Капсаицин инструкция по применению цена отзывы аналоги таблетки цена

Содержание

Структурная формула

Русское название

Капсаицин

Английское название

Capsaicin

Латинское название

Capsaicinum (род. Capsaicini)

Химическое название

Транс-8-метил-N-ваннил-6-ноненамид

Брутто формула

C₁₈H₂₇NO₃

Фармакологическая группа вещества Капсаицин

Нозологическая классификация

Код CAS

404-86-4

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Капсаицин

Лечение периферической нейропатической боли, в т.ч. постгерпетической невралгии, у взрослых без сахарного диабета в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС для лечения боли.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Капсаицин

Взаимодействие

Исследований взаимодействия с другими ЛС не проводилось, поскольку при применении пластыря с капсаицином отмечалась лишь преходящая незначительная системная абсорбция капсаицина.

Передозировка

Способ применения и дозы

Наружно. Пластырь с капсаицином следует накладывать на наиболее болезненные участки кожи. Лечащий врач должен определить болезненные участки кожи и отметить их. Пластырь с капсаицином следует накладывать на неповрежденную нераздраженную сухую кожу.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.

Состав

В капсулах содержатся следующие ингредиенты:

• чили порошок;
• капсаицин;
• желатин;
• краситель E171.

Форма выпуска

Средство имеет форму капсул. Поставляется во флаконах по 120 штук в каждом.

Фармакологическое действие

Капсаицин — это соединение природного происхождения, которое содержится в однолетнем перце или перце чили.

Соединение стимулирует сенсорные нервные окончания на коже и слизистых оболочках. Вещество является агонистом рецепторов TRPV1, активация этих структур в начальной фазе вызывает гиперемию и раздражение окружающих тканей. На более поздней стадии действия капсаицина ноцицептор кожи парализуется, что приводит к отсутствию реакции на болевые раздражители и отвечает за «обезболивающий» эффект соединения. Это явление обратимо, и обезболивающий эффект проходит в течение нескольких недель.

Фармакокинетика

После перорального приема капсаицина соединение всасывается из желудка и кишечника, достигая биодоступности от 50% до 90%. Максимальная концентрация достигается в течение одного часа после приема.

Капсаицин, принимаемый перорально, метаболизируется в эпителиальных клетках кишечника и в печени. Предполагается, что цитохром p-450 может участвовать в метаболизме веществ в печени.

Предполагается, что неизмененный капсаицин и метаболиты выводятся в основном с мочой и в меньшей степени с фекалиями. Период полувыведения после перорального приема составляет примерно 30 минут.

Показания к применению

Капсаицин в капсулах используется для снятия боли.

Противопоказания

При известной гиперчувствительности прием лекарства запрещен.

Побочные действия

Как правило, состав хорошо переносится и не оказывает негативного влияния.

Совместимость с другими медикаментами

Исследования взаимодействия не проводились.

Применение и дозы

Если иное не назначено врачом, принимать добавку следует по одной капсуле два раза в сутки во время еды.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Особые указания

При чувствительном желудке и частой изжоге, применение Капсаицина следует обсудить с врачом. Также продукт не рекомендуется детям до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Прием капсул запрещен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Особые меры предосторожности не требуются.

Условия продажи

Без рецепта.

Условия хранения

В сухом, прохладном месте, с ограниченным доступом для детей.

Кабецин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002755

Торговое наименование препарата

Кабецин

Международное непатентованное наименование

Капецитабин

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

150 мг:

активное вещество: капецитабин 150,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 26 мг, крахмал — 10,5 мг, кросповидон — 4 мг, магния стеарат — 1,5 мг.

Масса ядра таблетки 192,0 мг.

Пленочная оболочка: до получения таблетки, покрытой пленочной оболочкой, массой 200 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II светло-синий — спирт поливиниловый, частично гидролизованный, — 40%, титана диоксид — 22,41%, макрогол-3350 — 20,2%, тальк — 14,8%, алюминиевый лак на основе индигокармина (3-5% р-р) — 2,19%, алюминиевый лак на основе индигокармина (30-36% р-р) — 0,4%.

500 мг:

активное вещество: капецитабин 500,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 95,00 мг, крахмал 37,0 мг, кросповидон 16,0 мг, магния стеарат 5,0 мг.

Масса ядра таблетки 653,0 мг.

Пленочная оболочка: до получения таблетки, покрытой пленочной оболочкой, массой 680 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II синий — спирт поливиниловый, частично гидролизованный, — 40%, титана диоксид — 20%, макрогол-3350 — 20,2%, тальк — 14,8%, алюминиевый лак на основе индигокармина (11-14% р-р) — 5%.

