень сывороточного креатинина и расчетная СКФ могут не давать достоверную оценку функции почек при остром повреждении почек. У пациентов с риском хронического снижения функции почек (например возраст свыше 60 лет, наличие сахарного диабета или хронической гипертензии) следует оценивать СКФ с помощью лабораторных тестов. К факторам, которые могут повышать риск развития нефрогенного системного фиброза, относится повторное введение гадолинийсодержащих контрастных средств или введение в дозе, превышающей рекомендуемую, и степень почечной недостаточности во время экспозиции. Следует регистрировать применение специфического гадолинийсодержащего контрастного средства и дозу, назначаемую пациенту. У пациентов с наивысшим риском развития нефрогенного системного фиброза не следует превышать рекомендуемую дозу гадобутрола и необходимо делать достаточный перерыв перед повторным применением, чтобы обеспечить выведение ЛС. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, следует предусмотреть незамедлительную процедуру гемодиализа после применения гадолинийсодержащего контрастного средства для того, чтобы ускорить выведение контрастного средства. Полезность гемодиализа для предотвращения развития нефрогенного системного фиброза неизвестна.

Острое повреждение почек. При использовании некоторых гадолинийсодержащих контрастных средств наблюдались случаи острого повреждения почек у пациентов, иногда требующие проведения гемодиализа. Не следует превышать рекомендуемую дозу, т.к. это может увеличить риск острого повреждения почек.

Экстравазация и реакции в месте введения. Перед применением гадобутрола необходимо обеспечить наличие катетера и убедиться в венозной проходимости. Экстравазация в ткани во время применения гадобутрола может привести к умеренной ирритации.

Завышенная оценка распространнености злокачественного заболевания при МРТ молочной железы. Проведение МРТ молочной железы с применением гадобутрола приводило к завышенной оценке размера опухоли по сравнению с гистологически подтвержденным раком молочной железы почти у 50% пациенток.

Раствор для в/в введения прозрачный, свободный от частиц.

Вспомогательные вещества: калкобутрол натрия, хлористоводородная кислота 1н, трометамол, вода д/и.

5 мл — шприцы бесцветного стекла (1) — блистеры (5) — пачки картонные^×.
7.5 мл — шприцы бесцветного стекла (1) — блистеры (5) — пачки картонные^×.
5 мл — шприцы бесцветного циклоолефинового полимера (1) — блистеры (5) — пачки картонные^×.
7.5 мл — шприцы бесцветного циклоолефинового полимера (1) — блистеры (5) — пачки картонные^×.
15 мл — флаконы бесцветного стекла (5) — пачки картонные^×.
30 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные^×.
15 мл — картриджи бесцветного циклоолефинового полимера (5) — пачки картонные^×.
30 мл — картриджи бесцветного циклоолефинового полимера (5) — пачки картонные^×.

^× допускается наличие контроля первого вскрытия (перфорация и/или этикетка).

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата

Гадовист^®

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к гадобутролу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость, свободная от частиц

В 1 мл раствора содержится:

Активное вещество:

604,720 мг (1,0 ммоль) гадобутрола.

Вспомогательные вещества’, калкобутрол натрия, трометамол, хлористоводородная кислота 1 М, вода для инъекций.

Контрастное средство для магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Код ATXV08CA09

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Гадовист — это парамагнитное контрастное средство для магнитно-резонансной визуализации (МРВ). Повышение контрастности, обусловлено его активным компонентом гадобутролом, который представляет собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом — дигидрокси-гидроксиметилпропил- тетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).

Фармакодинамические эффекты

При применении в клинических дозах гадобутрол вызывает уменьшение времени релаксации протонов тканевой воды. При напряженности магнитного поля 0,47 Т (20 МГц), pH 7 и 40°С парамагнитный эффект (релаксивность), определяемый по влиянию на время спин-решеточной релаксации (Т1) в плазме, составляет примерно 5,6 л·ммоль-1·сек-1, а релаксивность, определяемая по влиянию на время спин-спиновой релаксации (Т2) — примерно 6,5 л·ммоль-1·сек-1. В диапазоне 0,47 — 2,0 Тесла релаксивность лишь в незначительной степени зависит от напряженности магнитного поля.

При высокой локальной тканевой концентрации гадобутрола эффект Т2 вызывает уменьшение интенсивности сигнала.

