Кадсила инструкция по применению побочные действия

Дата согласования: 20.07.2021

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фотографии упаковок

Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG₁) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3,5.

Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с HER2.

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом комплекса лизин-MCC-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.

Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fcγ и белком комплемента C1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает «слущивание» внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента, трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20–200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.

Структура линкера MCC позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.

Данные доклинического изучения безопасности

Генотоксичность. Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.

Репродуктивная токсичность. Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

Влияние на фертильность. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.

Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на препарат Кадсила^®. В клинических исследованиях у 5,1% пациентов обнаруживались антитела к препарату Кадсила^® в одной и более временных точках после инфузии. По результатам нескольких клинических исследований, у 6,4% пациентов были выявлены антитела к препарату Кадсила^®. В клиническом исследовании при метастатическом раке молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила^® отмечались у 5,2% пациентов; у 13 из них антитела были нейтрализующими.

В клиническом исследовании адъювантной терапии раннего рака молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила^® отмечались у 3,7% пациентов; у 5 из них антитела были нейтрализующими. Поскольку частота образования антител к препарату была низкой, нельзя сделать вывод об их влиянии на фармакокинетику, безопасность и эффективность терапии препаратом Кадсила^®.

Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина не показал различий в экспозиции препарата Кадсила^® в зависимости от статуса заболевания (метастатический рак молочной железы и ранний рак молочной железы (адъювантная терапия).

Всасывание. Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 нед в дозах 2,4–4,8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1,2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

При в/в введении препарата в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 недели средняя максимальная концентрация (C_max) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови в 1-м цикле составила 83,4 (±16,5) мкг/мл у пациентов с метастатическим раком молочной железы и 72,6 (±24,3) мкг/мл у пациентов с ранним раком молочной железы. После в/в введения объем распределения (V_d) трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3,13 л и приблизительно равен объему плазмы.

Метаболизм. В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro, DM1 является субстратом P-gp. 

Выведение. После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0,68 л/день, T_1/2 — приблизительно 4 дня. После многократного в/в введения каждые 3 нед аккумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), исходная концентрация «отщепленного» внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность АСТ в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.  

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой.  

Особые группы пациентов

Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила^® отдельно не изучалось.

Пожилой и старческий возраст. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет.

Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, Cl креатинина не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30–59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени. Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3,6 мг/кг препарата Кадсила^® пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс A по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1,5×ВГН и/или АЛТ или АСТ >ВГН, но <20×ВГН; n=10) и умеренное (класс В по шкале Чайлд-Пью с АЛТ и/или АСТ >ВГН, но <20×ВГН; n=8) нарушение функции печени.

Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени.

Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38 и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Во время 3-го цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

Исследования препарата Кадсила^® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) не проводились, данные по популяционной фармакокинетике отсутствуют.

лечение пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших лечение трастузумабом и таксаном (последовательно или в комбинации), которые получали предшествующее лечение метастатического заболевания или у которых произошло прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии;

адъювантная терапия пациентов с ранним НЕR2-положительным раком молочной железы и инвазивной остаточной опухолью после неоадъювантной терапии таксаном и трастузумабом.

повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и другим компонентам препарата;

инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии;

диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит;

узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ);

симптоматическая застойная сердечная недостаточность;

почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (Cl креатинина <30 мл/мин), тяжелое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены);

застойная сердечная недостаточность в анамнезе;

одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией;

серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии;

инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения;

количество тромбоцитов <100000/мм³ перед началом лечения;

периферическая нейропатия ≥3-й степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены);

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

С осторожностью: нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести (см. «Фармакокинетика», Нарушения функции печени, «Способ применения и дозы», «Особые указания»); значения ФВЛЖ сердца <50% перед началом лечения; дисфункция левого желудочка (см. «Особые указания», Дисфункция левого желудочка); одновременное проведение антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной терапии.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила^®, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила^® и в течение 7 мес после введения последней дозы.

В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила^®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Кадсила^®.

В/в.

Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила^® (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин^® (трастузумаб).

Препарат Кадсила^® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила^®. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2 по результатам гибридизации in situ (SISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Используемые методы тестирования должны быть валидированы.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила^®) и номер серии. Замена препарата Кадсила^® на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Кадсила^® составляет 3,6 мг/кг 1 раз в 3 нед (21-дневный цикл) в виде в/в капельной инфузии.

Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и по меньшей мере в течение 90 мин после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.

Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 мин, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 мин после окончания инфузии.  

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила^® при появлении у пациента признаков инфузионной реакции.

В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии cледует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Длительность терапии

У пациентов с ранним раком молочной железы терапию препаратом Кадсила^® следует продолжать в течение 14 циклов или до рецидива заболевания или непереносимой токсичности.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы терапию препаратом Кадсила^® следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Кадсила^® необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.

Коррекция дозы

Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила^®. Соответствующие рекомендации приведены ниже в таблицах 1–2.

Если дозу препарата Кадсила^® пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя. 

Таблица 1

Схема снижения дозы препарата Кадсила^®

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила^®

* Перед началом терапии препаратом Кадсила^®.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста. Коррекции начальной дозы препарата Кадсила^® у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила^® у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Пациенты детского возраста. Эффективность и безопасность препарата Кадсила^® у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Нарушение функции почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30–59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелым и терминальным нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не установлена.

Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется (см. Особые группы пациентов, «Фармакокинетика»).

Исследования препарата Кадсила^® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. При применении препарата Кадсила^® у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени следует проявлять осторожность в связи с известной гепатотоксичностью препарата (см. «Особые указания»).

Подготовка к введению

Препарат Кадсила^® вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Внимание! Препарат Кадсила^® несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Препарат Кадсила^® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор препарата Кадсила^® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс). При проведении инфузии с использованием 0,9% раствора натрия хлорида обязательно применение инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфирсульфона (PES) с диаметром пор 0,2–0,22 мкм. В случае использования 0,45% раствора натрия хлорида применение встроенного инфузионного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0,2–0,22 мкм не требуется.

Раствор препарата Кадсила^® не содержит консервантов и предназначен для однократного использования.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий

1. Стерильным шприцем медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг препарата Кадсила^®, или 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг препарата Кадсила^®. Концентрация получившегося раствора должна составить 20 мг/мл.

2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать. Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необходимо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения лиофилизата. Допускается хранение концентрата в течение 24 ч при температуре 2–8 °С при условии, что растворение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Важно. Не замораживать.

Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузии

1. Определить требуемую дозу (мг/кг) препарата Кадсила^®.

2. Определить объем концентрата для приготовления раствора для инфузий, необходимый для введения требуемой дозы препарата Кадсила^®, по следующей формуле:

Объем, мл = (масса тела, кг × доза, мг/кг)/ 20 мг/мл (концентрация восстановленного раствора).

3. Отобрать необходимый объем из флакона с концентратом и ввести его в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс) с 250 мл 0,45 или 0,9% раствора натрия хлорида.

4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора.

Важно. Не встряхивать.

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С не более 24 ч перед использованием, если приготовление раствора проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0,9% раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц.

Важно. Не замораживать.

Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются повышенная утомляемость, тошнота, повышение активности печеночных аминотрансфераз, костно-мышечная боль, кровотечение, тромбоцитопения, головная боль, периферическая нейропатия и артралгия.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE) являются тромбоцитопения и повышение артериального давления.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения.

Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка.

Со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение, сухость глаз, затуманивание зрения, конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, запор, стоматит, рвота, сухость во рту, диарея, боль в животе; часто — диспепсия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто  —  озноб, периферические отеки; нечасто — астения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — узловая регенеративная гиперплазия.

Со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — инфузионные реакции, радиационный пневмонит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто — повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение общего билирубина.

Нарушения обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, периферическая нейропатия, головокружение; часто — нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия).

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель; часто — одышка, пневмонит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения*; часто — повышение артериального давления.

*Включая одно явление с летальным исходом.

Изменения в лабораторных показателях

Таблица 3

Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила^® в клиническом исследовании

Метастатический рак молочной железы

Наиболее частыми (>0,5%) серьезными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота.

Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале NCI CTC AE являются тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале NCI CTC AE.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль; часто — головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.

Со стороны органа зрения: часто — сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.

Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения; часто —  повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — пневмонит (интерстициальная болезнь легких).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто — диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто — периферические отеки; нечасто — экстравазация в месте инфузии.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто — повышение активности щелочной фосфатазы в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — инфузионные реакции.

Информация по отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ)

Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила^® повышение активности аминотрансфераз 1–4-й степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8-й день после инфузии и, как правило, восстанавливалась до 1-й степени или нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1-й степени или нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.  

Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24,2% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила^®.

Повышение активности АСТ и АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести наблюдалось у 4,2 и 2,7% пациентов соответственно и, как правило, происходило в начале терапии (на 1–6-м цикле).

