Для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа:
у которых не достигнут достаточный гликемический контроль при монотерапии метформина гидрохлоридом в максимальной переносимой дозе;
которые уже получали лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов;
в комбинации с препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) в качестве вспомогательной терапии к диете и упражнениям для пациентов, у которых не достигнут достаточный гликемический контроль при терапии метформином и ПСМ;
в комбинации с инсулином в качестве вспомогательной терапии к диете и упражнениям для улучшения гликемического контроля у пациентов, у которых монотерапия инсулином или метформином не позволяет достичь необходимого гликемического контроля.
Противопоказания
повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформина гидрохлориду или к любым другим компонентам препарата;
острый или хронический метаболический ацидоз, включая лактоацидоз или диабетический кетоацидоз с или без комы;
почечная недостаточность или тяжелое нарушение функции почек (СКФ < 30 мл/мин);
острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек, такие как: дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутривенное введение йодированных контрастных средств;
острые или хронические заболевания, способные вызвать гипоксию тканей, такие
как:сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно
перенесенный инфаркт миокарда, шок;
острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
нарушения функции печени;
детский возраст;
• период грудного вскармливания
Способ применения и дозы
Применение гипогликемической терапии при лечении диабета 2 типа должно быть индивидуализировано на основе эффективности и переносимости. При применении препарата Гальвусмет не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).
Начальная рекомендованная доза препарата должна основываться на дозе вилдаглиптина и/или метформина, принимаемой пациентом. С целью уменьшения побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, связанных с применением метформина гидрохлоридом, Гальвусмет следует принимать во время приема пищи.
Начальная доза для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом при применении монотерапии вилдаглиптином или метформином.
Лечение препаратом Гальвусмет можно начать с приема таблеток с дозировкой 50 мг / 850 мг или 50 мг / 1000 мг два раза в сутки, постепенно титруя дозы после оценки адекватности ответа на лечение.
Начальная доза для пациентов, которые переходят с комбинированного лечения вилдаглиптином и метформином в виде отдельных препаратов
Основываясь на дозе вилдаглиптина или метформина, которые уже принимаются пациентом, лечение Гальвусмет можно начать с таблеток с дозировкой 50 мг / 850 мг или 50 мг / 1000 мг.
Доза в комбинации с препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) или инсулином
Выбранная доза должна обеспечивать применение 50 мг вилдаглиптина два раза в сутки, а также дозу метформина, принимаемую пациентом ранее.
Если Гальвусмет принимается в комбинации с ПСМ, следует рассмотреть возможность назначения более низких доз ПСМ для снижения риска развития гипогликемии (см. раздел «Меры предосторожности).
Пациенты с нарушением функции почек
СКФ следует оценивать до начала лечения метформином-содержащих продуктов (например, Гальвусмет) и по меньшей мере раз в год после. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей, функции почек следует оценивать чаще, например, каждые 3 до 6 месяцев.
Максимальная суточная доза метформина предпочтительно должна быть разделена на 2 или 3 приема. Факторы, которые могут увеличить риск развития лактацидоза (см. раздел «Меры предосторожности»), должны быть рассмотрены до начала терапии метформинсодержащими продуктами (например, Гальвусмет) у пациентов с СКФ < 60 мл / мин. Гальвусмет противопоказан пациентам с СКФ < 30 мл/мин из-за метформина (смотри раздел «Противопоказания»),
Следующие рекомендации дозирования применимы к метформину и вилдаглиптину, используемым отдельно или в комбинации у пациентов с нарушением функции почек. Если нет подходящей дозировки Гальвусмета, должны использоваться отдельные компоненты вместо комбинации с фиксированной дозой.
Таблица 1 Корректировка доз у пациентов с нарушением функции почек
| СКФ мл/мин | Метформин | Вилдаглиптин |
| 60-89 | Максимальная суточная доза 3000 мг*. Снижение дозы может быть рассмотрено, если функция почек снижается. | Максимальная суточная доза составляет 100 мг |
| 45-59 | Начальная доза должна быть не более 1000 мг, максимальная суточная доза 2000 мг*. | Максимальная суточная доза составляет 50 мг |
| 30-44 | Начальная доза должна быть не более 500 мг, максимальная суточная доза 1000 мг. | |
| < 30 | Метформин противопоказан. |
* Если дозы метформина выше, чем доступны в Гальвусмете, считается необходимым применение монопрепарата.
Пациенты с нарушением функции печени
Гальвусмет не следует применять пациентам с нарушениями функции печени, включая случаи, когда до лечения уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Учитывая то, что метформин выводится почками, а у пациентов пожилого возраста существует тенденция к снижению функции почек, у пациентов такого возраста, принимающих Гальвусмет, следует регулярно проверять функцию почек.
Побочные реакции
Критерии частоты возникновения побочных реакций: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100, < 1/10); нечастые (≥ 1/1000, < 1/100); редкие (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редкие (< 1/10000).
Указанные побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований изучающих применение вилдаглиптина или метформина в виде монотерапии, а также применение метформина в комбинации с вилдаглиптином как отдельных препаратов.
При применении метформина гидрохлорида в комбинации с вилдаглиптином
Со стороны нервной системы: частые — тремор, головокружение, головная боль; нечастые — утомляемость.
Со стороны пищеварительной системы: частые — тошнота.
Метаболические нарушения: частые — гипогликемия.
Побочные реакции, выявленные в ходе клинического изучения применения вилдаглиптина в комбинации с ПСМ (глимепирид) и метформином
Со стороны нервной системы: частые — головокружение, тремор.
Общие расстройства: частые — слабость.
Метаболические нарушения: частые — гипогликемия.
Со стороны кожи и подкожной ткани: частые — избыточное потоотделение.
Побочные реакции, выявленные в ходе клинического изучения применения вилдаглиптина в комбинации с инсулином (применение с метформином или без метформина)
Со стороны нервной системы: частые — головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: частые — тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, редко — диарея, метеоризм.
Общие нарушения: частые — озноб.
Метаболические нарушения: частые — гипогликемия.
При монотерапии вилдаглиптином
Инфекции и инвазии: очень редкие — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны нервной системы: частые — головокружение; нечастые — головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: нечастые — запор.
Метаболические нарушения: частые — гипогликемия.
Со стороны мышечной и соединительной ткани: нечастые — артралгия.
Сосудистые нарушения: нечастые — периферический отек.
При монотерапии метформином
Со стороны нервной системы: частые — привкус металла.
Со стороны пищеварительной системы: очень частые — тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, потеря аппетита.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редкие — нарушение биохимических показателей функции печени, гепатит*.
Метаболические нарушения: очень редкие — снижение всасывания витамина В12**, лактоацидоз.
Со стороны кожи и подкожной ткани: очень редкие — кожные реакции типа эритемы, зуда, крапивницы.
* Отдельные случаи аномальных результатов функциональных печеночных проб или гепатита проходили после прекращения приема метформина.
** Уменьшение всасывания витамина В12 со снижением его уровня в сыворотке крови наблюдается очень редко у пациентов, которые получают долгосрочное лечение метформином и, как правило, это отклонение не имеет клинического значения, и проходит после прекращения применения метформина. В случае возникновения у пациента симптомов мегалобластной анемии рекомендовано учитывать возможность того, что она могла быть вызвана метформином.
Нежелательные эффекты со стороны ЖКТ чаще всего возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят спонтанно. С целью их предотвращения рекомендуется принимать ежедневную дозу метформина в 2 приема во время приема пищи. Медленное увеличение дозировки также может помочь улучшить переносимость со стороны пищеварительной системы.
Данные постмаркетингового наблюдения
В постмаркетинговом периоде информация о следующих побочных реакциях на Гальвусмет получены путем спонтанных сообщений и по данным литературы. Поскольку неизвестен размер популяции, из которой исходят эти сообщениях, частоту побочных реакций достоверно определить невозможно, и она расценивалась как неизвестная:
аномальные результаты функциональных печеночных проб или гепатит, обратимые при прекращении применения препарата;
крапивница, буллезные и эксфолиативные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид;
панкреатит;
артралгия, иногда тяжёлая.
Передозировка
О случаях передозировки препарата не сообщалось.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин может вызвать явления передозировки при применении в дозах выше 400 мг. Клинические признаки передозировки: боль в мышцах, слабая и преходящая парестезия, лихорадка, отек и временное повышение уровня липазы (до двойной верхней границы нормы). При 600 мг у одного субъекта отмечали отек ступней и кистей, значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), которое сопровождалось увеличением уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), С-реактивного белка и миоглобина. У трех других субъектов этой же дозовой группы был отек обеих ступней, который сопровождался в двух случаях парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы и изменения в лабораторных показателях прошли.
Метформина гидрохлорид
Передозировка метформина гидрохлорида возникает при применении (в том числе пероральном) количеств, превышающих 50 г. Приблизительно в 10 % случаев наблюдали гипогликемию, однако ни одной причинно-следственной связи с метформина гидрохлоридом не было установлено. Передозировка метформина может привести в лактоацидозу, что требует незамедлительной госпитализации.
Лечение. Наиболее эффективным методом выведения метформина из организма является гемодиализ. Вилдаглиптин не подвергается диализу, однако его главный гидролитический метаболит (LAY151) можно удалить путем гемодиализа. В случае передозировки препарата Гальвусмет следует применять поддерживающее лечение соответственно клиническим признакам и симптомам у пациента.
Беременность, грудное вскармливание, фертильность
Беременность
Отсутствуют достаточные данные по применению Гальвусмета у беременных. Исследования вилдаглиптина на животных выявили репродуктивную токсичность в высоких дозах. В исследованиях метформина на животных такой эффект не был показан. Исследования комбинированного применения на животных не показал тератогенности, но была выявлена фетотоксичность в дозах, токсичных для самки. Потенциальный риск у человека неизвестен. Гальвусмет не следует применять во время беременности.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин и/или метформин в грудное молоко у человека, поэтому Гальвусмет не следует назначать женщинам в период грудного вскармливания. Фертильность
Исследования вилдаглиптина на крысах в дозах, эквивалентных превышающим в 200 раз дозы у человека, не выявили нарушения фертильности и раннего эмбрионального развития. Исследования влияния Гальвусмета на фертильность у человека не проводились.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Гальвусмет у детей не установлены, поэтому он не рекомендован для применения у детей.
Меры предосторожности
Гальвусмет не заменяет инсулин для инсулинзависимых пациентов. Препарат не следует применять у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Лактоацидоз
Лактоацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резком ухудшении функции почек или кардиореспираторной болезни, или сепсисе. Накопление метформина возникает при резком ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза. Лактоацидоз на фоне применения метформина отмечался, в основном, у больных сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью.
В случае обезвоживания (например, из-за тяжелой диареи или рвоты, лихорадки или снижения потребления жидкости), пациент должен прекратить прием метформинсодержащих продуктов, (например, Гальвусмета) и немедленно обратится к врачу.
Лекарственные препараты, которые могут резко ухудшить функцию почек (например, гипотензивные, мочегонные и НПВС) следует начинать с осторожностью у пациентов, получавших метформин-содержащие продукты (таких как Гальвусмет). Другими факторами риска лактоацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, нарушение функции печени, плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые условия, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. При развитии лактоацидоза отмечается одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, за которой следует кома. Если подозреваемые симптомы возникают, пациент должен прекратить прием метформин-содержащих продуктов (таких как Гальвусмет) и немедленно обратиться к врачу. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение pH крови (< 7,35), увеличение сывороточной концентрации лактата (≥ 5 ммоль/л), а также увеличенный анионный интервал и повышенное соотношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз лекарственный препарат следует отменить, а пациент должен быть немедленно госпитализирован.
Нарушения функции печени
Следует избегать применения метформин-содержащих препаратов (таких как Гальвусмет) у пациентов с нарушениями функции печени, включая тех, у кого уровни аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы до начала лечения превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.
Функциональные печеночные пробы следует проводить до начала лечения препаратом Гальвусмет и каждые три месяца во время лечения в течение первого года терапии, а также периодически после этого.
У пациентов с выявленным повышенным уровнем трансаминаз следует провести повторную оценку функции печени с целью подтверждения выявленных показателей, после чего регулярно проводить функциональные печеночные пробы до тех пор, пока показатели не нормализуются. При продолжительном повышении уровня аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы до 3-кратного и более превышения значений верхней границы нормы рекомендуется прекратить лечение препаратом Гальвусмет. Пациентам, у которых развилась желтуха или возникли другие признаки, свидетельствующие о дисфункции печени, следует прекратить лечение препаратом и немедленно обратиться к своему врачу.
После нормализации уровней печеночных ферментов вследствие прекращения лечения препаратом не следует назначать его повторно.
Сердечная недостаточность
Клиническое исследование вилдаглиптина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) функционального класса (ФК) III по классификации NYHA показало, что терапия вилдаглиптином не ассоциировалась с изменением функции левого желудочка или с утяжелением ХСН по сравнению с плацебо. Клинический опыт у пациентов с ФК III по NYHA, принимавших вилдаглиптин, пока ограничен, и его результаты не позволяют сделать однозначный вывод.
Опыт применения вилдаглиптина в клинических испытаниях у пациентов с ХСН ФК IV по NYHA отсутствует, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется. Метформин противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, поэтому Гальвусмет противопоказан данной популяции пациентов.
Нарушения со стороны кожи
Поскольку в постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях буллезных и эксфолиативных поражений кожи, рекомендуется регулярный мониторинг состояния кожи пациентов на наличие нарушений, таких как волдыри или изъязвления.
Панкреатит
Поскольку в постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях панкреатита, следует проинформировать пациента о характерном симптоме острого панкреатита: постоянной сильной боли в животе.
Наблюдалось исчезновение симптомов панкреатита после прекращения приема вилдаглиптина.
В случае подозрения на панкреатит, вилдаглиптин следует отменить.
Нарушение функции почек
СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после этого (см. раздел «Способ применения и дозы»). Метформин-содержащие продукты (такие как Гальвусмет) противопоказаны пациентам с СКФ < 30 мл/ мин и должны быть временно прекращены при наличии условий, которые изменяют функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Известно, что метформина гидрохлорид выводится, главным образом, почками. Риск накопления метформина гидрохлорида и лактоацидоза возрастает со степенью нарушения функции почек. Пожилые пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови выше верхней границы нормы из-за своего возраста не должны принимать Гальвусмет. Поскольку пожилой возраст связан со сниженной функцией почек, у пациентов пожилого возраста метформин-содержащие препараты (такие как Гальвусмет) необходимо титровать с большой осторожностью с целью установления минимальной дозы для достижения адекватного антигликемического эффекта; следует регулярно контролировать функцию почек.
Функцию почек следует оценивать и подтверждать ее нормальное состояние перед началом лечения препаратом Гальвусмет, по меньшей мере, раз в год у пациентов с нормальной функцией почек и, по меньшей мере, от двух до четырех раз в год у пациентов с показателем креатинина сыворотки крови на уровне верхней границы нормы. Кроме того, состояние почек необходимо оценивать чаще у пациентов с ожидаемой дисфункцией почек. Лечение препаратом следует прекратить в случае наличия доказательств нарушения функции почек.
Сопутствующие лекарственные средства, способные повлиять на функцию почек или распределение метформина гидрохлорида
Катионные препараты, которые выводятся путем тубулярной секреции в почках, необходимо применять с осторожностью. Гипоксические состояния.
Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся сниженным содержимым кислорода в крови, связаны с лактоацидозом и могут также вызвать преренальную азотемию. Если такие явления возникли у пациентов, которые получают метформин-содержащие препараты (такие как Гальвусмет), данный препарат следует немедленно отменить.
Рентгенологические исследования
Внутривенное введение йодированных контрастных веществ при рентгенологическом исследовании может привести к почечной недостаточности. Гальвусмет следует временно отменить до или во время исследования и не возобновлять в течение 48 часов после его проведения. Возобновить прием Гальвусмета можно только после того, как функция почек переоценена и признана стабильной.
Хирургические вмешательства
Метформин-содержащие препараты (такие как Гальвусмет) должны быть отменены на время хирургических операций, проводимых под общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением незначительных процедур, не связанных с ограничением приема пищи и жидкостей), и могут снова применяться не раньше 48 часов после операции или после того, как пероральное питание пациента восстановлено, а также функция почек переоценена и признана стабильной.
