Ивабрадин инструкция по применению цена отзывы для чего назначают взрослым

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата последней актуализации: 04.02.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Механизм действия

Ивабрадин — селективный ингибитор управляемых циклическими нуклеотидами гиперполяризационно активируемых If-каналов, который снижает спонтанную пейсмекерную активность сердечного синусного узла, что приводит к снижению ЧСС без влияния на реполяризацию желудочков и сократительную способность миокарда. В клинических электрофизиологических исследованиях кардиальные эффекты были наиболее выражены в синоатриальном узле, но имело место удлинение интервала AH, как и удлинение интервала PR.

Ивабрадин также может ингибировать Ih-каналы сетчатки, участвующие в снижении ее реакции на яркие световые раздражители. При триггерных обстоятельствах (например, быстрое изменение яркости) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином может лежать в основе световых феноменов, наблюдаемых у пациентов. Эти явления (фосфены) описываются как кратковременное повышение яркости в ограниченной области поля зрения (см. «Побочные действия»).

Фармакодинамика

Ивабрадин вызывает дозозависимое снижение ЧСС. Величина эффекта зависит от исходной ЧСС (т.е. большее снижение происходит у субъектов с более высокой исходной ЧСС). В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и во время физической нагрузки. Анализ снижения ЧСС в зависимости от дозы указывает на наличие эффекта плато при приеме дозах >20 мг 2 раза в день. В исследовании с участием пациентов с ранее существовавшим заболеванием проводящей системы (АV-блокада первой или второй степени или блокада левой или правой ножки пучка Гиса), требующих проведения  электрофизиологического обследования, в/в введение ивабрадина (0,2 мг/кг) замедляло общую ЧСС примерно на 15 уд./мин и увеличивало интервалы PR (29 мс) и AH (27 мс).

Ивабрадин не оказывает отрицательного инотропного действия. Ивабрадин увеличивает нескорректированный интервал QT с замедлением ЧСС, но не влияет на корригированное удлинение интервала QT.

Обратимые изменения функции сетчатки наблюдались у собак, получавших перорально ивабрадин в суммарных дозах 2; 7 или 24 мг/кг/сут (приблизительно в 0,6–50 раз больше, чем экспозиция у человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) в течение 52 нед. Функция сетчатки, оцененная с помощью электроретинографии, продемонстрировала снижение реакции колбочковой системы, которая вернулась к исходному состоянию в течение 1 нед после введения дозы и не была связана с повреждением глазных структур, по данным световой микроскопии. Эти данные согласуются с фармакологическим эффектом ивабрадина, связанным с его действием на активируемые гиперполяризацией Ih-каналы в сетчатке глаза, которые гомологичны кардиальным пейсмекерным If-каналам.

Фармакокинетика

C_max и AUC одинаковы для ивабрадина и его метаболита S18982 в растворе для приема внутрь и таблетках при одинаковой дозе.

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема натощак T_max ивабрадина в плазме крови составляет примерно 1 ч. Абсолютная биодоступность ивабрадина при пероральном приеме составляет приблизительно 40% из-за пресистемной элиминации посредством кишечника и печени.

Пища замедляет всасывание примерно на 1 ч и увеличивает экспозицию в плазме на 20–40%. Ивабрадин следует принимать во время еды.

Ивабрадин связывается с белками плазмы примерно на 70%, а V_ss составляет примерно 100 л.

Метаболизм и экскреция

Фармакокинетика ивабрадина при пероральном применении является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления, опосредованного CYP3A4. Основным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), которое по действию равноценно ивабрадину и циркулирует в концентрациях примерно на 40% выше, чем для ивабрадина. N-десметилированное производное также метаболизируется CYP3A4. Уровень ивабрадина в плазме снижается с основным T_1/2 2 ч и эффективным T_1/2 примерно 6 ч.

Общий клиренс ивабрадина составляет 24 л/ч, почечный — примерно 4,2 л/ч, при этом около 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с фекалиями и мочой.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в фармакокинетике (AUC или C_max) у пожилых (≥65 лет), очень пожилых (≥75 лет) людей и в общей популяции пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика ивабрадина была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) оказывает минимальное влияние на фармакокинетику ивабрадина. Нет данных для пациентов с Cl креатинина ниже 15 мл/мин.