Как правило, нарушения функции печени ≥3-й степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила^® в рекомендуемой или сниженной дозе.

Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC), C_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от C_max DM1 не наблюдалось.

Нарушение функции левого желудочка сердца

Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила^® составила 2,2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение ФВЛЖ 1-й или 2-й степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались с частотой 0,4%.

Дополнительный мониторинг ФВЛЖ рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤45%.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: приливы, озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия.

Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила^® составила 4,0%. Инфузионные реакции 3-й степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4-й степени тяжести не отмечено.

Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.

Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.

Реакции гиперчувствительности

Частота реакций гиперчувствительности составила 2,6%, при этом реакции гиперчувствительности 3-й и 4-й степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

Кровотечения

Частота тяжелых кровотечений (≥3-й степени тяжести) составила 2,2%. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила^® также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом.

Тромбоцитопения

Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) составила 24,9% и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии препаратом Кадсила^® (2,6%).

Бóльшая часть случаев тромбоцитопении была 1-й или 2-й степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм³), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0-й или 1-й степени тяжести (≥75000/мм³) к моменту следующего введения препарата Кадсила^®. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов — выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (<50000/мм³) на фоне терапии препаратом Кадсила^® составила 8,7%.

Экстравазация

При применении препарата Кадсила^® наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу, и которые проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.

Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 ч после инфузии и обычно были легкой или умеренной степени тяжести.

При проведении инфузии препарата Кадсила^® следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила^® отсутствует.

Изменения в лабораторных показателях

Таблица 4

Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила^®

Отдельных исследований взаимодействия с другими ЛС не проводилось.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила^® из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).

Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.

Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила^® до выведения препарата — ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3T_1/2 препарата — ингибитора изофермента CYP3A4).

Если терапию препаратом Кадсила^® нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении c мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Препарат Кадсила^® должен назначаться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (IHC), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).

Терапия препаратом Кадсила^® должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Нарушения со стороны легких

При применении препарата Кадсила^® зарегистрированы случаи ИБЛ, в частности пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких.

Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить, если диагностирована ИБЛ или пневмонит, за исключением случаев радиационного пневмонита у пациентов, получающих адъювантную терапию препаратом Кадсила^®, когда терапию следует полностью прекратить при развитии радиационного пневмонита ≥3-й степени или 2-й степени, не разрешившегося после стандартного лечения (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, а также получающих сопутствующую лучевую терапию легких, риск развития нарушений со стороны легких может быть повышен.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность препарата Кадсила^® в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1–4-й степени, для которого характерен эффект накопления.

Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности УРГ, а также фатального лекарственноиндуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила^®.

У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3–5-й степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Эффективность и безопасность препарата Кадсила^® не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2,5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1,5×ВГН перед началом лечения.

Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН.

УРГ — редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.

Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными КТ печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.

Дисфункция левого желудочка

На фоне терапии препаратом Кадсила^® повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности.  

Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м²).

Перед назначением препарата Кадсила^®, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.

Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила^® у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с ХСН в анамнезе, одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии, с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения.

В наблюдательном исследовании в рамках реальной клинической практики у ~22% пациентов с метастатическим раком молочной железы и ФВЛЖ 40–49% на исходном уровне регистрировались случаи снижения ФВЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем и/или застойная сердечная недостаточность. У большинства из этих пациентов имелись другие факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Решение о применении препарата Кадсила^® у пациентов с метастатическим раком молочной железы и низким значением ФВЛЖ должно быть принято только после всесторонней оценки соотношения пользы и риска; у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию сердца. В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила^® или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила^® приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Инфузионные реакции

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила^® не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила^®, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.

Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: приливами, ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми, и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или первого дня после окончания инфузии. При развитии клинически значимой реакции на инфузию, терапию препаратом Кадсила^® следует прервать до полного разрешения симптомов.

При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила^® следует полностью отменить.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила^® не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила^® следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.

Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила^® следует полностью отменить.

Кровотечения

При применении препарата Кадсила^® зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации, в т.ч. в ЦНС, дыхательной системе, ЖКТ. Отдельные случаи закончились летальным исходом.

В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила^® также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было.

В случаях, когда одновременное применение указанных ЛС с препаратом Кадсила^® необходимо по медицинским показаниям, следует соблюдать осторожность, а также проводить дополнительный мониторинг.

Тромбоцитопения

Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила^®. Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.

Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм³, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в т.ч. низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила^®. Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила^® у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм³ перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3-й и более степени тяжести (<50000/мм³) терапию препаратом Кадсила^® следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1-й степени тяжести (≥75000/мм³).

Нейротоксичность

Зарегистрированы случаи периферической нейропатии, большинство из которых имели 1-ю степень тяжести.

В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия. Эффективность и безопасность препарата Кадсила^® не изучены у пациентов с периферической нейропатией ≥3-й степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила^® следует прервать в случае развития периферической нейропатии 3-й или 4-й степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего ≤2-й степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.

Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥2

Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила^® у пациентов с ECOG PS ≥2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Кадсила^® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.

Следует придерживаться локальной практики по утилизации.

Необходимо строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и игл:

— иглы и шприцы нельзя использовать повторно;

— использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость).

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности, а также расходных материалов, должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности повышенной утомляемости, головной боли, головокружения и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг, 160 мг. По 100 или 160 мг трастузумаба эмтанзина во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластмассовой крышкой. По 1 фл. с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

В случае упаковки на АО «ОРТАТ»: с целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с логотипом АО «ОРТАТ».

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland.

Владелец регистрационного удостоверения. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

Организация, принимающая претензии потребителей. АО «Рош-Москва» по адресу: 107045, Россия, Москва, Трубная пл., 2, пом. 1, эт. 1-й, комн. 42.

Тел.: (495) 229-29-99; факс: (495) 229-79-99 или через форму обратной связи на сайте www.roche.ru

В случае упаковки на АО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу: 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкрн. Харитоново.

Тел./факс: (4942) 650-806.

Контакты для обращений

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД.
(Швейцария)

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. Претензии потребителей следует направлять в компанию АО «Рош-Москва» по адресу: 107031 Москва, Трубная пл., д. 2, пом. 1, этаж 1, комн. 42 Тел.: +7 (495) 229-29-99 Факс: +7 (495) 229-79-99 или через форму обратной связи на сайте: www.roche.ru

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

1 флакон (100 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин — 100 мг. После восстановления лиофилизата 5.0 мл стерильной водой для инъекций 1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина;

вспомогательные вещества: сахароза — 318.0 мг, янтарная кислота — 6.3 мг, натрия гидроксид — 2.4 мг, полисорбат 20 — 1.1 мг.

1 флакон (160 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин — 160 мг. После восстановления лиофилизата 8.0 мл стерильной водой для инъекций 1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина;

вспомогательные вещества: сахароза — 514.0 мг, янтарная кислота — 10.1 мг, натрия гидроксид — 3.9 мг, полисорбат 20 — 1.7 мг.

Лиофилизат от белого до почти белого цвета.

Восстановленный раствор — прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, от бесцветного до слегка коричневатого цвета.

Препарат Кадсила® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали трастузумаб и таксан по отдельности или в комбинации. Пациенты должны отвечать следующим условиям:

— Ранее получали терапию местно-распространенной или метастатической болезни или

— Развился рецидив заболевания в течение или в пределах шести месяцев от момента завершения адъювантной терапии.

Препарат Кадсила® должен назначаться исключительно врачом и вводится под контролем специалиста здравоохранения, обладающего опытом лечения пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями.

Пациенты, получающие трастузумаб эмтанзин, должны иметь HER2-позитивный статус опухоли, установленный иммуногистохимическим методом (ИГХ) с оценкой окрашивания 3+, или методом гибридизации in situ (ISH) с отношением сигналов ≥ 2.0, оцененным с помощью медицинского оборудования для in vitro диагностики (IVD), соответствующего основным требованиям директив ЕС. Если такое оборудование не доступно, HER2-статус следует оценить альтернативным валидированным тестом.

Лекарственные средства для лечения аллергических/анафилактических реакций на инфузию, равно как и оборудование для экстренной помощи, должны быть доступны для немедленного применения (см. раздел «Меры предосторожности»).

В целях предотвращения ошибки лечения очень важно перед приготовлением раствора для введения тщательно проверить этикетку флакона и убедиться в том, что приготовленный и вводимый препарат является препаратом Кадсила® (трастузумаб эмтанзин), а не Герцептин (трастузумаб).

Режим дозирования

Рекомендованная доза трастузумаба эмтанзина составляет 3.6 мг/кг массы тела, которая вводится внутривенно каждые 3 недели (21-дневный цикл). Пациенты должны получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания либо до развития неприемлемой токсичности.