Употребление алкоголя.
Известно, что алкоголь потенцирует влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Пациентов необходимо предупредить относительно избегания чрезмерного употребления алкоголя во время лечения метформин-содержащими препаратами (такими как Гальвусмет).
Алкогольное опьянение связано с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случаях голодания, недоедания или нарушением функции печени.
Уровень витамина В12
Во время лечения метформином приблизительно у 7 % пациентов наблюдалось снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови без клинических проявлений. Такое отклонение очень редко связано с анемией и является легко обратимым при прекращении приема метформина гидрохлорида и/или дополнительного применения витамина В12.
Пациентам, получающим Гальвусмет, рекомендуется не реже 1 раза в год проводить общий анализ крови и в случае выявления каких-либо нарушений определять их причину и принимать соответствующие меры. По-видимому, у некоторых пациентов (например, у больных с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина В12 или кальция) имеется предрасположенность к снижению сывороточной концентрации витамина В12. В подобных случаях можно рекомендовать определять сывороточную концентрацию витамина В12 не реже 1 раза в 2-3 года.
Ухудшение состояния пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее отвечавших на терапию
Если у пациента с сахарным диабетом 2 типа, ранее отвечавшего на терапию, появились признаки ухудшения состояния (изменение лабораторных показателей или клинические проявления), причем симптоматика выражена нечетко, следует незамедлительно провести анализы для выявления кетоацидоза и/или лактоацидоза. Если ацидоз в той или иной форме подтвержден, следует немедленно отменить Гальвусмет и принять надлежащие меры.
Гипогликемия
Обычно у пациентов, получающих только Гальвусмет, гипогликемия не отмечается, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Гипогликемия наиболее вероятна у пожилых, ослабленных или истощенных больных, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена. Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) вызывают гипогликемию. Пациенты, принимающие вилдаглиптин в комбинации с ПСМ, могут быть подвержены риску развития гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность назначения более низких доз ПСМ.
Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови.
При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), возникшем у пациента, получающего гипогликемические средства по стабильной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость отменить Гальвусмет и назначить инсулин. Возобновить лечение Гальвусметом можно после окончания острого периода.
Влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами
Не проводились исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациенты, у которых возникает головокружение, не должны управлять автотранспортом или работать с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Не наблюдалось никакого клинически релевантного фармакокинетического взаимодействия при одновременном введении вилдаглиптина (100 мг один раз в день) и метформина гидрохлорида (1000 мг один раз в сутки). Интенсивно исследовали лекарственные взаимодействия каждого из компонентов препарата Гальвусмет. Однако одновременное применение действующих веществ у пациентов во время проведения клинических исследований и широкое клиническое применение не привели к какому- либо неожиданному взаимодействию.
Ниже приведены сведения, отображающие доступную информацию относительно индивидуальных действующих веществ (вилдаглиптина и метформина).
Вилдаглиптин:
Вилдаглиптин имеет низкую способность к взаимодействию с лекарственными средствами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома Р (CYP) 450 и не тормозит и не индуцирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном применении взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов. Кроме того, вилдаглиптин не влияет на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются при участии CYP 1А2, CYP 2С8, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP 3А4/5.
При участии пациентов с диабетом 2 типа или для препаратов с узким терапевтическим окном проведено исследование взаимодействия между лекарственными средствами, которые часто назначаются одновременно. Вследствие проведения этих исследований не было выявлено клинически релевантного взаимодействия с другими противодиабетическими средствами (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформина гидрохлоридом), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном или варфарином при одновременном их приеме с вилдалгиптином.
Как в случае и с другими противодиабетическими лекарственными средствами, гипогликемическое действие вилдаглиптина может быть ослаблено такими веществами как тиазиды, кортикостероиды, тиреоидные средства и симпатомиметики.
Метформина гидрохлорид:
Относительно компонента метформина известна такая информация:
Фуросемид — повышает Сюах (максимальную концентрацию в плазме крови) и AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме крови — время») метформина в крови без изменения почечного клиренса метформина. Метформин снижает Сmах и AUC фуросемида в крови без изменения почечного клиренса фуросемида.
Нифедипин — повышает всасывание, Сmах и AUC метформина, а также его экскрецию с мочой. Метформин имеет минимальное влияние на нифедипин.
Глибурид — не вызывает изменений в фармакокинетических/фармакодинамических параметрах метформина. Отмечали снижение Сmах, AUC глибурида в крови, однако эти показатели очень вариабельны. Поэтому неясно, имеет ли это влияние клиническое значение.
Катионные препараты, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, тримеоприм или ванкомицин, которые элиминируются почками путем тубулярной секреции, теоретически способны взаимодействовать с метформином из-за конкуренции за общую систему тубулярного транспорта почек. Так, циметидин повышает концентрации метформина в плазме/крови и AUC на 60 % и 40 % соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. Хотя такое взаимодействие остается теоретическим (за исключением циметидина), рекомендован надлежащий мониторинг состояния пациентов и дозирование метформина и таких препаратов.
Другие препараты — Некоторые препараты могут отрицательно повлиять на функцию почек, увеличивая риск лактоацидоза, например НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. Начиная или продолжая прием таких препаратов в комбинации с метформин-содержащими препаратами (такими как Гальвусмет), необходим тщательный мониторинг функции почек. Определенные препараты способны вызывать гипергликемию и могут привести к потере контроля над уровнем глюкозы. К таким препаратам принадлежат тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов, изониазид.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут уменьшить уровень глюкозы в крови. Рекомендован надлежащий мониторинг контроля уровня глюкозы и, при необходимости, коррекция дозы антигипергликемического препарата при одновременном применении с другими лекарственными средствами или в случае их отмены.
При остром алкогольном отравлении существует повышенный риск развития лактоацидоза (особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности), обусловленный метформином. Необходимо избегать употребления алкоголя и спиртосодержащих лекарственных препаратов.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Гальвусмет является комбинацией двух антигликемических веществ с разными механизмами действия, улучшающих контроль глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа: вилдаглиптин — член семейства ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорид — член группы бигуанидов.
Клиническую эффективность препарата Гальвусмет не исследовали. Тем не менее, ранее была установлена эффективность и безопасность отдельных его компонентов.
Вилдаглиптин:
Вилдаглиптин принадлежит к селективным ингибиторам ДПП-4. Его введение приводит к быстрому и полному угнетению ферментативной активности ДПП-4 на протяжении 24 часов. Угнетение вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к эндогенному увеличению уровня после приема пищи гормонов глюкагонподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).
Путем увеличения эндогенных уровней этих гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, вследствие чего улучшается глюкозозависимое выделение инсулина. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от начального уровня нарушений; у лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.
Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, вследствие чего увеличивается секреция глюкозо-ответственного глюкагона. Снижение избытка неответственного глюкагона во время приема пищи, в свою очередь, ослабляет инсулиновую резистентность.
Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии обуславливает рост уровня инкретинового гормона, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени в условиях натощак и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы.
Известный эффект повышенных уровней ГПП-1 с задержкой желудочного сока не наблюдается при лечении вилдаглиптином. Кроме того, наблюдалось уменьшение липемии после приема пищи, что не связано с опосредствованным инкретином эффектом вилдаглиптина из-за улучшения функции островковых клеток поджелудочной железы.
В общем, вилдаглиптин улучшает контроль уровня глюкозы при его применении в режиме монотерапии или в комбинации с метформина гидрохлоридом, как это было определено по клинически значащему снижению уровня HbAjc и по концентрации глюкозы в плазме крови в условиях натощак сравнительно с исходными показателями.
Метформина гидрохлорид:
Метформина гидрохлорид повышает толерантность к глюкозе у пациентов с диабетом 2 типа, снижая базальный уровень глюкозы в плазме крови и уровень глюкозы после приема пищи. Метформина гидрохлорид уменьшает продуцирование глюкозы в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. В отличие от ПСМ, метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемии у пациентов с диабетом 2 типа или у здоровых добровольцев (за исключением специальных условий) и не вызывает гиперинсулинемии. При лечении метформина гидрохлоридом секреция инсулина остается неизменной на уровне условий натощак, а ответ инсулина в плазме крови в продолжение дня может действительно снизиться.
Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем влияния на синтез гликогена и увеличения транспортной способности специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
У людей, независимо от влияния на гликемию, метформина гидрохлорид имеет благоприятный эффект на метаболизм липидов, независимо от его действия на гликемию. Метформина гидрохлорид снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
Метформина гидрохлорид служит причиной значительного снижения абсолютного риска: осложнений диабета; смертности, связанной с диабетом; инфаркта миокарда и общей смертности.
Фармакокинетика
Всасывание
Гальвусмет
В исследовании биоэквивалентности препарата Гальвусмет таблетки с разной дозировкой (50 мг / 500 мг, 50 мг / 850 мг и 50 мг / 1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. В этих исследованиях была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Гальвусмет в комбинациях отдельных препаратов по показателям AUC и Сmах обоих компонентов препарата Гальвусмет — вилдаглиптина и метформина гидрохлорида.
Прием пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина с препаратом Гальвусмет. Сmах и AUC метформина гидрохлорида при приеме препарата вместе с пищей снижались на 26 % и 7 % соответственно. Всасывание метформина гидрохлорида также задерживалось при приеме препарата во время еды, что отобразилось на Тmах (с 2,0 до 4,0 часов).
Эти изменения в показателях Сmах и AUC были постоянными, однако меньше тех, которые наблюдались при самостоятельном приеме метформина гидрохлорида во время еды. Влияние приема пищи на фармакокинетику обоих компонентов препарата — вилдаглиптина и метформина гидрохлорида — аналогично влиянию на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида при их индивидуальном применении с пищей.
Вилдаглиптин
После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1,75 часа. Введение вместе с пищей слегка снижает степень всасывания вилдаглиптина, что характеризуется снижением пиковых концентраций на 19 %, а также отдаляет время достижения пиковой концентрации в плазме крови до 2,5 часа. Объем всасывания не изменялся, пища не влияла на экспозицию вообще (AUC).
Метформина гидрохлорид
Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида, таблетки по 500 мг, принятого натощак, составляет приблизительно от 50 % до 60 %. Исследования с применением одноразовых оральных доз метформина гидрохлорида, таблеток от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2550 мг, указывают на отсутствие зависимости с ростом дозы, что обусловлено скорее сниженным всасыванием, чем изменениями в выведении. Прием пищи снижает объем и немного замедляет всасывание метформина гидрохлорида, о чем свидетельствуют приблизительно на 40 % меньшая средняя величина Стах, на 25 % меньшая AUC, а также увеличение на 35 мин времени достижения Ттах после одноразового применения таблетки метформина гидрохлорида 850 мг во время приема пищи, сравнительно с показателями после приема таблетки в таком же дозировании натощак. Клиническое значение такого снижения неизвестно.
Линейность
Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность при оральном приеме составляет 85 %. Пиковые концентрации вилдаглиптина в плазме крови и AUC возрастают в пределах диапазона терапевтических доз приблизительно дозозависимо.
Распределение
Вилдаглиптин
Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови является низким (9,3 %); вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой и красными кровяными тельцами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарной фазе после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.
Метформина гидрохлорид
Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). Объем распределения (Vd) составляет 63-276 л. При применении метформина по стандартной схеме лечения стационарные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24-48 часов и составляют < 1 мкг/мл. Во время проведения контролируемых клинических испытаний метформина гидрохлорида, максимальные концентрации в плазме крови не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.
Метаболизм
Вилдаглиптин
Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей, составляя 69 % дозы. Основной метаболит LAY 151 является фармакологически неактивным продуктом гидролиза цианового фрагмента, составляя 57 % дозы; за ним идет продукт гидролиза амидного фрагмента (4 % дозы). ДПП-4 частично причастна к гидролизу вилдаглиптина.
Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 до количеств, которые можно определить. В исследованиях in vitro показано, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуктирует ферменты цитохрома Р450.
Выведение
Вилдаглиптин
После приема внутрь [14С]-вилдаглиптина приблизительно 85 % дозы выводится с мочой, и 15 % дозы выводится с калом. После приема внутрь 23 %,дозы выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. После внутривенного введения здоровым добровольцам общий клиренс из плазмы и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/час и 13 л/час соответственно. Среднее значение периода полувыведения после внутривенного введения составляет приблизительно 2 часа. Период полувыведения после приема внутрь составляет приблизительно 3 часа и не зависит от дозы.
Метформина гидрохлорид
Метформин выводится почками. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что более чем в 3,5 раза выше клиренса креатинина. Это свидетельствует о том, что метформин выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь приблизительно 90 % абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения метформина из плазмы крови составляет приблизительно 6,5 ч. Период полувыведения метформина из цельной крови составляет около 17,6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.
Особые группы пациентов
Пол
Не наблюдалось никакого различия в фармакокинетических параметрах вилдаглиптина или метформина гидрохлорида у мужчин и женщин с разным диапазоном возраста и индексом массы тела.
Ожирение
Вилдаглиптин
Индекс массы тела не имеет никакого влияния на фармакокинетические параметры вилдаглиптина.
Печеночная недостаточность
Вилдаглиптин
Экспозиция вилдаглиптина (100 мг) после однократной дозы у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью была сниженной (20 % и 8 % соответственно), тогда как экспозиция вилдаглиптина у пациентов с тяжелой недостаточностью возрастала на 22 %. Максимальные изменения (увеличение или уменьшение) в экспозиции вилдаглиптина составляют ~30 %, что не рассматривается как имеющее клиническое значение. Отсутствует корреляция между тяжестью недостаточности печеночной функции и изменениями экспозиции вилдаглиптина.
Метформина гидрохлорид
Не проводили никаких фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида у пациентов с печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность
Вилдаглиптин
AUC вилдаглиптина возрастала, в среднем, в 1,4, 1,7 и 2 раза у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC метаболита LAY151 возрастала, в среднем, в 1,6, 3,2 и 7,3 раза, a AUC метаболита BQS867 возрастала, в среднем, в 1,4, 2,7 и 7,3 раза у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Ограниченные данные для пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ESRD) показывают, что у них экспозиция вилдаглиптина аналогична таковой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Концентрации LAY151 у таких пациентов приблизительно в 2-3 раза выше, чем у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Вилдаглиптин в ограниченной степени выводится при гемодиализе (3 % за 3 — 4 часа гемодиализа, который начали через 4 часа после дозирования).
Метформина гидрохлорид
У пациентов со сниженной почечной функцией (на основании определённого клиренса креатинина) период полувыведения метформина гидрохлорида из плазмы и цельной крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Пациенты пожилого возраста
Вилдаглиптин
У здоровых добровольцев пожилого возраста (> 70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг один раз в день) увеличивалась на 32 % с ростом на 18 % пиковой концентрации в плазме крови сравнительно с молодыми здоровыми добровольцами (возрастом от 18 до 40 лет). Эти отличия не считаются клинически значимыми. В возрастных исследованиях показано, что возраст не влияет на угнетение DPP-4 вилдаглиптином.
Метформина гидрохлорид
Ограниченные данные, полученные при проведении контролируемых фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида у здоровых добровольцев пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий клиренс метформина гидрохлорида из плазмы крови снижается, период полувыведения удлиняется, Смах возрастает сравнительно с молодыми добровольцами. Эти данные указывают на то, что изменения фармакокинетики метформина гидрохлорида с возрастом, главным образом, объясняются изменениями функции почек.
Лечение препаратом Гальвусмет не следует начинать у пациентов в возрасте > 80 лет, если только определение клиренса креатинина не докажет отсутствие снижения функции почек.
Дети
Нет доступных фармакокинетических данных.
Этнические группы
Отсутствуют какие-либо доказательства влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина или метформина гидрохлорида.
Фармацевтические характеристики
Основные физико-химические свойства
таблетки 50 мг/850 мг: Желтые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с оттиском «NVR» на одной стороне таблетки и «SEH» — на обратной стороне.
таблетки 50 мг/1000 мг: Темно-желтые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями с оттиском «NVR» на одной стороне таблетки и «FLO» — на обратной стороне.