Клиническая эффективность

В базовом исследовании печени III фазы средняя чувствительность при комбинированной пре- и постконтрастной МРТ у получавших Гадовист пациентов составила 79%, а специфичность — 81% применительно к детектированию и классификации подозреваемых злокачественных повреждений печени (анализ, учитывающий отдельных пациентов).

В базовом исследовании почек III фазы показатели средней чувствительности составили 91% (анализ, учитывающий отдельных пациентов) и 85% (анализ, учитывающий очаг поражения) применительно к классификации злокачественных и доброкачественных повреждений почек. Средняя специфичность в анализе, учитывающем отдельных пациентов, составила 52%, а в анализе, учитывающем очаг поражения, — 82%.

В сравнении с преконтрастной МРТ увеличение чувствительности при комбинированной пре- и постконтрастной МРТ у пациентов, получавших Гадовист, составило 33% в исследовании на печени (анализ, учитывающий отдельных пациентов) и 18% в исследовании на почках (анализ, учитывающий отдельных пациентов, и анализ, учитывающий очаг поражения). В сравнении с преконтрастной МРТ увеличение специфичности при комбинированной пре- и постконтрастной МРТ составило 9% в исследовании на печени (анализ, учитывающий отдельных пациентов), увеличение специфичности в исследовании на почках отсутствовало (анализ, учитывающий отдельных пациентов, и анализ, учитывающий очаг поражения). Все результаты — средние значения, полученные в исследованиях, интерпретацию данных в которых проводил эксперт, не информированный о распределении по группам терапии.

В интраиндивидуальном перекрестном сравнительном исследовании Гадовист сравнивался с гадотерата меглумином (оба препарата применялись в дозах 0,1 ммоль/кг) при применении для визуализации церебральных неопластических образований повышенной плотности у 132 пациентов.

Первичной конечной точкой эффективности было общее предпочтение, отдававшееся препарату Гадовист или гадотерата меглумину; общее предпочтение определялось по медианному значению, полученному экспертом, не информированному о распределении по группам терапии. О превосходстве Гадовиста свидетельствовало значение коэффициента достоверности различий р = 0,0004. Предпочтительность Гадовиста былапродемонстрирована у 42 пациентов (32%), а общая предпочтительность гадотерата меглумина — у 16 пациентов (12%). У 74 пациентов (56%) не была продемонстрирована предпочтительность ни одного контрастного средства.

Применительно к вторичным конечным точкам соотношение «повреждение — головной мозг» было статистически более значимым в группе Гадовиста (р < 0,0003). Процент усиления в группе Гадовиста был выше, чем в группе гадотерата меглумина, различие на основании данных, полученных экспертом, не информированным о распределении по группам терапии, было статистически значимым (р < 0,0003).

Среднее значение соотношения «контраст — шум» в группе Гадовиста (129) было выше, чем в группе гадотерата меглумина (98). Различие не было статистически значимым.

Педиатрическая популяция

Были проведены два одно дозовых клинических исследования I/III фазы с участием 138 пациентов детского возраста с назначенной контрастно-усиленной МРТ (КУ-MPT) ЦНС, печени и почек или с назначенной контрастно-усиленной магнитно-резонансной ангиографией (КУ-MPA), а также с участием 44 пациентов в возрасте от 0 до <2 лет (включая доношенных новорожденных), которым предстояло пройти плановую МРТ любой части тела. Диагностическая эффективность и улучшение диагностической достоверности были подтверждены всеми оценивавшимися в ходе исследования параметрами; различия среди педиатрических возрастных групп выявлены не были, равно, как не были выявлены различия в сравнении с взрослыми. Гадовист в указанных исследованиях переносился хорошо, полученный профиль безопасности был таким же, как и у взрослых пациентов.

Фармакокинетика

Распределение

После внутривенного введения гадобутрол быстро респределяется во внеклеточном пространстве. Связывание с белками плазмы незначительное. Показатели фармакокинетики у человека пропорциональны вводимой дозе гадобутрола. Если доза гадобутрола не превышает 0,4 ммоль на 1 кг массы тела, происходит двухфазное уменьшение его концентрации в плазме. При дозе гадобутрола 0,1 ммоль/кг веса тела через 2 минуты после инъекции его уровень в плазме составлял 0,59 ммоль/л, а через 60 минут после инъекции — 0,3 ммоль/л.

Биотрансформация

Никаких метаболитов в плазме и моче обнаружить не удалось.