Начальная доза должна вводиться путем 90-минутной инфузии. Пациенты подлежат наблюдению в течение инфузии и, как минимум, последующих 90 минут на предмет появления лихорадки, озноба, либо иных инфузионных реакций. Во время введения препарата следует тщательно мониторировать место введения на предмет возможного образования подкожного инфильтрата (см. раздел «Побочное действие»).

В случае хорошей переносимости первого введения, последующие дозы трастузумаба эмтанзина могут вводиться путем 30 минутной инфузии. Пациенты подлежат наблюдению во время инфузии и, как минимум, в последующие 30 минут после введения.

Если у пациента развиваются симптомы инфузионной реакции (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»), то скорость введения трастузумаба эмтанзина должна быть снижена, либо введение временно остановлено. В случае развития жизнеугрожающих инфузионных реакций трастузумаб эмтанзин следует отменить.

Изменение дозы

Контроль над симптомами побочных реакций может потребовать временной остановки введения, снижения дозы или отмены лечения препаратом Кадсила®, согласно указаниям, приводимым в тексте и Таблицах 1-5.

Дозу препарата Кадсила® не следует повторно увеличивать после того, как было осуществлено ее снижение.

Таблица 1. Схема снижения дозы

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при повышении уровня трансаминаз (АСТ/АЛТ)

АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при развитии гипербилирубинемии

ВГН = верхняя граница нормы.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы при развитии тромбоцитопении

Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы при дисфункции левого желудочка

ФВЛЖ=Фракция выброса левого желудочка.

Отсроченное или пропущенное введение 

Если запланированное введение пропущено, оно должно быть осуществлено как можно скорее; не ожидайте следующего запланированного цикла. График введения должен быть скорректирован, чтобы поддерживать 3-недельный интервал между введениями. Следующая инфузия должна проводиться согласно рекомендациям по дозированию (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Периферическая нейропатия

Следует временно прекратить лечение трастузумабом эмтанзином пациентов с периферической нейропатией 3 или 4 степени до снижения ≤ 2 степени. При повторном курсе лечения может быть рассмотрено снижение дозы в соответствии с графиком снижения дозы (см. Таблицу 1).

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет коррекции дозы не требуется. На данный момент имеется недостаточно информации, чтобы установить безопасность и эффективность препарата у пациентов ≥ 75 лет вследствие ограниченности данных в этой подгруппе. Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует о том, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Целесообразность корректировки дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не может быть определена вследствие недостаточности сведений, таким образом, пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности подлежат тщательному наблюдению.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью корректировки стартовой дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью трастузумаб эмтанзин не изучался. Лечение пациентов с печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью вследствие известной гепатотоксичности, наблюдавшейся при применении трастузумаба эмтанзина (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Кадсила® у детей и подростков до 18 лет не установлены, поскольку не было соответствующего использования препарата по показанию метастатический рак молочной железы (мРМЖ) в педиатрической популяции.

Способ введения

Препарат Кадсила® предназначен для внутривенного введения. Восстановление и разведение трастузумаба эмтанзина проводится специалистами здравоохранения и препарат вводится посредством внутривенной инфузии. Не вводить внутривенно струйно или болюсно.

За руководством по восстановлению и разведению лекарственного средства перед применением препарата см. раздел «Предосторожность при утилизации и обращении».

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из перечисленных в разделе «Состав лекарственного средства» вспомогательных веществ.

Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов, в документации пациента должны быть четко указаны торговое наименование и номер серии применяемого препарата. 

В целях предотвращения ошибки лечения очень важно перед приготовлением раствора для введения тщательно проверить этикетку флакона и убедиться в том, что приготовленный и вводимый препарат является препаратом Кадсила® (трастузумаб эмтанзин), а не Герцептин® (трастузумаб).

Легочная токсичность

В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), включая пневмонит, приводящих иногда к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) или летальному исходу (см. раздел «Побочное действие»). Признаки и симптомы ОРДС включают затруднение дыхания, кашель, утомляемость и легочный инфильтрат.

Рекомендуется навсегда отменить лечение трастузумабом эмтанзином у пациентов с диагностированными ИЗЛ или пневмонитом.

Пациенты с одышкой в состоянии покоя как осложнения прогрессирующего злокачественного процесса и сопутствующих патологий могут иметь повышенный риск событий легочной токсичности. 

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, преимущественно в форме бессимптомного повышения концентраций трансаминаз в сыворотке крови (трансаминит 1-4 степени), наблюдалась в клинических испытаниях во время лечения трастузумабом эмтанзином (см. раздел «Побочное действие»). Повышение уровня трансаминаз, в основном, было преходящим с пиком роста на 8-й день после введения и последующим восстановлением до степени 1 или ниже к следующему циклу. Также наблюдался кумулятивный эффект в отношении трансаминаз (доля пациентов с увеличением АЛТ/АСТ 1-2 степени возрастает с последующими циклами).

В большинстве случаев у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз наблюдалось их восстановление до 1 степени или до нормального уровня в течение 30 дней после последнего введения трастузумаба эмтанзина (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, наблюдались серьезные гепатобилиарные нарушения, включая узловую регенеративную гиперплазию (УРГ) печени, некоторые из них с летальным исходом вследствие препарат-индуцированного повреждения печени. Полученные данные могли быть искажены сопутствующими заболеваниями и/или лекарственными средствами с установленным гепатотоксичекским потенциалом.

Функция печени подлежит контролю перед началом лечения и каждым введением препарата. Пациенты с исходно повышенным уровнем АЛТ (например, из-за метастазов в печень) могут быть предрасположены к поражению печени с большим риском осложнений 3-5 степени или повышением уровней функциональных проб печени. Снижение дозы или прекращение лечения при повышении сывороточных трансаминаз и общего билирубина приводятся в разделе «Способ применения и дозировка».

Случаи узловой регенеративной гиперплазии (УРГ) печени были определены посредством биопсии печени пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтанзином. УРГ является редким заболеванием печени, которое характеризуется распространенной доброкачественной трансформацией паренхимы печени в небольшие регенеративные узлы; УРГ может приводить к нецирротической портальной гипертензии. Диагноз УРГ может быть подтвержден только посредством патогистологического исследования. УРГ следует заподозрить у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или с картиной, напоминающей цирроз, наблюдаемой при компьютерной томографии (КТ), но с нормальным уровнем трансаминаз и отсутствием других проявлений цирроза. При диагностировании УРГ, лечение трастузумабом эмтанзином следует отменить навсегда.

Применение трастузумаба эмтанзина не исследовалось у пациентов с уровнем трансаминаз сыворотки крови >2.5×ВГН или общим билирубином >1.5×ВГН перед началом лечения. Следует навсегда отменить лечение у пациентов с уровнем трансаминаз сыворотки крови >3×ВГН и сопутствующим общим билирубином >2×ВГН. Лечение пациентов с печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакокинетика»).

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение трастузумабом эмтанзином, подвержены повышенному риску развития дисфункции левого желудочка. У получавших лечение трастузумабом эмтанзином пациентов наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до < 40% и поэтому имеется потенциальный риск появления симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (см. раздел «Побочное действие»). Основными факторами риска кардиальных осложнений, в том числе описанных в клинических исследованиях терапии трастузумабом при раке молочной железы, являются зрелый возраст (> 50 лет), низкие значения ФВЛЖ (< 55%), низкие уровни ФВЛЖ перед или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествовавшее или совместное применение антигипертензивных лекарственных средств, предшествовавшая терапия антрациклином и высокий ИМТ (> 25 кг/м²).

Стандартное исследование сердечной функции (эхокардиограмма или радиоизотопная вентрикулография (MUGA)) следует проводить до начала лечения, а также регулярно (напр., каждые три месяца) в течение всего лечения. В клинических исследованиях пациенты исходно имели ФВЛЖ > 50%. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) в анамнезе, требующими лечения нарушениями сердечного ритма, с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в анамнезе в течение 6 месяцев от момента рандомизации или с сохраняющейся одышкой в покое вследствие злокачественного образования, были исключены из клинических исследований. В случае дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата или, при необходимости, отменить лечение (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Инфузионные реакции

Лечение трастузумабом эмтанзином у пациентов, полностью прекративших прием трастузумаба вследствие развития инфузионных реакций (ИР), не изучалось; лечение таких пациентов трастузумабом эмтанзином не рекомендуется. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет ИР, особенно при проведении первой инфузии. Сообщалось об инфузионных реакциях (вследствие высвобождения цитокинов), характеризующихся одним или более из следующих симптомов: покраснением, ознобом, лихорадкой, одышкой, гипотензией, свистящим дыханием, бронхоспазмом и тахикардией. В основном, данные симптомы не проявлялись в тяжелой форме (см. раздел «Побочное действие»). У большинства пациентов указанные реакции разрешились в течение от нескольких часов до 1 дня после прекращения инфузии. У пациентов с тяжелыми формами ИР лечение следует прервать до тех пор, пока признаки и симптомы не разрешатся. Решение о возобновлении лечения должно основываться на клинической оценке степени тяжести реакции. Лечение должно быть отменено навсегда в случае развития жизнеугрожающих ИР (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Реакции гиперчувствительности

Лечение трастузумабом эмтанзином пациентов, полностью прекративших прием трастузумаба вследствие реакций гиперчувствительности, не изучалось; лечение трастузумабом эмтанзином данных пациентов не рекомендуется.