Описание препарата Галвус Мет® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг+1000 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2015 году
Дата согласования: 14.08.2015
Особые отметки:
Содержание
- Фотографии упаковок
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Фотографии упаковок
14.08.2015
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активные вещества: | |
| вилдаглиптин | 50 мг |
| метформина гидрохлорид | 500 мг |
| 850 мг | |
| 1000 мг | |
| вспомогательные вещества: гипролоза — 49,5/84,15/99 мг; магния стеарат — 6,5/9,85/11 мг; гипромеллоза — 12,858/18,58/20 мг; титана диоксид (Е171) — 2,36/2,9/2,2 мг; макрогол 4000 — 1,283/1,86/2 мг; тальк — 1,283/1,86/2 мг; железа оксид желтый (Е172) — 0,21/0,82/1,8 мг; железа оксид красный (Е172) — 0,006 мг/-/- |
Описание лекарственной формы
Таблетки, 50 мг + 500 мг: овальные, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого со слабым розоватым оттенком цвета. На одной стороне маркировка «NVR», на другой — «LLO».
Таблетки, 50 мг + 850 мг: овальные, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой желтого со слабым сероватым оттенком цвета. На одной стороне маркировка «NVR», на другой — «SEH».
Таблетки, 50 мг + 1000 мг: овальные, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого с сероватым оттенком цвета. На одной стороне маркировка «NVR», на другой — «FLO».
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
гипогликемическое.
Фармакодинамика
В состав препарата Галвус Мет входят 2 гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформин (в форме гидрохлорида), представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 24 ч.
Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, разрушающий глюкагоноподобный пептид 1-го типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).
Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями.
Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Вилдаглиптин
Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 после приема вилдаглиптина вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1 и ГИП из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.
Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.
Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.
Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.
Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобный эффект не наблюдается.
При применении вилдаглиптина у 5759 пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 52 нед в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (НbА1с) и глюкозы крови натощак.
Метформин
Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая концентрацию глюкозы в плазме как до, так и после еды.
В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрации инсулина в плазме крови натощак и в течение дня могут снижаться.
При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме крови.
Вилдаглиптин + Метформин
При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в суточных дозах 1500–3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина 2 раза в сутки в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению показателя НbА1с) и увеличение доли пациентов, у которых снижение концентрации НbА1с составило не менее 0,6–0,7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).
У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимое изменение массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 нед после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение сАД и дАД у пациентов с артериальной гипертензией.
При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 24 нед отмечалось дозозависимое снижение показателей HbA1с в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии.
При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) совместно/без метформина в комбинации с инсулином (средняя доза — 41 ЕД) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снижался — на 0,72 % (начальный показатель — в среднем 8,8%). Частота гипогликемии в группе, получавшей лечение, была сравнима с частотой гипогликемии в группе плацебо.
При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) совместно с метформином (≥1500 мг) в комбинации с глимепиридом (≥4 мг/сут) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снизился — на 0,76% (со среднего уровня — 8,8%).
Фармакокинетика
Вилдаглиптин
Всасывание. При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, Tmax — 1,75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Сmax на 19% и увеличение Tmax до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияние на степень абсорбции и AUC.
Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Cmax и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.
Распределение. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, Vss после в/в введения составляет 71 л.
Метаболизм. Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит — LAY151 (57% дозы) — фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.
В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. По данным исследований in vitro, вилдаглиптин не является субстратом изоферментов Р450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450.
Выведение. После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится почками и 15% — через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении средний Т1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 и 13 л/ч соответственно. Т1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.
Особые группы пациентов
Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияние на фармакокинетику вилдаглиптина.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (6–10 баллов по классификации Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8 и 20% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (12 баллов по классификации Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30% не является клинически значимым. Корреляция между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлена.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев в 1,4; 1,7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6; 3,2 и 7,3 раза, а метаболита BQS867 — в 1,4; 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2–3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более чем 3–4 ч через 4 ч после однократного приема препарата).
Пациенты ≥65 лет. Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение Сmax на 18%) у пациентов старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.
Пациенты ≤18 лет. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Метформин
Всасывание. Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50–60%. Tmax в плазме — 1,81–2,69 ч после приема. При увеличении дозы препарата от 500 до 1500 мг либо в дозах от 850 до 2250 мг внутрь отмечалось более медленное увеличение фармакокинетических параметров (чем следовало бы ожидать для линейной зависимости). Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение Сmax и AUC примерно на 40 и 25% и увеличение Тmax на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.
Распределение. При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся Vd метформина составляет (654±358) л. Препарат практически не связывается с белками плазмы, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) Css препарата в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Сmax метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в высоких дозах).
Метаболизм. При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.
Выведение. Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, основным путем элиминации препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч, при этом Т1/2 из плазмы крови составляет около 6,2 ч. Т1/2 метформина из цельной крови составляет около 17,6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.
Особые группы пациентов
Пол. Не оказывает влияние на фармакокинетику метформина.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемая по клиренсу креатинина) Т1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Пациенты ≥65 лет. По ограниченным данным фармакокинетических исследований, у здоровых людей ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т1/2 и Сmax по сравнению с данными показателями у молодых лиц. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего связаны с изменениями функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет назначение препарата Галвус Мет возможно только при нормальном клиренсе креатинина.
Пациенты ≤18 лет. Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Пациенты различной этнической принадлежности. Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени.
Вилдаглиптин + Метформин
В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям AUC и Сmax препарата Галвус Мет в 3 разных дозировках (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг и 50 мг + 1000 мг) и вилдаглиптина, и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.
Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата Галвус Мет. Значения Сmax и AUC метформина в составе препарата Галвус Мет при одновременном приеме с пищей снижались на 26 и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению Тmax (от 2 до 4 ч). Подобное изменение Сmax и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата Галвус Мет не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.
Показания
Сахарный диабет типа 2 (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):
при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином;
у пациентов, ранее получающих комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов;
в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии;
в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии;
в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину или любым другим компонентам препарата;
почечная недостаточность или нарушение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки крови ≥1,5 мг% (>135 мкмоль/л) — для мужчин и ≥1,4 мг% (>110 мкмоль/л) — для женщин);
острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхолегочные заболевания);
острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок), дыхательная недостаточность;
нарушения функции печени;
острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой), диабетический кетоацидоз (должен корректироваться инсулинотерапией), лактат-ацидоз (в т.ч. в анамнезе);
перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств — препарат не назначается за 48 ч и в течение 48 ч после их проведения;
сахарный диабет типа 1;
хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;
соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
беременность;
период лактации;
дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).
Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактат-ацидоз, возможно являющийся одним из побочных эффектов метформина, Галвус Мет не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями биохимических показателей функции печени.
С осторожностью: пациенты старше 60 лет при выполнении тяжелой физической работы в связи с повышенным риском развития лактат-ацидоза.
Применение при беременности и кормлении грудью
В экспериментальных исследованиях у животных при применении вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушение раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенное действие. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в соотношении 1:10 также не было выявлено тератогенное действие.
Поскольку достаточных данных по применению препарата Галвус Мет у беременных женщин нет, применение препарата при беременности противопоказано.
Метформин проникает в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с грудным молоком. Применение препарата Галвус Мет в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы
Внутрь.
Режим дозирования препарата Галвус Мет следует подбирать индивидуально, в зависимости от эффективности и переносимости терапии. При применении препарата Галвус Мет не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).
Рекомендуемую начальную дозу препарата Галвус Мет следует подбирать, учитывая длительность течения диабета и уровень гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны органов ЖКТ, характерных для метформина, Галвус Мет принимают во время еды.
Начальная доза препарата Галвус Мет при неэффективности монотерапии вилдаглиптином
Лечение можно начать с 1 табл. (50 мг + 500 мг) 2 раза в сутки; после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличить.
Начальная доза препарата Галвус Мет при неэффективности монотерапии метформином
В зависимости от дозы уже принимаемого метформина, лечение препаратом Галвус Мет можно начать с 1 табл. (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг) 2 раза в сутки.
Начальная доза препарата Галвус Мет у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток
В зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение препаратом Галвус Мет следует начать с таблетки, максимально близкой по дозировке к существующему лечению (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг), и корректировать дозу в зависимости от эффективности.
Начальная доза препарата Галвус Мет в качестве стартовой терапии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений
В качестве стартовой терапии Галвус Мет следует назначать в начальной дозе 50 мг + 500 мг 1 раз в сутки и после оценки терапевтического эффекта постепенно увеличивать дозу до 50 мг + 1000 мг 2 раза в сутки.
Комбинированная терапия препаратом Галвус Мет и производными сульфонилмочевины или инсулином
Доза препарата Галвус Мет рассчитывается, исходя из дозы вилдаглиптина 50 мг × 2 раза в день (100 мг в день) и метформина в дозе, равной принимаемой ранее в виде монопрепарата.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы препарата при Cl креатинина (рассчитанном по формуле Кокрофта-Голта) в диапазоне от 60 до 90 мл/мин. Применение препарата Галвус Мет у пациентов с Cl креатинина <60 мл/мин противопоказано.
Пациенты ≥65 лет. Метформин выводится почками. Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу препарата Галвус Мет у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении препарата у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.
Пациенты ≤18 лет. Поскольку безопасность и эффективность препарата Галвус Мет у детей и подростков младше 18 лет не изучена, применение препарата противопоказано у данной категории пациентов.
Побочные действия
Представленные ниже данные относятся к применению вилдаглиптина и метформина в монотерапии и в комбинации.
На фоне терапии вилдаглиптином редко отмечались нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения и отклонения показателей функции печени от нормы разрешались самостоятельно без осложнений после прекращения терапии препаратом. При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота повышения активности печеночных ферментов (АЛТ или ACT в 3 раза выше ВГН) составляла 0,2 или 0,3% соответственно (по сравнению с 0,2% в контрольной группе). Повышение активности печеночных ферментов в большинстве случаев было бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.
Для оценки частоты развития нежелательных явлений (НЯ) использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.
Нежелательные реакции, возможно связанные с применением комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (частота развития которых в группе вилдаглиптина и метформина отличалась от таковой на фоне применения плацебо и метформина более чем на 2%), представлены ниже.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, тремор.
При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0,9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином — в 0,4%).
Со стороны ЖКТ частота НЯ на фоне комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином составляла 12,9%. При применении метформина подобные НЯ отмечались у 18,1% пациентов.
В группах пациентов, получавших метформин в комбинации с вилдаглиптином, нарушения со стороны ЖКТ отмечались с частотой 10–15%, а в группе пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, — с частотой 18%.
Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили какие-либо дополнительные отклонения профиля безопасности или непредвиденные риски при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.
Изучение применения комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве стартовой терапии при сахарном диабете типа 2 не выявило риски и дополнительные данные по безопасности применения.
Применение вилдаглиптина одновременно с инсулином
В контролируемых клинических исследованиях при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в день в комбинации с инсулином в сочетании с метформином или без него частота отмены терапии в связи с развитием побочных реакций составила 0,3% в группе вилдаглиптина, при этом в группе плацебо случаев отмены терапии не было.
Частота гипогликемии была сопоставимой в обеих группах (14% в группе вилдаглиптина и 16,4% в группе плацебо). В группе вилдаглиптина отмечены случаи гипогликемии тяжелой степени у 2 пациентов, в группе плацебо — у 6.
На момент завершения исследования препарат не оказывал влияние на среднюю массу тела (масса тела увеличена на 0,6 кг по сравнению с исходной в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо изменения не отмечены).
НЯ у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза в день в комбинации с инсулином (с метформином или без него), представлены ниже.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто — диарея, метеоризм.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипогликемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — озноб.
При применении вилдаглиптина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины
Случаи отмены препарата, связанные с развитием НЯ в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом, отмечены не были. В группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом частота НЯ составила 0,6%.
Гипогликемия отмечалась часто в обеих группах (5,1% в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом и 1,9% в группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен один эпизод гипогликемии тяжелой степени.
На момент завершения исследования значимое влияние на массу тела выявлено не было (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и −0,1 кг в группе плацебо).
НЯ у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза в день в комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины, представлены ниже.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, тремор.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипогликемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз.
При применении вилдаглиптина в качестве монотерапии
Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — головная боль.
Со стороны ЖКТ: нечасто — запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — периферические отеки.
При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином не отмечалось клинически значимое повышение частоты вышеуказанных НЯ, отмечавшихся при приеме вилдаглиптина.
На фоне монотерапии вилдаглиптином или метформином частота развития гипогликемии составляла 0,4% (нечасто).
Монотерапия вилдаглиптином и комбинированное лечение вилдаглиптин + метформин не оказывали влияние на массу тела пациентов.
Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили какие-либо дополнительные отклонения профиля безопасности или непредвиденные риски при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.
Постмаркетинговые исследования
В постмаркетинговый период выявлены следующие побочные реакции (поскольку данные сообщаются в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных НЯ не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна): гепатит (обратим при прекращении терапии), крапивница, панкреатит, буллезное и эксфолиативное поражения кожи.
При применении метформина в монотерапии
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; очень редко — лактат-ацидоз.
Со стороны ЖКТ: очень часто — метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто — дисгевзия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — кожные реакции (в частности эритема, зуд, крапивница).
Лабораторные и инструментальные данные: очень редко — уменьшение всасывания витамина B12, изменение показателей функции печени.
Уменьшение всасывания витамина B12 и снижение его концентрации в сыворотке крови на фоне применения метформина отмечалось очень редко у пациентов, получавших препарат в течение длительного времени, и, как правило, не представляло клинического значения. Следует учитывать возможность уменьшения всасывания витамина B12 у пациентов с мегалобластной анемией.
Отдельные случаи гепатита, которые наблюдались на фоне применения метформина, разрешались после его отмены.
Взаимодействие
Вилдаглиптин + Метформин
При одновременном применении вилдаглиптина (100 мг 1 раз в сутки) и метформина (1000 мг 1 раз в сутки) клинически значимые ФКВ между ними отмечены не были. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения препарата Галвус Мет у пациентов, одновременно получавших другие препараты и вещества, непредвиденные взаимодействия выявлены не были.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома Р450, а также не ингибирует и не индуцирует эти изоферменты, его взаимодействие с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами Р450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.
Клинически значимое взаимодействие вилдаглиптина с препаратами, наиболее часто применяемыми при лечении сахарного диабета типа 2 (глибенкламид, пиоглитазон, метформин) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипин, дигоксин, рамиприл, симвастатин, валсартан, варфарин), не установлено.
Метформин
Фуросемид увеличивает Сmax и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает Сmax и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.
Нифедипин увеличивает всасывание, Сmax и AUC метформина, кроме того, он увеличивает выведение его почками. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.
Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин в целом снижает Сmax и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.
Органические катионы, например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и другие, выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином за счет конкуренции за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме крови, так и его AUC — на 60 и 40% соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетические параметры циметидина. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Галвус Мет вместе с препаратами, влияющими на функцию почек или распределение метформина в организме.
Другие препараты. Некоторые препараты могут вызвать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция и изониазид. При одновременном применении подобных препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно контролировать эффективность метформина (его гипогликемическое действие) и в случае необходимости корректировать дозу препарата. Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.
Хлорпромазин при применении в больших дозах (100 мг в день) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата Галвус Мет под контролем концентрации глюкозы крови.
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактат-ацидоза у пациентов с сахарным диабетом на фоне функциональной почечной недостаточности.
Инъекционные β2-симпатомиметики: повышают гликемию вследствие стимуляции β2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.
При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.
Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактат-ацидоза (в особенности при голодании, истощении или печеночной недостаточности), при лечении препаратом Галвус Мет следует воздерживаться от употребления алкоголя и ЛС, содержащих этиловый спирт.
Передозировка
Вилдаглиптин
Симптомы: хорошо переносится при назначении в дозе до 200 мг/сут. При применении препарата в дозе 400 мг/сут могут наблюдаться боли в мышцах, редко — легкие транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение активности липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезиями и повышением концентрации КФК, С-реактивного белка и миоглобина, активности АСТ. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.
Лечение: выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.