Описание

Дозировка 150 мг: Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета с гравировкой «150» с одной стороны и стилизованным логотипом фирмы с другой стороны.

Дозировка 500 мг: Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета с гравировкой «500» с одной стороны и стилизованным логотипом фирмы с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Код АТХ

L01BC06

Фармакодинамика:

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального применения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пиши в дозе 1250 мг/м² на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (C_max) капецитабина, 5’- ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, AUC_0-∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3мкг х ч/мл соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro к плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5- фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма(t_1/2)капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФЦР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м² в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы.AUC ФУ увеличивалась к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками. Большая часть (95%) принятой дозы капецитабина выводится почками. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (C_max и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ метаболит, не обладающий аптипролиферативной активностью; 5’-ДФУР непосредственный предшественник ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания:

Рак молочной железы

— Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

— монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

— Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

— терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

— Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;

— гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;

— установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;

— одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;

— тяжелая печеночная недостаточность;

— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);

— тяжелая лейкопения;

— исходное содержание нейтрофилов <1,5х10⁹/л и/или тромбоцитов < 100х10⁹/л;

— при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать;

— беременность и период кормления грудью;

— детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При ишемической болезни сердца, анемии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Беременность и лактация:

Противопоказано применение капецитабина при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки — утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м²один раз в 21 день в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии доза препарата Кабецин должна быть снижена до 800- 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Кабецин.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина н оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кабецин.

В адъювантной терапии рака толстой кишки рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кабецин составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в 1-й день цикла). Первая доза препарата препарата Кабецин назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя — утром на 15-й день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Кабецин назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя — утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации е эпирубицином (50 мг/м 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза препарата Кабецин составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в 1-й день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кабецин для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Побочные эффекты:

Применение препарата Кабецин в комбинированной терапии

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте >60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел. «Способы применения и дозы»).

Пол

В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»)

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%).

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АТЛ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

Во время пострегистрационного применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции:

редко — острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом, поражение роговицы, включая кератит, фибрилляция желудочков, удлинения интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия, вазоспазм;

очень редко — кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, стеноз слёзного канальца неуточнённый, поражение роговицы, включая кератит;

очень редко — в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде регистрировались случаи печёночной недостаточности и холестатического гепатита.

Передозировка:

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда. У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях — в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) — на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты изофермента CYP2C9. Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин. При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»), У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды. При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’- ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Аллопуринол. Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа. Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м в сутки) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки.

Лучевая терапия. Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м² в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин). Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги. В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин. Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб. Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Особые указания:

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Лечение препаратом Кабецин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC, СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени — как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорции; диарея 4 степени — как учащение стула до 10 раз и более в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу капецитабина.

Дегидратация. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2-й степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-­электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Препарат Кабецин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла). При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонно-­подошвенного синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно­-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно­-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены.

Витамин В₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кабецин в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии препаратом Кабецин.

Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кабецин отмечается гипербилирубинемия >3,0 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5 х ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз нижеуказанных пределов.

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кабецин должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кабецин неизвестно.

Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратами с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат Кабецин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружения, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Упаковка:

По 60 таблеток (150 мг) или по 120 таблеток (500 мг) помещают во флаконы из полимерных материалов для лекарственных средств, укупоренные пластмассовой крышкой с контролем первого вскрытия или без него. По 1 флакону помещают вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги печатной лакированной. По 6 (дозировка 150 мг) или 12 (дозировка 500 мг) контурных ячейковых упаковок помещают вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Препарат запрещено использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «КОМПАНИЯ «ДЕКО» (ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО»), 171130, Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «Фарм-Синтез»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Согласно результатам многочисленных исследований, для лечения нейропатической боли (НБ) препаратами выбора являются противоэпилептические средства и антидепрессанты. Их широкое применение зачастую ограничено из-за побочных явлений со стороны центральной нервной системы, длительного периода титрования дозы и необходимости учета лекарственных взаимодействий (табл. 1).