Выведение

В течение двух часов с мочой выводится более 50 % введенной дозы, а в течение 12 часов — более 90 %. Если введенная доза гадобутрола равна 0,1 ммоль/кг массы тела, то 100,3 ± 2,6 % этой дозы выводится из организма за 72 часа. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин-кг; таким образом, он сравним с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Менее 0,1% введенного вещества выводится из организма с калом.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Педиатрическая популяция

Фармакокинетические показатели гадобутрола при применении у детей в возрасте < 18 лет и при применении у взрослых схожие (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).

Были проведены два однодозовых клинических исследования I/III фазы с участием 130 пациентов в возрасте < 18 лет и с участием 43 пациентов в возрасте < 2 лет (включая доношенных новорожденных).

Эти исследования показали, что фармакокинетический (ФК) профиль гадобутрола у детей любого возраста аналогичен ФК профилю у взрослых, об этом свидетельствуют схожие показатели следующих параметров: площадь под ФК кривой (AUC), нормализованный по массе тела плазменный клиренс (CLtot), объем распределения (Vss), период полувыведения и скорость экскреции.

Количество гадобутрола, выводящееся с мочой в течение 6 часов, составляет (медианное значение) около 99% введенной дозы (возрастная группа от 2 до < 18 лет).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Ввиду возрастных физиологических изменений почечной функции системная экспозиция у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥ 65 лет) увеличивается примерно на 33% у мужчин и примерно на 54% у женщин, а конечный период полувыведения уменьшается примерно на 25% у мужчин и на 35% у женщин. Введенная доза полностью выводилась с мочой через 24 часа у всех добровольцев, по данному показателю различия между пожилыми и более молодыми здоровыми добровольцами выявлены не были.

Почечная недостаточность

Период полувыведения гадобутрола из сыворотки у больных с нарушенной функцией почек увеличивается вследствие снижения клубочковой фильтрации. Среднее значение конечного периода полувыведения увеличивается до 5,8 часов у больных с нарушением функции почек средней степени (80>CLcr>30 мл/мин) и до 17,6 часов у больных с нарушением функции почек тяжелой степени (CLcr<30 мл/мин), не находящихся на диализе. Среднее значение сывороточного клиренса снижается до 0,49 мл/мин/кг при нарушении функции почек средней степени (80>CLCR>30 мл/мин) и до 0,16 мл/мин/кг у больных с нарушением функции почек тяжелой степени (CLcr<30 мл/мин), не находящихся на диализе. У больных с нарушением функции почек легкой и средней степени гадобутрол выводится с мочой в течение 72 часов. У больных с нарушением почечной функции тяжелой степени примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в течение 5 дней. Смотрите также разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

У пациентов, нуждающихся в диализе, гадобутрол практически полностью выводится из сыворотки после третьего сеанса.

Данные доклинических исследований безопасности

Результаты следующих традиционных доклинических исследований свидетельствуют об отсутствии специфической для человека опасности: фармакологические исследования безопасности, исследования токсичности повторных доз и исследования генотоксичности.

В исследованиях репродуктивной токсичности повторное внутривенное применение доз, превышающих диагностическую дозу для человека в 8-16 раз (расчет по площади поверхности тела) или в 25-50 раз (расчет по массе тела), привело к задержке эмбрионального развития у крыс и кроликов и к увеличению эмбриолетальности у крыс, кроликов и обезьян. Неизвестно, способно ли однократное введение препарата вызвать такие же эффекты. Результаты токсичности однократной дозы и повторных доз, проводившиеся на новорожденных детенышах крыс и на ювенильных крысах, свидетельствуют об отсутствии специфического риска при применении препарата у детей любого возраста, в том числе у доношенных новорожденных и младенцев.

Введенный внутривенно лактирующим крысам меченный радиоактивным изотопом гадобутрол был передан с молоком новорожденным детенышам, доля переданного гадобутрола составила 0,1% от введенной дозы.

После перорального введения гадобутрола крысам всасывание было весьма незначительным — около 5%, если исходить из фракции дозы, выведенной с мочой.

В доклинических фармакологических исследованиях сердечно-сосудистой безопасности наблюдалось зависевшее от дозы преходящее увеличение артериального давления и сократительной способности миокарда. При применении у человека данные эффекты не наблюдались.

Показания к применению

Данное лекарственное средство предназначается исключительно для диагностических целей. Гадовист показан взрослым, подросткам и детям всех возрастов (включая доношенных новорожденных) для:

повышения контрастности при проведении магнитно-резонансной визуализации (МРВ) области головы и позвоночника (краниальной и спинальной МРВ).

