Иматиниб инструкция по применению цена отзывы аналоги таблетки цена - Arganabio.ru - инструкции по эксплуатации и многое другое

Состав

В одной таблетке Иматиниба, имеющей покрытие в виде оболочки, может содержаться 50 мг иматиниба (использованного в форме мезилата) и 65,2 мг гипролозы низкозамещенной, 0,285 мг повидона, 21 мг карбоксиметилкрахмала натрия, 1,9 мг кремния диоксида коллоидного, 1,035 мг стеарата магния. Составляющие оболочки – 6,84 мг опадрай желтого, 0,36 мг опадрай красного цвета.

В одной таблетке может содержаться 100 либо 400 мг иматиниба (использованного в форме мезилата) и вспомогательная безводная лактоза, кроскармеллоза натрия, повидон К30, тальк, стеарат магния и кросповидон. В состав оболочки входит: пленочной покрытие Insta-Coat (полиэтиленгликоль, гипромеллоза, тальк, диокисд титана (Е171), использован краситель (E172) – 0,5 мг железа (III) оксида красного.

В одной капсуле содержится 100 мг иматиниба (использованного в форме мезилата) и вспомогательная безводная лактоза, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния. Оболочка капсулы выполнена из титана диоксида (Е 171) и желатина.

Форма выпуска

Таблетки дозировкой 50 мг имеют коричнево-оранжевый цвет, двояковыпуклую круглую форму и гравировку «50». В одной картонной упаковке 30 таблеток, запечатанных в ячеистые пластины по 10 табл.

Таблетки дозировкой 100 и 400 мг имеют коричнево-розовый цвет, двояковыпуклую продолговатую форму, отличаются гравировкой 100 и 400 соответственно. Таблетки запечатаны в ячеистые упаковки по 10 табл. или в полимерные банки по 10, 20, 24, 30, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120, 180 табл.

Препарат также выпускается в твердых желатиновых капсулах дозировкой 100 мг, запечатанных по 10 штук в блистеры. В одной упаковке 30 капсул. Капсулы Иматиниб Тева (израильского производства) можно отличить от отечественных по маркировке «TEVA» на крышечке.

Фармакологическое действие

Иматиниб обладает противоопухолевым действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат Иматиниб относится к противоопухолевым средствам, он по своей природе является ингибитором аномального фермента – протеинтирозин-киназы, который продуцируется филадельфийской хромосомой 22 при хроническом миелолейкозе.

Иматиниб – сильнодействующий ингибитор рецепторов тирозинкиназы для факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, а также c-Kit. Иматиниб способен ингибировать пролиферацию и индуцируровать апоптоз клеток стромальных новообразований в желудочно-кишечном тракте, которые экспрессируют kit-мутации.

Данные исследования фармакокинетики

После перорального приема внутрь Иматиниб подвергается абсорбции, биодоступность высокая — 98%. Для достижения максимальной концентрации необходимо 2-4 часа. Связывание с плазменными белками в кровяном русле происходит на 95%. Метаболизм осуществляется преимущественно в печени и требует участия фермента CYP3A4 и других (в меньшей мере – CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9) из системы Цитохрома P450. В результате образуется основной активный метаболит — N-деметилированное производное пиперазина (его AUC 15%). Время полувыведения иматиниба – 18 ч, его метаболита – 40 ч. Выводится препарат преимущественно с калом 68%, 13% — вместе с мочой.

Показания к применению

Лечение Иматинибом назначают при хроническом миелолейкозе, а также во время бластного криза и в фазу обострения. Чаще всего препарат применяют в случае неудачного лечения Интерфероном Альфа.

Препарат также применяют у взрослых при неоперабельных и/или метастатических стромальных опухолях ЖКТ (GIST). Проводят адъювантную терапию после резекции GIST.

Противопоказания

Наличие реакций сверхчувствительности на любой из компонентов Иматиниба.

Нет данных о безопасности и эффективности использования у детей до 3 лет.

С осторожностью необходимо применять препарат пациентам с нарушениями работы печени, так как возможно усиление эффекта данного противоопухолевого средства.

Побочные действия

сыпь;
миалгия, мышечный спазм;
диарея, тошнота и рвота;
периферические отеки (обычно проходят при использовании диуретиков или снижении дозы иматиниба).

Иматиниб, инструкция по применению (способ и дозировка)

Препарат рекомендуется принимать перорально внутрь один раз в сутки – во время полноценного приема еды, запивая достаточным объемом воды – примерно 200 мл. Терапию проводят длительно до достижения гематологической ремиссии или поддержания клинической.

Терапия на стадии ремиссии

Рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 400 мг. Если на протяжении 3 мес. терапии заболевание прогрессирует или гематологический эффект недостаточен – суточную дозу можно увеличить до 600 мг.

Обострение или бластный криз

Рекомендуемая суточная доза для взрослых – 600 мг. Если нет улучшения и не наблюдается сильно выраженных побочных реакций, пациента переводят на большую дозу – 800 мг, которая разделена на 2 приема в течение дня.

Расчет дозировки для детей

Расчет дозы проводится, исходя из площади поверхности тела, и измеряется в мг/м2. Максимальная суточная доза не должна превышать эквивалентную стандартную суточную для взрослых (от 400 мг до 600 мг).

Передозировка

Опыт использования иматиниба в дозах свыше 600 мг ограничен. Терапия 1200 мг в течение 6 дней в некоторых случаях приводила к повышению концентрации сывороточного креатинина, билирубина, печеночных трансаминаз, развитию асцита. После приостановки лечения все показатели вернулись на исходный уровень через 1 неделю. При использовании дозы 1600 мг/сут 6 дней в подряд у пациента наблюдались сильные мышечные судороги, которые прекратились при отмене препарата.

Лечение

В случае передозировки проводят соответствующую симптоматическую терапию и кладут пациента под диспансерное наблюдение.

Взаимодействие

Иматиниб увеличивает концентрацию препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4, к ним относятся: триазолобензодиазепины, БКК дигидро пиридинового ряда, некоторые ингибиторы фермента – ГМГ-КоА-редуктаза, включая Симвастатин, Пимозид, Циклоспорин, Варфарин.
В комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, Итраконазол, Кетоконазол, Кларитромицин, Эритромицин) увеличивается уровень иматиниба в плазме. Обратный эффект наблюдается с индукторами изофермента CYP3A4 (Фенитоином, Дексаметазоном, Карбамазепином, Рифампицином, Фенобарбиталом).
Иматиниб может ингибировать О-глюкуронидацию терапевтических доз Парацетамола, при этом системное воздействие при длительном совместном применении возрастает, потому рекомендуется соблюдать осторожность.

Условия продажи

Иматиниб внесен в список препаратов, отпускаемых по рецепту.

Условия хранения

Список А: защищенное от лучей света, прохладное место (температура не должна превышать +25◦ по Цельсию).

В целях безопасности храните мед. препараты в недоступных для детей местах.

Срок годности

Годен в течение 2 лет.

При беременности и лактации

Применение возможно, если преимущества терапии выше потенциального риска для здоровья будущего ребенка.

Категория действия на плод — D ( классификация FDA).

Женщины детородного возраста во время приема препарата должны использовать эффективные методы контрацепции.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Другие торговые названия: Иматиниб Гриндекс, Иматиниб Актавис, Иматиниб Зентива, Иматиниб-Тева. Кроме того, аналогами препарата являются:

Генфатиниб;
Имаглив;
Имвек;
Неопакс.

Отзывы об Иматинибе

Отзывы о препарате немногочисленны. На форумах можно встретить как положительные, так и отрицательные комментарии. Известно, что он является препаратом №1 при хроническом миелолейкозе. Из-за индивидуальной восприимчивости могут возникать различной тяжести побочные реакции или отсутствие улучшения. Однако, Иматиниб – прогрессивный препарат, способный выборочно действовать на клеточном уровне, вызывая гибель линий клеток новообразований.

Цена Иматиниба, где купить

Купить Иматиниб доступнее всего в форме препарата Гливек, упаковка 120 капсул дозировкой 100 мг обойдется в среднем за 7500-9000 руб.

Интернет-аптеки РоссииРоссия

ЛюксФарма* специальное предложение

Иматиниб (Imatikast) :: аналог препарата Гливек, Винат 400мг таб. №30
Иматиниб (Imatikast) :: аналог препарата Гливек, Veenat 100мг таб. №120

Источник

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002816

Торговое наименование препарата

Иматиниб

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Дозировка 100 мг

Действующее вещество: иматиниба мезилат — 128,56 мг в пересчете на иматиниб — 100 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная — 350,94 мг, кроскармеллоза натрия — 10,00 мг, повидон К-30 — 7,50 мг, тальк — 3,00 мг, магния стеарат — 5,00 мг, кросповидон — 15,00 мг.