Метформин
Симптомы: отмечено несколько случаев передозировки метформина, в т.ч. в результате приема внутрь препарата в количестве более 50 г. При передозировке метформина примерно в 10% случаев наблюдалась гипогликемия (однако ее связь с приемом препарата не установлена). В 32% случаев отмечался лактат-ацидоз. Ранними симптомами лактат-ацидоза являются тошнота, рвота, диарея, снижение температуры тела, боль в животе, боль в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.
Лечение: симптоматическое, основываясь на состоянии пациента и клинических проявлениях. Выводится из крови с помощью гемодиализа (с клиренсом до 170 мл/мин) без развития гемодинамических нарушений. Таким образом, гемодиализ может применяться для выведения метформина из крови при передозировке препарата.
Особые указания
У пациентов, получающих инсулин, препарат Галвус Мет не может заменить инсулинотерапию.
Вилдаглиптин
Нарушения функции печени. Поскольку при применении вилдаглиптина повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений) отмечалось несколько чаще, чем в контрольной группе, перед применением препарата Галвус Мет, а также регулярно в ходе лечения препаратом рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При выявлении повышения активности аминотрансфераз, следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, препарат рекомендуется отменить.
Метформин
Лактат-ацидоз. Лактат-ацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, возникающее при накоплении метформина в организме. Лактат-ацидоз на фоне применения метформина отмечался в основном у пациентов с сахарным диабетом с нарушением функции почек тяжелой степени. Риск развития лактат-ацидоза возрастает у пациентов с сахарным диабетом, плохо поддающимся лечению, при кетоацидозе, длительном голодании, длительном злоупотреблении алкоголем, нарушении функции печени и заболеваниях, вызывающих гипоксию.
При развитии лактат-ацидоза отмечается одышка, боль в животе и гипотермия, с последующей комой. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение рН крови, концентрация лактата в сыворотке крови выше 5 нмоль/л, а также увеличенный анионный интервал и увеличение соотношения лактат/пируват. При подозрении на лактат-ацидоз лекарственный препарат следует отменить, а пациента немедленно госпитализировать.
Контроль функции почек. Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактат-ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести нарушения функции почек. При применении препарата Галвус Мет следует регулярно проводить оценку функции почек, особенно при состояниях, способствующих ее нарушению, таких как начальная фаза лечения гипотензивными препаратами, гипогликемическими средствами или НПВС. Функцию почек следует оценивать перед началом лечения препаратом Галвус Мет, а затем — не менее 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек и не менее 2–4 раз в год у пациентов с клиренсом креатинина на уровне нижней границы нормы, а также у пожилых пациентов. У пациентов с высоким риском развития нарушения функции почек контроль следует проводить чаще 2–4 раз в год. При появлении признаков ухудшения функции почек препарат Галвус Мет следует отменить.
Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств для внутрисосудистого введения. При проведении рентгенологических исследований, требующих внутрисосудистого введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, препарат Галвус Мет следует временно отменить (за 48 ч до, а также в течение 48 ч после проведения исследования), поскольку внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может приводить к резкому ухудшению функции почек и увеличивать риск развития лактат-ацидоза. Возобновить прием препарата Галвус Мет следует только после проведения повторной оценки функции почек.
Гипоксия. При острой сердечно-сосудистой недостаточности (шок), острой сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и других состояниях, для которых характерна гипоксия, возможно развитие лактат-ацидоза и преренальной острой почечной недостаточности. При возникновении вышеуказанных состояний препарат следует немедленно отменить.
Хирургические вмешательства. На время хирургических вмешательств (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) препарат Галвус Мет следует отменить. Возобновление приема препарата возможно после восстановления перорального приема пищи у пациентов с достоверно исключенным нарушением функции почек.
Употребление алкоголя. Установлено, что алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупреждать о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения препарата Галвус Мет.
Содержание витамина В12. Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина B12 в сыворотке крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B12 сывороточная концентрация витамина B12 быстро нормализуется. У пациентов, получающих препарат Галвус Мет, не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например пациенты с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B12 или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B12 в сыворотке крови. У таких пациентов определение концентрации витамина B12 в сыворотке крови не реже 1 раза в 2–3 года может иметь диагностическую ценность.
Ухудшение состояния пациентов с сахарным диабетом типа 2, ранее отвечавших на терапию. При выявлении отклонения лабораторных показателей от нормы или появлении клинических симптомов ухудшения общего состояния (особенно при нечетко выраженной и смазанной симптоматике) у пациентов с предшествующим адекватным ответом на терапию следует незамедлительно провести лабораторную диагностику для выявления кетоацидоза и/или лактат-ацидоза. При выявлении ацидоза следует немедленно прекратить применение препарата и провести необходимые меры коррекции состояния пациента.
Гипогликемия. Обычно у пациентов, получающих только препарат Галвус Мет, гипогликемия не отмечается, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи) либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и лиц, получающих β-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.
Снижение эффективности гипогликемических средств. При стрессе (в т.ч. лихорадка, травма, инфекции, хирургическое вмешательство), развивающемся у пациентов, получающих гипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость временной отмены препарата Галвус Мет и терапии инсулином. Возобновление лечения препаратом Галвус Мет возможно после окончания острого периода.
Фертильность. В экспериментальных исследованиях у животных применение вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, не вызывало нарушений фертильности.
Не было отмечено отрицательное влияние на фертильность у самцов и самок при применении метформина в дозах 600 мг/кг/сут, что приблизительно в 3 раза превышает рекомендованную дозу для человека (при пересчете на площадь поверхности тела). Изучение влияния на фертильность у человека не проводились.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние препарата Галвус Мет на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне применения препарата следует воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг. В блистере, 6 или 10 шт. 1, 3, 5, 6, 12, 18 или 36 бл. в картонной пачке.
Производитель
1. Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария.
2. Новартис Фарма Продакшнз ГмбХ. Офлингерштрассе, 44, 79664, Вер, Германия.
Владелец регистрационного удостоверения: Новартис Фарма АГ. Лихтштрассе 35, 4056, Базель, Швейцария.
Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 125315, Москва, Ленинградский пр-т, 72, корп. 3.
Тел.: (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Галвус Мет® (Galvus Met®)
💊 Состав препарата Галвус Мет®
✅ Применение препарата Галвус Мет®
Описание активных компонентов препарата
Галвус Мет®
(Galvus Met®)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2018.10.19
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
A10BD08
(Метформин и вилдаглиптин)
Лекарственная форма
| Галвус Мет® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг+1000 мг: 6, 10, 18, 30, 36, 50, 60, 72, 108, 120, 180, 216 или 360 шт. рег. №: ЛСР-001749/09 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Галвус Мет®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого с сероватым оттенком цвета, овальные со скошенными краями; на одной стороне маркировка «NVR», на другой стороне — «FLO».
Вспомогательные вещества: гипролоза, магния стеарат, гипромеллоза (E464), титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (Е172).
6 шт. — блистеры (1) — пачки×.
6 шт. — блистеры (3) — пачки×.
6 шт. — блистеры (5) — пачки×.
6 шт. — блистеры (6) — пачки×.
6 шт. — блистеры (12) — пачки×.
6 шт. — блистеры (18) — пачки×.
6 шт. — блистеры (36) — пачки×.
10 шт. — блистеры (1) — пачки×.
10 шт. — блистеры (3) — пачки×.
10 шт. — блистеры (5) — пачки×.
10 шт. — блистеры (6) — пачки×.
10 шт. — блистеры (12) — пачки×.
10 шт. — блистеры (18) — пачки×.
10 шт. — блистеры (36) — пачки×.
× допускается наличие контроля первичного вскрытия на картонной пачке.
Фармакологическое действие
Комбинированное гипогликемическое средство для приема внутрь.
Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, улучшая гликемический контроль. Ингибирование активности ДПП-4 вызывает увеличение как базального, так и постпрандиального эндогенного уровня инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).
Применение вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4, которое наблюдается на протяжении 24 ч.
Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Применение вилдаглиптина в дозах 50 мг и 100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа вызывало значительное улучшение показателей функции β-клеток.
Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.
Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, что не связано с улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы, опосредованным влиянием вилдаглиптина на активность инкретиновых гормонов.
Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.
Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме крови как до, так и после еды. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Метформин не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться.
Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.
Фармакокинетика
Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе данной комбинации в фиксированных дозах. Значения Сmax и AUC метформина в составе фиксированной комбинации при одновременном приеме с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению времени достижения Сmax (Тmax, от 2 до 4 ч). Подобное изменение Сmax и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе данной комбинации не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.
При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его Сmax достигается через 1.75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Сmax на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания и AUC. Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Сmax и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9.3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, после в/в введения Vss составляет 71 л. В организме человека метаболизируется 69% дозы вилдаглиптина. Основной метаболит, LAY151 (57% дозы), фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы подвергается амидному гидролизу. В исследованиях in vivo у животных с дефицитом ДПП-4 отмечается частичное положительное влияние данного фермента на гидролиз вилдаглиптина. После приема внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптина около 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении у здоровых добровольцев средний Т1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Т1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.
Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Cmax и AUC вилдаглиптина увеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении в диапазоне терапевтических доз.
У пациентов c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1.4, 1.7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1.6, 3.2, и 7.3 раз, а метаболита BQS867 — в 1.4, 2.7, и 7.3 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более чем 3-4 ч через 4 ч после однократного приема).
Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50-60%. Сmax достигается через 2.5 ч после приема. При увеличении однократной дозы препарата от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2250 мг внутрь, отмечалось отсутствие зависимости фармакокинетических параметров от дозы. Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения метформина, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение Сmax примерно на 40%, AUC на 25% и увеличение Тmax на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.
При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся Vd метформина составляет 654±358 л. Метформин практически не связывается с белками плазмы крови, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) Css в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Сmax метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в максимальных дозах).
При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам, он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.
Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3.5 раза превышает КК, основным путем выведения препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этом Т1/2 из крови составляет около 6.2 ч. Т1/2 метформина из цельной крови составляет около 17.6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.
У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) Т1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.
По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т1/2 и Сmax по сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение данной комбинации возможно только при нормальном КК.
Показания активных веществ препарата
Галвус Мет®
Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином; у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов; в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии; в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии; в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Для приема внутрь. Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости терапии. При применении данной комбинации не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина 100 мг.
Рекомендуемую начальную дозу следует подбирать, учитывая длительность течения сахарного диабета и уровень гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином.
Перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует определить СКФ, далее следует контролировать данный показатель минимум ежегодно. У пациентов с риском ухудшения уже существующего нарушения функции почек, а также у пожилых пациентов функцию почек следует контролировать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.
Максимальную суточную дозу метформина следует разделить на 2 или 3 приема. У пациентов с СКФ <60 мл/мин перед началом терапии метформинсодержащими препаратами следует оценить факторы, способствующие увеличению риска развития лактацидоза. У пациентов с СКФ <30 мл/мин применение данной комбинации противопоказано, что обусловлено наличием метформина в составе препарата.
Дозу рассчитывают в зависимости от СКФ.
Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу компонентов комбинации у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.
Побочное действие
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, тремор. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0.9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином — в 0.4%).
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисгевзия; нечасто — диарея, метеоризм; очень редко — гепатит.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гипогликемия; очень редко — лактацидоз.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — озноб.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; очень редко — кожные реакции (в частности, эритема, зуд, крапивница).
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия.
Со стороны сосудов: нечасто — периферические отеки.
Противопоказания к применению
Сахарный диабет 1 типа; почечная недостаточность или нарушение функции почек тяжелой степени при СКФ <30 мл/мин; острые состояния с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания); острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок), дыхательная недостаточность; нарушения функции печени; острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой); лактацидоз (в т.ч. в анамнезе); не следует применять за 48 ч перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в течение 48 ч после их проведения; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину.
С осторожностью
Препараты, содержащие метформин, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов старше 60 лет при выполнении тяжелой физической работы, в связи с повышенным риском развития у них лактацидоза.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями биохимических показателей функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности или нарушении функции почек тяжелой степени при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин.
Применение у детей
Противопоказание: возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена).
Применение у пожилых пациентов
Препараты, содержащие метформин, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов старше 60 лет при выполнении тяжелой физической работы, в связи с повышенным риском развития у них лактацидоза.
Особые указания
У пациентов, получающих лечение инсулином, данная комбинация не может заменить инсулинотерапию.
Регулярно в ходе лечения препаратом рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, лечение рекомендуется отменить.
Лактацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резком ухудшении функции почек, а также при кардиореспираторных синдромах, сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина в организме, что способствует увеличению риска развития лактацидоза.
В случае дегидратации (например, связанной с тяжелой диареей или рвотой, лихорадкой или при уменьшении потребления жидкости) пациенту, принимающему, метформинсодержащие препараты, следует немедленно прекратить прием вышеуказанных препаратов и обратиться за медицинской помощью.
У пациентов, принимающих препараты, содержащие метформин, следует с осторожностью начинать терапию препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики, НПВП). К другим факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, нарушение функции печени, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, продолжительное голодание, состояния, ассоциированные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, способных вызывать лактацидоз. При подозрении на лактацидоз следует отменить терапию метформинсодержащими лекарственными средствами, пациента немедленно госпитализировать.
Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина B12 в сыворотке крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B12 сывороточная концентрация витамина B12 быстро нормализуется. У пациентов, получающих метформинсодержащие препараты, не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B12 или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B12 в сыворотке крови. У таких пациентов определение концентрации витамина B12 в сыворотке крови не реже 1 раза в 2-3 года может иметь диагностическую ценность.
Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, ассоциированы с лактатацидозом, а также могут способствовать преренальной азотемии. При возникновении вышеуказанных состояний применение метформинсодержащих препаратов следует немедленно отменить.
На время хирургических вмешательств с общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) применение метформинсодержащих препаратов следует отменить. Возобновление приема возможно не ранее, чем через 48 ч после вмешательства или после восстановления перорального приема пищи после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.
Как правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающих терапию только данной комбинацией, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.
При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), развивающемся у пациентов, получающих гипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость временной отмены препарата данной комбинации и терапии инсулином. Возобновление лечения возможно после окончания острого периода.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
При развитии головокружения на фоне применения препаратов, содержащих данную комбинацию, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Фуросемид увеличивает Cmax и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает Cmax и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.
Нифедипин увеличивает всасывание, Cmax и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его почками. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.
Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает Cmax и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.
Йодсодержащие рентгенконтрастные средства: прием метформинсодержащих препаратов следует временно отменить до процедуры или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 ч после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.
Органические катионы, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и другие, выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, за счет конкуренции за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме крови, так и его AUC на 60% и 40%, соответственно.
Другие препараты. Некоторые препараты могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, увеличивая таким образом риск развития лактацидоза, например НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, (ЦОГ-2), ингибиторы АПФ, диуретики, в особенности «петлевые». У пациентов, получающих терапию метформинсодержащими препаратами при начале, а также на фоне одновременного применения вышеуказанных средств следует тщательно контролировать функцию почек.
Некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При одновременном применении подобных препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.
Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.
Хлорпромазин при применении в больших дозах (100 мг/сут) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция доз компонентов комбинации под контролем концентрации глюкозы крови.
Инъекционные бета2-симпатомиметики повышают гликемию вследствие стимуляции β2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется применение инсулина.
При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.
Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактацидоза (в особенности, при голодании, истощении или печеночной недостаточности).
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
МНН: Вилдаглиптин, Метформин
Производитель: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Метформин в комбинации с вилдаглиптином
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№019362
Информация о регистрации в РК:
29.06.2017 — 29.06.2022
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Гальвусмет®
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества — вилдаглиптин 50 мг, метформина гидрохлорид 500 мг, 850 мг или 1000 мг,
вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол), тальк, железа (III) оксид желтый (Е172), железа (III) оксид красный (Е172) (только для дозировки 50мг/500мг).
Описание
Таблетки овальной формы, со скошенными краями, светло-желтого цвета, с маркировкой «NVR» с одной стороны и «LLO» с другой стороны (для дозировки 50/500).
Таблетки овальной формы, со скошенными краями, желтого цвета, с маркировкой «NVR» с одной стороны и «SEH» с другой стороны (для дозировки 50/850).