Пациенты подлежат пристальному наблюдению на предмет реакций гиперчувствительности / аллергических реакций, которые могут иметь те же клинические проявления, что и ИР. В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина наблюдались серьезные анафилактические реакции. Лекарственные средства для лечения данных реакций, равно как и оборудование для экстренной помощи, должны быть доступны для немедленного применения. В случае истинной реакции гиперчувствительности (при которой тяжесть возрастает с последующими инфузиями), лечение трастузумабом эмтанзином должно быть отменено навсегда.

Кровотечение

Зарегистрированы случаи геморрагических осложнений на фоне терапии препаратом Кадсила®, включая кровотечения в центральной нервной системе, органах дыхания и желудочно-кишечном тракте. Некоторые из этих кровотечений привели к летальному исходу. В некоторых из наблюдаемых случаев пациенты получали также антикоагулянтную терапию, антитромбоцитарную терапию или имели тромбоцитопению, в остальных случаях дополнительные факторы риска неизвестны. Следует соблюдать осторожность при использовании данных лекарственных средств и предусмотреть дополнительный контроль, если применение такой комбинации необходимо по медицинским показаниям.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения, или уменьшение количества тромбоцитов, часто встречалась при лечении трастузумабом эмтанзином и являлась наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения (см. раздел «Побочное действие»). В клинических испытаниях частота возникновения и тяжесть тромбоцитопении была выше у азиатских пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Рекомендуется контроль числа тромбоцитов перед каждым введением трастузумаба эмтанзина. Пациенты с тромбоцитопенией (≤ 100000/мм³) и пациенты, получающие антикоагулянтную терапию (напр., варфарин, гепарин, низкомолекулярные гепарины) подлежат пристальному контролю в период лечения трастузумабом эмтанзином. Трастузумаб эмтанзин не изучался у пациентов с исходным количеством тромбоцитов ≤ 100000/мм³. В случае падения количества тромбоцитов до степени 3 или более (≤ 50000/мм³), не следует вводить трастузумаб эмтанзин до восстановления до степени 1 (≥ 75000/мм³) (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Нейротоксичность

В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина сообщалось о периферической нейропатии, в основном степени 1 и преимущественно сенсорной. Пациенты с исходной периферической нейропатией степени ≥ 3 были исключены из клинических исследований. Применение трастузумаба эмтанзина должно быть временно приостановлено у пациентов с периферической нейропатией степени 3 или 4 до разрешения симптомов или до снижения проявлений ≤ 2 степени. Пациенты подлежат клиническому наблюдению на предмет возникновения признаков и симптомов нейротоксичности.

Содержание натрия во вспомогательных веществах

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, т.е., по сути, «не содержит натрия».

Официальных испытаний по взаимодействию не проводилось.

Исследования in vitro метаболизма в микросомах печени человека указывают на то, что DM1, компонент трастузумаба эмтанзина, метаболизируется преимущественно CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP3A5. Совместного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) с трастузумабом эмтанзином следует избегать из-за возможного увеличения концентрации DM1 и его токсичности. Следует рассмотреть альтернативное лекарственное средство с отсутствием или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4. Если совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, по возможности следует прекратить лечение трастузумабом эмтанзином до выведения ингибиторов CYP3A4 из кровотока (примерно 3 периода полувыведения ингибиторов). Если одновременно применяется сильный ингибитор CYP3A4 и лечение трастузумабом эмтанзином не может быть отложено, следует пристально следить за пациентами в отношении развития у них побочных реакций.

Мужская и женская контрацепция

Женщинам детородного возраста во время лечения трастузумабом эмтанзином и в течение 7 месяцев после введения последней дозы препарата надлежит применять эффективную контрацепцию. Пациентам мужского пола или их партнершам следует также использовать эффективную контрацепцию.

Беременность

Сведения о применении трастузумаба эмтанзина у беременных отсутствуют. Применение у беременной женщины трастузумаба, компонента трастузумаба эмтанзина, может наносить вред плоду и приводить к его гибели. В постмаркетинговом периоде использования трастузумаба сообщалось о случаях олигогидрамниона, иногда сопряженных с летальной гипоплазией легких. Испытания на животных майтанзина, химически близкого вещества того же майтанзиноидного класса, что и DM1, указывают на то, что DM1, ингибирующий микротрубочки цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, может быть тератогенным и потенциально эмбриотоксичным (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Введение трастузумаба эмтанзина беременным женщинам не рекомендовано, женщины также должны быть информированы до начала беременности о возможном вреде для плода. Забеременевшим женщинам следует незамедлительно связаться со своим доктором. Если беременная женщина получает лечение трастузумабом эмтанзином, рекомендуется осуществлять тщательное наблюдение за ней многопрофильной бригадой.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли трастузумаб эмтанзин с грудным молоком человека. Поскольку многие препараты выводятся с грудным молоком, существует большая вероятность серьезных побочных реакций у грудных детей, женщинам следует прекратить грудное вскармливание до начала лечения трастузумабом эмтанзином. Женщины могут начать грудное вскармливание через 7 месяцев после завершения лечения.

Фертильность

Исследований с трастузумабом эмтанзином по репродуктивной токсикологии и тератогенезу не проводилось.

Трастузумаб эмтанзин не оказывает влияния или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Значимость таких указанных побочных реакций как утомляемость, головная боль, головокружение и нечеткость зрения для способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестна. Пациентам с инфузионными реакциями следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до утихания симптомов.

Резюме профиля безопасности

Безопасность трастузумаба эмтанзина оценивалась в клинических исследованиях 1871 пациентов, страдающих раком молочной железы. В данной группе пациентов:

— самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (> 0.5% пациентов) были кровотечение, лихорадка, одышка, мышечно-скелетная боль, тромбоцитопения, абдоминальная боль и рвота.

— самыми частыми нежелательными реакциями (HP) (≥ 25%) при применении трастузумаба эмтанзина были тошнота, утомляемость и головная боль. Большинство наблюдаемых HP были 1 или 2 степени тяжести.

— самыми частыми HP степени ≥ 3 (> 2%) согласно общим терминологическим критериям побочных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) были тромбоцитопения, повышение трансаминаз, анемия, нейтропения, утомляемость, гипокалиемия, мышечно-скелетная боль и кровотечение.

Резюме в форме таблицы нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата трастузумаб эмтанзин у 1871 пациента, представлены в Таблице 6. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с системно-органной классификацией (СОК) медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения. Частота возникновения классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 но < 1/100), редко (≥ 1/10000 но < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции внутри каждого СОК расположены в порядке уменьшения степени их серьезности. О побочных реакциях сообщалось с использованием шкалы Национального института рака (NCI СТСАЕ) для оценки токсичности.

Таблица 6. Перечень нежелательных реакций зарегистрированных при применении трастузумаба эмтанзина у пациентов

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение уровня трансаминаз (АСТ/АЛТ)

В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином наблюдалось повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (Степень 1-4) (см. раздел «Меры предосторожности»). Повышение уровня трансаминаз было преимущественно временным. Наблюдался кумулятивный эффект трастузумаба эмтанзина на трансаминазы и, как правило, нивелирующийся после прекращения лечения. В клинических исследованиях сообщалось о повышении уровня трансаминаз у 24.2% пациентов. Увеличение ACT и АЛТ до степени 3 или 4 наблюдалось у 4.2% и 2.7% пациентов и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле). Осложнения со стороны печени степени ≥ 3, в основном, не были связаны с неблагоприятным клиническим исходом; последующие оценки выявили тенденцию к улучшению значений, позволяющих пациентам остаться в исследовании и продолжать получать исследуемый препарат в прежней или сниженной дозе. Не было получено взаимосвязи между концентрацией трастузумаба эмтанзина (AUC), максимальной концентрацией трастузумаба эмтанзина в сыворотке (С_max), общей концентрацией трастузумаба (AUC), или C_max DM1 и повышением уровня трансаминаз. Сведения по изменению дозы в случае повышения уровня трансаминаз см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности».

Дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином сообщалось о дисфункции левого желудочка у 2.2% пациентов. Большинство случаев представляли собой бессимптомное снижение ФВЛЖ степени 1 или 2. Степени 3 или 4 наблюдались у 0.4% пациентов. Для пациентов с ФВЛЖ ≤ 45% рекомендуется дополнительный мониторинг ФВЛЖ (см. таблицу 5 в разделе «Способ применения и дозировка» для определенных изменений дозировки).