Дети. Фармакокинетику ивабрадина и его основного метаболита S18982 оценивали у 70 детей от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией и симптоматической ХСН, принимавших ивабрадин 2 раза в день. Воздействие ивабрадина и метаболита S18982 измеряли после дозирования в расчете на массу тела и титрования дозы до позволяющей снизить ЧСС на 20%, не вызывая брадикардии и/или признаков или симптомов, связанных с брадикардией. Анализы показали, что взаимосвязь между воздействием и снижением ЧСС была одинаковой в возрастных группах детей и взрослых. Устойчивая экспозиция ивабрадина и метаболита S18982 после поддерживающих доз у детей аналогична экспозиции, достигаемой у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших 5 мг 2 раза в день.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не выявлено доказательств канцерогенности ивабрадина при введении его мышам и крысам продолжительностью до 104 нед с пищей. Высокие дозы в этих исследованиях были ассоциированы со средней экспозицией ивабрадина, по меньшей мере в 37 раз превышающей экспозицию у человека (AUC_0–24) при МРДЧ. Ивабрадин показывал отрицательный результат в анализе обратной бактериальной мутации (Эймса), микроядерном анализе на клетках костного мозга in vivo у мышей и крыс, анализе хромосомных аберраций in vivo у крыс и анализе незапланированного синтеза ДНК in vivo у крыс. Результаты анализа хромосомных аберраций in vitro были неоднозначными при концентрациях, примерно в 1500 раз превышающих C_max человека при МРДЧ. Ивабрадин дал положительный результат в анализе на клетках лимфомы мышей и анализе незапланированного синтеза ДНК in vitro в гепатоцитах крыс при концентрациях, более чем в 1500 раз превышающих C_max человека при МРДЧ.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что ивабрадин не влиял на фертильность у самцов и самок крыс при воздействии, в 46–133 превышающем воздействие на человека (AUC_0–24) при МРДЧ.

Клинические исследования

Сердечная недостаточность у взрослых пациентов

Исследование SHIFT по изучению лечения систолической сердечной недостаточности с применением ингибитора If-каналов ивабрадина представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали применение ивабрадина и плацебо у 6558 взрослых пациентов со стабильной сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA, фракцией выброса левого желудочка ≤35% и ЧСС в состояни покоя ≥70 уд./мин. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение не менее 4 нед при соблюдении оптимизированного и стабильного клинического режима, который включал максимально переносимые дозы бета-адреноблокаторов и в большинстве случаев ингибиторов АПФ или АРА II, спиронолактона и диуретиков, иметь задержку жидкости и сведенные к минимум симптомы застойных явлений. Пациенты должны были быть госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в период 12 мес до включения в исследование.

Основной причиной ХСН была ИБС у 68% больных. На исходном уровне примерно 49% рандомизированных субъектов имели II класс, 50% — III класс и 2% — IV класс по NYHA. Средняя фракция выброса левого желудочка составляла 29%. Все пациенты получали ивабрадин в дозе 5 мг (или плацебо) 2 раза в день, и доза была увеличена до 7,5 мг 2 раза в день или снижена до 2,5 мг 2 раза в день для поддержания ЧСС в состоянии покоя в интервале 50–60 уд./мин, в зависимости от переносимости. Первичной конечной точкой была совокупность первого случая госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины.

Большинство пациентов (89%) принимали бета-адреноблокаторы, при этом 26% пациентов получали рекомендованные целевые суточные дозы. Основными причинами для неполучения целевых доз бета-адреноблокаторов в начале исследования были артериальная гипотензия (45% пациентов не достигли целевых значений), повышенная утомляемость (32%), одышка (14%), головокружение (12%), декомпенсация сердечной деятельности в анамнезе (9%) и брадикардия (6%). У 11% пациентов, не получавших бета-адреноблокаторы в начале исследования, основными причинами были ХОБЛ, артериальная гипотензия и астма. Большинство пациентов также получали ингибиторы АПФ и/или АРА II (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые средства (60%). Некоторые пациенты имели имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (3,2%) или устройство сердечной ресинхронизирующей терапии (1,1%). Медиана наблюдения составила 22,9 мес. Через 1 мес 63, 26 и 8% пациентов, получавших ивабрадин, принимали его в дозах 7,5; 5 и 2,5 мг 2 раза в день, тогда как 3% прекратили прием, главным образом из-за брадикардии.

Исследование SHIFT, на основе анализа времени до события (отношение рисков: 0,82; 95% ДИ: 0,75; 0,9; p<0,0001), продемонстрировало способность ивабрадина снижать риск достижения комбинированной конечной точки в виде госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины (таблица 1). Эффект лечения отражал только снижение риска госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности, не выявлено положительного влияния на компонент смертности первичной конечной точки. В общей группе пациентов, получавших лечение, ивабрадин не оказывал статистически значимого влияния на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 1

Частота случаев достижения первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании SHIFT

¹ Субъекты, которые умерли в тот же календарный день, когда произошла их первая госпитализация по поводу ухудшения сердечной недостаточности, учитывались как умершие от сердечно-сосудистой причины.