состав оболочки: пленочное покрытие Insta-Coat — 6,0 мг (полиэтиленгликоль — 1,2 мг, гипромеллоза — 2,4 мг, тальк — 1,2 мг, титана диоксид (Е 171) — 1,2 мг), оксид железа красный (Е 172) — 4,00 мг.

Дозировка 400 мг

Действующее вещество: иматиниба мезилат — 514,25 мг в пересчете на иматиниб — 400 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная — 80,174 мг, кроскармеллоза натрия — 10,00 мг, повидон К-30 — 12,545 мг, тальк — 7,527 мг, магния стеарат — 10,00 мг, кросповидон -15,50 мг.

состав оболочки: пленочное покрытие Insta-Coat — 19,5 мг (полиэтиленгликоль — 3,9 мг, гипромеллоза — 7,8 мг, тальк — 3,9 мг, титана диоксид (Е 171) — 3,9 мг), оксид железа красный (Е 172) — 0,50 мг.

Описание

Дозировка 100 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-розового цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки почти белого цвета со слабым желтоватым оттенком.

Дозировка 400 мг: Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-розового цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки почти белого цвета со слабым желтоватым оттенком.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика:

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Всr-Abl- тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с- Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика:

Абсорбция

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови примерно на 11 %, AUC — примерно на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч). Распределение

Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислыми альфа- гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет около 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приема одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % — кишечником и 13 % — почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20% — кишечником и 5 % — почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную примерно в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается примерно на 12 %, что клинически незначимо. Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет примерно 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — около 11.8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м²сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC₀_—₂₄на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м²1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме примерно в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания:

— Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+)

хронический миелоидный лейкоз (XMЛ) у детей и взрослых;

— Ph+ XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

— впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (OЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

— рецидивирующий или рефрактерный Ph+ OЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

— миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

— системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с- Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

— гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой;

— неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

— адъювантная терапия гастроинтенстинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

— неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

— Беременность, период кормления грудью.

— Детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность в настоящее время не установлены).

С осторожностью:

Следует с осторожностью применять Иматиниб у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа. Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Беременность и лактация:

Беременность

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока не известен. Применение иматиниба противопоказано во время беременности. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.

Кормление грудью

Иматиниб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. В связи с отсутствием данных о влиянии иматиниба на новорожденных, женщинам, принимающим иматиниб, следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 100 мл жидкости для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (XMЛ) рекомендуемая доза Иматиниба зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании XMЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м²в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой XMЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.

При Ph+остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Иматиниба составляет 600 мг в сутки.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Иматиниба составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромалъных опухолях рекомендуемая доза Иматиниба составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Иматинибом следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет — 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Иматиниба составляет 800 мг в сутки. При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Иматиниба составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR а- тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует применять в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у больных, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение иматинибом следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.

Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофилъном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1,0*10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50*10⁹/л рекомендуется:

1. отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов и тромбоцитов не станет ≥1,5 *10⁹/л и ≥75* 10⁹/л соответственно;

2. возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе XMЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей- 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1,0*10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50* 10⁹/л рекомендуется:

1. отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов и тромбоцитов не станет ≥1,5* 10⁹/л и ≥75* 10⁹/л соответственно;

2. возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1,0* 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50*10⁹/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м²). В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей- 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5*10⁹/л и/или количества тромбоцитов <1,0*10⁹/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. если цитопеиия не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг (у детей 260 мг/м²);

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей 200 мг/м²);

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов и тромбоцитов не станет >1*10⁹/л и >20* 10⁹/л соответственно; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1,0*10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50*10⁹/л рекомендуется:

2. возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг.

Побочные эффекты:

На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений (НЯ) препарата затруднена из-за симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

При длительном ежедневном приеме внутрь у взрослых и детей с ХМЛ Иматиниб в целом переносится хорошо. Большинство НЯ были легкими или умеренно выраженными. Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших иматиниб по различным показаниям. Однако, у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов. Наиболее частыми НЯ, связанными с приемом препарата, были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Все эти явления легко купировались.

Часто отмечались периферические отеки, преимущественно в периорбитагтьной области и нижних конечностей.

Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 < 1/10), нечасто (> 1/1000 <1/100), редко (>1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения, нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия; гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого» глаза, нечеткость зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек, редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома, кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, «приливы», кровоизлияния, тромбозы/эмболии; редко — аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение и снижение артериального давления, гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, синдром Рейно, перикардит; тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония; редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастро- эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз гастроинтестинальной опухоли, гастроинтестинальная перфорация; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» ферментов, нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко — печеночная недостаточность, некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, ладонно- подошвенная эритродизестезия, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях; часто — припухание суставов; нечасто — скованность мышц и суставов, редко — мышечная слабость, артриты; частота неизвестна — замедление роста у детей, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки; очень редко — кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Прочие: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто — боль в груди, общее недомогание, повышение содержания креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в сыворотке крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

Описание отдельных НЯ

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии XMЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у больных XMЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями XMJ1 и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли). У больных XMJI, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у больных, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой — отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У больных с поздними стадиями ХМЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых больных возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных поражений на предплечье, туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения, в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикостероиды для системного применения.

Гепатотоксичностъ

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 мес после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 нед. Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжелые НЯ со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Передозировка:

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки иматиниба. В одном случае при приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациентов наблюдались: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме препарата в дозе 1800-3200мг отмечались слабость, миалгия, повышение в крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении препарата в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз. При приеме препарата в дозе 8-10мг однократно отмечались рвота и желудочно- кишечные боли.

При приеме препарата в дозе 400мг однократно у детей в возрасте 3-х лет отмечались рвота, анорексия, диарея, а в дозе 980мг — снижение числа лейкоцитов и диарея. Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

Взаимодействие:

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), позаконазол, вориконазол, телитромицин), возможно замедления метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами — ингибиторами изофермента CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Стах и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении иматиниба с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ OJIJI. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.

Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

При применении иматиниба вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Смах и AUC. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом, не требуется изменения режима дозирования. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ацетаминофена. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба вместе с парацетамолом/ацетаминофеном ввиду возможного развития у пациентов острой печеночной недостаточности с летальным исходом.

Особые указания:

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих иматиниб, в связи с имеющимися сообщениями о задержке их роста.

При применении иматиниба рекомендуется проводить регулярный клинический анализ крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.

При применении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять «активность» печеночных ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии Иматинибом отмечаются отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены Иматиниба.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ- исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.

Во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Возможно повышение активности «печеночных» трансаминаз или билирубина у пациентов с XMJI, что контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применении иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, 400 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка лекарственного препарата:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 24, 30, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120 или 180 таблеток в банку полимерную из полиэтилена высокой плотности с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющуюся. Банки вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку — короб из гофрированного картона (для стационаров).

Вторичная упаковка лекарственного препарата:

По 1, 2, 3 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

От 2 до 360 банок вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку — короб из гофрированного картона (для стационаров).

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез» (АО «Фармасинтез»), г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Фармасинтез-Норд»

Противоопухолевое средство, ингибитор
тирозинкиназ. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Вcr-Аbl-тирозинкиназу in vitro, на
клеточном и in vivo уровнях. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию
и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Вcr-Аbl, а также незрелых лейкемических
клеток, полученных от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом с
наличием филадельфийской хромосомы (Ph⁺) и острым лимфобластным
лейкозом. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при
монотерапии на модели Вcr-Аbl-позитивных клеток опухоли у животных. Кроме того, иматиниб
является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов
(PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, а также подавляет клеточные
реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. In vitro иматиниб
ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей
желудочно-кишечного тракта (GIST), экспрессирующих Kit-мутации.

— лечение взрослых и детей с впервые диагностированным
хроническим миелоидным лейкозом с филадельфийской хромосомой (Ph⁺
ХМЛ) для тех, у кого трансплантация костного мозга не рассматривается как
терапия первой линии;

— лечение взрослых и детей, страдающих Ph⁺ ХМЛ в
фазе бластного криза или фазе акселерации, а также для лечения в хронической
фазе при неэффективности предварительно проведенного лечения интерфероном
альфа;

— лечение
взрослых и детей, страдающих впервые диагностированным острым лимфобластным
лейкозом с фильдельфийской хромосомой (Ph⁺ ОЛЛ) в составе
химиотерапии;

— лечение
взрослых с рецидивирующим или рефрактерным Ph⁺ ОЛЛ (как
монотерапия);

— лечение взрослых с
миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными
с генетической перестройкой рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR);

— лечение взрослых с поздними
стадиями гиперэозинофильного синдрома и/или хронической эозинофильной лейкемией
(HES/CEL) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения Иматиниба при
трансплантации костного мозга изучен недостаточно.