Таблетки овальной формы, темно-желтого цвета, с фаской, с маркировкой «NVR» на одной стороне и «FLO» на другой стороне (для дозировки 50/1000).
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Комбинация бигуанидов и сульфонамидов. Метформин и Вилдаглиптин.
Код АТХ А10ВD08
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Влияние приема пищи
Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания вилдаглиптина при приеме внутрь препарата Гальвусмет®. Cmax и AUC метформина гидрохлорида, входящего в состав препарата Гальвусмет®, при приеме этого препарата вместе с пищей снижаются на 26% и 7% соответственно. Увеличение показателя Tmax метформина гидрохлорида (от 2,0 до 4,0 ч) при приеме препарата вместе с пищей свидетельствует о том, что скорость всасывания метформина при этом также снижается. При приеме одновременно с пищей метформина гидрохлорида в виде отдельного препарата наблюдаются подобные, но более выраженные изменения Cmax и AUC. Влияние приема пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в составе препарата Гальвусмет® было таким же, как и на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов.
Всасывание
Вилдаглиптин
После приема внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, его концентрация в плазме достигает пикового уровня через 1,75 ч. При приеме препарата одновременно с пищей скорость его всасывания слегка снижается, о чем свидетельствует снижение его пиковой концентрации в плазме на 19%, и увеличение времени достижения пиковой концентрации до 2,5 ч. Вместе с тем прием пищи не влияет на степень всасывания препарата и его общую экспозицию (AUC).
Метформина гидрохлорид
При приеме внутрь натощак 500 мг метформина гидрохлорида его абсолютная биодоступность составляет около 50–60%. В исследованиях, основанных на однократном пероральном приеме таблетированного препарата метформина гидрохлорида в дозе от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг, было установлено, что фармакокинетические параметры метформина гидрохлорида не пропорциональны введенной дозе, что обусловлено скорее ухудшением всасывания препарата с увеличением дозы, чем изменением скорости его выведения. Прием пищи снижает степень всасывания и, в меньшей степени, скорость всасывания метформина гидрохлорида, о чем свидетельствует снижение средней пиковой концентрации препарата в плазме (Cmax) приблизительно на 40%, снижение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 25% и увеличение времени достижения пиковой концентрации в плазме (Tmax) на 35 мин. при однократном приеме 850 мг таблетированного метформина гидрохлорида одновременно с пищей по сравнению с приемом той же дозы препарата натощак. Клиническое значение этих наблюдений неизвестно.
Распределение
Вилдаглиптин
Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы низкая (9,3%), препарат равномерно распределяется между плазмой и красными клетками крови. После внутривенного введения средний объем распределения вилдаглиптина в равновесном состоянии (Vss) составляет 71 л, что свидетельствует о распределении во внесосудистом пространстве.
Метформина гидрохлорид
После однократного приема внутрь 850 мг метформина гидрохлорида кажущийся объем распределения (V/F) в среднем составляет 654 ± 358 л. Метформина гидрохлорид почти не связывается с белками плазмы, в отличие от препаратов сульфонилмочевины, степень связывания с белками плазмы которых превышает 90%. Метформина гидрохлорид накапливается в эритроцитах, со временем его концентрация в эритроцитах возрастает. При применении обычного режима дозирования равновесная концентрация метформина гидрохлорида в плазме достигается за 24–48 ч и составляет обычно менее 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических испытаний даже при лечении максимальными дозами метформина гидрохлорида его максимальная концентрация в плазме не превышала 5 мкг/мл.
Биотрансформация/метаболизм
Вилдаглиптин
Метаболизм в печени является основным путем элиминации вилдаглиптина у человека, таким образом, выводится 69% введенной дозы. Основным метаболитом, в виде которого выводится 57% введенной дозы, является LAY151 — фармакологически неактивное соединение, образующееся в результате гидролиза цианогруппы, 4% введенной дозы вилдаглиптина выводится в виде метаболита, образующегося в результате гидролиза амидогруппы. Вилдаглиптин не метаболизируется с участием ферментов системы цитохрома P450 в количествах, поддающихся количественной оценке. В опытах in vitro было продемонстрировано, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты системы цитохрома P450.
Метформина гидрохлорид
Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты не были идентифицированы у людей.
Выведение
Вилдаглиптин
После приема внутрь вилдаглиптина, меченого [14C], около 85% дозы экскретируется с мочой, 15% — с калом. 23% принятой внутрь дозы выводится почками в неизмененном виде. При внутривенном введении здоровым лицам общий и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения препарата после внутривенного введения составляет около 2 ч. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 3 ч и не зависит от дозы.
Метформина гидрохлорид
В исследованиях, основанных на однократном внутривенном введении метформина гидрохлорида здоровым лицам, было продемонстрировано, что препарат экскретируется с мочой в неизмененном виде, не подвергается метаболическим превращениям в печени (метаболиты метформина у человека не обнаружены) и не выводится с желчью. Почечный клиренс метформина гидрохлорида приблизительно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о том, что препарат выводится преимущественно путем секреции в почечных канальцах. После приема внутрь около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч, период полувыведения препарата в плазме составляет приблизительно 6,2 ч. Период полувыведения метформина гидрохлорида в крови составляет около 17,6 ч, что указывает на то, что препарат может накапливаться в эритроцитах.
Линейность
Вилдаглиптин быстро всасывается и его абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет 85%. В терапевтическом интервале доз пиковая концентрация вилдаглиптина в плазме и площадь под кривой «плазменная концентрация–время» (AUC) приблизительно пропорциональны введенной дозе.
Фармакокинетика у отдельных категорий пациентов
Влияние пола
Вилдаглиптин
Различий в фармакокинетических показателях вилдаглиптина между пациентами мужского и женского пола различного возраста и с различным индексом массы тела (ИМТ) выявлено не было. Способность вилдаглиптина подавлять активность дипептидилпептидазы-4 (ДПП–4) также не зависела от пола.
Метформина гидрохлорид
Значимые различия фармакокинетических параметров метформина гидрохлорида между испытуемыми различного пола, среди которых были здоровые лица и пациенты с сахарным диабетом 2 типа, отсутствовали (в исследовании принимали участие 19 мужчин и 16 женщин). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях по применению метформина гидрохлорида при сахарном диабете 2 типа выраженность сахароснижающего эффекта препарата у пациентов различного пола была сравнимой.
Ожирение
Вилдаглиптин
Зависимости фармакокинетических параметров вилдаглиптина от ИМТ обнаружено не было. Способность вилдаглиптина подавлять активность ДПП–4 также не зависела от ИМТ пациента.
Печеночная недостаточность
Вилдаглиптин
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику вилдаглиптина изучалась у пациентов с нарушением печеночной функции легкой, средней и тяжелой степеней согласно классификации Child-Pugh (от 6 баллов по шкале Child-Pugh при легкой степени тяжести до 12 баллов при тяжелой степени) и у лиц с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением печеночной функции легкой и средней степени после однократного приема вилдаглиптина (100 мг) наблюдалось снижение системной экспозиции препарата (на 20% и 8% соответственно), в то время как у пациентов с тяжелой степенью нарушения печеночной функции этот показатель возрос на 22%. Максимальное изменение (увеличение либо снижение) системной экспозиции вилдаглиптина составляет около 30% от исходного уровня, что не рассматривается как клинически значимое. Не выявлено зависимости между тяжестью нарушения печеночной функции и величиной изменения системной экспозиции вилдаглиптина.
Не рекомендуется назначать вилдаглиптин пациентам с нарушением печеночной функции, в том числе в случаях, когда до начала лечения активность АЛТ или АСТ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы.
Метформина гидрохлорид
Исследования фармакокинетики метформина гидрохлорида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Нарушение функции почек
Вилдаглиптин
У пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени значение AUC вилдаглиптина возросло в среднем в 1,4; 1,7 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми лицами. Значение AUC метаболита LAY151 возросло в 1,6; 3,2 и 7,3 раза, для метаболита BQS867 значение возросло в среднем примерно в 1,5; 3 и 71,4; 2,7 и 7,3 раза у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, соответственно, при сравнении со здоровыми добровольцами. Ограниченные данные о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности указывают на то, что экспозиция вилдаглиптина схожа с таковой у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Концентрация LAY151 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности была примерно в 2-3 раза выше, чем у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Выведение вилдаглиптина посредством гемодиализа носит ограниченный характер (3% в течение 3-4 часов гемодиализа, проведенного спустя 4 часа с момента принятия дозы).
Метформина гидрохлорид
У пациентов со сниженной функцией почек (согласно показателю клиренса креатинина) наблюдается удлинение периода полувыведения метформина гидрохлорида в плазме и в крови, а также снижение почечного клиренса препарата, пропорциональное степени снижения клиренса креатинина.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Вилдаглиптин
У практически здоровых пожилых лиц (старше 70 лет) наблюдалось увеличение общей экспозиции вилдаглиптина (при приеме 100 мг препарата 1 раз в день) на 32% и пиковой концентрации в плазме — на 18% по сравнению со здоровыми лицами более молодого возраста (от 18 до 40 лет). Полагают, что эти изменения не имеют клинического значения. В исследованиях с участием пациентов данных возрастных групп способность вилдаглиптина подавлять активность ДПП–4 не зависела от возраста пациента.
Метформина гидрохлорид
Согласно ограниченным данным, полученным в контролируемых фармакокинетических исследованиях, у здоровых лиц пожилого возраста общий клиренс метформина гидрохлорида снижен, период полувыведения пролонгирован и Cmax увеличена по сравнению с показателями у молодых здоровых лиц. Из этого следует, что наблюдаемое с увеличением возраста изменение фармакокинетических параметров метформина гидрохлорида в первую очередь связано с ухудшением функции почек.
Перед назначением препарата Гальвусмет® пациентам старше 80 лет необходимо убедиться в сохранности функции почек путем определения клиренса креатинина.
Фармакокинетика у детей
Нет данных о фармакокинетике препарата у детей.
Этнические группы
Вилдаглиптин
Данные об отличиях в фармакокинетике вилдаглиптина среди представителей различных этнических групп отсутствуют.
Метформина гидрохлорид
Исследований фармакокинетики метформина гидрохлорида у представителей различных рас не проводилось. В контролируемых клинических исследованиях по применению метформина гидрохлорида при сахарном диабете 2 типа выраженность сахароснижающего эффекта у представителей белой расы (n=249), черной расы (n=51) и латиноамериканцев (n=24) была сопоставимой.
Фармакодинамика
Препарат Гальвусмет® представляет собой комбинацию двух сахароснижающих средств с различными механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа: вилдаглиптина из класса ингибиторов дипептидилпептидазы–4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорида из класса бигуанидов.
Вилдаглиптин является представителем класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы и сильным селективным ингибитором дипептидилпептидазы–4 (ДПП–4), предназначенным для улучшения гликемического контроля. В результате угнетения ДПП–4 возрастают уровни эндогенных инкретиновых гормонов ГПП–1 (глюкагон-подобного пептида–1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида) натощак и после приема пищи.
Метформина гидрохлорид снижает продукцию глюкозы в печени, подавляет всасывание глюкозы в кишечнике и улучшает чувствительность к инсулину путем повышения периферического захвата и утилизации глюкозы. Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтетазу и увеличения транспортной способности некоторых мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Препарат Гальвусмет®
Эффективность и безопасность отдельных компонентов препарата установлены ранее, при этом комбинированное применение данных отдельных компонентов препарата изучено на предмет эффективности и безопасности в клинических исследованиях. Данные исследования установили дополнительное преимущество вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых лечение метформина гидрохлоридом не позволяло достичь адекватного контроля.
Вилдаглиптин
Прием вилдаглиптина приводит к быстрому и полному подавлению активности ДПП–4. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа вилдаглиптин подавляет активность фермента ДПП–4 на протяжении 24 ч. Путем увеличения эндогенных уровней инкретиновых гормонов, вилдаглиптин повышает чувствительность бета–клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой секреции инсулина. Вилдаглиптин в дозе 50 мг или 100 мг в сутки значительно улучшает показатели функции бета–клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Выраженность этого эффекта зависит от исходной степени нарушения функции бета–клеток, у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не усиливает секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.
Увеличивая уровень эндогенного ГПП–1, вилдаглиптин повышает чувствительность альфа–клеток к глюкозе, что приводит к улучшению контроля секреции глюкагона посредством глюкозозависимого механизма. В свою очередь, подавление избыточной секреции глюкагона в ответ на прием пищи способствует снижению инсулинорезистентности.
Увеличение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии приводит к повышению уровня инкретинов и снижению выработки натощак и постпрандиальной продукции глюкозы в печени, благодаря чему достигается снижение гликемии.
Задержка опорожнения желудка, являющаяся одним из известных эффектов повышения уровня ГПП–1, во время лечения вилдаглиптином не наблюдалась. Кроме того, при применении вилдаглиптина наблюдалось снижение уровня постпрандиальной липемии, не связанное с опосредованным инкретинами улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.
Метформина гидрохлорид
Метформина гидрохлорид улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая как базальный, так и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме. В отличие от препаратов сульфонилмочевины метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых обстоятельств) и не приводит к повышению уровня инсулина. Во время лечения метформина гидрохлоридом секреция инсулина остается неизменной, а базальный и стимулированный уровни инсулина в плазме могут даже снижаться.
Метформина гидрохлорид оказывает благоприятное действие на обмен липидов, не зависящее от его сахароснижающего эффекта. Метформина гидрохлорид в терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.
Показания к применению
— в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям, с целью улучшения контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа при недостаточной эффективности монотерапии метформином или вилдаглиптином
— в комбинации с сульфонилмочевиной (тройная терапия) в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа у пациентов, ранее получавших терапию метформином и производными сульфонилмочевины без достижения адекватного контроля гликемии
— в комбинации с инсулином в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии
Способ применения и дозы
При использовании препарата при сахарном диабете 2 типа в качестве антигипергликемического средства его дозу подбирают индивидуально, с учетом эффективности и переносимости. При назначении препарата Гальвусмет® не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).
Рекомендуемая начальная доза препарата Гальвусмет® должна быть основана на состоянии пациента и/или соответствующей дозе вилдаглиптина и/или метформина гидрохлорида, которую пациент в настоящее время принимает. Во избежание побочных эффектов метформина гидрохлорида со стороны желудочно–кишечного тракта препарат Гальвусмет® следует принимать во время еды.
В случае если доза препарата Гальвусмет® была пропущена, то ее необходимо принять, как только пациент вспомнит об этом. Двойная доза не должна приниматься в один и тот же день.
— Для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом при монотерапии метформином, начальная доза препарата Гальвусмет® должна обеспечивать применение 50 мг вилдаглиптина два раза в день (суточная доза 100 мг) и дозу метформина, принимаемую пациентом ранее.
— Для пациентов, которые переходят с комбинированного лечения вилдаглиптином и метформином в виде отдельных препаратов Гальвусмет® должен приниматься, основываясь на дозе вилдаглиптина или метформина, которые уже принимаются пациентом.
— Для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом на двойной комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, доза препарата Гальвусмет® должна обеспечивать применение 50 мг вилдаглиптина два раза в день (суточная доза 100 мг) и дозу метформина, принимаемую пациентом ранее. Если препарат Гальвусмет® принимается в комбинации с сульфонилмочевиной, следует рассмотреть возможность назначения более низких доз сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.
— Для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом на двойной комбинации с инсулином и максимальной переносимой дозой метформина, доза препарата Гальвусмет® должна обеспечивать применение 50 мг вилдаглиптина два раза в день (суточная доза 100 мг) и дозу метформина, принимаемую пациентом ранее.
Безопасность и эффективность вилдаглиптина и метформина в составе трехкомпонентной комбинированной терапии с тиазолидиндионом не установлена.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы препарата Гальвусмет® может потребоваться пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 60 — 90 мл/мин (это может быть рассчитано по формуле Кокрофта-Голта, исходя из уровней креатинина в сыворотке крови). Препарат Гальвусмет® противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин.