² Не планировалось проспективно корректировать данные по компонентам первичной комбинированной конечной точки с учетом их множественности.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BEAUTIFUL приняли участие 10917 взрослых пациентов с ИБС, нарушением систолической функции левого желудочка (фракция выброса <40%) и ЧСС в покое ≥60 уд./мин. Пациенты имели стабильные симптомы сердечной недостаточности и/или стенокардии в течение не менее 3 мес и получали традиционные сердечно-сосудистые ЛС в стабильных дозах в течение не менее 1 мес. Терапия бета-адреноблокаторами не требовалась, и протокол не требовал достижения каких-либо конкретных целевых дозировок для пациентов, принимавших бета-адреноблокаторы. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения ивабрадина в начальной дозе 5 мг 2 раза в день с увеличением дозы до 7,5 мг 2 раза в день в зависимости от ЧСС в покое и переносимости или плацебо. Первичная конечная точка была комбинированной и включала время до смерти от сердечно-сосудистого события, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или по поводу впервые возникшей или прогрессирующей сердечной недостаточности. Большинство пациентов относились к II (61,4%) или III (23,2%) классу по NYHA , но ни один из них не относился к IV классу. При медиане наблюдения в течение 19 мес ивабрадин не оказывал существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков 1; 95% ДИ: 0,91; 1,1).

SIGNIFY представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором ивабрадин или плацебо назначали 19102 взрослым пациентам со стабильной ИБС, но без клинически выраженной сердечной недостаточности (I класс по NYHA). Терапия бета-адреноблокаторами не требовалась. Применение ивабрадина начинали с дозы 7,5 мг 2 раза в день, и доза могла быть увеличена до 10 мг 2 раза в день или снижена до 5 мг 2 раза в день для достижения целевой ЧСС от 55 до 60 уд./мин. Первичной конечной точкой была комбинация первого случая либо смерти от сердечно-сосудистого события, либо инфаркта миокарда. При медиане наблюдения 24,1 мес ивабрадин не оказывал существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков 1,08; 95% ДИ: 0,96; 1,2).

Сердечная недостаточность у педиатрических пациентов

Поскольку в исследовании SHIFT ивабрадин продемонстрировал эффективность в улучшении исходов у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, его влияние на ЧСС считалось разумным основанием для вывода о клинических преимуществах его применения у детей с таким заболеванием. Влияние ивабрадина на ЧСС оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием детей с симптоматической дилатационной кардиомиопатией. В исследовании собраны данные о 116 пациентах от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией, синусовым ритмом, сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA/Ross и фракцией выброса левого желудочка ≤45%. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение как минимум 4 нед и получать оптимизированную медикаментозную терапию для достижения ЧСС в покое, соответствующей следующим критериям:

— ≥105 уд./мин в возрастной подгруппе 6–12 мес;

— ≥95 уд./мин в возрастной подгруппе 1–3 года;

— ≥75 уд./мин в возрастной подгруппе 3–5 лет;

— ≥70 уд./мин в возрастной подгруппе от 5 до 18 лет.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения ивабрадина или плацебо. Дозы исследуемого препарата титровали в течение периода от 2 до 8 нед для достижения снижения ЧСС на 20% без индукции брадикардии. Целевое снижение ЧСС было достигнуто в конце периода титрования у значительно большей доли пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с плацебо (72 против 16% соответственно, отношение рисков 15; 95% ДИ: 5; 47). Наблюдалось статистически значимое снижение ЧСС при применении ивабрадина по сравнению с плацебо в конце периода титрования — (−23±11) уд./мин против (−2±12) уд./мин соответственно).

Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению ивабрадина у беременных женщин не проводились. Основываясь на данных, полученных на животных, ивабрадин может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных пероральное введение ивабрадина беременным крысам во время органогенеза в дозе, обеспечивающей 1–3-кратную экспозицию у человека (AUC_0–24) при МРДЧ, приводило к эмбриофетальной токсичности и тератогенности, проявляющейся аномальной формой сердца, межжелудочковым дефектом перегородки и сложными аномалиями первичных артерий. С этими тератогенными эффектами у крыс была связана повышенная постнатальная смертность. У беременных кроликов повышенная постимплантационная потеря была отмечена при воздействии (AUC_0–24), в 5 раз превышающем воздействие на человека при МРДЧ. Более низкие дозы не тестировались на кроликах. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов для указанной популяции неизвестен. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков у населения США в целом составляет от 2 до 4%, а расчетный риск выкидыша составляет от 15 до 20% при клинически подтвержденных беременностях.

Следует предупреждать беременную женщину о потенциальном риске для плода.

Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время применения ивабрадина.

Клиническая значимость материнского и/или эмбриофетального риска, связанного с заболеванием. Ударный объем и ЧСС увеличиваются во время беременности, увеличивая сердечный выброс, особенно в I триместре. Беременные пациентки с фракцией выброса левого желудочка менее 35% при максимально переносимых дозах бета-адреноблокаторов могут быть особенно зависимы от ЧСС для увеличения сердечного выброса. Таким образом, беременных пациенток, которые начинают принимать ивабрадин, особенно в I триместре, следует тщательно наблюдать на предмет дестабилизации ХСН, которая может возникнуть в результате замедления ЧСС. Необходимо проводить мониторинг беременных женщин с ХСН в III триместре беременности на предмет развития преждевременных родов.