повышения контрастности при проведении МРВ печени и почек у пациентов с обнаруженными фокальными повреждениями или при подозрении на таковые, чтобы классифицировать их на доброкачественные или злокачественные.

повышения контрастности при проведении магнитно-резонансной ангиографии.

Гадовист может использоваться для повышения контрастности при проведении МРВ всего тела. Он способствует визуализации патологических структур или изменений и помогает в дифференциации между здоровой и патологической тканью.

Гадовист следует применять только в случае необходимости диагностической информации, если магнитно-резонансной визуализация (МРВ) невозможна без контрастного усиления.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Гадовист применяется только медицинским персоналом, специализирующимся в области клинической МРТ-практики.

Данное лекарственное средство предназначено только для внутривенного введения.

Необходимую дозу вводят внутривенно в виде болюса. Проведение магнитно-резонансной томографии с повышенной контрастностью можно начинать сразу (вскоре после инъекции в зависимости от применяемой импульсной последовательности и схемы исследования). Оптимальное контрастирование обычно наблюдается примерно в течение 15 минут после введения Гадовиста (это время зависит от особенностей повреждения и характера ткани).

Для исследований с повышенной контрастностью наиболее пригодны при сканировании Т1- взвешенные импульсные последовательности.

Внутривенное введение контрастных средств по возможности следует производить пациенту, находящемуся в положении лежа на спине. После введения Гадовиста пациент должен оставаться под врачебным наблюдением как минимум 30 минут, поскольку, как показывает опыт использования контрастных средств, большинство нежелательных побочных явлений наблюдается в этот период.

Правила использования препарата

Препарат предназначен для однократного использования.

Перед применением следует внимательно осмотреть флакон или шприц.

При значительном изменении цвета, обнаружении видимых частиц или нарушении целостности упаковки препарат нельзя применять. Неиспользованную в ходе одного исследования часть препарата следует уничтожить.

Шприцы

Гадовист в шприце следует извлекать из упаковки и готовить для инъекции непосредственно перед введением. Крышку наконечника шприца следует удалять непосредственно перед введением.

Флаконы

Набирать препарат Гадовист в шприц из флакона следует только непосредственно перед введением. Резиновую пробку флакона не следует прокалывать более 1 раза.

Режим дозирования

Должна использоваться наименьшая доза, достаточная для диагностических целей. Доза должна рассчитываться на основании массы тела пациента, и не должна превышать рекомендованных значений на кг массы тела, указанных в данном разделе инструкции по медицинскому применению.

Взрослые

МРВ области головы и позвоночника (краниальная и спинальная томография) Рекомендованная доза для взрослых составляет 0,1 ммоль/кг массы тела, что эквивалентно 0,1 мл на 1 кг массы тела 1,0 М раствора.

Если при этом остаются подозрения о наличии поражений или необходима более точная информация о числе, размере и распространенности поражений, то диагностическую эффективность исследования можно повысить, дополнительно введя раствор Гадовиста (0,1 ммоль/мл) в дозе до 0,2 мл на 1 кг массы тела в течение 30 минут после предыдущей инъекции.

МРВ всего тела (кроме МРА).

Как правило, достаточным является внутривенное введение Гадовиста (1 ммоль/мл) в дозе 0,1 мл на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,1 ммоль/кг массы тела).

Магнитно-резонансная ангиография.

Одиночное поле обзора:

7,5 мл для массы тела менее 75 кг

10 мл для массы тела 75 кг и более

(соответствует 0,1-0,15 ммоль/кг массы тела)

Два и более полей обзора:

15 мл для массы тела менее 75 кг

20 мл для массы тела 75 кг и более (соответствует 0,2-0,3 ммоль/кг массы тела).

Особы группы пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Гадовист может применяться для пациентов с тяжелым нарушением функций почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин / 1,73м2) и для пациентов в периоперационном периоде при проведении трансплантации печени только после оценки соотношения польза/риск и только в том случае, если диагностическая информация крайне необходима и МРТ нельзя провести без контрастного вещества (см. раздел «Особые указания»), В данном случае доза Гадовиста не должна превышать 0,1 ммоль/кг массы тела. Для одного обследования должна применяться только одна доза. Так как отсутствует информация о повторном применении препарата, инъекцию Гадовиста можно вводить, если интервал между инъекциями составляет не менее 7 дней.