Пациенты с нарушением функции печени
Не рекомендуется назначать препарат Гальвусмет® пациентам с клиническими или лабораторными проявлениями печеночной недостаточности, в том числе в случаях, когда перед началом лечения активность АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Поскольку метформин экскретируется почками, а в пожилом возрасте имеется тенденция к снижению их функции, необходимо регулярно контролировать функциональное состояние почек во время лечения препаратом Гальвусмет® пациентов этой возрастной категории. Дозировка препарата Гальвусмет® для пожилых пациентов ≥ 65 лет должна быть скорректирована, основываясь на функции почек (см. разделы «Особые указания» и «Противопоказания»).
Педиатрические пациенты
Безопасность и эффективность применения препарата Гальвусмет® у детей не установлены. Поэтому не рекомендуется назначать препарат Гальвусмет® пациентам младше 18–летнего возраста.
Побочные действия
Представленные далее данные относятся к применению вилдаглиптина и метформина в виде свободных и фиксированных комбинаций.
Существуют сообщения о редких случаях ангионевротического отека, наблюдавшегося во время лечения вилдаглиптином с такой же частотой, как и в группе контроля. Частота этого побочного явления была выше среди пациентов, получавших вилдаглиптин одновременно с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ингибитором АПФ). В большинстве случаев это побочное явление было легким и исчезало при продолжающемся приеме вилдаглиптина.
Существуют сообщения о редких случаях нарушения функции печени (в том числе развития гепатита) во время лечения вилдаглиптином. Эти осложнения, как правило, были легкими по тяжести и без остаточных явлений, функциональные пробы печени после отмены препарата возвращались к норме. Как правило, повышение активности трансаминаз было бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.
Гипогликемия в клинических исследованиях наблюдалась нечасто: у 0,9% пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в день в сочетании с метформином, у 0,5% пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в день в сочетании с метформином, и у 0,4% пациентов, получавших плацебо и метформин. Тяжелых гипогликемических реакций, связанных с вилдаглиптином, зарегистрировано не было.
Вилдаглиптин нейтрален по отношению к массе тела при применении в комбинации с метформином.
Известно, что в начальном периоде лечения метформином очень часто возникают побочные реакции со стороны пищеварительной системы, в том числе диарея и тошнота.
Побочные реакции при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии либо дополнительного препарата к метформину:
Часто (≥ 1/100, <1/10)
— гипогликемия
— тремор, головокружение, головная боль
— тошнота
Нечасто
Нечасто (≥ 1/1000, <1/100)
— утомляемость
Побочные реакции при применении вилдаглиптина в комбинации с инсулином (с или без метформина):
Часто (≥ 1/100, <1/10)
— снижение уровня глюкозы в крови
— головная боль, озноб
— тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Нечасто (≥ 1/1000, <1/100)
— диарея, метеоризм
Побочные реакции при применении вилдаглиптина в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной:
Часто (≥ 1/100, <1/10)
— гипогликемия
— головокружение, тремор
— гипергидроз
— астения
Вилдаглиптин
Часто (≥ 1/100, <1/10)
— головокружение
Нечасто (≥ 1/1000, <1/100)
— гипогликемия
— головная боль
— запор
— периферические отеки
— артралгия
Очень редко (<1/10000)
— инфекции верхних дыхательных путей
— назофарингит
Ни для одной из побочных реакций клинически значимого увеличения частоты возникновения при совместном применении вилдаглиптина и метформина по сравнению с монотерапией вилдаглиптином не наблюдалось.
Вилдаглиптин нейтрален по отношению к массе тела при применении в качестве монотерапии.
Метформина гидрохлорид
Очень часто (≥ 1/10)
— тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита
Часто (≥ 1/100, <1/10)
— металлический привкус
Очень редко (<1/10000)
— снижение всасывания витамина В12*, лактоацидоз
— отклонение от нормы показателей функциональных проб печени, гепатит**
— кожные реакции, такие как эритема, зуд, крапивница
*Во время длительного лечения метформином очень редко наблюдается нарушение всасывания витамина В12 и снижение его уровня в сыворотке, как правило, это отклонение не имеет клинического значения. При возникновении у пациента симптомов мегалобластной анемии следует рассмотреть возможность того, что она была вызвана метформином.
**Существуют отдельные сообщения об отклонении от нормы функциональных проб печени или гепатите, которые разрешились после отмены метформина.
Побочные действия со стороны ЖКТ отмечаются наиболее часто в период начала терапии и проходят спонтанно в большинстве случаев.
В процессе постмаркетингового наблюдения сообщалось о следующих побочных эффектах:
Частота неизвестна
— панкреатит
— гепатит (обратимый после прекращения терапии), отклонение от нормы показателей функциональных проб печени (обратимые после прекращения терапии)
— крапивница, буллезные и эксфолиативные поражения кожи
Противопоказания
-
повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформина гидрохлориду или к любым другим компонентам препарата
-
диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома
-
почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин)
-
острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек, такие как: дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутривенное введение йодированных контрастных средств
-
острые или хронические заболевания, способные вызвать гипоксию тканей, такие как: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок
-
острая алкогольная интоксикация, алкоголизм
-
нарушения функции печени
-
период грудного вскармливания
Лекарственные взаимодействия
Во время одновременного применения вилдаглиптина (100 мг 1 раз в день) и метформина гидрохлорида (1000 мг 1 раз в день) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Взаимодействие каждого из компонентов препарата Гальвусмет® с другими лекарственными средствами было тщательно изучено.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин имеет низкий потенциал развития лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов системы цитохрома P (CYP) 450, а также не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP 450, взаимодействие вилдаглиптина с другими лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами или индукторами этой ферментной системы, маловероятно.
Вилдаглиптин не влияет на метаболический клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4/5. Были выполнены исследования по взаимодействию вилдаглиптина с лекарственными средствами, часто назначаемыми при сахарном диабете 2 типа, а также с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон. В результате этих исследований клинически значимых взаимодействий вилдаглиптина с другими пероральными сахароснижающими препаратами (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформина гидрохлоридом), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном и варфарином обнаружено не было.
Как в случае и с другими противодиабетическими лекарственными средствами, гипогликемическое действие вилдаглиптина может быть ослаблено такими веществами как тиазиды, кортикостероиды, тиреоидные средства и симпатомиметики.
Метформина гидрохлорид
Относительно фармакокинетических взаимодействий метформина известно следующее:
Фуросемид: – Фуросемид увеличивает Cmax и AUC метформина, почечный клиренс метформина при этом остается неизменным. Метформин снижает Cmax и значение AUC фуросемида, не оказывая влияния на почечный клиренс последнего.
Нифедипин — Нифедипин ускоряет всасывание, увеличивает Cmax и AUC метформина, а также усиливает его экскрецию с мочой. Метформин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику нифедипина.
Глибурид — Глибурид не влияет на фармакокинетические и фармакодинамические параметры метформина. При одновременном применении метформина и глибурида наблюдали снижение Cmax и AUC глибурида, однако выраженность этого эффекта варьировала в широких пределах. Клиническое значение полученных данных неясно.
Катионные препараты — Катионные препараты (такие как амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), которые выводятся путем секреции в почечных канальцах, теоретически могут влиять на фармакокинетику метформина по причине конкуренции за общие транспортные системы канальцев почек. Циметидин увеличивает концентрацию метформина в плазме/крови и AUC на 60% и 40% соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что возможность подобных лекарственных взаимодействий остается теоретической (за исключением циметидина), при назначении метформина совместно с вышеперечисленными препаратами рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента и контролировать дозы обоих препаратов.
Прочие препараты — Некоторые лекарственные средства могут вызывать гипергликемию и, вследствие этого, декомпенсацию сахарного диабета. Подобным эффектом обладают тиазиды и прочие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты тиреоидных гормонов, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении или отмене этих препаратов пациентам, получающим метформин, необходимо часто контролировать уровень глюкозы крови и своевременно корректировать дозу метформина.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут уменьшить уровень глюкозы в крови. Рекомендован надлежащий мониторинг контроля уровня глюкозы и, при необходимости, коррекция дозы антигипергликемического препарата при одновременном применении с другими лекарственными средствами или в случае их отмены.
Пациенты, получающие метформин (одну из активных субстанций, входящую в состав препарата Гальвусмет®), имеют повышенный риск развития лактоацидоза во время острой алкогольной интоксикации (особенно на фоне длительного периода голодания, истощения или печеночной недостаточности). Следует избегать приема алкоголя и алкогольсодержащих препаратов во время лечения препаратом Гальвусмет® (см. раздел «Особые указания»).
Особые указания
Препарат Гальвусмет® не заменяет инсулин при состояниях, требующих лечения инсулином. Препарат Гальвусмет® не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа и диабетическим кетоацидозом.
Лактоацидоз
Лактоацидоз является очень редким, но серьезным метаболическим осложнением, развивающимся вследствие накопления метформина. Согласно имеющимся сообщениям, во время лечения метформином лактоацидоз возникал преимущественно у пациентов с сахарным диабетом, сопровождающимся выраженной почечной недостаточностью. Частота возникновения лактоацидоза может и должна быть снижена путем выявления у пациентов прочих сопутствующих факторов риска, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, а также любые состояния, сопровождающиеся гипоксией (см. также разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).
Диагностика лактоацидоза
Лактоацидоз характеризуется наличием ацидотического дыхания, болей в животе и гипотермии с последующим развитием комы. При лабораторном обследовании определяются снижение pH крови, повышение уровня лактата свыше 5 ммоль/л, увеличение анионной разницы и соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз препарат должен быть отменен, а пациент немедленно госпитализирован (см. раздел «Передозировка»).
Нарушение функции печени
Не рекомендуется назначать вилдаглиптин пациентам с нарушением функции печени, в том числе в случаях, когда до начала лечения уровни АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы.
Контроль активности ферментов печени
Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (в том числе развития гепатита) во время лечения вилдаглиптином. Это осложнение, как правило, протекало бессимптомно и без остаточных явлений, функциональные пробы печени после отмены препарата возвращались к норме. До начала лечения препаратом Гальвусмет® следует оценить функциональное состояние печени пациента.
На протяжении первого года лечения препаратом Гальвусмет® следует контролировать функциональные пробы печени каждые 3 месяца и далее периодически. При выявлении повышенной активности трансаминаз пациенту должно быть выполнено повторное исследование для подтверждения полученного результата, впоследствии необходим частый контроль функциональных проб печени до их нормализации. В случае если возобновляется повышение активности АЛТ или АСТ, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза или более, лечение препаратом Гальвусмет® рекомендуется прекратить. При возникновении желтухи или других признаков нарушения функции печени пациент должен прекратить прием препарата Гальвусмет® и немедленно обратиться к врачу. В случае, если препарат Гальвусмет® был отменен по причине развития побочных эффектов со стороны печени, не следует возобновлять лечение этим препаратом после нормализации функциональных проб печени.
Сердечная недостаточность
Клиническое исследование применения вилдаглиптина у пациентов с ХСН класса I-III по NYHA показало, что лечение вилдаглиптином не влияет на функцию левого желудочка или на прогрессирование уже имеющейся ХСН по сравнению с плацебо. Клинический опыт у пациентов с ХСН класса III по NYHA, принимавших вилдаглиптин, по-прежнему ограничен и имеет неопределенные результаты.
Опыт применения вилдаглиптина в клинических испытаниях у пациентов с ХСН класса IV по NYHA отсутствует, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется.
Нарушения со стороны кожи
Поскольку в постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях буллезных и эксфолиативных поражений кожи, рекомендуется регулярный мониторинг состояния кожи пациентов на наличие нарушений, таких как волдыри или изъязвления.
Панкреатит
Поскольку в постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях панкреатита, следует проинформировать пациента о характерном симптоме острого панкреатита: постоянной сильной боли в животе. Наблюдалось исчезновение симптомов панкреатита после прекращения приема вилдаглиптина. В случае подозрения на панкреатит, вилдаглиптин следует отменить.
Контроль функционального состояния почек
Известно, что метформина гидрохлорид экскретируется, главным образом, почками, поэтому с увеличением степени тяжести почечной недостаточности риск накопления метформина гидрохлорида в организме, как и риск развития лактоацидоза, возрастает. Поскольку функция почек может с возрастом ухудшаться, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Гальвусмет® лицам пожилого возраста, применять наименьшие дозы, обеспечивающие адекватный сахароснижающий эффект, и регулярно контролировать функциональное состояние почек. Особые меры предосторожности следует соблюдать в случаях, когда пациент находится под воздействием дополнительных факторов, что может приводить к нарушению функции почек, например, в начальном периоде лечения гипотензивными средствами, диуретиками или НПВС. Перед началом лечения препаратом Гальвусмет® необходимо убедиться, что у пациента сохранена функция почек, и впоследствии контролировать функциональные пробы почек не реже 1 раза в год, если они были в норме, и не реже 2–4 раз в год, если клиренс креатинина был на нижней границе нормы и у пожилых пациентов. Пациентов с подозрением на нарушение функции почек необходимо обследовать чаще.
При возникновении симптомов нарушения функции почек препарат Гальвусмет® должен быть отменен.
Применение одновременно с лекарственными средствами, влияющими на функцию почек или фармакокинетику метформина гидрохлорида
Следует соблюдать меры предосторожности при назначении препарата Гальвусмет® одновременно с лекарственными средствами, потенциально влияющими на функцию почек, вызывающими значимые изменения гемодинамики либо влияющими на фармакокинетику метформина гидрохлорида, такими как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ
При необходимости выполнения пациенту радиологических исследований, предполагающих внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ, препарат Гальвусмет® должен быть временно отменен, поскольку эти препараты могут приводить к острому нарушению функции почек и увеличивать риск развития лактоацидоза. Пациенты должны прекратить принимать препарат Гальвусмет® непосредственно перед таким исследованием или заблаговременно, и возобновлять применение не ранее, чем через 48 часов, и только в том случае, если повторно определенные после процедуры функциональные пробы почек находятся в пределах нормы.
Состояния, сопровождающиеся гипоксией
Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, могут приводить к развитию лактоацидоза, а также вызывать преренальную азотемию. При возникновении подобных состояний во время лечения препаратом Гальвусмет® препарат должен быть немедленно отменен.
Хирургические вмешательства
Препарат не следует назначать за 48 часов перед хирургическими операциями, проводимыми под общей анестезией, и в течение 48 часов после их проведения.
Прием алкоголя
Известно, что алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Пациенты должны быть предупреждены, что они не должны злоупотреблять алкоголем во время лечения препаратом Гальвусмет®.
Влияние на уровень витамина В12
Во время лечения метформином, являющимся одним из компонентов препарата Гальвусмет®, приблизительно у 7% пациентов наблюдалось бессимптомное снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови.
Это отклонение крайне редко сопровождалось анемией и быстро исчезало после отмены метформина гидрохлорида и/или после назначения витамина B12. Рекомендуется контролировать лабораторные показатели крови у пациентов, получающих препарат Гальвусмет®, не реже 1 раза в год, в случае обнаружения любых выраженных отклонений от нормы должно быть назначено соответствующее обследование и лечение. Пациенты определенной категории (например, при недостаточном содержании в рационе витамина B12 или кальция, а также нарушении всасывания этих веществ) предрасположены к снижению уровня витамина B12. У таких пациентов оправдан регулярный (как минимум 1 раз в 2–3 года) контроль уровня витамина В12 в сыворотке.
Изменение клинического состояния у пациентов с контролируемым сахарным диабетом 2 типа
Пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее хорошо контролируемым при помощи препарата Гальвусмет®, при развитии отклонений от нормы в лабораторных показателях (особенно, если симптомы слабо выражены или не установлен диагноз), необходимо как можно быстрее обследовать пациента на предмет кетоацидоза и/или лактоацидоза. В случае обнаружения любой из этих форм ацидоза препарат Гальвусмет® должен быть немедленно отменен, а пациенту назначено соответствующее лечение.
Гипогликемия
У пациентов, получающих только препарат Гальвусмет®, гипогликемия обычно не возникает, однако это возможно при недостаточно калорийном питании, в случае, если при интенсивных физических нагрузках энергетические потери не восполняются пищей, при приеме алкоголя. Предрасположены к развитию гипогликемии лица пожилого возраста, ослабленные или плохо питающиеся пациенты, пациенты с недостаточностью коры надпочечников, гипопитуитаризмом или алкогольной интоксикацией. У лиц пожилого возраста и пациентов, получающих бета–адреноблокаторы, распознавание гипогликемии может быть затруднено.
Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) вызывают гипогликемию. Пациенты, принимающие вилдаглиптин в комбинации с ПСМ, могут быть подвержены риску развития гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность назначения более низких доз ПСМ.
Декомпенсация сахарного диабета
У пациентов со стабильным медикаментозным контролем гликемии стрессовые воздействия, такие как лихорадка, травмы, инфекции, хирургические вмешательства, могут вызывать временную декомпенсацию сахарного диабета. В подобных случаях может возникнуть необходимость во временной отмене препарата Гальвусмет® и назначении инсулина. После купирования симптомов острой декомпенсации лечение препаратом Гальвусмет® может быть возобновлено.
Беременность и период грудного вскармливания
Исследования внутриутробного развития плода (тератология) проведены у крыс и кроликов при комбинированном применении вилдаглиптина с метформина гидрохлоридом в соотношении 1:10 и показали отсутствие свидетельств тератогенности у обоих видов. Имеется недостаточный опыт по применению препарата у беременных женщин, поэтому препарат Гальвусмет® не должен применяться во время беременности.
Исследований по применению комбинации активных субстанций, входящих в состав препарата Гальвусмет®, во время кормления грудью не проводилось. Метформин выводится с грудным молоком у человека. Поскольку неизвестно, выводится ли вилдаглиптин с грудным молоком у человека, препарат Гальвусмет® не должен применяться у женщин, кормящих грудью.
Фертильность
Исследования репродуктивной токсичности проводились у крыс в дозах до 200 раз превышающих человеческую дозу и не выявили свидетельств нарушения фертильности или раннего эмбрионального развития по причине вилдаглиптина. Исследования влияния препарата Гальвусмет® на человеческую фертильность не проводились.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами
Исследований о влиянии на способность управлять автотранспортом или механизмами не проводилось. Пациентам, у которых может возникнуть головокружение, как неблагоприятная реакция, следует избегать управления автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Вилдаглиптин
Дозы до 200 мг хорошо переносились. При применении препарата в дозе 400 мг наблюдались случаи мышечной боли и единичные случаи легкой и преходящей парестезии, лихорадки, отеков и транзиторного повышения активности липазы (до уровня, в 2 раза превышающего верхнюю границу нормы). При применении препарата в дозе 600 мг наблюдались отеки кистей и стоп, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) выше верхней границы нормы, а также повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и уровней С–реактивного белка и миоглобина, парестезия. После отмены препарата все симптомы исчезли, и лабораторные показатели вернулись к норме.
Вилдаглиптин не выводится при диализе, однако его основной метаболит, образующийся в результате гидролиза (LAY151), может быть удален из организма путем гемодиализа.
Метформина гидрохлорид
Существуют сообщения о случаях передозировки метформина гидрохлорида, в том числе при приеме препарата в дозах свыше 50 г. При этом наблюдалась гипогликемия, однако ее причинная взаимосвязь с метформина гидрохлоридом установлена не была. Приблизительно в 32% случаев передозировка метформина гидрохлорида сопровождалась лактоацидозом. В условиях стабильной гемодинамики метформина гидрохлорид выводится путем диализа, при этом его клиренс достигает 170 мл/мин. Поэтому при подозрении на передозировку метформина гидрохлорида для очищения кровотока от препарата может быть использован гемодиализ.
В случае передозировки в соответствии с имеющимися симптомами должно быть назначено поддерживающее лечение.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамид /алюминий /поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 3 (для дозировки 50/1000 мг) или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30оС. Предохранять от воздействия влаги.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
24 месяца
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Наименование и страна организации-производителя
Новартис Сингапур Фармасьютикал Маньюфактуринг Пте Лтд, Сингапур
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
Новартис Фарма АГ, Швейцария
Наименование и страна организации-упаковщика
Новартис Фарма Продакшнс ГмбХ, Германия
Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан
Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане
050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96
тел.: (727) 258-24-47
факс: (727) 244-26-51
e-mail: drugsafety.cis@novartis.com
2014-PSB/GLC-0684-s от 30.07.2014 и EU SmPC
| 249011141477977028_ru.doc | 171 кб |
| 576814621477978211_kz.doc | 169.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Форма выпуска, состав и упаковка
таб., покр. оболочкой, 50 мг+850 мг: 30 или 60 шт.
Рег. №: 9543/11 от 10.01.2011 — Истекло
Таблетки, покрытые оболочкой (пленочной) желтого цвета, овальные, со скошенными краями; с оттиском «NVR» на одной стороне и «SEH» — на другой.
| 1 таб. | |
| вилдаглиптин | 50 мг |
| метформина гидрохлорид | 850 мг |
Вспомогательные вещества: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, полиэтиленгликоль, тальк.
10 шт. — блистеры (3) — упаковки.
10 шт. — блистеры (6) — упаковки.
таб., покр. оболочкой, 50 мг+1000 мг: 30 или 60 шт.
Рег. №: 9543/11 от 10.01.2011 — Истекло
Таблетки, покрытые оболочкой (пленочной) темно-желтого цвета, овальные, со скошенными краями; с оттиском «NVR» на одной стороне и «FLO» — на другой.
| 1 таб. | |
| вилдаглиптин | 50 мг |
| метформина гидрохлорид | 1000 мг |
Вспомогательные вещества: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, полиэтиленгликоль, тальк.
10 шт. — блистеры (3) — упаковки.
10 шт. — блистеры (6) — упаковки.
Описание лекарственного препарата ГАЛЬВУСМЕТ основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2013 году. Дата обновления: 06.03.2013 г.
Фармакологическое действие
Гальвусмет является комбинацией двух гипогликемических веществ с разными механизмами действия, улучшающих контроль уровня глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа: вилдаглиптин — ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорид — бигуанид.
Клиническую эффективность препарата Гальвусмет не исследовали. Тем не менее , ранее была установлена эффективность и безопасность отдельных его компонентов.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин принадлежит к селективным ингибиторам ДПП-4. Его введение приводит к быстрому и полному угнетению ферментативной активности ДПП-4 на протяжении 24 ч. Угнетение вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к эндогенному увеличению уровня после приема пищи гормонов глюкагонподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).
Путем увеличения эндогенных уровней этих гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, вследствие чего улучшается глюкозо-зависимое выделение инсулина. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от начального уровня нарушений; у лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.
Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, вследствие чего увеличивается секреция глюкозо-ответственного глюкагона. Снижение избытка неответственного глюкагона во время приема пищи, в свою очередь, ослабляет инсулиновую резистентность.
Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии обуславливает рост уровня инкретинового гормона, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени в условиях натощак и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы .
Известный эффект повышенных уровней ГПП-1 с задержкой желудочного сока не наблюдается при лечении вилдаглиптином. Кроме того, наблюдалось уменьшение липемии после приема пищи, что не связано с опосредствованным инкретином эффектом вилдаглиптина из-за улучшения функции островковых клеток поджелудочной железы.
Таким образом, вилдаглиптин улучшает контроль уровня глюкозы при его применении в режиме монотерапии или в комбинации с метформина гидрохлоридом, как это было определено по клинически значащему снижению уровня НbА1C и по концентрации глюкозы в плазме крови в условиях натощак сравнительно с исходными показателями.
Метформина гидрохлорид
Метформина гидрохлорид повышает толерантность к глюкозе у пациентов с диабетом 2 типа, снижая базальный уровень глюкозы в плазме крови и уровень глюкозы после приема пищи. Метформина гидрохлорид уменьшает продуцирование глюкозы в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. В отличие от сульфонилмочевины, метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемии у пациентов с диабетом 2 типа или у здоровых добровольцев (за исключением специальных условий) и не вызывает гиперинсулинемии. При лечении метформина гидрохлоридом секреция инсулина остается неизменной на уровне условий натощак, а ответ инсулина в плазме крови в продолжение дня может действительно снизиться. Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем влияния на синтез гликогена и увеличения транспортной способности специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). У людей, независимо от влияния на гликемию, метформина гидрохлорид имеет благоприятный эффект на метаболизм липидов. Метформина гидрохлорид снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
Метформина гидрохлорид служит причиной значительного снижения абсолютного риска: осложнений диабета, смертности, связанной с диабетом, инфаркта миокарда и общей смертности.
Фармакокинетика
Всасывание
Гальвусмет
В исследовании биоэквивалентности препарата Гальвусмет таблетки разных концентраций (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. В этих исследованиях была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Гальвусмет в комбинациях отдельных препаратов по показателям AUC и Cmax обоих компонентов препарата Гальвусмет — вилдаглиптина и метформина гидрохлорида.
Прием пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина в препарате Гальвусмет. Cmax и AUC метформина гидрохлорида при приеме препарата вместе с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Всасывание метформина гидрохлорида также задерживалось при приеме препарата во время еды, что отобразилось на Тmax (с 2.0 до 4.0 ч).
Эти изменения в показателях Cmax и AUC были постоянными, однако меньше тех, которые наблюдались при самостоятельном приеме метформина гидрохлорида во время еды. Влияние приема пищи на фармакокинетику обоих компонентов препарата — вилдаглиптина и метформина гидрохлорида — аналогично влиянию на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида при их индивидуальном применении с пищей.
Вилдаглиптин
После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 1.75 ч. Введение вместе с пищей слегка снижает степень всасывания вилдаглиптина, что характеризуется снижением Cmax на 19%, а также отдаляет время достижения Cmax в плазме крови до 2.5 ч. Объем всасывания не изменялся, пища не влияла на экспозицию вообще (AUC).
Метформина гидрохлорид
Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида, таблетки по 500 мг, принятого натощак, составляет приблизительно от 50% до 60%. Исследования одноразового приема внутрь метформина гидрохлорида, в виде таблеток от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2550 мг, указывают на отсутствие зависимости от увеличения дозы, что обусловлено скорее сниженным всасыванием, чем изменениями в выведении. Прием пищи снижает объем и немного замедляет всасывание метформина гидрохлорида, о чем свидетельствуют приблизительно на 40% меньшая средняя величина Cmax, на 25% меньшая AUC, а также увеличение на 35 мин времени достижения Cmax после одноразового применения 850 мг метформина гидрохлорида во время приема пищи, сравнительно с показателями после приема 850 мг метформина гидрохлорида натощак. Клиническое значение такого снижения неизвестно.
Линейность
Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет 85%. Пиковые концентрации вилдаглиптина в плазме крови и AUC возрастают в пределах диапазона терапевтических доз приблизительно дозозависимо.
Распределение
Вилдаглиптин
Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови является низким (9.3%); вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой и эритроцитами. Средний Vd вилдаглиптина в стационарной фазе после в/в введения составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.
Метформина гидрохлорид
Мнимый Vd метформина гидрохлорида после одноразового перорального приема 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформина гидрохлорид очень мало связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфомочевины, которая связывается с белками плазмы крови больше, чем на 90%. Метформина гидрохлорид распределяется среди эритроцитов, вероятнее всего, как функция времени. При применении обычных клинических доз и режима дозирования стационарные концентрации метформина гидрохлорида в плазме крови достигаются в пределах от 24 до 48 ч и составляют <1 мкг/мл. Во время проведения контролируемых клинических испытаний метформина гидрохлорида, максимальные концентрации в плазме крови не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.
Метаболизм
Вилдаглиптин
Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей, составляя 69% дозы. Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным и есть продуктом гидролиза цианового фрагмента, составляя 57% дозы; за ним идет продукт гидролиза амидного фрагмента (4% дозы). ДПП-4 частично причастна к гидролизу вилдаглиптина.
Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 до количеств, которые можно определить. В исследованиях in vitro показано, что вилдаглиптин не ингибирует и не индукцирует ферменты цитохрома Р450.
Выведение
Вилдаглиптин
После перорального введения 14С- вилдаглиптина приблизительно 85% дозы выводится с мочой, и 15% дозы выводится с калом. После перорального введения 23% дозы выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. После в/в введения здоровым добровольцам общий клиренс из плазмы и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/ч и 13 л/ч соответственно.
Среднее значение T1/2 после в/в введения составляет приблизительно 2 ч. T1/2 после перорального приема составляет приблизительно 3 ч и не зависит от дозы.
Метформина гидрохлорид
Исследования по одноразовому в/в введению здоровым добровольцам показали, что метформина гидрохлорид выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не были выявлены никакие метаболиты) или выведению с желчью. Почечный клиренс приблизительно в 3.5 раза выше КК, что свидетельствует в пользу тубулярной секреции как основного пути выведения.
После перорального введения приблизительно 90% абсорбированного препарата выводится почками в пределе первых 24 ч, с T1/2 из плазмы крови приблизительно 6.2 ч. В крови T1/2 составляет примерно 17.6 ч; это указывает на то, что эритроциты могут быть компартментом распределения.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол
Не наблюдали никакого различия в фармакокинетитических параметрах вилдаглиптина или метформина гидрохлорида у мужчин и женщин с разным диапазоном возраста и индексом массы тела.
Ожирение
Индекс массы тела не имеет никакого влияния на фармакокинетические параметры вилдаглиптина.
Печеночная недостаточность
Экспозиция вилдаглиптина (100 мг) после одноразового приема у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью была сниженной (20% и 8% соответственно ), тогда как экспозиция вилдаглиптина у пациентов с тяжелой недостаточностью возрастала на 22%. Максимальные изменения (увеличение или уменьшение) в экспозиции вилдаглиптина составляют примерно 30%, что не рассматривается как такие, которые имеют клиническое значение. Отсутствует корреляция между тяжестью недостаточности печеночной функции и изменениями в экспозиции вилдаглиптина.
Не проводили никаких фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида у пациентов с печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность
У пациентов со слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе, системная экспозиция вилдаглиптина возрастала (Cmax — от 8% до 66%; AUC — от 32% до 134%) сравнительно со здоровыми добровольцами.
Экспозиция неактивного метаболита (LAY151) возрастала с увеличением тяжести почечной недостаточности (AUC от 1.6 раза до 6.7 раза). Изменения в экспозиции вилдаглиптина не коррелировали с тяжестью почечной недостаточности, тогда как изменения в экспозиции неактивного метаболита имели такую корреляцию.
T1/2 вилдаглиптина не изменялся при почечной недостаточности. На основе оценки безопасности, переносимости и эффективности вилдаглиптина у пациентов, которые принимали участие в клинических испытаниях со значениями клубочковой фильтрации < 60 мл/мин, нет потребности в коррекции дозировки у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью. Применение вилдаглиптина не рекомендовано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам с хронической почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе.
У пациентов со сниженной почечной функцией (на основании определенного КК) T1/2 метформина гидрохлорида в плазме и в крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально к снижению КК.
Пациенты пожилого возраста
У здоровых добровольцев пожилого возраста (>70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг 1 раз/сут) снижалась на 32% с ростом на 18% Cmax в плазме крови сравнительно с молодыми здоровыми добровольцами (в возрасте от 18 до 40 лет). Эти отличия не считаются клинически значимыми. В возрастных исследованиях показано, что возраст не влияет на угнетение ДПП-4 вилдаглиптином.
Ограниченные данные, полученные при проведении контролируемых фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида у здоровых добровольцев пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий клиренс метформина гидрохлорида из плазмы крови снижается, T1/2 удлиняется, Cmax возрастает по сравнению с молодыми добровольцами. Эти данные указывают на то, что изменения в фармакокинетике метформина гидрохлорида с возрастом, главным образом, объясняются изменениями в функции почек.
Лечение препаратом Гальвусмет не следует начинать у пациентов в возрасте >80 лет, если только определение КК не докажет отсутствие снижения функции почек.
Дети
Нет доступных фармакокинетических данных.
Этнические группы
Отсутствуют любые доказательства влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина или метформина гидрохлорида.
Показания к применению
Для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа,
— у которых не достигнут достаточный гликемический контроль приемом метформина;
— которые уже получали лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов.
Реклама
Режим дозирования
Применение гипогликемической терапии при лечении диабета 2 типа должно быть индивидуализировано на основе эффективности и переносимости. При применении препарата Гальвусмет не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).