Лекарственное средство также показано
для:

— лечения взрослых с Kit (CD117)
положительными неоперабельными и/или метастазирующими злокачественными
желудочно-кишечными стромальными опухолями (GIST);

— вспомогательной терапии взрослых
пациентов с высоким риском рецидива после удаления Kit (CD117)-положительной
GIST. Пациентам с низким или очень низким риском рецидива применение
вспомогательной терапии не показано;

— лечение взрослых с неоперабельной,
рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркомой (DFSP) и
рецидивирующей или метастазирующей DFSP у взрослых пациентов, которым не
показано хирургическое вмешательство.

У взрослых и детей эффективность
иматиниба оценивается на основании данных о частоте общего гематологического и
цитогенетического ответа и времени выживаемости без прогрессирования при ХМЛ,
частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ОЛЛ, MDS/MPD,
частоты гематологического ответа при HES/CEL и частоты объективного ответа у
взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастазирующими GIST и DFSP, а
также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов с
GIST. Опыт применения иматиниба у пациентов с MDS/MPD, ассоциированными с
генной перестройкой PDGFR очень ограничен. За исключением впервые
диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований,
доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих
заболеваниях, не проводилось.

Лечение должен проводить врач,
имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и
злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии. Назначенные дозы
следует принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы
свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Иматиниб в дозах
400 или 600 мг принимают один раз в сутки, тогда как дозу в 800 мг следует
принимать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером. Если пациент не может
проглотить капсулу, ее содержимое можно растворить в стакане с негазированной
водой или в яблочном соке. Суспензию следует принять сразу же после приготовления.
Поскольку в исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, и
потенциальный риск для плода человека неизвестен, женщинам детородного
возраста, открывающим капсулы, следует соблюдать осторожность при обработке
содержимого и избегать контакта с кожей, глазами или вдыхания. После работы с
открытыми капсулами следует немедленно вымыть руки.

Режим дозирования:

Хронический миелолейкоз у взрослых
пациентов

Рекомендуемая доза Иматиниба
составляет 400 мг в сутки для лечения взрослых пациентов с ХМЛ в хронической
фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется по следующему критерию: бласты <15%
в крови и костном мозге, базофилы периферической крови <20%, тромбоциты
>100х10⁹/л.

Рекомендуемая доза Иматиниба
составляет 600 мг/день для взрослых пациентов в фазе акселерации. Фаза
акселерации определяется по следующим параметрам: 15% ≤бластов <30% в крови
или костном мозге, бластов с промиелоцитами ≥30% в крови или костном мозге (при
условии, что бластов <30%), базофилов периферической крови ≥20%, тромбоцитов
<100х10⁹/л независимо от терапии.

Рекомендуемая доза Иматиниба
составляет 600 мг/день для взрослых пациентов при бластном кризе. Бластный криз
определяется по следующими параметрам: уровень бластов ≥30% в крови или костном
мозге или наличие экстрамедуллярной болезни отличной от гепатоспленомегалии.

Длительность лечения: в клинических исследованиях лечение
иматинибом продолжалось на протяжении всей болезни. Эффект прекращения лечения
после достижения полного цитогенетического ответа не исследовался.

Доза увеличивается с 400 мг до 600 мг
или 800 мг у пациентов с хронической фазой заболевания, или от 600 мг до
максимальной 800 мг (назначается по 400 мг дважды в день) у пациентов в фазе
акселерации или при бластном кризе только при отсутствии тяжелых
неблагоприятных реакций и при отсутствии не связанной с лейкемией тяжелой
нейтропении или тромбоцитопении. Такое повышение дозы может быть необходимо в
следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии), отсутствие
удовлетворительного гематологического ответа через 3 месяца после начала
лечения, отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев терапии, утрата
ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. При
дальнейшем увеличении дозы необходим тщательный мониторинг за состоянием
пациентов, учитывая повышение частоты нежелательных реакций при применении
иматиниба в высокой дозе.

Хронический миелолейкоз у детей

Доза для детей рассчитывается с
учетом площади поверхности тела (мг/м²). Для детей в хронической или
прогрессирующей фазе рекомендуемая доза рекомендуемая доза составляет 340 мг/м²
(не превышая общую дозу 800 мг). Терапия назначается в виде однократного приема
иматиниба или дозу можно разделить на два приема — один утром, один вечером.
Рекомендуемая доза основывается на малом числе пациентов-детей. Отсутствует
опыт применения у детей в возрасте до 2 лет.

Дозу увеличивают от 340 мг/м²
до 570 мг/м² (не превышая общую дозу 800 мг) при отсутствии у детей
тяжелых неблагоприятных реакций и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не
связанных с лейкемией при следующих условиях: прогрессирование заболевания (в
любое время); невозможность получения удовлетворительного гематологического
ответа после 3-х месяцев лечения; невозможность достижения цитогенетического
ответа через 12 месяцев лечения; или утрата ранее достигнутого
гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты должны тщательно
наблюдаться при дальнейшем увеличении дозы с целью мониторинга неблагоприятных
побочных реакций, связанных с применением иматиниба в высокой дозе.

Острый лимфобластный лейкоз с
позитивной филадельфийской хромосомой у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза Иматиниба для
лечения пациентов с впервые диагностированным Ph⁺OЛЛ составляет 600
мг в сутки. Терапия при этом заболевании должна проводиться под наблюдением
эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.

Длительность лечения: В соответствии с имеющимися данными
показано, что иматиниб эффективен и безопасен при приеме 600 мг/день в
сочетании с химиотерапией в фазе индукции, консолидации и фазе поддерживающей
химиотерапии для взрослых пациентов с диагностированным Ph+OЛЛ. Длительность
терапии иматинибом может варьировать в соответствии с выбранной программой
лечения, но более длительный прием иматиниба показывает наилучшие результаты.

Для взрослых пациентов в случае
возобновления или не поддающейся лечению Ph⁺OЛЛ монотерапия
иматинибом в дозе 600 мг/день безопасна, эффективна и может применяться на
протяжении всего заболевания.

Острый лимфобластный лейкоз с
позитивной филадельфийской хромосомой у детей

Рекомендуемая доза рассчитывается с
учетом площади поверхности тела (мг/м²). Иматиниб в дозе 340 мг/м²
рекомендуется для ежедневного приема для печения детей с Ph⁺ОЛЛ (не
превышая общую дозу 600 мг).

Миелодиспластические/миелопролиферативные
заболевания

Рекомендуемая доза Иматиниба
составляет 400 мг в сутки для лечения взрослых пациентов с MDS/MPD.

Длительность лечения: До настоящего момента было выполнено
только одно клиническое исследование, в котором иматиниб применялся на
протяжении всего заболевания. В момент анализа медиана длительности лечения
составляла 47 месяцев (24 дня-60 месяцев).

Гиперэозинофильный синдром и/или
хроническая эозинофильная лейкемия (HES/CEL)

Рекомендуемая доза Иматиниба
составляет 100 мг в сутки для лечения пациентов с HES/CEL. Увеличение дозы от
100 мг до 400 мг может быть выполнено при отсутствии нежелательных реакций и в
случае недостаточного ответа на терапию.

Терапию следует продолжать, пока у
пациента наблюдается положительный клинический ответ на проводимое лечение.

Стромальные опухоли
желудочно-кишечного тракта (GIST)

Рекомендуемая доза Иматиниба
составляет 400 мг в сутки для лечения пациентов с неоперабельными и/или
метастатическими GIST. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или
800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз,
ограничены.

Длительность лечения: В клинических исследованиях при
лечении GIST прием иматиниба продолжался на протяжении всей болезни. На момент
анализа данных медиана времени приема составила 7 месяцев (от 7 дней до 13
месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не исследовался.

Рекомендуемая доза Иматиниба
составляет 400 мг в сутки для адъювантного лечения взрослых пациентов после
резекции GIST. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
Длительность лечения в клиническом исследовании по данному показанию составила
36 месяцев.

Выбухающая дерматофибросаркома (DFSP)

Рекомендуемая доза Иматиниба
составляет 800 мг/сутки у взрослых пациентов с DFSP.

Коррекция дозы при развитии
нежелательных реакций

Негематологические неблагоприятные
реакции

В случае развития тяжёлых
негематологических побочных реакций необходимо приостановить применение
Иматиниба до исчезновения этих явлений, после чего лечение препаратом можно
возобновить с учетом тяжести проявленной реакции.

При повышении уровня билирубина в 3
раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз
более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, прием иматиниба необходимо
приостановить до тех пор, пока концентрация билирубина не снизится до уровня,
превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а уровень печеночных
трансаминаз — до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5
раза. После этого лечение иматинибом может быть продолжено в сниженной суточной
дозе. Для взрослых доза уменьшается с 400 до 300 мг в сутки или с 600 до 400 мг
в сутки, или с 800 до 600 мг в сутки. Для детей — с 340 до 260 мг/м²
в сутки.