Это особенно актуально у пожилых пациентов, зачастую имеющих сопутствующие заболевания и нуждающихся в проведении полифармакотерапии. Кроме того, у многих пациентов приходится применять комбинации обезболивающих средств, так как по результатам клинических исследований эффективность каждого отдельного препарата не превышает 50% (за исключением карбамазепина, эффективность которого при тригеминальной невралгии достигает 69%) [1-3]. Такие побочные явления, как сонливость, головокружение, снижение концентрации внимания, а также необходимость повторного приема препаратов в течение суток снижают качество жизни пациентов и способны уменьшать их приверженность к лечению. Альтернативой в случаях региональной НБ может быть применение местных анальгезирующих средств. С этой целью в настоящее время широко используются трансдермальные формы лидокаина и капсаицина, однако возможности их клинического применения ограничены из-за необходимости проведения многократных аппликаций. Кроме того, лекарственные формы низкодозного капсаицина вызывают местные кожные реакции, его пары оказывают раздражающее действие на слизистые оболочки, а эффективность не всегда оказывается достаточной [4, 5]. В то же время клинические исследования лекарственной новой формы капсаицина, содержащего действующее вещество в высокой дозе (8%), в виде пластыря, продемонстрировали одни из лучших результатов среди существующих препаратов при лечении постгерпетической невралгии (ПГН) и других форм НБ [6].

НБ — распространенное патологическое состояние, наблюдающееся примерно у 5% лиц [7, 8]. НБ возникает в результате поражения соматосенсорной нервной системы в периферической или центральной нервной системе [9]. Для НБ характерно одновременное наличие как симптомов «выпадения», т.е. снижения или утраты чувствительности, так и «позитивных» феноменов, к которым относятся спонтанная боль в отсутствие каких-либо раздражителей, парестезии и измененный ответ на стимул — аллодиния (когда низкопороговый неболевой стимул провоцирует боль), и гипералгезия (повышенная чувствительность к болевым стимулам малой интенсивности) [10]. Сочетание негативных и позитивных феноменов довольно часто встречается при неврологических заболеваниях; например, дегенерация черной субстанции сопровождается развитием тремора, а при повреждении пирамидного тракта возникает спастичность [11]. Тем не менее по сравнению с этими двигательными нарушениями боль является субъективным сенсорным феноменом, который трудно измерить объективно, при оценке боли необходимо учитывать не только физические, но и психологические и эмоциональные аспекты. Характерными жалобами при НБ являются ощущения жжения, покалывание, прохождения электрического тока, стреляющий характер боли и др. Хотя эти характеристики и не являются полностью патогномоничными, их сочетание свидетельствует о высокой вероятности наличия НБ.

НБ может возникать вследствие различных причин и патологических состояний, при этом механизмы ее развития зачастую не зависят непосредственно от причины заболевания: один и тот же механизм может наблюдаться при различных заболеваниях (например, при ПГН и болевой полинейропатии) и, наоборот, различные патологические состояния могут сопровождаться возникновением сходной симптоматики [11, 12].

Ведущим механизмом развития НБ при поражении периферической нервной системы считается изменение активности ионных каналов немиелинизированных С-волокон и слабомиелинизированных Аδ-волокон, т.е. ноцицепторов [13]. Повышенная импульсация этих волокон преодолевает порог возбуждения вторичных нейронов в заднем роге спинного мозга, вызывая дальнейшее распространение болевых сигналов в центральной нервной системе [10]. Выделяют ионные каналы, непосредственно участвующие в восприятии раздражителя, изменяющие при этом заряд мембраны и/или активирующие определенные процессы в клетке с участием вторичных мессенджеров, и быстрые натриевые каналы, генерирующие потенциалы действия [13]. Примером первых является семейство TRP ионных каналов, образованных шестью петлями, пронизывающими клеточную мембрану и формирующими канал, избирательно проводящий ионы кальция и магния в большей степени, но не натрия. Первый тип канала, для которого характерна связь с передачей болевых сигналов (TRPV1), активируется воздействием высокой температуры, капсаицином и низким уровнем рН [14, 15]. Было показано, что сенсорными нейронами экспрессируется несколько типов TRP-каналов. Каждый из них настроен на восприятие специфических физических или химических стимулов, в частности тепловых воздействий в диапазоне температур от безболезненного тепла (TRPV3) до высоких температур, вызывающих боль (TRPV2). Субпопуляции ноцицепторов экспрессируют ионные каналы в сложных паттернах, и именно эти различия в экспрессии определяют физиологическую гетерогенность ноцицепторов. Например, некоторые ноцицепторы отвечают на болевые, температурные, механические и химические стимулы (полимодальный ноцицептор), тогда как другие нечувствительны к механическим и температурным стимулам, пока порог их реагирования не будет изменен под воздействием медиаторов воспаления [16].