Применение у детей

Для детей всех возрастов (включая доношенных новорожденных) рекомендуемая доза Гадовиста составляет 0,1 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0,1 мл/кг массы тела) по всем показаниям (см. раздел «Показания»),

Применение у новорожденных (до 4 недель) и младенцев (до 1 года)

В связи с незрелой почечной функцией у новорожденных до 4-недельного возраста и младенцев до 1 года, Гадовист следует использовать только после тщательного анализа и в дозе, не превышающей 0,1 ммоль / кг массы тела. Более одной дозы не должно использоваться во время сканирования. Из-за отсутствия информации о повторном введении, инъекции Гадовиста не должны повторяться в менее чем 7-дневный интервал.

Применение у пожилых людей (65 лет и старше)

Не требуется коррекция дозы. При применении необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Побочное действие

Профиль безопасности Гадовиста основан на данных из клинических исследований с более чем 6300 пациентов и данных постмаркетингового мониторинга. Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции (≥ 0,5 %): головные боли, тошнота и головокружение. К серьезным нежелательным реакциям относятся остановка сердца и тяжелые анафилактоидные реакции (включая апноэ и анафилактоидный шок).

Отсроченные анафилактоидные реакции (через несколько часов или дней) наблюдались редко (см. раздел «Особые указания»).

В большинстве случаев нежелательные эффекты характеризовались слабой или умеренной интенсивностью.

Данные о нежелательных реакциях приведены на основе классификации систем органов по MedDRA (Медицинский Словарь для Регуляторной Деятельности). Синонимы или близкие по смыслу состояния не приведены, но должны быть также приняты во внимание.

Нежелательные реакции из клинических исследований классифицированы в зависимости от частоты.

Группы по частоте определяются следующим образом: часто: ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 до < 1/100; редко: ≥ 1/10000 до < 1/1000. Нежелательные реакции, которые относятся к данным посмаркетингового мониторинга и для которых невозможно определить частоту, приведены как „неизвестно».

В группе по частоте нежелательные эффекты указаны по уменьшению степени тяжести

Сообщалось об опасных для жизни и/или смертельных случаях.

Ни один из индивидуальных симптомов, перечисленных в реакциях гиперчувствительности / анафилактоидных реакциях, выявленных в клинических испытаниях, не достиг частоты выше, чем редко (кроме крапивницы)

§ Реакции повышенной чувствительности/ анафилактоидные реакции идентифицированы только по данным постмаркетингового мониторинга (частота неизвестна)

0 Реакции на месте инъекции (различного рода) охватывают следующие симптомы: экстравазация на месте инъекции, жжение, чувство холода, чувство тепла, эритема или сыпь на месте инъекции, боль, гематома на месте инъекции.

У пациентов с предрасположенностью к аллергии реакции повышенной чувствительности наблюдаются чаще.

Сообщалось о единичных случаях нефрогенного системного фиброза (НСФ) при применении Гадовиста (см. раздел «Особые указания»).

После введения Гадовиста наблюдались колебания почечных функциональных параметров, включая увеличение креатинина сыворотки крови.

Дети

Основываясь на двух однодозовых исследованиях I / III фазы, в которых приняли участие 138 пациентов в возрасте 2-17 лет и 44 пациентов в возрасте от 0 < 2 лет (см раздел «Фармакодинамика») частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей всех возрастов (в том числе у доношенных новорожденных) согласуются с данными о частоте нежелательных реакций у взрослых. Это было подтверждено в исследовании IV фазы, в котором приняли участие более 1100 детей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных препаратов.

Максимальная испытанная доза раствора Гадовиста (1,0 ммоль/мл) у людей составлянет 1,5 мл/кг массы тела. Не было отмечено случаев интоксикации, связанной с передозировкой Гадовистом, при его клиническом применении.

При передозировке в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функций сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ) и контроль функции почек.

В случаях передозировки у пациентов с почечной недостаточностью, Гадовист может быть выведен из организма с помощью экстракорпорального диализа. После 3 курсов гемодиализа из организма выводится примерно 98% контрастного средства. Однако нет сведений о том, что гемодиализ может защитить пациентов от нефрогенного системного фиброза (НСФ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий

Лекарственное взаимодействие с другими препаратами не выявлено.

Особые указания

При инъекции Гадовиста в вены с малыми просветами могут появиться нежелательные реакции в виде покраснений и опухания.

Общепринятые меры предосторожности при проведении магнитно-резонансной томографии, в частности удаление ферромагнетических материалов, действуют также при применении Гадовиста.