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются одним или более из следующих симптомов: покраснение, озноб, лихорадка, одышка, гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином сообщалось об инфузионных реакциях у 4.0% пациентов, о шести случаях степени 3 и отсутствии реакций степени 4. Инфузионные реакции разрешались через несколько часов — день после прекращения введения. В клинических исследованиях взаимосвязи с дозой не наблюдалось. Сведения по изменению дозы в случае инфузионных реакций см. в разделах «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности».

Реакции гиперчувствителъности

В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином сообщалось о гиперчувствительности у 2.6% пациентов, об одном случае степени 3 и 4. В целом, большинство реакций гиперчувствительности имели легкую или среднюю степень тяжести и разрешались сразу после лечения. Сведения по изменению дозы в случае реакций гиперчувствительности см. в разделах «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности».

Кровоизлияние

Частота случаев кровотечения >3-й степени тяжести составила 2.2% у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, в клинических исследованиях. В некоторых из наблюдаемых случаев пациенты получали также антикоагулянтную терапию, антитромбоцитарную терапию или имели тромбоцитопению, в остальных случаях дополнительные факторы риска неизвестны. Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином сообщалось о тромбоцитопении или снижении количества тромбоцитов у 24.9% пациентов, что являлось наиболее частой побочной

реакцией, приводящей к прекращению лечения (2.6%). У большинства пациентов имела место степень 1 или 2 (≥ 50000/мм³), с самым низким уровнем на 8-ой день и, обычно, с возвратом до степени 0 или 1 (≥ 75000/мм³) к следующему запланированному введению. В клинических испытаниях частота возникновения и тяжесть тромбоцитопении была выше у азиатских пациентов. Независимо от расовой принадлежности, частота возникновения случаев степени 3 или 4 (≤ 50000/мм³) составляла 8.7% пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин. Частота тяжелых геморрагических случаев (степень ≥ 3) наблюдалась у 2.2% от общего числа пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, и у 1.8% азиатских пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин. В некоторых из данных случаев пациенты также получали антикоагулянтную терапию. Наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Сведения по изменению дозы в случае тромбоцитопении, см. в разделах «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности».

Иммуногенность

Как и для всех белковых препаратов, существует вероятность иммунной реакции на трастузумаб эмтанзин. 836 пациентов в шести клинических исследованиях подвергались тестированию в различных временных точках на предмет выработки антитерапевтических антител (АТА) на применение трастузумаба эмтанзина. 5,3% (44/836) пациентов показали положительный результат на антитела к трастузумабу эмтанзину в одной или более временных точках после введения. Клиническая значимость антител к трастузумабу эмтанзину пока не определена.

Экстравазация

В клинических исследованиях лечения трастузумабом эмтанзином наблюдались вторичные проявления экстравазации. Данные реакции протекали обычно в легкой или средней степени и включали эритему, болезненность, раздражение кожи, боль или отечность в месте введения. Наиболее часто данные реакции наблюдались в течение 24 часов после инфузии. Специального лечения экстравазации при использовании трастузумаба эмтанзина в настоящее время нет.

Отклонение результатов лабораторных исследований

Таблица 7 отражает отклонения результатов лабораторных исследований, наблюдавшиеся в клиническом исследовании TDM4370g/BO21977 пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин.

Таблица 7. Отклонение результатов лабораторных исследований от нормы, наблюдавшиеся в клиническом исследовании TDM4370g/BO21977 у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщений о нежелательных реакциях.

Известного антидота при передозировке трастузумаба эмтанзина нет. В случае передозировки за пациентом следует тщательно наблюдать для выявления признаков или симптомов побочных реакций и провести надлежащее симптоматическое лечение. Сообщалось о случаях передозировки при лечении трастузумабом эмтанзином, большинство из них были сопряжены с тромбоцитопенией, и одном летальном исходе. В случае летального исхода пациент ошибочно получил 6 мг/кг трастузумаба эмтанзина, и смерть наступила через 3 недели после передозировки; взаимосвязь с трастузумабом эмтанзином установлена не была.

Прочие противоопухолевые средства, моноклональные антитела. 

Код ATX L01XC14.

Фармакодинамика

Механизм действия 

Кадсила®, трастузумаб эмтанзин, является целенаправленно действующим на HER2-рецептор конъюгатом антитела и лекарственного средства, содержащим гуманизированный анти-HER2 иммуноглобулин G1, трастузумаб, ковалентно связанный с ингибитором микротрубочек DM1 (производным майтанзина) посредством устойчивого тиоэфирного линкера

МСС (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс MCC-DM1. В среднем 3.5 DM1 молекулы соединяются с каждой молекулой трастузумаба.

Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает избирательность цитотоксического средства к HER2-сверхэкспрессирующим опухолевым клеткам, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно в злокачественные клетки. После связывания с HER2, трастузумаб эмтанзин подвергается рецептор-опосредованной интернализации и последующему лизосомальному расщеплению, выражающемуся в высвобождении DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (преимущественно лизин-MCC-DM1).

Трастузумаб эмтанзин обладает механизмами действия как трастузумаба, так и DM1:

— Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с IV доменом HER2 внеклеточного домена (ECD), а также с Fсγ рецепторами и комплементом Clq. В дополнение, трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, ингибирует слущивание экстрацеллюлярного домена HER2-рецептора, ингибирует сигналы через сигнальный путь фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3-K) и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, избыточно экспрессирующих HER2.

— DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином. Ингибируя полимеризацию тубулина, как DM1, так и трастузумаб эмтанзин приводят к блокировке G2/M фазы клеточного цикла, приводя в конечном счете к апоптозу клеток. Результаты in vitro проб на цитотоксичность показывают в 20-200 раз большую эффективность DM1 по сравнению с таксанами и алкалоидами барвинка.

— Линкер МСС предназначен для ограничения системного выделения и улучшения адресной доставки DM1, что подтверждается выявлением в плазме очень низких уровней свободного DM1.

Клиническая эффективность

TDM4370g/BO21977

Рандомизированное международное многоцентровое открытое исследование III фазы было проведено у пациентов с HER2-позитивным неоперабельным местно-распространенным раком молочной железы (МРРМЖ) или метастатическим раком молочной железы (МРМЖ), ранее получавших терапию препаратами из группы таксанов и терапию на основе трастузумаба, включая ранее получавших адъювантную терапию препаратами из группы таксанов и трастузумабом с рецидивом по прошествии или в течение шести месяцев после завершения адъювантной терапии. Лишь пациенты с общим состоянием 0 или 1 согласно шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) вошли в исследование. Перед включением в исследование опухолевые образцы проходили централизованное подтверждение HER2-позитивного статуса, определенного как иммуногистохимическое окрашивание (ИГХ) клеток с интенсивностью 3 + или амплификация гена по данным гибридизации in situ (ISH). Основные характеристики пациентов и опухолей были тщательно сбалансированы среди групп лечения. Пациенты с лечеными метастазами в головном мозге включались в эксперимент в случае отсутствия необходимости терапии для нормализации симптомов. Из рандомизированных для лечения трастузумабом эмтанзином пациентов, средний возраст которых составлял 53 года, большинство пациентов были женского пола (99.8%), большинство были европеоидами (72%) и 57% имели эстроген и/или прогестерон рецепторположительные формы рака молочной железы. В исследовании сравнивались безопасность и эффективность трастузумаба эмтанзина с таковыми для схемы лапатиниб + капецитабин. 991 пациент был рандомизирован в группу для терапии трастузумабом эмтанзином или в группу терапии лапатиниб + капецитабин следующим образом:

— Группа трастузумаба эмтанзина: трастузумаб эмтанзин 3.6 мг/кг внутривенно в течение 30-90 минут в 1-й день 21-дневного цикла 

— Контрольная группа (лапатиниб + капецитабин): лапатиниб 1250 мг/день перорально 1 раз в день в течение 21-дневного цикла + капецитабин 1000 мг/м² перорально дважды в день в 1-14 дни 21-дневного цикла.

Первичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая независимым наблюдательным комитетом (ННК), и общая выживаемость (ОВ) (см. Таблицу 8 и Диаграммы 1-2).

При проведении клинического исследования было также оценено время до прогрессирования симптомов, определенного как снижение на 5 пунктов по оценке Показателя результатов исследования молочной железы (TOI-B), являющейся подшкалой опросника Функциональной оценки качества жизни при терапии рака молочной железы (FACT В QoL). Изменение в 5 пунктов по TOI-B считается клинически значимым. Кадсила® увеличивала время до прогрессировании симптомов на 7.1 месяцев в сравнении с 4.6 месяцами контрольной группы (отношение рисков 0.796 (0.667, 0.951); значение р 0.0121). Данные получены из открытого исследования и окончательных выводов сделать нельзя.