Начальная рекомендованная доза препарата должна основываться на дозе вилдаглиптина и/или метформина, принимаемой пациентом. С целью уменьшения побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, связанных с метформина гидрохлоридом, Гальвусмет следует принимать во время приема пищи.
Начальная доза для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом при применении монотерапии вилдаглиптином.
На основании обычных начальных доз метформина гидрохлорида (500 мг 2 раза/сут или 850 мг 1 раз/сут) лечение препаратом Гальвусмет можно начать с приема таблеток по 50 мг/500 мг 2 раза/сут, постепенно титруя дозы после оценки адекватности ответа на лечение.
Начальная доза для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом при применении монотерапии метформина гидрохлоридом.
На основании дозы метформина, которую принимает пациент, применение препарата Гальвусмет можно начать с таблеток по 50 мг/500 мг, по 50 мг/850 мг или по 50 мг/1000 мг 2 раза/сут.
Начальная доза для пациентов, которые переходят с комбинированного лечения вилдаглиптином и метформина гидрохлоридом на лечение отдельными препаратами.
Основываясь на дозе вилдаглиптина или метформина, которые уже принимаются пациентом, лечение Гальвусмет можно начать с таблеток по 50 мг/500 мг, по 50 мг/850 мг или по 50 мг/1000 мг.
Побочные действия
Критерии частоты возникновения побочных реакций: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000, <1/100); редкие (≥1/10 000, <1/1000); очень редкие (<1/10 000, включая одиночные сообщения).
Представленные данные касаются комбинированного применения вилдаглиптина и метформина, что является эквивалентным препарату Гальвусмет, или применению вилдаглиптина и метформина в режиме монотерапии.
Со стороны нервной системы: частые — тремор, головокружение, головная боль, привкус металла.
Со стороны пищеварительной системы: очень частые — тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, потеря аппетита; нечастые — запор; очень редкие — нарушение показателей функциональных печеночных проб, гепатит*.
Метаболические нарушения: нечастые — гипогликемия; очень редкие — снижение всасывания витамина В12**, лактатный ацидоз.
Со стороны кожи и подкожной ткани: очень редкие — кожные реакции типа эритемы, зуда, крапивницы .
Общие нарушения и нарушения в месте введения: нечастые — периферический отек .
* Отдельные случаи аномальных результатов функциональных печеночных проб или гепатита проходили после прекращения приема метформина.
** Уменьшение всасывания витамина В12 со снижением его уровня в сыворотке крови наблюдается очень редко у пациентов , которые получают долгосрочное лечение метформином и, как правило, это отклонение не имеет клинического значения, и проходит после прекращения применения метформина. В случае возникновения у пациента симптомов мегалобластной анемии рекомендовано учитывать возможность того, что она могла быть вызвана метформином.
Нежелательные эффекты со стороны ЖКТ чаще всего возникает в начале лечения и в большинстве случаев проходит спонтанно. С целью их предотвращения рекомендуется применять ежедневную дозу Гальвусмет в 2 приема во время или после приема пищи. Медленное увеличение дозировки также может помочь улучшить переносимость со стороны пищеварительной системы.
Противопоказания к применению
— диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
— почечная недостаточность или нарушение функции почек (КК<60 мл/мин), которые могут также быть результатом таких состояний, как дегидратация, сердечно-сосудистый коллапс (шок), септицемия, парентеральное применение контрастных веществ, содержащих йод;
— острые или хронические заболевания: выраженные сердечная, легочная или печеночная недостаточность, острый инфаркт миокарда;
— острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
— сахарный диабет 1 типа;
— детский возраст;
— период лактации (кормления грудью);
— повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформина
гидрохлориду или к любым другим компонентам препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Отсутствуют достаточные данные по использованию Гальвусмета беременными женщинами.
В исследованиях вилдаглиптина на животных был показан токсичный эффект в высоких дозах на репродуктивную функцию. В исследованиях метформина на животных такой эффект не был показан. Исследования комбинированного применения на животных не показал тератогенности, хотя была показана фетотоксичность при дозах, токсичных для самки.
Гальвусмет можно применять при беременности лишь в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в молоко человека, метформина гидрохлорид проникает в молоко человека в малых количествах.
Гальвусмет не следует применять женщинам, которые кормят грудью.
Применение у пожилых пациентов
Учитывая выведение метформина почками и существующую у пациентов пожилого возраста тенденцию к снижению функции почек, у пациентов данной возрастной группы, принимающих Гальвусмет, нужно регулярно контролировать функцию почек.
Гальвусмет можно назначать пациентам пожилого возраста только с нормальной функцией почек.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения препарата Гальвусмет у детей не установлены, поэтому он не рекомендован для применения у детей.
Особые указания
Гальвусмет не заменяет инсулин для инсулинзависимых пациентов. Препарат не следует применять у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Нарушения функции печени
Поскольку нарушение функции печени связано с несколькими случаями лактатного ацидоза, риск возникновения которого связан с метформина гидрохлоридом, нужно избегать применения препарата у пациентов с клиническими или лабораторными подтверждениями заболевания печени, включая пациентов с уровнями АЛТ или АСТ, до начала лечения превышающих более, чем в 2.5 раза значения ВГН.
Функциональные печеночные пробы следует проводить до начала лечения препаратом Гальвусмет и каждые 3 месяца во время лечения в течение первого года терапии, а также периодически после этого.
У пациентов с выявленным повышенным уровнем трансаминаз необходимо провести повторную оценку функции печени с целью подтверждения выявленных показателей, и с того времени часто проводить функциональные печеночные пробы до тех пор, пока аномальные показатели не возвратятся к норме. При продолжительном повышении уровня АСТ или АЛТ до 3 и более значений ВГН рекомендуется прекратить лечение препаратом Гальвусмет. Пациентам, у которых развилась желтуха или возникли другие признаки, свидетельствующие о дисфункции печени, следует прекратить лечение препаратом и немедленно обратиться к своему врачу. После нормализации уровней печеночных ферментов вследствие прекращения лечения препаратом не следует назначать его повторно.
Гальвусмет не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью.
Нарушение функции почек
Известно, что метформина гидрохлорид выводится, главным образом, почками. Риск накопления метформина гидрохлорида и лактатного ацидоза возрастает со степенью нарушения функции почек. Пожилые пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови выше ВГН из-за своего возраста не должны принимать Гальвусмет. Поскольку пожилой возраст связан со сниженной функцией почек, у пациентов пожилого возраста препарат необходимо титровать с большой осторожностью с целью установления минимальной дозы для достижения адекватного антигликемического эффекта; следует регулярно контролировать функцию почек. Также особую осторожность необходимо проявлять в случаях возникновения ситуации с возможным нарушением функции почек, например, в начале лечения антигипертензивными средствами, диуретиками или НПВС. Функцию почек следует оценивать и подтверждать ее нормальное состояние перед началом лечения препаратом Гальвусмет, по меньшей мере, раз в год у пациентов с нормальной функцией почек и, по меньшей мере, от 2 до 4 раз в год у пациентов с показателем креатинина сыворотки крови на уровне ВГН. Кроме того, состояние почек необходимо оценивать чаще у пациентов с ожидаемой дисфункцией почек. Лечение препаратом следует прекратить в случае наличия доказательств нарушения функции почек.
Сопутствующие лекарственные средства, которые могут повлиять на функцию почек или распределение метформина гидрохлорида
Катионные препараты, которые выводятся путем тубулярной секреции в почках, необходимо применять с осторожностью.
Лактатный ацидоз
Лактатный ацидоз — чрезвычайно редкое, однако серьезное метаболическое осложнение, которое может возникать из-за накопления метформина. Случаи лактатного ацидоза у пациентов, которые принимали метформин, возникали, главным образом, у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Частоту лактатного ацидоза можно и нужно снизить путем оценки других сопутствующих факторов риска, таких как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией.
В случае подозрения на метаболический ацидоз лечение данным лекарственным препаратом нужно прекратить, а пациента немедленно госпитализировать.
Гипоксические состояния
Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, которые характеризуются сниженным содержимым кислорода в крови, связаны с лактатным ацидозом и могут также вызвать преренальную азотемию. Если такие явления возникли у пациентов, которые получают лечение препаратом Гальвусмет, данный препарат следует немедленно отменить.
Рентгенологические исследования
Гальвусмет необходимо временно отменить у пациентов, которые проходят рентгенологические исследования, включая внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ, поскольку применение таких веществ может привести к острому изменению функции почек.
Хирургические вмешательства
Применение препарата Гальвусмет следует временно прекратить перед любым хирургическим вмешательством (за исключением малых операций, не связанных сограниченным приемом пищи и жидкости) и не возобновлять до восстановления у пациента перорального употребления пищи и жидкости, а также до подтверждения нормальной функции почек.
Употребление алкоголя
Известно, что алкоголь потенцирует влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Пациентов необходимо предупредить относительно избегания чрезмерного употребления алкоголя во время лечения препаратом.
Уровень витамина В 12
Во время лечения метформином, входящим в состав препарата Гальвусмет, приблизительно у 7% пациентов наблюдалось снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови без клинических проявлений. Такое отклонение очень редко связано с анемией и оказывается легко обратимым при прекращении приема метформина гидрохлорида и/или дополнительного применения витамина В12. Пациентам, принимающим Гальвусмет, рекомендуется ежегодно проводить анализ крови и при выявлении нарушений следует пройти надлежащее обследование и лечение. Некоторые лица (например, с неадекватным потреблением витамина В12 или кальция или их поглощением), вероятно, склонны к снижению уровня витамина В12 ниже нормы. У таких больных полезным может быть рутинное определение уровня витамина В12 в крови с интервалами, по меньшей мере, в 2-3 года.
Изменения в клиническом состоянии пациентов с ранее контролируемым диабетом 2 типа.
У пациентов с диабетом 2 типа, который ранее хорошо контролировался препаратом Гальвусмет, при возникновении нарушений в лабораторных показателях или клинических признаках (особенно нечетких и таких, что трудно определяются), нужно срочно провести обследование на кетоацидоз и/или лактатный ацидоз. В случае возникновения ацидоза любой формы применение препарата нужно немедленно прекратить и принять надлежащие меры лечения.
Гипогликемия
У пациентов, получающих исключительно Гальвусмет, гипогликемия обычно не возникает, однако она может возникнуть в случае дефицита поступления калорий, когда интенсивная физическая нагрузка не компенсирована поступлением калорий, или в случае употребления алкоголя. К гипогликемическому действию чувствительны лица пожилого возраста, ослабленные лица или те, которые плохо питаются, больные с недостаточностью функции надпочечников или гипофиза, а также у лица с алкогольной интоксикацией. У лиц пожилого возраста и больных, которые принимают бета-адреноблокаторы, иногда трудно диагностировать гипогликемию.
Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови
Когда больной, состояние которого стабилизировано при любом диабетическом режиме, подвергается влиянию стресса, такому как лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство и т.п., может возникнуть временная потеря контроля над уровнем глюкозы. В таких случаях необходимо отменить препарат Гальвусмет и временно вводить инсулин. После исчезновения острого эпизода можно снова назначить Гальвусмет.
Применение у пациентов пожилого возраста
Учитывая выведение метформина почками и существующую у пациентов пожилого возраста тенденцию к снижению функции почек, у пациентов данной возрастной группы, принимающих Гальвусмет, нужно регулярно контролировать функцию почек.
Гальвусмет можно назначать пациентам пожилого возраста только с нормальной функцией почек.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата Гальвусмет у детей не установлены, поэтому он не рекомендован для применения у детей.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводились исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Поэтому больные, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать деятельности, связанной с управлением автотранспортом или работой с механизмами.
Передозировка
О случаях передозировки препарата не сообщалось.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин может вызвать явления передозировки при применении в дозах выше 400 мг.
Клинические признаки передозировки: боль в мышцах, слабая и преходящая парестезия, лихорадка, отеки временное повышение уровня липазы (до двойной верхней границы нормы). При приеме в дозе 600 мг у одного пациента отмечали отек ступней и кистей, значительное повышение уровня КФК, которое сопровождалось увеличением уровня ACT, С-реактивного белка и миоглобина. У 3 других пациентов этой же дозовой группы был отек обеих ступней, который сопровождался в двух случаях парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы и изменения в лабораторных показателях исчезли.
Вилдаглиптин не подвергается диализу, однако его главный гидролитический метаболит (LAY151) можно удалить путем гемодиализа.
Метформина гидрохлорид
Передозировка метформина гидрохлорида возникает при применении (в т.ч. пероральном) в дозах, превышающих 50 г. Приблизительно в 10% случаев наблюдали гипогликемию, однако ни одной причинно-следственной связи с метформина гидрохлоридом не было установлено. Почти в 32% случаев передозировки сообщали о возникновении лактатного ацидоза. Метформина гидрохлорид подвергается диализу с клиренсом 170 мл/мин при хороших гемодинамических показателях. Поэтому гемодиализ может быть полезным для удаления накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку метформина гидрохлоридом.
Лечение. В случае передозировки препарата Гальвусмет следует применять поддерживающее лечение соответственно клиническим признакам и симптомам у пациента.
Лекарственное взаимодействие
Не наблюдали никакого клинически релевантного фармакокинетического взаимодействия при одновременном введении вилдаглиптина (100 мг 1 раз/сут) и метформина гидрохлорида (1000 мг 1 раз/сут). Интенсивно исследовали лекарственные взаимодействия каждого из компонентов препарата Гальвусмет. Однако одновременное применение действующих веществ у пациентов во время проведения клинических исследований и широкое клиническое применение не привели к какому-либо неожиданному взаимодействию.
Ниже приведены сведения, отображающие доступную информацию относительно индивидуальных действующих веществ (вилдаглиптина и метформина).
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин имеет низкую способность к взаимодействию с лекарственными средствами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 и не тормозит и не индуцирует ферменты системы CYP450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном применении взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов. Кроме того, вилдаглиптин не влияет на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются при участии CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4/5. При участии пациентов с диабетом 2 типа или для препаратов с узким терапевтическим окном проведено исследование взаимодействия между лекарственными средствами, которые часто назначаются одновременно. Вследствие проведения этих исследований не было выявлено клинически релевантного взаимодействия с другими гипогликемическими средствами (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформина гидрохлоридом), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном или варфарином при одновременном их приеме с вилдалгиптином.
Метформина гидрохлорид
Относительно метформина известна следующая информация:
Фуросемид повышает Cmax и AUC метформина в кровибез изменения почечного клиренса метформина. Метформин снижает Cmax и AUC фуросемида в крови без изменения почечного клиренса фуросемида.
Нифедипин повышает всасывание, Cmax и AUC метформина, а также его экскрецию с мочой. Метформин имеет минимальное влияние на нифедипин.
Глибурид не вызывает изменений в фармакокинетических/фармакодинамических параметрах метформина. Отмечали снижение Cmax, AUC глибурида в крови, однако эти показатели очень вариабельны. Поэтому неясно, имеет ли это влияние клиническое значение.
Катионные препараты, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин, которые элиминируются почками путем тубулярной секреции, теоретически способны взаимодействовать с метформином из-за конкуренции за общую систему тубулярного транспорта почек. Так, циметидин повышает концентрации метформина в плазме крови и AUC на 60% и 40% соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. Хотя такое взаимодействие остается теоретическим (за исключением циметидина), рекомендован надлежащий мониторинг состояния пациентов и дозирование метформина и таких препаратов.
Другие препараты. Определенные препараты способствуют развитию гипергликемии и могут привести к потере контроля над уровнем глюкозы. К таким препаратам принадлежат тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов, изониазид. Рекомендован надлежащий мониторинг контроля уровня глюкозы и корректирование дозы метформина при введении или прекращении применения таких препаратов.
При остром алкогольном отравлении существует повышенный риск развития лактатного ацидоза (особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности), обусловленный действующим веществом препарата Гальвусмет — метформином. Необходимо избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, которые его содержат.
Условия хранения препарата
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Контакты для обращений
НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ, представительство, (Швейцария)
Представительство АО «Novartis Pharma Services AG» (Швейцария) в Республике Беларусь
220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66