Данные, полученные на животных. У беременных крыс пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6–15-й дни беременности) в дозах 2,3; 4,6; 9,3 или 19 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенным эффектам. При дозах ≥2,3 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) наблюдались повышенная внутриутробная и послеродовая смертность и пороки сердца. Тератогенные эффекты, включая дефект межжелудочковой перегородки и сложные аномалии крупных артерий, наблюдались при дозах ≥4,6 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24). У беременных кроликов пероральное введение ивабрадина в период органогенеза (6–18-й дни беременности) в дозах 7; 14 или 28 мг/кг/сут приводило к эмбриотоксичности и тератогенности. Лечение всеми дозами ≥7 мг/кг/сут (эквивалентно воздействию на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) вызывало увеличение постимплантационных потерь. При высокой дозе 28 мг/кг/сут (примерно в 15 раз больше, чем воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24) наблюдалось снижение массы плода и плаценты, а также признаки тератогенного действия (эктродактилия наблюдалась у 2 из 148 плодов из 2 из 18 пометов). В до- и постнатальном исследовании беременные крысы получали ивабрадин перорально в дозах 2,5; 7 или 20 мг/кг/сут с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации. Крысята F1, рожденные этими самками, получали высокую дозу (приблизительно в 15 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ на основе AUC_0–24).

Отсутствует информация о выделение ивабрадина в женское молоко, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Однако исследования на животных показали, что ивабрадин присутствует в молоке крыс. Из-за потенциального риска для младенцев применение ивабрадина при грудном вскармливании не рекомендуется.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сопоставляться ​​с таковой, полученной в другом клиническом исследовании, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Взрослые пациенты с сердечной недостаточностью

Безопасность применения ивабрадина при систолической сердечной недостаточности оценивали у 3260 пациентов, получавших ивабрадин, и 3278 пациентов, получавших плацебо. Средняя продолжительность воздействия ивабрадина составила 21,5 мес. Наиболее часто отмечавшиеся побочные реакции в этом исследовании приведены в таблице 2 (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 2

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% при приеме ивабрадина по сравнению с плацебо, и наблюдавшиеся более чем у 1% пациентов, получавших ивабрадин

Световые феномены (фосфены). Фосфены — явления, описываемые как временное усиление яркости в ограниченной области поля зрения, ореолы, разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные яркие огни или множественные изображения (возбуждение сетчатки). Фосфены обычно вызываются внезапными изменениями интенсивности света. Применение ивабрадина может вызывать такие явления, которые, как считается, опосредованы его влиянием на фоторецепторы сетчатки. Они начинаются обычно в течение первых 2 мес лечения, после чего могут повторяться. Обычно сообщалось о проявлениях от легкой до умеренной степени тяжести, приводящих к прекращению лечения у <1% пациентов, большинство случаев разрешалось во время или после лечения.

Педиатрические пациенты с сердечной недостаточностью

Безопасность применения ивабрадина у детей от 6 мес до 18 лет основана на результатах клинического исследования у пациентов с симптомами сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатией и повышенной ЧСС. В этом исследовании участвовали 73 пациента, получавших ивабрадин в среднем 397 дней, и 42 пациента, получавших плацебо. Брадикардия (симптоматическая и бессимптомная ) возникала с частотой, аналогичной таковой у взрослых. Фосфены отмечались у детей, получавших ивабрадин.

Результаты пострегистрационных наблюдений

Поскольку сообщения о таких побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС. Во время пострегистрационного применения ивабрадина у взрослых были выявлены следующие побочные реакции: обмороки, артериальная гипотензия, желудочковая тахикардия типа «пируэт», фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, ангионевротический отек, эритема, сыпь, зуд, крапивница, головокружение и диплопия, нарушение зрения.

Влияние одновременно принимаемых препаратов (ингибиторы, субстраты, индукторы CYP3A4 и другие одновременно принимаемые ЛС) на фармакокинетику ивабрадина изучали в нескольких исследованиях с однократным и многократным введением.

Взаимодействия с участием изоферментов CYP450

Ивабрадин в основном метаболизируется с участием CYP3A4. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию ивабрадина в плазме крови, а применение индукторов CYP3A4 — снижает ее. Повышение концентрации в плазме может усилить брадикардию и нарушения проводимости. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 противопоказано (см. «Противопоказания»). Примеры сильных ингибиторов CYP3A4 включают азольные противогрибковые ЛС (например, итраконазол), макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир) и нефазодон.

Следует избегать одновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 и ивабрадина. Примеры умеренных ингибиторов CYP3A4 включают дилтиазем, верапамил и грейпфрутовый сок (см. «Меры предосторожности»).

Следует избегать одновременного применения индукторов CYP3A4 и ивабрадина. Примеры индукторов CYP3A4 включают зверобой, рифампицин, барбитураты и фенитоин.