Таблица 8. Результаты эффективности в исследовании TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

ОВ: общая выживаемость; ВБП: выживаемость без прогрессирования; ЧОО: частота объективных ответов; ОО: объективный ответ; НКК: независимый наблюдательный комитет; ОР: отношения рисков; ДИ: доверительный интервал.

* Стратифицировано по: региону (Соединенные Штаты, Западная Европа, прочие), числу химиотерапевтических курсов для местно-распространенной или метастатической опухоли (0-1 против >1) и висцеральное поражение против невисцерального.

** Промежуточный анализ ОВ проводился при получении 331 события. Поскольку пределы эффективности в данном исследовании были достигнуты, указанное рассматривается как окончательный анализ.

Преимущества лечения наблюдались в подгруппе пациентов с рецидивом заболевания в течение 6 месяцев по завершении адъювантной терапии, ранее не получавших системной противоопухолевой терапии по поводу метастазирования (n = 118); отношения рисков ВВП и ОВ составили 0.51 (95% ДИ: 0.30, 0.85) и 0.61 (95% ДИ: 0.32, 1.16) соответственно. Медианы ВВП и ОВ для группы, получавшей трастузумаб эмтанзин, составили 10.8 месяца и не была достигнута, соответственно, в сравнении с 5.7 месяца и 27.9 месяца для группы, получавшей лапатиниб + капецитабин.

Диаграмма 1. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования по оценке ННК

Диаграмма 2. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости

В исследовании TDM4370g/BO21977 наблюдался устойчивый эффект при лечении трастузумабом эмтанзином у большинства предварительно заданных оцениваемых подгрупп, который обеспечил стабильность общего результата. В подгруппе пациентов с гормон-рецептор негативной опухолью (n = 426) отношения рисков для ВВП и ОВ составляли 0.56 (95% ДИ: 0.44, 0.72) и 0.75 (95% ДИ: 0.54, 1.03) соответственно. В подгруппе пациентов с гормон-рецептор позитивной опухолью (n = 545) отношения рисков для ВВП и ОВ составляли 0.72 (95% ДИ: 0.58, 0.91) и 0.62 (95% ДИ: 0.46, 0.85) соответственно.

В подгруппе пациентов с неизмеримой опухолью (n = 205), основываясь на оценке ННК, отношения рисков ВВП и ОВ составили 0.91 (95% ДИ: 0.59, 1.42) и 0.96 (95% ДИ: 0.54, 1.68) соответственно. У пациентов ≥ 65 лет (n = 138 в обеих группах лечения) отношения рисков для ВВП и ОВ составили 1.06 (95% ДИ: 0.68, 1.66) и 1.05 (95% ДИ: 0.58, 1.91) соответственно. У пациентов от 65 до 74 лет (n = 113), по оценке ННК, отношения рисков для ВВП и ОВ составили 0.88 (95% ДИ: 0.53, 1.45) и 0.74 (95% ДИ: 0.37, 1.47) соответственно. Для пациентов 75 лет или старше, основываясь на оценке ННК, отношения рисков для ВВП и ОВ составили 3.51 (95% ДИ: 1.22, 10.13) и 3.45 (95% ДИ: 0.94, 12.65) соответственно. Подгруппа пациентов 75 лет или старше не продемонстрировала преимуществ по ВВП или ОВ, однако была слишком мала (n = 25) чтобы сделать любые определенные заключения.

В описательном анализе общей выживаемости в периоде последующего наблюдения относительный риск равнялся 0.75 (95% ДИ 0.64, 0.88). Медиана продолжительности общей выживаемости составила 29.9 месяца в группе трастузумаба эмтанзина в сравнении с 25.9 месяца в группе лапатиниб плюс капецитабин. На момент описательного анализа общей выживаемости в периоде последующего наблюдения 27.4% пациентов в целом перешли из группы лапатиниб плюс капецитабин в группу трастузумаба эмтанзина. В анализе чувствительности у пациентов, цензорированных на момент перехода, относительный риск был 0.69 (95% ДИ 0.59, 0.82). Результаты этого описательного анализа общей выживаемости в периоде последующего наблюдения согласуются с подтверждающим анализом общей выживаемости.

TDM4450g

В рандомизированном международном многоцентровом открытом исследовании II фазы оценены эффекты применения трастузумаба эмтанзина в сравнении со схемой трастузумаб + доцетаксел у пациентов с НЕR2-позитивным метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатической болезни. Пациенты были рандомизированы для получения трастузумаба эмтанзина 3.6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели (n = 67) или внутривенной нагрузочной дозы трастузумаба 8 мг/кг, с последующей дозой 6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели + доцетаксел 75-100 мг/м² внутривенно каждые 3 недели (n = 70).

Первичной конечной точкой была определяемая исследователем ВБП. Средняя ВБП составила 9.2 месяца в группе, получавшей трастузумаб + доцетаксел, и 14.2 месяца в группе получавшей трастузумаб эмтанзин (отношение рисков 0.59; р = 0.035), с последующим наблюдением в среднем около 14 месяцев за каждой группой. Частота объективных ответов (ЧОО) составила 58.0% в группе трастузумаб + доцетаксел и 64.2% в группе трастузумаба эмтанзина. Медиана продолжительности ответа на трастузумабе эмтанзине не была достигнута, а в контрольной группе составила 9.5 месяца.

TDM4374g

В открытом несравнительном исследовании II фазы оценены эффекты применения трастузумаба эмтанзина у пациентов с НЕR2-позитивным неизлечимым МРРМЖ или МРМЖ. Все пациенты предварительно получали НЕR2-направленную терапию (трастузумаб и лапатиниб) и химиотерапию (антрациклин, таксаны и капецитабин) в неоадъювантном, адъювантном режиме терапии местно-распространенного или метастатического поражения. Среднее количество противоопухолевых средств, которые получили пациенты с любой формой рака, составило 8.5 (диапазон 5-19) и с метастатической формой составило 7.0 (диапазон 3-17), включая все препараты, предназначавшиеся для лечения рака молочной железы.

Пациенты (n = 110) получали 3.6 мг/кг трастузумаба эмтанзина внутривенно каждые 3 недели вплоть до прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

Основные анализы эффективности были основаны на ЧОО, определяемого на основании независимого радиологического исследования и продолжительности объективных ответов. ЧОО составила 32.7% (95% ДИ: 24.1, 42.1), n = 36 респондентов, по отчетам ННК и исследователей. Средняя продолжительность ответа по оценке ННК достигнута не была (95% ДИ: от 4.6 месяца до не поддающегося оценке).

Дети

Европейское агентство лекарственных средств отозвало требование предоставлять результаты исследований трастузумаба эмтанзина у всех подгрупп педиатрической популяции с раком молочной железы (обратитесь к разделу «Способ применения и дозировка» за информацией по применению у детей).

Фармакокинетика

Всасывание

Трастузумаб эмтанзин вводится внутривенно. Исследований иных способов введения не проводилось.

Распределение

У пациентов в исследовании TDM4370g/BO21977, получавших 3.6 мг/кг трастузумаба эмтанзина внутривенно каждые 3 недели, среднее значение максимальной сывороточной концентрации трастузумаба эмтанзина (С_mах) составило 83.4 (± 16.5) мкг /мл. Исходя из популяционного ФК-анализа, после внутривенного введения центральный объем распределения трастузумаба эмтанзина составил 3.13 л и приблизился к объему плазмы.

Биотрансформация (трастузумаб эмтанзин и DM1)

Трастузумаб эмтанзин предположительно подвергается деконъюгации и катаболизму за счет протеолиза в клеточных лизосомах.

Исследования in vitro метаболизма в микросомах печени человека указывают на то, что DM1, малый молекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, метаболизируется преимущественно CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP3A5. DM1 не ингибировал основные ферменты CYP450 in vitro. В плазме человека были обнаружены низкие уровни катаболитов трастузумаба эмтанзина MCC-DM1, Lys-MCC-DM1, а также DM1. In vitro DM1 являлся субстратом Р-гликопротеина (P-gp).

Выведение

Исходя из популяционного фармакокинетического (ФК) анализа, после внутривенного введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с HER2-позитивным метастатическом раком молочной железы, клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0.68 л/день, а период полувыведения (t_1/2) составил около 4 дней. После регулярного введения трастузумаба эмтанзина каждые 3 недели кумуляции препарата не наблюдалось.