Гематологические неблагоприятные
реакции

При развитии выраженной нейтропении и
тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или снижение его дозы, как
указано в таблице.

Коррекция дозы при нейтропении и
тромбоцитопении:

HES/CEL (начальная доза 100 мг)	Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) <1,0 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <50 х 10⁹/л	1. Приостановить лечение до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5 х 10⁹/л и тромбоцитов ≥75 х 10⁹/л. 2. Возобновить лечение Иматинибом в начальной дозе (т.е. в дозе, которая применялась до развития тяжелой нежелательной реакции)
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD и GIST (начальная доза 400 мг) HES/CEL (доза 400 мг)	АКН <1,0 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <50 х 10⁹/л	1. Приостановить лечение до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5 х 10⁹/л и тромбоцитов ≥75 х 10⁹/л 2. Возобновить лечение Иматинибом в предыдущей дозе (т.е. в дозе, которая применялась до развития тяжелой нежелательной реакции). 3. В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1,0 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <50 х 10⁹/л, повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 300 мг.
Хроническая фаза ХМЛ у детей (в дозе340 мг/м²)	АКН <1,0х10⁹/л и/или тромбоцитов <50 х 10⁹/л	1. Приостановить лечение до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5 х 10⁹/л и тромбоцитов ≥75 х 10⁹/л. 2. Возобновить лечение Иматинибом в начальной дозе (т.е. в дозе, которая применялась до развития тяжелой нежелательной реакции). 3. В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1,0 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <50 х 10⁹/л, повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 260 мг.
Фаза акселерации ХМЛ и бластный криз, (Ph+ОЛЛ) (начальная доза 600 мг)	^аАКН <0,5 х 10⁹/л и/или тромбоциты <10 х 10⁹/л	1. Проверить связь цитопении с лейкемией (исследование костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкемией не подтверждена, приостановить лечение до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,0 х 10⁹/л и тромбоцитов ≥20 х 10⁹/л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ и бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м²)	^аАКН <0,5 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <10 х 10⁹/л	1. Проверить связь цитопении с лейкемией (исследование костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Иматиниба до 260 мг/м². 3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 200 мг/м². 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкемией не подтверждена, приостановить лечение до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,0 х 10⁹/л и тромбоцитов ≥20 х 10⁹/л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м².
DFSP (начальная доза 800 мг)	АКН <1,0 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <50 х 10⁹/л	1. Приостановить лечение до тех пор, пока АКН не станет ≥1,5 х 10⁹/л и тромбоцитов ≥75 х 10⁹/л. 2. Возобновить лечение Иматинибом в дозе 600 мг. 3. В случае повторного снижения АКН <1,0 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <50 х 10⁹/л, повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 400 мг.
^а— появились через 1 месяц от начала лечения

Дозирование в особых группах
пациентов:

Дети

Клинический опыт по применению
иматиниба для лечения детей в возрасте младше 2 лет, страдающих хроническим
миелолейкозом, и детей младше 1 года с Ph+ОЛЛ отсутствует. Существует
ограниченный опыт применения иматиниба у детей с MDS/MPD, DFSP, GIST и HES/CEL.

Безопасность и эффективность
применения иматиниба у детей в возрасте менее 18 лет с MDS/MPD, DFSP, GIST и
HES/CEL не подтверждены результатами клинических испытаний. В соответствии с
доступными в настоящее время опубликованными данными невозможно дать рекомендаций
по дозировке лекарственного средства.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется
главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми
нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400
мг/сутки или менее в случае плохой переносимости.

Классификация нарушений функции
печени:

Нарушение функции печени	Функциональные тесты печени
Легкое	Общий билирубин: = 1,5 ВГН АСТ: >ВГН (нормальный показатель или <ВГН, если общий билирубин >ВГН)
Умеренное	Общий билирубин: >1,5-3,0 ВГН АСТ: любое значение
Тяжелое	Общий билирубин: >3-10 ВГН АСТ: любое значение

ВГН = верхняя граница нормы при
назначенной терапии

АСТ = аспартатаминотрансфераза

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции ночек
или пациентам, находящимся на диализе, препарат назначают в минимальной
начальной дозе 400 мг. Тем не менее, при лечении этой категории пациентов
следует соблюдать осторожность. При непереносимости дозу препарата можно
снижать. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности дозу можно
увеличить.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика иматиниба специально
не изучалась у пожилых людей. Не наблюдалось статистически значимых
фармакокинетических различий, зависимых от возраста, у взрослых пациентов в
клинических исследованиях, в которые было включено более 20% пациентов 65 лет и
старше. Нет необходимости в специальных рекомендациях по подбору дозы для
пожилых людей.

Пациенты с терминальной стадией
злокачественного процесса могут иметь множественные сопутствующие нарушения,
затрудняющие оценку нежелательных реакций из-за целого ряда симптомов,
связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом
различных лекарственных средств.

В клинических исследованиях ХМЛ
отмена лекарственного средства при возникновении нежелательных реакций,
связанных с приемом лекарственного средства, наблюдалось у 2,4%
продиагностированных пациентов, 4% пациентов в поздней хронической фазе после
неудачной терапии интерфероном, 4% пациентов в фазе акселерации после неудачи
терапии интерфероном и 5% пациентов с бластным кризом после неудачной терапии
интерфероном.

В клиническом
исследовании лечения иматинибом GIST лекарство было отменено у 4% пациентов по
причине возникновения неблагоприятных реакций.

Нежелательные реакции были одинаковы
при всех показаниях, исключая 2 вида. Миелосупрессия чаще наблюдалась у
пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с GIST, которая возможно связана с течением самой
болезни. В клиническом исследовании у пациентов с неоперабельным и/или
метастатическим GIST 7 (5%) пациентов перенесли желудочно-кишечное кровотечение
СТС 3/4 степени (3 пациента), внутриопухолевое кровотечение (3 пациента) или
оба вида кровотечений (1 пациент). Желудочно-кишечные кровотечения могут быть в
месте локализации GIST. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть
серьезными и иногда фатальными. Наиболее часто сообщалось (>10%) о
нежелательных реакциях, связанных с приемом лекарственного средства, таких как
легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные
судороги и сыпь. Поверхностный отек был наиболее частым нежелательным явлением
во всех исследованиях и описывался преимущественно как периорбитальный отек или
отек нижних конечностей. Тем не менее, эти отеки в редких случаях были тяжелыми
и лечились с помощью диуретиков, другими поддерживающими средствами или
уменьшением дозы иматиниба.

При сочетании иматиниба с
высокодозовой химиотерапией у пациентов с Ph+ОЛЛ наблюдалась преходящая печеночная
токсичность в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. При
изучении ограниченной базы данных по безопасности нежелательные реакции у детей
соотносятся с известным профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ОЛЛ.

Различные нежелательные реакции,
такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела
с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как
задержка жидкости. Для устранения вышеуказанных нежелательных явлений обычно
временно прерывают терапию иматинибом и/или применяют диуретики или другие
средства симптоматической терапии. Тем не менее, некоторые из этих реакций
могут быть серьезными или жизнеугрожающими и несколько пациентов с бластным
кризом умерли по причине плеврального выпота, застойной сердечной
недостаточности и почечной недостаточности. Отсутствуют специальные данные по
безопасности в клинических испытаниях у детей.

Нежелательные реакции

Нежелательные явления перечислены
ниже согласно классификации систем органов и частоты развития.

Определение частоты: очень часто (от 1/10), часто (от
1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000),
очень редко (до 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить частоту по
имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто — герпес опоясывающий,
герпес простой, ринофарингит, пневмония¹, синусит, флегмона,
инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта,
гастроэнтерит, сепсис; редко — грибковая инфекция; частота неизвестна —
реактивация вируса гепатита В¹¹.

Доброкачественные, злокачественные и
неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли; частота
неизвестна — кровотечение из опухоли/некроз опухоли*.

Нарушения со стороны крови и
лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто —
панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения,
угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко —
гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия.

Нарушения со стороны иммунной
системы: частота
неизвестна — анафилактический шок*.

Нарушения метаболизма и питания:
часто — анорексия;
нечасто — гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита,
обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия,
гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Психические нарушения: часто — бессонница, нечасто — депрессия,
снижение либидо, тревожность; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль²,
часто — головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия;
нечасто — мигрень, сонливость, потеря сознания, периферическая нейропатия,
ухудшение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, кровоизлияние в
мозг; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного
нерва; частота неизвестна — отек головного мозга*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек век, усиление
слезоотделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз,
нечеткость зрения; нечасто — ощущение раздражения в глазах, боль в глазах,
орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит,
макулярный отек; редко — катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва;
частота неизвестна — кровоизлияние в стекловидное тело*.