ЛС с отрицательным хронотропым эффектом

Большинству пациентов, получающих ивабрадин, также назначают бета-адреноблокаторы. Риск развития брадикардии увеличивается при одновременном приеме ЛС, замедляющих сердечный ритм (например, дигоксин, амиодарон, бета-адреноблокаторы). Необходимо контролировать ЧСС у пациентов, принимающих ивабрадин совместно с другими ЛС, обладающими отрицательным хронотропным эффектом.

Другие ЛС

Фармакокинетические исследования показали, что не требуется корректировка дозы при одновременном применении ивабрадина и силденафила, лацидипина, симвастатина, лансопразола, омепразола и варфарина.

Дигоксин. Экспозиция дигоксина не изменялась при одновременном применении с ивабрадином. При одновременном применении ивабрадина и дигоксина коррекция дозы не требуется.

Метформин. Ивабрадин, принимаемый в дозе 10 мг 2 раза в день до достижения равновесного состояния, не влиял на фармакокинетику метформина (чувствительный субстрат для OCT2). Среднее геометрическое (90% ДИ) отношений C_max и AUC_inf метформина при одновременном применении ивабрадина и без него составляло 0,98 (0,83–1,15) и 1,02 (0,86–1,22) соответственно. Не требуется коррекция дозы метформина при одновременном применении с ивабрадином.

Взрослые пациенты с искусственным водителем ритма

Применение ивабрадина рассчитано на снижение ЧСС, ориентируясь на показатели от 50 до 60 уд./мин у взрослых. Пациенты с кардиостимуляторами, установленными на частоту ≥60 уд./мин, не могут достичь целевой ЧСС, равной <60 уд./мин, и эти пациенты были исключены из клинических исследований. Применение ивабрадина не рекомендуется у пациентов с кардиостимуляторами, настроенными на частоту ≥60 уд./мин.

Симптомы: передозировка может привести к развитию тяжелой и продолжительной брадикардии.

Лечение: в случае брадикардии с плохой гемодинамической толерантностью может потребоваться временная кардиостимуляция. Может быть рассмотрено поддерживающее лечение, включающее в/в введение жидкостей, атропин и в/в бета-стимулирующие ЛС, такие как изопротеренол.

Эмбриотоксичность

По результатам исследований на животных, ивабрадин может вызвать эмбриотоксичность при введении беременной женщине. Эмбриофетальная токсичность и тератогенные эффекты на сердце наблюдались у плодов беременных крыс, получавших ивабрадин во время органогенеза при воздействии, в 1–3 раза превышающем воздействие на человека (AUC_0–24) при МРДЧ. Необходимо советовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективные методы контрацепции при принятии ивабрадина.

Мерцательная аритмия

Применение ивабрадина увеличивает риск развития мерцательной аритмии. В исследовании SHIFT частота фибрилляции предсердий составила 5% на 1 пациенто-год у пациентов, получавших ивабрадин, и 3,9% на 1 пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. Необходимо регулярно контролировать сердечный ритм и прекратить прием ивабрадина, если развивается мерцательная аритмия.

Брадикардия и нарушения проводимости

Взрослые пациенты. Брадикардия, остановка синусного узла и сердечная блокада отмечались при применении ивабрадина. Частота развития брадикардии у получавших ивабрадин составила 6% на 1 пациенто-год (2,7% с симптомами, 3,4% бессимптомно) и 1,3% на 1 пациенто-год у пациентов, принимавших плацебо. Факторы риска развития брадикардии включают дисфункцию синусного узла, дефекты проводимости (например, AV-блокада 1-й или 2-й степени, блокада ножек пучка Гиса), желудочковую диссинхронию и использование других ЛС с отрицательным хронотропным действием (например, дигоксин, дилтиазем, верапамил, амиодарон). Брадикардия может увеличить риск удлинения интервала QT, что может привести к тяжелым желудочковым аритмиям , включая пируэтную желудочковую тахикардию, особенно у пациентов с такими факторами риска, как прием ЛС, удлиняющих интервал QT.

Следует избегать одновременного применения верапамила или дилтиазема, которые увеличивают экспозицию ивабрадина и могут сами по себе способствовать снижению ЧСС. Следует избегать применения ивабрадина у пациентов с AV-блокадой 2-й степени при отсутствии функционального кардиостимулятора по требованию.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения ивабрадина были установлены у детей от 6 мес до 18 лет и подтверждены фармакокинетическими и фармакодинамическими исследованиями, а также данными адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых пациентов. В педиатрическое исследование было включено 116 пациентов в следующих возрастных группах: 17 пациентов от 6 до менее чем 12 мес, 36 пациентов от 1 года до менее чем 3 года и 63 пациента от 3 до менее чем 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина у пациентов младше 6 мес не установлены.