Исходя из популяционного ФК анализа, масса тела, уровень альбумина, сумма наибольших диаметров целевых очагов поражения по критерию оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), слущенных внеклеточных доменов HER2 (ECD), базовые концентрации трастузумаба и аспартатаминотрансферазы (ACT) были определены как статически важные переменные для ФК трастузумаба эмтанзина. Однако степень влияния данных переменных на концентрацию трастузумаба эмтанзина говорит о том, что эти переменные вряд ли окажут существенное клиническое воздействие. В дополнение, исследовательский анализ продемонстрировал, что влияние переменных (т.е., почечной функции, расы и возраста) на общую фармакокинетику трастузумаба и DM1 было ограниченным и не было клинически существенным. В доклинических исследованиях катаболиты трастузумаба эмтанзина, включая DM1, Lys-MCC-DM1, и MCC-DM1 преимущественно выводились с желчью при минимальном выведении с мочой.

Линейность/нелинейность

Трастузумаб эмтанзин при внутривенном введении каждые 3 недели продемонстрировал линейную ФК в интервале доз от 2.4 до 4.8 мг/кг; пациенты, получавшие меньшую или равную 1.2 мг/кг дозу, имели более высокий клиренс.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный ФК анализ свидетельствует об отсутствии влияния возраста на ФК трастузумаба эмтанзина. Существенных различий в ФК трастузумаба эмтанзина у пациентов < 65 лет (n = 577), пациентов 65-75 лет (n = 78) и пациентов >75 лет (n = 16) не наблюдалось.

Нарушение функции почек

Официального ФК анализа пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Популяционный ФК анализ продемонстрировал отсутствие влияния клиренса креатинина на ФК трастузумаба эмтанзина. ФК трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (клиренс креатинина CLcr 60 до 89 мл/мин, n = 254) или средней (CLcr 30 до 59 мл/мин, n = 53) почечной недостаточностью была схожа с ФК у пациентов с нормальной почечной функцией (CLcr ≥ 90 мл/мин, n = 361). ФК данные пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr 15 до 29 мл/мин) ограничены (n = 1), поэтому рекомендаций по дозированию сделано быть не может.

Нарушение функции печени

Печень является первичным органом элиминации DM1 и DM1-содержащих катаболитов. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина и DM1-содержащих катаболитов оценивалась после введения 3.6 мг/кг трастузумаба эмтанзина пациентам с метастатическим HER2+ раком молочной железы с нормальной функцией печени (n = 10), а так же пациентам с легкой (Чайлд-Пью А; n = 10) и умеренной (Чайлд-Пью В; n = печеночной недостаточностью.

— Плазменные концентрации DM1 и DM1-содержащих катаболитов (Lys-MCC-DM1 и МСС-DM1) были низкими и сравнимыми у пациентов с наличием и отсутствием печеночной недостаточности.

— Системная экспозиция (AUC) трастузумаба эмтанзина в цикле 1 у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью была приблизительно на 38% и 67% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, соответственно. Экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) в цикле 3 после введения повторных доз у пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени была в границах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

Трастузумаб эмтанзин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).

Иные особые группы

Популяционный ФК анализ свидетельствует об отсутствии выявленного влияния расовой принадлежности на ФК трастузумаба эмтанзина. Поскольку большинство пациентов в клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина были женщинами, влияние гендерной принадлежности на ФК трастузумаба эмтанзина официально не может быть оценено.

Данные доклинических исследований безопасности

Токсикология и/или фармакология у животных

Введение трастузумаба эмтанзина хорошо переносилось крысами и обезьянами при дозах до 20 и 10 мг/кг, соответствующих 2040 pg DM1/м² у обоих видов, что приблизительно эквивалентно клинической дозе трастузумаба эмтанзина у пациентов. В исследованиях токсичности GLP, за исключением периферической необратимой аксональной токсичности (наблюдаемой только у обезьян на дозе ≥ 10 мг/кг) и токсичности в отношении репродуктивных органов (наблюдалась только у крыс на дозе 60 мг/кг), у подопытных животных обнаруживались частично или полностью обратимые дозозависимые проявления токсичности. Основные проявления токсичности затрагивали печень (повышение уровня ферментов печени) на дозах ≥ 20 мг/кг и ≥ 10 мг/кг, костный мозг (снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов)/гематологические показатели на дозах ≥ 20 мг/кг и ≥ 10 мг/кг и лимфоидные органы на дозах ≥ 20 мг/кг и ≥ 3 мг/кг, у крыс и обезьян, соответственно.

Мутагенность

При однократном in vivo введении в костный мозг подопытной крысы DM1 являлся анеугенным или кластогенным, по оценке тест-системы выявления микроядер, в концентрациях, сравнимых со средним значением максимальных концентраций DM1, измеренных у людей, получавших трастузумаб эмтанзин. DM1 не проявил мутагенности в одном in vitro бактериальном исследовании обратимой мутации (Ames).

Нарушение фертильности и тератогенность

Целенаправленных исследований фертильности с трастузумабом эмтанзином не проводилось. Тем не менее, основываясь на результатах исследований общей токсичности на животных, следует ожидать отрицательного воздействия на фертильность.

Целенаправленных исследований воздействия трастузумаба эмтанзина на эмбриофетальное развитие на животных не проводилось. Эмбриофетотоксичность трастузумаба была определена в клинических условиях, хотя этого не предполагалось в доклинической программе. В дополнение, эмбриофетотоксичность майтанзина была определена в доклинических исследованиях, что предполагает, что DM1, микротубулоингибирующий цитотоксичный майтанзиноидный компонент трастузумаба эмтанзина, будет обладать схожим тератогенным и потенциальным эмбриотоксическим действием.

Несовместимость

Данное лекарственное средство не подлежит смешиванию или разведению с другими лекарственными средствами кроме перечисленных в разделе «Предосторожность при утилизации и обращении». Раствор глюкозы (5%) не допускается применять для восстановления или разведения, поскольку он вызывает агрегацию белка.

Невскрытый флакон

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Восстановленный раствор

Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора наблюдалась до 24 часов при температуре 2-8 °C. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если лекарственное средство не применяется немедленно, флаконы с восстановленным раствором могут храниться в течение 24 ч часов при температуре 2-8 °C при условии, что его приготовление происходило в контролируемых и валидированных стерильных условиях. Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать.

Разведенный раствор

Восстановленный раствор препарата Кадсила®, разбавленный в инфузионных пакетах раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) для инфузий или раствором натрия хлорида 4.5 мг/мл (0.45%) для инфузий, стабилен до 24 часов при температуре 2-8 °C при условии разбавления в контролируемых и валидированных стерильных условиях. При хранении могут наблюдаться микрочастицы в случае разведения раствором 0.9% натрия хлорида (см. раздел «Предосторожность при утилизации и обращении»).

Хранить при температуре 2-8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения после восстановления и разведения лекарственного средства см. в разделе «Срок годности».

По 100 мг трастузумаба эмтанзина во флакон 15 мл или 160 мг трастузумаба эмтанзина во флакон 20 мл из бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Предосторожность при утилизации и обращении

Следует применять надлежащую асептическую технику. Следует использовать соответствующие процедуры для приготовления химиотерапевтических средств.

Восстановленный раствор препарата Кадсила® следует разводить в поливинилхлоридных (PVC) или безлатексных неполивинилхлоридных полиолефиновых инфузионных пакетах.

При инфузии необходимо применять катетер с встроенным фильтром в 0.20 или 0.22 микрон из полиэфирсульфона (PES), если концентрат разведен раствором хлорида натрия для инфузий 9 мг/мл (0.9%).

В целях предотвращения ошибки лечения очень важно перед приготовлением раствора для введения тщательно проверить этикетку флакона и убедиться в том, что приготовленный и вводимый препарат является препаратом Кадсила® (трастузумаб эмтанзин), а не Герцептин® (трастузумаб).

Инструкция по восстановлению

— 100 мг трастузумаба эмтанзина во флаконе: при помощи стерильного шприца медленно введите 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон.

— 160 мг трастузумаба эмтанзина во флаконе: при помощи стерильного шприца медленно введите 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон.

— Осторожно поворачивайте флакон до растворения. Не встряхивайте.

Восстановленный раствор перед применением должен быть осмотрен на предмет нерастворенных частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть свободным от видимых частиц, прозрачным или слегка опалесцирующим. Цвет восстановленного раствора должен варьировать от бесцветного до светло-коричневого. Не применять, если восстановленный раствор содержит видимые частицы, если он мутный или изменил цвет.

Инструкция по разведению

Определите необходимый объем восстановленного раствора исходя из дозы 3.6 мг трастузумаба эмтанзина/кг массы тела (см. раздел «Способ применения и дозировка»):

Объем (мл) = Общая доза для введения (масса тела (кг) × дозу (мг/кг)) / 20 (мг/мл, концентрация восстановленного раствора)

Необходимое количество раствора должно быть извлечено из флакона и добавлено в инфузионный мешок, содержащий 250 мл раствора хлорида натрия для инфузий 4.5 мг/мл (0.45%) или раствора хлорида натрия для инфузий 9.0 мг/мл (0.9%). Раствор глюкозы (5%) использовать нельзя (см. раздел «Несовместимость»), Раствор хлорида натрия для инфузий 4.5 мг/мл (0.45%) может применяться без встроенного в катетер 0.20 или 0.22 микронного фильтра из полиэфирсульфона (PES). Если для инфузии используется инфузионный раствор хлорида натрия 9.0 мг/мл (0.9%), требуется встроенный в катетер фильтр 0.20 или 0.22 микрон (PES). Приготовленный раствор подлежит немедленному введению.