Нарушения со стороны органа слуха и
лабиринта: нечасто —
вертиго, звон в ушах, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — пальпитация, тахикардия,
застойная сердечная недостаточность³, отек легких; редко — аритмия,
фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия,
перикардиальный выпот; частота неизвестна — перикардит*, тампонада сердца*.

Нарушения со стороны сосудов⁴: часто — ощущение прилива крови,
геморрагии; нечасто — гипертензия, гематомы, субдуральная гематома, ощущение
холода в конечностях, артериальная гипотензия, феномен Рейно; частота
неизвестна — тромбоз/эмболия*.

Нарушения со стороны дыхательной
системы, органов грудной клетки и средостения: часто — диспноэ, носовое
кровотечение, кашель; нечасто — плевральный выпот⁵,
фаринго-ларингеальная боль, фарингит; редко — боль в груди, фиброз легких,
легочная гипертензия, легочное кровотечение; частота неизвестна — острая
дыхательная недостаточность¹⁰*, интерстициальная болезнь легких*.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — тошнота, диарея,
рвота, диспепсия, боль в животе⁶; часто — метеоризм, вздутие живота,
гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто —
стоматит, язвы ротовой полости, кровотечения из желудочно-кишечного тракта⁷,
отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит,
дисфагия, панкреатит; редко — колит, кишечная непроходимость, воспалительные
процессы в кишечнике; частота неизвестна — непроходимость кишечника*,
перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка
(GAVE)*.

Нарушения со стороны печени и
желчевыводящей системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов; нечасто —
гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко — печеночная недостаточность⁸,
некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных
тканей: очень часто
— периорбитальный отек, дерматит/экзема/высыпание; часто — зуд, отек лица,
сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция
фоточувствительности; нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенная
потливость, уртикарии, экхимоз, повышенная склонность к кровоизлияниям,
гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей,
фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные
высыпания; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита),
изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь,
мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром
Стивенса-Джонсона, острое генерализованное экзантематозное пустулезное высыпание;
частота неизвестна — ладонно-подошвенная эритродизестезия*, лихеноидный
кератоз*, лишай Вильсона*, токсидермальный некролиз*, лекарственная кожная
реакция*, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)*,
псевдопорфирия*.

Нарушения со стороны мышечной,
скелетной и соединительной ткани: очень часто — мышечный спазм и судороги, боль в мышцах и
костях, в том числе миалгия¹², артралгия, боль в костях⁹;
часто — припухлость суставов; нечасто — скованность в суставах и мышцах; редко
— мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна — аваскулярный
некроз головки бедренной кости*, задержка роста у детей*.

Нарушения со стороны почек и
мочевыводящих путей:
нечасто — боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность,
повышенная частота мочеиспусканий; частота неизвестна — хроническая почечная
недостаточность.

Нарушения со стороны репродуктивной
системы и молочных желез: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение
менструального цикла, нарушение половой функции, боль в сосках, увеличение
молочных желез, отек мошонки; редко — геморрагическое желтое
тело/геморрагическая киста яичника.

Общие нарушения и реакции в месте
введения: очень
часто — задержка жидкости и отек, утомляемость; часто — слабость, повышение
температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто — боль в груди, недомогание.

Лабораторные и инструментальные
данные: очень часто
— увеличение массы тела; часто — снижение массы тела; нечасто — повышение
креатинина в крови, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение
лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови; редко —
повышение амилазы в крови.

* Об этих реакциях сообщалось главным
образом в период постмаркетингового исследования. Они включают в себя отчеты о
спонтанных сообщениях, а также о серьезных неблагоприятных реакциях,
зарегистрированных во время текущих исследований, программ расширенного
доступа, клинико-фармакологических исследований и эксплоративных исследований
по неодобренным показателям. Поскольку об этих реакциях сообщалось на популяции
неизвестного размера выборки, невозможно надежно оценить их частоту и
подтвердить причинную связь с иматинибом.

1 О пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированным
ХМЛ и у пациентов с GIST.

2 О головной
боли чаще всего сообщалось у пациентов с GIST.

3 На основе расчета пациенто-лет, кардиологические явления,
включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с
трансформированным ХМЛ по сравнению с пациентами с хроническим ХМЛ.

4 Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов с GIST,
а кровотечения (гематома, геморрагия) — у пациентов с GIST и трансформированным
ХМЛ (в фазе акселерации и в фазе бластного криза) по сравнению с пациентами с
хроническим ХМЛ.

5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с GIST и у
пациентов с трансформированным ХМЛ (в фазе акселерации и в фазе бластного
криза), чем у пациентов с хроническим ХМЛ.

6+7 Боль в животе и кровотечение из
желудочно-кишечного тракта чаще всего наблюдались у пациентов с GIST.

8 Сообщалось о нескольких смертельных случаях при печеночной
недостаточности и некрозе печени.

9 Скелетно-мышечная боль и связанные с ней реакции
наблюдались у пациентов с ХМЛ чаще, чем у пациентов с GIST.

10 Сообщалось о смертельных исходах у пациентов с
прогрессирующим заболеванием, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и
другими серьезными состояниями.

11 Сообщалось о реактивации вируса гепатита В в связи с
приемом ингибиторов активности тирозинкиназ Всr-Аbl. Несколько неблагоприятных случаев
связаны с развитием острой печеночной недостаточности или фульминантного
гепатита, что привело трансплантации печени или летальному исходу.

12 Скелетно-мышечная боль во время лечения иматинибом или после
прекращения терапии наблюдалась в постмаркетинговый период.

Отклонения в результатах лабораторных
анализов

Гематология

Во всех клинических исследованиях при
высоких дозах иматиниба ≥750 мг при лечении ХМЛ, с высокой частотой
(исследование фазы I) развивалась цитопения, в частности нейропения и тромбоцитопения. Тем не
менее, частота выявления цитопении находилась в зависимости от стадии
заболевания, частота проявления нейтропении 3 или 4 степени (АКН<1,0х10⁹/л)
и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 х10⁹/л) в 4-6 раз
выше при бластном кризе и ускоренной фазе (59-64% и 44-63% для нейтропении и
тромбоцитопении, соответственно) по сравнению с показателями у пациентов с
первично диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропении и 8,9%
тромбоцитопении). При первично диагностированной хронической фазе ХМЛ
нейтропения (АКН <0,5 х10⁹/л) и тромбоцитопения (<10 х10⁹/л)
4 степени наблюдались у 3,6% и у <1% пациентов, соответственно. Медиана продолжительности
случаев проявления нейтропении и тромбоцитопении обычно находилась в диапазоне
от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти события обычно
регулируются либо уменьшением дозы, либо приостановкой терапии иматинибом, в
редких случаях может потребоваться прекращение лечения. В случае ХМЛ у
пациентов детского возраста наиболее часто наблюдаемыми токсическими явлениями
были цитопения 3 или 4 степени, включающая нейтропению, тромбоцитопению и
анемию. Эти явления, как правило, возникали в течение первых нескольких месяцев
терапии.

В исследовании у пациентов с
неоперабельным и/или метастатическим GIST, сообщалось об анемии 3 и 4 степени в
5,4% и 0,7% случаях, соответственно, которые могут быть связаны с
желудочно-кишечными кровотечениями или внутриопухолевыми кровотечениями.
Нейтропения 3 и 4 степени была выявлена у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно,
тромбоцитопения 3 степени у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не
развилась тромбоцитопения 4 степени. Уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов
встречалось, главным образом, в течение первых 6 недель терапии, с величинами
остающимися относительно стабильными впоследствии.

Биохимия

У пациентов с ХМЛ наблюдалось
выраженное повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) и, как
правило, устранялось за счет уменьшения дозы или приостановки терапии (медиана
длительности этих случаев составляла приблизительно одну неделю). Лечение было
окончательно прекращено из-за лабораторных нарушений печени менее чем у 1%
пациентов с ХМЛ. У пациентов с GIST в 6,8% случаев наблюдалось повышение уровня
АЛТ (аланинаминотрансферазы) и в 4,8% повышение 3 и 4 степени уровня ACT
(аспартатаминотрансферазы). Повышение билирубина наблюдалось менее, чем в 3%
случаев.

Наблюдались случаи цитолитического и
холестатического гепатита и печеночной недостаточности; в некоторых случаях
исход был смертельным, включая 1 пациента, принявшего большую дозу
парацетамола.

Описание отдельных нежелательных
реакций

Реактивация вируса гепатита В

О реактивации гепатита В сообщалось в
связи с BCR-ABL тирозинкиназными ингибиторами. В некоторых случаях возникала
острая печеночная недостаточность или молниеносный гепатит, приводящий к
трансплантации печени или летальному исходу (см. раздел Меры предосторожности).

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо
нежелательные реакции, проконсультируйтесь с Вашим врачом. Данная рекомендация
распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не
перечисленные в листке-вкладыше. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете
получить больше сведений о безопасности препарата.