Брадикардия и сердечная блокада первой степени наблюдались у педиатрических пациентов, принимавших ивабрадин. Бессимптомная и симптоматическая брадикардия наблюдались у 6,8 и 4,1% детей, принимавших ивабрадин соответственно. В группе плацебо у 2,4% детей наблюдалась бессимптомная брадикардия, но ни у одного из них не было симптоматической брадикардии. Брадикардию лечили путем титрования дозы, но это не приводило к отмене исследуемого препарата.

Пожилой возраст. Фармакокинетических различий у пожилых (≥65 лет) или очень пожилых (≥75 лет) пациентов по сравнению с общей популяцией не наблюдалось. Однако ивабрадин изучался только у ограниченного числа пациентов в возрасте ≥75 лет.

Печеночная недостаточность. Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью), т.к. он не изучался в этой популяции и ожидается усиление его системного воздействия (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Для пациентов с Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с Cl креатинина ниже 15 мл/мин.

редакция медисорб

3,5 минуты

Ивабрадин. Особенности кардиологического препарата

В статье рассмотрены механизм действия лекарственного средства ивабрадин, снижающего число сокращений сердечной мышцы, его отличия от других подобных препаратов и значимость в терапии сердечной недостаточности и стабильной стенокардии.

Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения ивабрадином. Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказаниями к приему ивабрадина.
В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности, а в доклинических исследованиях ивабрадина выявлены его эмбриотоксическое (способное вызывать нарушение развития или гибель плода) и тератогенное (вызывающее нарушение эмбрионального развития) действия.

В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.

Основное действие ивабрадина заключается в снижении частоты сердечных сокращений, что позволяет:
— контролировать и уменьшать количество приступов стенокардии за счет снижения потребности сердца в кислороде,
— улучшить работу сердца и прогноз жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью.

О стабильной стенокардии

Стабильная стенокардия — это заболевание сердца, которое возникает в том случае, если сердце не получает достаточного количества кислорода.
Наиболее распространенным симптомом стенокардии является боль или дискомфорт в груди.

О хронической сердечной недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность — это заболевание, при котором сердце не может нагнетать достаточное количество крови для обеспечения потребностей организма. Наиболее распространенными симптомами сердечной недостаточности являются одышка, утомляемость, усталость и отек лодыжек.

Каждая таблетка препарата Ивабрадин содержит:
Действующее вещество: ивабрадин (в виде ивабрадина гидрохлорида) 5 мг или 7,5 мг.
Вспомогательные вещества:

ядро таблетки:

кукурузный крахмал, мальтодекстрин, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, лактоза моногидрат.

оболочка таблетки Ивабрадин 5 мг:

гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полидекстроза, тальк, полиэтиленгликоль 3350, железа оксид желтый (Е172).

оболочка таблетки Ивабрадин 7,5 мг:

гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полидекстроза, тальк, полиэтиленгликоль 3350, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172).

Действующим веществом лекарственного препарата является ивабрадин, который применяют для:
— симптоматического лечения стабильной стенокардии, которая проявляется болью в загрудинной области, у взрослых пациентов при частоте сердечных сокращений равной или превышающей 70 ударов в минуту (уд/мин). Ивабрадин применяется у пациентов, которые не переносят или не могут принимать сердечно-сосудистые препараты группы бета- адреноблокаторов. Он также применяется в комбинации с бета- адреноблокаторами у взрослых пациентов, состояние которых не полностью контролируется приемом бета-адреноблокаторов.
— лечения хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов при частоте сердечных сокращений равной или превышающей 75 уд/мин. Ивабрадин применяется в сочетании со стандартной терапией, включая терапию бета-адреноблокаторами, или в случаях, когда бета- адреноблокаторы противопоказаны или не переносятся.

В каких случаях не следует применять препарат Ивабрадин:
— если у вас аллергия на ивабрадин или любой другой компонент препарата, перечисленный в разделе 6 листка-вкладыша;
— если у вас слишком низкая частота сердечных сокращений до начала лечения (менее 70 уд/мин) в состоянии покоя;
— если у вас состояние кардиогенного шока (состояние, при котором необходимо лечение в стационарном медицинском учреждении);
— если у вас отмечается нарушение сердечного ритма (синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада 3 степени);    
— если у вас развился инфаркт миокарда;
— если у вас очень низкое артериальное давление;
— если у вас нестабильная стенокардия (тяжелая форма, при которой боль в загрудинной области возникает очень часто при физической нагрузке и без нее);
— если у вас отмечается ухудшение течения сердечной недостаточности;
— если у вас сердечные сокращения вызываются только кардиостимулятором;
— если у вас тяжелое заболевание печени;
— если вы принимаете препараты, предназначенные для лечения грибковых инфекций (такие как кетоконазол, интраконазол), антибиотики группы макролидов (такие как джозамицин, кларитромицин, телитромицин или эритромицин для приема внутрь), препараты, предназначенные для лечения ВИЧ-инфекции (такие как нелфинавир, ритонавир) или нефазодон (препарат для лечения депрессии) или дилтиазем, верапамил (используются для лечения высокого артериального давления или стенокардии);
— если вы — женщина детородного возраста и не используете надежную контрацепцию;
— если вы беременны или планируете беременность;
— если вы кормите грудью.