Гиперчувствительность

Как и при применении других контрастных средств для внутривенного введения, применение Гадовиста может сопровождаться проявлениями гиперчувствительности — анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем или кожными реакциями, переходящими в тяжелые состояния, включая шок.

Риск развития реакций повышенной чувствительности выше в случаях предшествующей реакции на контрастное средство, бронхиальной астме и аллергических заболеваниях в анамнезе.

Решение о применении Гадовиста больным с предрасположенностью к аллергии должно быть особенно тщательно взвешенным, при этом необходимо учитывать отношение риска и пользы.

Большинство из этих реакций развиваются в течение 0.5 часа после введения. Поэтому после проведения диагностической процедуры рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

При исследовании необходимо иметь лекарственные препараты и оснащение для проведения реанимационных мероприятий.

Редко наблюдаются отсроченные аллергические реакции (через несколько часов — суток после введения).

Тяжелые нарушения функции почек

Перед введением Гадовиста всех пациентов следует проверять на предмет дисфункции почек посредством сбора анамнестических сведений и/или проведения лабораторных анализов.

Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза (НСФ) в связи с введением гадолинийсодержащих контрастных средств пациентам со следующими заболеваниями/состояниями:

острая или хроническая тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин / 1,73 м2) и

острая почечная недостаточность любой тяжести, вызванная печеночно-почечным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

Поскольку в связи с введением Гадовиста существует вероятность развития НСФ, следует с особой тщательностью оценивать соотношение риск/польза применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов в периоперационном периоде при проведении трансплантации печени и только в том случае, если диагностическая информация крайне необходима и МРТ нельзя провести без контрастного вещества.

Гадовист может быть удален из организма путем гемодиализа, пет доказательств в поддержку начала гемодиализа для профилактики или лечения НСФ у пациентов, которые на момент введения Гадовиста не получают гемодиализное лечение.

Новорожденные и младенцы

В связи с незрелой почечной функцией у новорожденных до 4-недельного возраста и младенцев до 1 года, Гадовист следует использовать только после тщательного анализа.

Пожилые люди

Так как клиренс гадобутрола может быть снижен у пожилых людей, особенно важно проверить пациентов в возрасте старше 65 лет на нарушение функции почек.

Судорожные состояния

Особая осторожность требуется при назначении Гадовиста, как и других контрастных средств, содержащих хелат гадолиния, пациентам с низким порогом судорожной готовности.

Другое

Так как данное лекарственное средство содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу (рассчитано на основе средней дозы для человека с массой тела 70 кг), то препарат по существу не содержит натрий.

Беременность и лактация

Беременность

Данные о применении гадобутрола у беременных женщин отсутствуют. В экспериментах на животных была выявлена репродуктивная токсичность при высоких повторяющихся дозах. Гадовист не следует применять при беременности, если только это не диктуется очевидной необходимостью.

Лактация

Гадолинийсодержащие контрастные средства в минимальных количествах попадают в грудное молоко.

В клинических дозах, воздействия на ребенка не ожидается из-за небольшого количества, попадающего в молоко и очень малой степени абсорбции из желудочно-кишечного тракта.

Продолжать ли кормление или ждать 24 часа после применения Гадовиста, решает врач и кормящая мать.

Фертильность

Исследования на животных не показывают снижения фертильности.

Влияние на способность управлять автомобилем или механизмами

Не выявлено.

Форма выпуска и упаковка

По 15 мл во флакон из бесцветного стекла типа I, укупоренный хлорбутиловой черной пробкой, обжатой алюминиевым колпачком, снабженный пластмассовой крышкой. По 5 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

По 7,5 мл в стеклянный шприц из бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл, укупоренный хлорбутиловой чёрной пробкой и колпачком, оснащён адаптером Люэра, или в шприц, изготовленный из циклоолефинового полимера, вместимостью 10 мл, укупоренный серой пробкой из термопластичного эластомера и колпачком, оснащен адаптером Люэра. По 1 стеклянному шприцу в герметично укупоренный блистер из ПВХ и ламинированной бумаги или по 1 шприцу, изготовленному из циклоолефинового полимера, в герметично укупоренный блистер из ПВХ и ПЭТ. По 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку_

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

После того как флакон был открыт в асептических условиях. Гадовист остается стабильным в течение 24 часов при комнатной температуре.

При температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.

По рецепту.

Название производителя, адрес

Байер АГ,

13353 Берлин, Мюллерштрассе 178, Германия