Повышенная чувствительность к
иматиниба мезилату или любому другому компоненту лекарственного средства.

Детский возраст до 2-х лет.

Информация о случаях приема препарата
в дозах, превышающих терапевтические, ограничена.

Сообщалось (спонтанно или упоминалось
в литературе) о единичных случаях передозировки иматинибом. Как правило,
последствия, о которых сообщалось в таких случаях, были обратимыми. В случае
передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую
поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как
«улучшение» или «исчезновение симптомов». Сообщалось о следующих явлениях при
разных диапазонах доз:

Взрослые

1200-1600 мг (длительность приема от
1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, опухание,
утомление, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе,
головная боль, снижение аппетита.

1800-3200 мг (вплоть до 3200 мг
ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня
креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, боль в желудочно-кишечном
тракте.

6400 мг (однократно): по данным
литературы описан единственный случай у 1 пациента, у которого отмечались
тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, отечность лица, снижение числа
нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

8-10 г (однократно): сообщалось о
рвоте и боли в желудочно-кишечном тракте.

Дети

400 мг (однократный прием): рвота,
диарея и анорексия (1 случай у ребенка в возрасте 3-х лет).

980 мг (однократно): снижение числа
лейкоцитов и диарея (1 случай у ребенка в возрасте 3-х лет).

Лечение: в случае передозировки необходимо
установить наблюдение за пациентом и назначить соответствующую поддерживающую
терапию.

При назначении Иматиниба одновременно
с другими лекарственными средствами существует потенциальный риск лекарственных
взаимодействий. Следует соблюдать осторожность при применении Иматиниба с
ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми
макролидами, субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например,
циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил,
алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и
другими производными кумарина (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).

При одновременном применении
иматиниба с лекарственными средствами, которые индуцируют CYP3A4 (например,
дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или
зверобоем продырявленным — Hypericum perforatum), экспозиция иматиниба
может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности
терапии. Таким образом, одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 и
иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз

Сообщалось о клинических случаях
развития гипотиреоза у пациентов, получавших заместительную терапию
левотироксином после тиреоидектомии при проведении сочетанной терапии
иматинибом. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень
тиреотропного гормона.

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба осуществляется в
основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с
нарушением функции печени (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует
тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных
ферментов. Следует отметить, что у пациентов с GIST возможно развитие
метастазов в печени, что может привести к нарушению функции печени.

При
применении иматиниба отмечались случаи поражения печени, включая печеночную
недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии препаратом Гливек
с высокими дозами химиотерапевтических препаратов выявляли серьезные нарушения
функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем,
что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки
жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки)
сообщалось примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленным ХМЛ, которые
применяли иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно контролировать массу тела
пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести
тщательное обследование и при необходимости назначить соответствующие
поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических испытаний
выявлена повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и
пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать
осторожность по отношению к пациентам с нарушением функции сердца.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует внимательно контролировать
пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска возникновения сердечной или
почечной недостаточности в анамнезе; пациентов с признаками или симптомами
сердечной или почечной недостаточности нужно обследовать и назначить лечение.

У пациентов с синдромом
гиперэозинофилии (HES) и скрытой эозинофильной инфильтрацией миокарда отдельные
случаи развития кардиогенного шока/нарушения функции левого желудочка были
связаны с дегрануляцией эозинофилов в начале лечения иматинибом. Сообщалось,
что при назначении системных стероидов, использовании систем поддержания
кровообращения и при временном прекращении приема иматиниба такие состояния
носили обратимый характер. Поскольку побочные реакции со стороны сердца при
применении иматиниба выявляли нечасто, следует тщательно оценить пользу/риск
терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ до начала лечения.

Миелодиспластические/миелопролиферативные
заболевания с перестройкой генов PDGFR, возможно, были связаны с высоким
уровнем эозинофилов. У пациентов с HES/CEL и у пациентов с MDS/MPD,
ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом
следует контролировать ЭКГ и определять уровень тропонина в сыворотке крови.
Если отмечаются патологические изменения, рекомендуется наблюдение кардиолога и
профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2
недель как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечное кровотечение

В исследованиях у пациентов с
неоперабельными и/или метастатическими GIST сообщалось о желудочно-кишечных и
внутриопухолевых кровотечениях. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы
предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения
свертываемости крови), которые относят пациентов с GIST в группу высокого риска
возникновения любого типа кровотечения. Поскольку увеличение кровоснабжения и
склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического
течения GIST, следует применять стандартную практику и процедуры для
мониторинга и ведения всех пациентов с кровотечением.

В постмаркетинговый период сообщалось
о желудочной антральной сосудистой эктазии (GAVE) как редкой причине
желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими
заболеваниями. При необходимости следует рассмотреть целесообразность
прекращения лечения иматинибом.

Синдром лизиса опухоли

В виду возможного развития синдрома лизиса опухоли, перед
началом терапии иматинибом следует осуществить коррекцию клинически значимой
дегидратации и купировать высокие уровни мочевой кислоты.

Реактивация вируса гепатита В

Реактивация вируса гепатита В у
пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила
после применения этими пациентами ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. В некоторых случаях развивалась
острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, которые приводили
к трансплантации печени или летальному исходу. Пациенты должны быть обследованы
на инфицированность вирусом гепатита В до начала лечения Иматинибом. Пациентов
с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В
(включая активное заболевание), выявленными до начала лечения, а также
пациентов, у которых получен положительный результат серологического
исследования на вирус гепатита В в ходе лечения, следует направлять на
консультацию к специалисту по заболеваниям печени, имеющего опыт лечения
гепатита В. У носителей вируса гепатита В, которым требуется лечение
Иматинибом, следует проводить тщательный мониторинг в отношении признаков и
симптомов активной фазы инфекции гепатита В на протяжении всего курса лечения и
в течение нескольких месяцев после его окончания.

Фототоксичность

Следует избегать или сводить к
минимуму воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности,
связанной с лечением иматинибом. Пациенты должны использовать меры защиты,
такие как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким фактором защиты от
солнца (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL
ассоциированы с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные
сообщения при применении иматиниба. Если у пациента, получающего иматиниб,
возникают лабораторные или клинические данные, связанные с ТМА, следует
прекратить лечение и выполнить тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS
13 и определение антител к AD AMTS 13. Если титр антител к ADAMTS13 повышен на
фоне низкой активности ADAMTS13, лечение иматинибом не следует возобновлять.

Лабораторные тесты

Во время терапии следует
систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При
применении иматиниба у пациентов с ХМЛ наблюдались нейтропения и
тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При
бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще,
чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных
явлений рекомендуется временно отменить иматиниб или снизить его дозу, как
указано в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов, которые принимают
Иматиниб, необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы,
билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов
с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше, чем у
людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня
альфа-кислого гликопротеина (белок, который связывается с иматинибом) в плазме
крови. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную
начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с нарушением функции
почек тяжелой степени. При непереносимости дозу следует снизить (см. раздел «Способ
применения и дозы»).

Длительное
лечение иматинибом может быть связано с клинически значимым снижением функции
почек. Поэтому следует провести оценку функции почек до начала лечения
иматинибом и тщательно ее контролировать во время терапии, уделяя особое
внимание тем пациентам, у которых имеются факторы риска нарушения функции
почек. Если выявлено нарушение функции почек, следует назначить адекватное
лечение в соответствии со стандартными протоколами лечения.

Дети и подростки

Сообщалось о задержке роста,
наблюдавшейся среди детей и детей подросткового возраста, получавших иматиниб.
В обсервационном исследовании в педиатрической популяции с ХМЛ статистически
значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) показателей
стандартного отклонения для среднего роста после 12 и 24 месяцев лечения было
зарегистрировано в двух небольших подгруппах независимо от пубертатного статуса
или пола. Рекомендуется тщательно контролировать динамику роста у детей при
лечении иматинибом.

Лекарственные средства, которые могут
повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Лекарственные средства, ингибирующие
активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например, ингибиторы протеазы,
такие как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир,
нелфинавир, боцепревир; противогрибковые средства группы азолов, включая
кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, определенные макролиды,
такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), способны снижать метаболизм
и увеличивать концентрации иматиниба. Наблюдалось значительное повышение
экспозиции (среднее С_max и AUC иматиниба на 26% и 40%,
соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с
разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью
назначать Иматиниб одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут
снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Лекарственные средства, являющиеся
индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин,
рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя
продырявленного (Hypericum perforatum)), могут значительно снижать
концентрацию иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск
неэффективности лечения. При предварительном назначении многократных доз
рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым назначением иматиниба в дозе 400
мг, наблюдалось снижение С_max и AUC_(0-∞) на 54% и 74%
соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без
назначения рифампицина. Подобные результаты отмечали у пациентов со
злокачественной опухолью — глиомой, получавших иматиниб при применении энзим-
индуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин,
окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73% по
сравнению с пациентами, не принимавшими энзим-индуцирующих
противоэпилептических средств. Следует избегать одновременного применения
рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в
плазме крови может изменяться при применении иматиниба

Иматиниб увеличивает С_max и AUC симвастатина (CYP3A4
субстрата) в 2 и 3,5 раза соответственно вследствие ингибирования CYP3A4
иматинибом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении
Иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон
терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус,
сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин,
бортезомиб, доцетаксел и хинидин). Иматиниб может повышать концентрацию в
плазме других лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4 (например,
триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов,
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, т.е. статины).