Перед применением препарата Ивабрадин проконсультируйтесь с лечащим врачом:
— если у вас имеется нарушение ритма сердца (нерегулярный ритм сердца, учащенное сердцебиение, усиление боли в груди) или постоянная форма фибрилляции предсердий (разновидность нерегулярных сердечных сокращений), или выявлено отклонение от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ), которое называется «синдром удлиненного интервала QT»;
— если у вас отмечаются такие симптомы, как утомляемость, головокружение или одышка (это может быть признаком слишком низкой частоты сердечных сокращений);
— если у вас отмечаются симптомы фибрилляции предсердий (частота сердечного ритма в состоянии покоя более 110 ударов в минуту) или ритм нерегулярный, без какой-либо видимой причины, что затрудняет измерение частоты сердечных сокращений;
— если вы недавно перенесли инсульт (нарушение мозгового
кровообращения);
— если у вас очень низкое или умеренно низкое артериальное давление;
— если у вас неконтролируемое артериальное давление, особенно после изменения антигипертензивной терапии;
— если у вас тяжелая сердечная недостаточность с признаками нарушения сердечной проводимости на ЭКГ (блокада ножек пучка Гиса);
— если у вас хроническое заболевание сетчатки глаза;
— если у вас заболевание печени умеренной степени тяжести;
— если у вас тяжелое заболевание почек.
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, проконсультируйтесь со своим врачом до или во время приема препарата Ивабрадин.
Дети
Препарат Ивабрадин не применяется у детей и подростков младше 18 лет. Имеющихся данных по безопасности недостаточно для этой возрастной группы.

Сообщите лечащему врачу, если вы принимаете, недавно принимали или планируете принимать любые другие препараты. Это относится и к препаратам, отпускаемым без рецепта врача.
Обязательно сообщите лечащему врачу, если вы принимаете какие-либо из перечисленных ниже лекарственных препаратов, так как может потребоваться коррекция дозы препарата Ивабрадин или наблюдение: • флуконазол (противогрибковый препарат);
— рифампицин (антибиотик);
— барбитураты (применяются при нарушениях сна или эпилепсии);
— фенитоин (применяется при эпилепсии);
— Hypericum perforatum,
или зверобой продырявленный (гомеопатическое лечение депрессии);
— препараты, удлиняющие интервал QT на ЭКГ, которые используются для лечения нарушений сердечного ритма или других состояний:
— хинидин, дизопирамид, ибутилид, соталол, амиодарон (для лечения нарушений сердечного ритма);
— бепридил (препарат для лечения стенокардии);
— некоторые типы препаратов для лечения тревожных расстройств, шизофрении или других психозов (такие как пимозид, зипрасидон, сертиндол);
— препараты для лечения малярии (такие как мефлохин или галофантрин);
— эритромицин внутривенно (антибиотик);
—  пентамидин (противопротозойный препарат);
— цизаприд (при гастроэзофагеальном рефлюксе);
— некоторые типы диуретиков, которые могут снижать уровень калия в крови, такие как фуросемид, гидрохлортиазид, индапамид (используются для лечения отеков, высокого артериального давления).
Взаимодействие с пищей, напитками и алкоголем
Во время лечения препаратом Ивабрадин избегайте употребления грейпфрутового сока.

Не применяйте препарат Ивабрадин, если вы беременны, думаете, что беременны или планируете беременность (см. раздел «В каких случаях не следует применять препарат Ивабрадин»).
Если вы беременны и принимали препарат Ивабрадин, проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Не принимайте препарат Ивабрадин, если вы можете забеременеть, до тех пор, пока не будете использовать надежные меры контрацепции (см. раздел «В каких случаях не следует применять препарат Ивабрадин»).
Не принимайте препарат Ивабрадин, если вы кормите грудью (см. раздел «В каких случаях не следует применять препарат Ивабрадин»). Сообщите лечащему врачу, если вы кормите грудью или намереваетесь начать кормить грудью. Грудное вскармливание должно быть прервано, если вы принимаете препарат Ивабрадин.

Прием препарата Ивабрадин может привести к появлению нарушений световосприятия (кратковременное ощущение повышенной яркости в ограниченной зоне поля зрения) (см. раздел 4 «Возможные нежелательные реакции»). Если у вас возникло такое нарушение световосприятия, будьте осторожны при управлении транспортным средством или работе с механизмами в ситуациях, когда существует вероятность резкой смены освещенности, особенно при вождении в ночное время суток.