Не замораживайте и не встряхивайте раствор во время хранения.

Утилизация

Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен исключительно для однократного применения. Любые неиспользованные остатки необходимо утилизировать.

Неиспользованное лекарственное средство или отработанный материал подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Информация о производителе/заявителе

Владелец регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария.

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland.

В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продакте Лимитед»:

220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.

Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.

Email: belarus.safety@roche.com.

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями являются повышение температуры тела, тромбоцитопения, рвота, боли в животе, тошнота, запор, диарея, одышка и пневмонит.
Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются кровотечения (в том числе носовое кровотечение), повышение активности печеночных аминотрансфераз, повышенная утомляемость, костно-мышечная боль, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести.
Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями 3 и 4 степеней тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI СТС АЕ), версия 3.0, являются тромбоцитопения, повышенная утомляемость, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, гипокалиемия, костно-мышечные боли и нейтропения.
В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (>1/10),частые (>1/100 и <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100) редкие (>1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI СТС АЕ), версия 3.0.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения,анемия; часто — нейтропения, лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность.
Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия.
Нарушения психики: очень часто — бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; часто — нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.
Нарушения со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто — кровотечения; часто — повышение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто — диспепсия, кровоточивость десен.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто -костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто — периферические отеки; нечасто — экстравазация в месте инфузии.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто — повышение активности щелочной фосфатазы в крови.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — инфузионные реакции.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (ACT/AЛT)
Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила® повышение активности аминотрансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.
Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 28% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила®.
Повышение активности ACT и АЛТ 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4.1% и 2.8% пациентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1-6 цикле). Как правило, нарушения функции печени >3 степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила® в рекомендуемой или сниженной дозе.
Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC, площадь под кривой «концентрация-время»), суммарной экспозиции, максимальной концентрации (Сmаx) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови или от СmаxDM1 не наблюдалось.
Нарушение функции левого желудочка сердца
Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила® составила 2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0.3%, как правило, в начале лечения (на 1-2 цикле).
Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ <45%.
Инфузионные реакции
Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: «приливы», озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия. Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила® составила 4.5%. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались очень редко, случаев 4 степени тяжести не отмечено.
Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.
Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.
Реакции гиперчувствителъности/анафилаксии
Частота реакций гиперчувствительности составила 2.6%, при этом реакций гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести не зарегистрировано. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.
Тромбоцитопения
Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) при терапии препаратом Кадсила® составила 31.4%.
Большая часть случаев тромбоцитопении была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов >50000/мм3), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-ой день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1 степени тяжести (<75000/мм3) к моменту следующего введения препарата Кадсила®. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов — выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 и 4 степени (<50000/мм3) на фоне терапии препаратом Кадсила® составила 11.3%.
Частота тяжелых кровотечений (>3 степени тяжести) составила 1.7%. У пациентов — выходцев из стран Азии данный показатель составил 1%.
Иммуногенностъ
Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин.
При применении препарата Кадсила® у 5.3% пациентов обнаруживались антитела к трастузумабу эмтанзину в одной и более временных точках после введения препарата.
Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена.
Экстравазация
При применении препарата Кадсила» наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.
Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 часов после инфузии и обычно были легкой степени тяжести.
При проведении инфузии препарата Кадсила® следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила® отсутствует.

Изменения в лабораторных показателях
Таблица 6. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила®

Антидот для лечения передозировки препаратом Кадсила® неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила» необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения.
Сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила®, большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией.
Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила® не установлены.

Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира. индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила® из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).
Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.
Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3 А4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила® до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3 периода полувыведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).
Если терапию препаратом Кадсила® нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Препарат Кадсила® должен назначаться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).
Нарушения со стороны легких
При применении препарата Кадсила® зарегистрированы случаи диффузной интерстициальной болезни легких (ИБЛ), в частности, пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или к летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких. Терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить, если диагностирована диффузная интерстициальная болезнь легких или пневмонит.
У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогреееированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, повышен риск развития нарушений со стороны легких.
Гепатотоксичностъ
Гепатотоксичность препарата Кадсила® в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1-4 степени, для которого характерен эффект накопления.
Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности, узловой регенеративной гиперплазии печени, а также фатального лекарственно-индуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила®.
У пациентов с увеличенной активностью AJIT перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени), повышен риск развития гепатотоксичности 3-5 степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе «Способ применения и дозировка».
Эффективность и безопасность препарата Кадсила® не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2.5хВГН или концентрацией общего билирубина >1.5хВГН перед началом лечения.
Терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3хВГН при общем билирубине >2хВГН. Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ) — редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.
Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.
Кардиотоксичностъ
На фоне терапии препаратом Кадсила5 повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности. Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений являются возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (>25 кг/м2).
Перед назначением препарата Кадсила®, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 месяца следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхо кардиографию или радиоизотопную вентрикулографию. Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила® у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии; с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 месяцев до начала лечения.
В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила® или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила® приведены в разделе «Способ применения и дозировка».
Инфузионные реакции
У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила® не установлены.
В ходе лечения препаратом Кадсила®, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.
Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: «приливами», ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или 1-го дня после окончания инфузии. При развитии клинически значимой реакции на инфузию терапию препаратом Кадсила® следует прервать до полного разрешения симптомов.
При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила® следует полностью отменить.
Реакции гиперчувствительности
У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила5 не установлены.
В ходе лечения препаратом Кадсила® следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.
Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях. Препараты для лечения симптомов данных реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения. Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила® следует полностью отменить.
Тромбоцитопения
Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадcила®. Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.
Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом на фоне терапии препаратом Кадcила®, а также тяжелые случаи кровотечений, в частности, внутричерепное кровоизлияние; частота случаев не зависит от этнической принадлежности. Часть пациентов, у которых были зарегистрированы тяжелые случаи кровотечений, получали сопутствующую терапию антикоагулянтами.
Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм3, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в том числе низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила®. Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила® у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм3 перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3 и более степени тяжести (<50000/мм3 ) терапию препаратом Кадсила® следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1 -й степени тяжести (>75000/мм3).
Нейротоксичностъ
Зарегистрированы случаи периферической нейропатии, большинство из которых имели 1-ю степень тяжести.
В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия. Эффективность и безопасность препарата Кадсила® не изучены у пациентов с периферической нейропатией >3 степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила® следует прервать в случае развития периферической нейропатии 3 или 4 степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего <2 степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.
Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) >2
Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила® у пациентов с ECOG PS >2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности.
Попадание лекарственного препарата Кадсила® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности, головокружения, бессонницы, повышенной утомляемости и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мг и 160 мг
По 100 мг или 160 мг трастузумаба эмтанзина во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой. 1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре 2-8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту.

Производитель

ДСМ Фармасьютикалз Инк., США
DSM Pharmaceuticals Inc., 5900 Martin Luther King Jr. Highway, Greenville, NC27834, USA

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Претензии потребителей направлять no адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.:
107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

• Описание препарата Кадсила^®
• Состав препарата Кадсила^®
• Показания препарата Кадсила^®
• Условия хранения препарата Кадсила^®
• Срок годности препарата Кадсила^®

Аналоги КФУ

ТЕЦЕНТРИК (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ПЕРЬЕТА^® (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

АДЦЕТРИС (TAKEDA PHARMA, A/S, Дания)

ЭРБИТУКС^® (MERCK Healthcare, KGaA, Германия)

АВАСТИН (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ГЕРЦЕПТИН (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

МАБТЕРА (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

КЭМПАС (BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA, GmbH & Co. KG, Германия)

ГЕРЦЕПТИН^® (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ТРУКСИМА (CELLTRION HEALTHCARE, Co., Ltd., Республика Корея)

Другие препараты этого производителя

ЭВРИСДИ (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

АЛЕЦЕНЗА (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ПУЛЬМОЗИМ (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ЗЕНАПАКС (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ТЕЦЕНТРИК (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ОКРЕВУС (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ПЕРЬЕТА^® (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

КОТЕЛЛИК (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ГАЗИВА^® (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ЗЕЛБОРАФ^® (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

• Химические свойства
• Состав
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика и фармакокинетика
• Метаболизм
• Выведение
• Показания к применению
• Противопоказания
• Описание отдельных побочных реакций
• Особые указания
• Передозировка
• Взаимодействие с другими лекарствами
• Фертильность, беременность и лактация
• Срок годности
• Особые указания
• Аналоги