Ввиду известного повышенного риска
развития кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия)
пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, должны принимать
низкомолекулярный или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких
как варфарин.

В условиях in vitro иматиниб
ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях,
которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки
проявляет слабое ингибирующее влияние на СУР2В6-опосредованный метаболизм
метопролола с повышением С_max и AUC метопролола приблизительно на
23% (90% доверительный интервал: 1,16-1,30). Коррекции дозы не требуется при
одновременном назначении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется
соблюдать осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим
окном, таких как метопролол. Для пациентов, принимающих метопролол, следует
рассмотреть вопрос клинического мониторинга. In vitro иматиниб
ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki-значение — 58,5 мкмоль/л).

Такое торможение не отмечено in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Более
высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучали.

Таким образом, при одновременном
применении высоких доз иматиниба и парацетомола необходимо соблюдать
осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии,
принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться
при одновременном применении иматиниба. В таких случаях рекомендуется соблюдать
осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время
неизвестен.

Существует клинический опыт
одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph⁺
ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для
иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Возможно
увеличение выраженности побочных явлений иматиниба — гепатотоксичность,
миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием
L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким
образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер
предосторожности.

Во время терапии иматинибом женщинам
репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Беременность

Данные о применении иматиниба у
беременных ограничены. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах
и врожденных аномалиях у детей, чьи матери принимали иматиниб. Однако
исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный
риск для плода неизвестен. Препарат не следует применять в период беременности,
за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для
плода. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо
проинформировать о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью

Информация по экскреции иматиниба в
грудное молоко ограничена. В исследованиях с участием двух кормящих грудью
женщин установили, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в
грудное молоко. Отношение концентраций в плазме и молоке равно 0,5 для
иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном
распределении метаболита в молоко. Учитывая объединенную концентрацию иматиниба
и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая
экспозиция ожидается низкой (около 10% терапевтической дозы). Однако поскольку
влияние экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины,
применяющие иматиниб, не должны кормить грудью.

Фертильность

В ходе доклинических исследований
фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследований с участием
пациентов, получающих иматиниб для изучения влияния препарата на фертильность и
гаметогенез, не проводили. Если для пациента является актуальным вопрос влияния
иматиниба на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Пациенты должны знать о возможности
развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или
сонливость при применении иматиниба. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность
при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По 21 капсуле в контурную ячейковую
упаковку. 3 или 6 конкурных ячейковых упаковок с инструкцией по медицинскому
применению помещают в пачку картонную.

В защищенном от влаги месте, при
температуре не выше 25°С. Список А. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту.

Предприятие-производитель

Государственное предприятие

«АКАДЕМФАРМ»

220141, г. Минск, ул. академика
В.Ф.Купревича,

д. 5, корп. 3, Республика Беларусь,

тел./факс 8(017) 268-63-64

Для сообщения о нежелательных
реакциях на сайте производителя http://academpharm.by представлена электронная форма обращения.

Источник

Иматиниб (Imatinib)

💊 Состав препарата Иматиниб

✅ Применение препарата Иматиниб

Описание активных компонентов препарата

Иматиниб
(Imatinib)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.04.10

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Иматиниб

Таб., покрытые оболочкой, 400 мг: 30, 50, 100 или 120 шт.

рег. №: ЛП-004769
от 29.03.18
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Иматиниб

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до оранжевого с коричневым оттенком цвета, продолговатые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки от белого до светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный — 5 мг, гипромеллоза — 10 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 100 мг, кросповидон — 75 мг, кроскармеллоза натрия — 75 мг, магния стеарат — 7 мг.

Состав оболочки: пленочное покрытие Опадрай желтый 04F52022, состоящее из: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный.

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (5) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (10) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (12) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.

В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что иматиниб обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.

Фармакокинетика

После приема внутрь биодоступность в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение C_max на 11%, AUC — на 7.4%) и замедление скорости абсорбции (удлинение T_max на 1.5 ч).

При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16% от AUC иматиниба.

После приема внутрь¹⁴C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.

T_1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч.

При нарушении функции печени возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.

Показания активных веществ препарата

Иматиниб

Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых; Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых; впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией; рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии; миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов; системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом; гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой; неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов; адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по c-Kit (CD117); неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Внутрь. Дозу, схему применения и продолжительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и возраста пациента.

Побочное действие

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — опоясывающий герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микоз.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия

Со стороны обмена веществ: очень часто — увеличение массы тела; часто — анорексия, снижение массы тела; нечасто — гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, снижение либидо, тревога; редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто — мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы, кровоизлияния; нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, повышение или снижение АД, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печеночная недостаточность, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, многоформная эритема, лейкопластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии и артралгии, боль в костях; часто — припухание суставов; нечасто — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — боли в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Со стороны организма в целом: очень часто — задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто — повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ, ЛДГ; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к иматинибу; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (эффективность и безопасность не установлены) до 1 года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, до 2 лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью: пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью; пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек; пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности; при проведении регулярной процедуры гемодиализа; при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4. препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; при одновременном применении с парацетамолом, варфарином.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Применение у детей

Иматиниб противопоказан к применению в возрасте до 1 года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом; до 2 лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом; до 18 лет по остальным показаниям.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Особые указания

При применении иматиниба отмечались случаи выраженной задержки жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом, и/или начать применение диуретиков.

При применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении; эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Может возникнуть необходимость во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы иматиниба.

При применении иматиниба рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). При применении у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов.

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.

Имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия. Следует регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение.

У пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями и высоким количеством эозинофилов следует проводить ЭКГ и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и другие) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABLтирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

Перед началом терапии иматинибом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам при проявлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении иманитиба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами вирусной протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении иматиниба с препаратами ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, примидон), может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение C_max и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При одновременном применении с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и других.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Зарегистрированы случаи фатальной печеночной недостаточности при приеме иматиниба одновременно с парацетамолом.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Генфатиниб
(Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A., Аргентина)

Глемихиб^®
(SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Индия)

Гливек^®
(NOVARTIS PHARMA, Швейцария)

Иматиб
(ФАРМ-СИНТЕЗ, Россия)

Иматиниб
(АрСиАй СИНТЕЗ, Россия)

Иматиниб
(НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ, Россия)

Иматиниб
(АТОЛЛ, Россия)

Иматиниб
(ДЖОДАС ЭКСПОИМ, Россия)

Иматиниб Гриндекс
(ГРИНДЕКС, Латвия)

Иматиниб Д-р Редди`с
(Dr. Reddy`s Laboratories, Индия)

Все аналоги

Источник

Содержание

Структурная формула
Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Иматиниб
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Иматиниб
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Иматиниб
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Иматиниб

Структурная формула

Русское название

Иматиниб

Английское название

Imatinib

Латинское название

Imatinibum (род. Imatinibi)

Химическое название

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамид (и в виде мезилата)

Брутто формула

C₂₉H₃₁N₇O

Фармакологическая группа вещества Иматиниб

Нозологическая классификация

Код CAS

152459-95-5

Фармакологическое действие

—

противоопухолевое.

Характеристика

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Молекулярная масса 589,7.

Фармакология

Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз Bcr-Abl-позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). В исследованиях по образованию колоний, проведенных ex vivo на пробах периферической крови и костного мозга показано, что иматиниб ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные от больных хроническим миелолейкозом. В исследованиях in vivo ингибирует опухолевый рост Bcr-Abl мышиных миелоидных клеток, подвергшихся трансфекции, и Bcr-Abl-позитивных лейкозных линий, полученных от больных хроническим миелолейкозом при бластном кризе. Иматиниб ингибирует также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-kit (Kit, CD117), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих c-kit мутации.

Фармакокинетика иматиниба мезилата оценивалась у здоровых добровольцев и в популяционных фармакокинетических исследованиях с включением свыше 900 пациентов.