Препарат Ивабрадин содержит лактозу. Если вам сказали, что у вас есть непереносимость некоторых видов сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Всегда применяйте данный препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача или работника аптеки. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом или работником аптеки. Препарат Ивабрадин следует принимать во время еды.
Таблетку 5 мг можно разделить на две равные дозы с помощью риски.
Рекомендуемая доза

Если вы получаете лечение по поводу стабильной стенокардии

Начальная доза не должна превышать одну таблетку препарата Ивабрадин 5 мг два раза в сутки. Если у вас сохраняются симптомы стенокардии, и доза 5 мг два раза в сутки хорошо переносится, то доза может быть увеличена. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в сутки. Ваш врач подберет необходимую вам дозу. Обычный режим приема: по одной таблетке утром и вечером. В некоторых случаях (например, пациентам в возрасте 75 лет и старше) врач может назначить половину дозы, т.е. половину таблетки Ивабрадина 5 мг (соответствует 2,5 мг ивабрадина) утром и половину таблетки Ивабрадина 5 мг вечером.

Если вы получаете лечение по поводу хронической сердечной недостаточности

Обычная рекомендуемая начальная доза препарата Ивабрадин — одна таблетка дозировкой 5 мг два раза в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в сутки. Ваш врач примет решение, с какой дозы вам следует начинать лечение. Обычный режим приема: по одной таблетке утром и вечером. В некоторых случаях (например, пациентам в возрасте 75 лет и старше) врач может назначить половину дозы, т.е. половину таблетки Ивабрадина 5 мг (соответствует 2,5 мг ивабрадина) утром и половину таблетки Ивабрадина 5 мг вечером.
Если вы забыли принять препарат Ивабрадин
Если вы забыли принять препарат Ивабрадин, примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную!
Если вы прекратили прием препарата Ивабрадин
Поскольку лечение стенокардии или хронической сердечной недостаточности обычно проводится постоянно, не прекращайте прием препарата Ивабрадин без предварительной консультации с лечащим врачом. Если действие препарата Ивабрадин кажется вам слишком сильным или слишком слабым, обратитесь к своему лечащему врачу.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.

После приема слишком большой дозы препарата Ивабрадин вы можете почувствовать одышку или слабость, как следствие чрезмерного снижения частоты сердечных сокращений. В этом случае вам следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Подобно всем лекарственным препаратам Ивабрадин может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Наиболее частые нежелательные реакции ивабрадина зависят от дозы и связаны с его механизмом действия.
Очень часто (могут возникать более чем у 1 человека из 10):
Зрительные нарушения световосприятия (кратковременные ощущения повышенной яркости, чаще всего вызванные резким изменением освещенности). Они также могут быть описаны как ореол, цветные вспышки, декомпозиция изображения или множественность изображения. Обычно они проявляются в течение первых двух месяцев лечения, затем исчезают, но могут проявляться повторно. После прекращения лечения зрительные нарушения исчезают.
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):
Изменения в работе сердца (симптомом является замедление сердечного ритма). Обычно они проявляются в течение первых 2-3 месяцев после начала лечения.
Также сообщалось о других нежелательных реакциях:
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):
Нерегулярные быстрые сокращения сердца (фибрилляция предсердий), аномальное восприятие сердцебиения (брадикардия, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) 1-й степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ)), неконтролируемое артериальное давление, головная боль, головокружение и нечеткость зрения (помутнение зрения)   
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):
Учащенное сердцебиение и внеочередные сердечные сокращения, тошнота, запор, диарея, боль в животе, головокружение (вертиго), затрудненное дыхание (одышка), мышечные судороги, изменение лабораторных параметров: повышенный уровень мочевой кислоты в крови, повышенное содержание эозинофилов (разновидность белых кровяных телец), повышенное содержание креатинина (образуется в мышцах), кожная сыпь, ангионевротический отек (например, отек лица, языка или горла, затрудненное дыхание или глотание), низкое артериальное давление, обмороки, ощущение усталости, ощущение слабости, отклонение от нормы на ЭКГ, двоение в глазах, ослабленное зрение.
Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1 000): Крапивница, зуд, покраснение кожи, плохое самочувствие.
Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000): Нерегулярные сердечные сокращения (АВ-блокада 2-й степени, АВ-блокада 3-й степени, синдром слабости синусового узла).

Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Храните препарат в недоступном и невидном для детей месте. Храните препарат при температуре не выше 25 °C.

3 года.
Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Датой истечения срока годности является последний день месяца, указанного на упаковке.

Ивабрадин 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской для деления с одной стороны. С помощью риски таблетку можно разделить на две равные дозы.
Ивабрадин 7,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые.
По 10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из двухслойной прозрачной пленки (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По шесть контурных ячейковых упаковок № 10 или по четыре контурные ячейковые упаковки №14 вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель
ООО «АмантисМед»
Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская 2и
тел/факс: (+375 1774) 25 286
e-mail: office@amantismed.by