После приема внутрь иматиниб хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. C_max достигается в течение 2–4 ч. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином) — 95%. Значение AUC иматиниба увеличивается пропорционально повышению дозы в диапазоне доз 25–1000 мг. При приеме повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется. Равновесная концентрация в 1,5–2,5 раза превышает исходную концентрацию. Метаболизируется в печени преимущественно при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома P450 с образованием основного активного метаболита — N-деметилированного производного пиперазина (величина AUC метаболита составляет 15% AUC иматиниба). Показано in vitro, что активность метаболита сравнима с активностью иматиниба. Другие изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) принимают незначительное участие в метаболизме иматиниба. Т_1/2 составляет 18 ч для иматиниба и 40 ч — для его активного метаболита. После приема внутрь ¹⁴C-меченого иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с фекалиями (68%), главным образом в виде метаболитов, 13% — с мочой; в неизмененном виде — 25% (5% — с мочой, 20% — с фекалиями). Клиренс у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг — 8 л/ч, у пациентов старше 50 лет и массой тела 100 кг — 14 л/ч. Вариабельность клиренса (40%) не является основанием для коррекции дозы, но требует наблюдения за пациентами во избежание интоксикации.

У детей, как и у взрослых, иматиниб после приема внутрь быстро абсорбируется, Т_max — 2–4 ч. Величина AUC у детей при приеме в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых при приеме в дозе 400 мг. Сравнение значений AUC_{0–24 ч} на 8-й по сравнению с 1-м днем при дозировке 260 и 340 мг/м² выявило кумуляцию в 1,5 и 2,2 раза соответственно после повторного приема.

По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат применяется в педиатрической практике для лечения детей с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе миелолейкоза при рецидиве после трансплантации стволовых клеток или при резистентности к лечению интерфероном альфа (ИФН). Эффективность и безопасность иматиниба мезилата продемонстрирована только у этих пациентов. Нет данных о применении у детей до 3 лет. Нет контролируемых испытаний у педиатрических пациентов, подтверждающих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или повышение выживаемости.

В одном открытом исследовании было обследовано 14 пациентов с ХМЛ в возрасте 3–20 лет: 3–11 лет (n=3), 12–18 (n=9), старше 18 лет (n=2). В исследуемом диапазоне доз 260–570 мг/м²/сут у детей, чьи цитогенетические данные были доступны (n=13) наблюдался цитогенетический ответ различной степени выраженности.

Во втором исследовании у детей с ХМЛ полный цитогенетический ответ наблюдался у 2 из 3 пациентов при дозах 242–257 мг/м²/сут.

По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат показан также для лечения пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у взрослых пациентов (СОЖКТ). Проведено открытое многоцентровое исследование (n=147) у пациентов 18–83 лет. Эффективность иматиниба мезилата основывается на объективной частоте ответа на лечение. Нет контролируемых испытаний, демонстрирующих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или увеличение выживаемости.

Применение вещества Иматиниб

Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Категория действия на плод по FDA — D.

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (примерно 1/2 МРДЧ — 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (примерно 1/3 МРДЧ — 800 мг/сут) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 мес. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Так, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме. Установлено, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, равной 30% материнской дозы, в пересчете на площадь поверхности тела. Неизвестно, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

Побочные действия вещества Иматиниб

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с терапией иматинибом, были отеки, тошнота и рвота, миалгия и мышечный спазм, диарея, сыпь. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 мг/сут), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ?10% пациентов.

Таблица

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

Побочные эффекты	Миелоидный бластный криз (n=260)	Фаза обострения (n=235)	Хроническая фаза, неудача лечения ИФН (n=532)
Любая степень тяжести (%)	3/4 степень тяжести (%)	Любая степень тяжести (%)	3/4 степень тяжести (%)	Любая степень тяжести (%)	3/4 степень тяжести (%)
Задержка жидкости	72	11	76	6	69	4
— периферические отеки	66	6	74	3	67	2
— другие эффекты, связанные с задержкой жидкости*	22	6	15	4	7	2
Тошнота	71	5	73	5	63	3
Мышечный спазм	28	1	47	0,4	62	2
Рвота	54	4	58	3	36	2
Диарея	43	4	57	5	48	3
Геморрагия	53	19	49	11	30	2
— ЦНС геморрагия	9	7	3	3	2	1
— ЖКТ геморрагия	8	4	6	5	2	0,4
Костно-мышечная боль	42	9	49	9	38	2
Усталость	30	4	46	4	48	1
Кожная сыпь	36	5	47	5	47	3
Повышенная температура тела	41	7	41	8	21	2
Артралгия	25	5	34	6	40	1
Головная боль	27	5	32	2	36	0,6
Абдоминальная боль	30	6	33	4	32	1
Повышение массы тела	5	1	17	5	32	7
Кашель	14	0,8	27	0,9	20	0
Диспепсия	12	0	22	0	27	0
Миалгия	9	0	24	2	27	0,2
Назофарингит	10	0	17	0	22	0,2
Астения	18	5	21	5	15	0,2
Диспноэ	15	4	21	7	12	0,9
Инфекции верхних дыхательных путей	3	0	12	0,4	19	0
Анорексия	14	2	17	2	7	0
Ночные поты	13	0,8	17	1	14	0,2
Запор	16	2	16	0,9	9	0,4
Головокружение	12	0,4	13	0	16	0,2
Фарингит	10	0	12	0	15	0
Инсомния	10	0	14	0	14	0,2
Зуд	8	1	14	0,9	14	0,8
Гипокалиемия	13	4	9	2	6	0,8
Пневмония	13	7	10	7	4	1
Тревога	8	0,8	12	0	8	0,4
Гепатотоксичность	10	5	12	6	6	3
Озноб	10	0	12	0,4	10	0
Боль в груди	7	2	10	0,4	11	0,8
Грипп	0,8	0,4	6	0	11	0,2
Синусит	4	0,4	11	0,4	9	0,4

* Другие эффекты, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, асцит, отек легких, перикардиальный выпот, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (?750 мг) дозах (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3–4 степени (3 степень: число нейтрофилов ?0,5–1,0·10⁹/л, 4 степень: число нейтрофилов <0,5·10⁹/л) и тромбоцитопении (3 степень: число тромбоцитов ?10–50·10⁹/л, 4 степень: число тромбоцитов <10·10⁹/л) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Гепатотоксичность. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 нед). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся у 39 детей, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ?65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, головная боль, тошнота, озноб, рвота, сыпь, усталость. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Взаимодействие

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. симвастатин, циклоспорин, пимозид), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Показано, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_max и AUC увеличивались на 26 и 40% соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

В исследованиях in vitro показано, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K_i=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

Передозировка

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (степень тяжести 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (степень тяжести 2), повышении уровня билирубина (степень тяжести 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 мг в течение 6 дней. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 нед. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 мг, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг/сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Способ применения и дозы

Внутрь (во время еды, запивая полным стаканом воды), 1 раз в сутки.

Взрослым, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 мг, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 мг. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 мг/сут, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 мг/сут (по 400 мг 2 раза в сутки). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/л, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/л, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/л), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 мг/сут); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 мг/сут. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 мг/сут) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 мг; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 нед, дозу уменьшают до 300 мг; если цитопения продолжается до 4 нед, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/л, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/л), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 мг/сут.

При нарушении функции печени (увеличение концентрации билирубина в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, активности печеночных трансаминаз — в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) лечение прекращают, пока значения показателей не снизятся до <1,5 и <2,5 соответственно. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 до 300 мг и с 600 до 400 мг.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (мг/м²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 и 600 мг).

Меры предосторожности

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (см. «Побочные действия»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.

Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (см. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Следует иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (см. «Способ применения и дозы»).

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

Источники информации

Physicians Desk Reference.- 59-th ed.- Thomson PDR.- 2005.- P. 2320–2325.

Торговые названия с действующим веществом Иматиниб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Гливек®	от 10700.00 до 12765.00
Филахромин®	4870.00

Источник

Состав

Форма выпуска

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Данные исследования фармакокинетики

Показания к применению

Противопоказания

Побочные действия

Иматиниб, инструкция по применению (способ и дозировка)

Терапия на стадии ремиссии

Обострение или бластный криз

Расчет дозировки для детей

Передозировка

Лечение

Взаимодействие

Условия продажи

Условия хранения

Срок годности

При беременности и лактации

Аналоги

Отзывы об Иматинибе

Цена Иматиниба, где купить

ЛюксФарма* специальное предложение

Регистрационный номер

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Показания:

Противопоказания:

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Побочные эффекты:

Передозировка:

Взаимодействие:

Особые указания:

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Условия хранения:

Срок годности:

Условия отпуска

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Комментарии

Иматиниб (Imatinib)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Иматиниб

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Иматиниб

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Содержание

Структурная формула

Русское название

Английское название

Латинское название

Химическое название

Брутто формула

Фармакологическая группа вещества Иматиниб

Нозологическая классификация

Код CAS

Фармакологическое действие

Характеристика

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Иматиниб

Показания активных веществ препарата

Иматиниб