В дальнейшем в распространении возбуждения по нервному волокну ключевую роль играют потенциалзависимые натриевые каналы. В периферических нейронах преимущественно экспрессируются натриевые каналы типов 1.7, 1.8 и 1.9. Они имеют различную кинетику, демонстрируют несколько разные паттерны экспрессии, и все они связаны с патофизиологией боли. Каналы 1.7 могут генерировать потенциал действия в ответ на медленную деполяризацию [17] и, таким образом, определять порог активации ноцицепторов. Каналы 1.8 необходимы для передачи болевой информации, так как они переносят большую часть заряда при деполяризующей фазе потенциала действия в нейронах спинальных ганглиев [18, 19] и участвуют в генерации повторных разрядов нейронов. Каналы 1.9 характеризуются медленной кинетикой и способны генерировать постоянные заряды при потенциалах, близких к состоянию покоя мембраны, что подчеркивает их значимость как регуляторов возбудимости клеточной мембраны [20-22]. Выделяют также потенциалзависимые калиевые каналы, в частности HCN2, вызывающие гиперполяризацию мембраны и снижающие возбудимость афферентов [23]. Считается, что этот тип каналов играет роль водителя ритма, модулируя эктопическую активность, обусловленную повреждением нерва.

Ноцицепторы могут изменять состояние лиганд-ассоциированных и потенциалзависимых ионных каналов под воздействием различных сигналов. Такая регуляция включает изменение степени активности самих каналов, например путем их фосфорилирования или связывания с различными модуляторами, перенос каналов из внутриклеточного пространства на поверхность мембраны (траффикинг) и регуляцию транскрипции. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что возникновение НБ является следствием повреждения афферентных проводящих путей. Показано, что при повреждении периферического нерва спонтанная активность генерируется как в пораженном, так и в соседних интактных ноцицептивных афферентах [24, 25]. С возможностью эктопической активности коррелируют повышенные уровни траффикинга и экспрессии TRPV1 [26-28], а также экспрессии потенциалзависимых натриевых каналов [29-31] в соседних ноцицепторах. Повышение экспрессии рецепторов TRPV1 может привести к возникновению спонтанной активности нейронов при нормальной температуре тела в том случае, если порог активации рецептора TRPV опустится ниже 37oС [32]. Клинически это характеризуется температурной гипералгезией и наличием постоянной жгучей боли [33].

На моделях повреждения нерва у животных показано, что многие медиаторы, действующие на уровне внутриклеточных сигнальных путей, могут координировать клеточный ответ на повреждение нерва и напрямую влиять на передающие свойства ноцицептивных афферентных аксонов, вызывая их постоянную активность [34]. Например, протоны способны как напрямую активировать TRPV1, так и снижать порог их активации [35, 36]. Вход ионов кальция в клетку через TRPV1 и их высвобождение из клеточных депо активизируют процессы фосфорилирования этих рецепторов за счет влияния кальций-кальмодулинзависимой протеинкиназы [37]. Простагландины Е2 и И2 также влияют на порог активации TRPV1 в последовательности рецептор — G-белок — протеинкиназа — А-зависимые пути -TRPV1 [38, 39]. Эффекты других медиаторов, таких как брадикинин, АТФ и эндотелин-1 связаны с взаимодействием с G-белок-ассоциированными рецепторами и системой диацилглицерол-протеинкиназа С [40]. Эти механизмы повышают уровень фосфорилирования TRPV1. С другой стороны, такие фосфатазы, как кальцинейрин и протеиновые фосфатазы 2А и 2В, вызывают десенситизацию нейронов, повышают порог активации TRPV1, препятствуя таким образом распространению болевой импульсации [41, 42], что достигается дефосфорилированием под воздействием ионов кальция [43, 44]. Таким образом, активность TRPV1 может определяться состоянием фосфорилирования каналов TRPV1.

Другим механизмом модуляции активности каналов TRPV1 является регуляция количества рецепторов на мембране нейрона путем траффикинга из внутриклеточного пространства и синтеза рецепторов. Такой механизм регуляции может осуществляться под действием ряда цитокинов, в частности интерлейкина 1β, фактора некроза опухоли альфа (TNFα) и фактора роста нервов (NGF) [45, 46]. Основными продуцентами цитокинов при повреждениях нерва выступают клетки иммунной системы (макрофаги, нейтрофилы и Т-лимфоциты), мигрирующие в спинальные ганглии, и активированные клетки микроглии [47-49]. На моделях травмы нерва у животных и в клинических условиях показано повышение концентрации TNFα, интерлейкина-1 и NGF в поврежденных нервах [50-52]. Введение TNFα в нерв вызывает гиперчувствительность к боли у крыс, а подавление влияния TNFα уменьшает болевую гиперестезию в ответ на механическую стимуляцию [53-55]. Установлено также влияние NGF на экспрессию TRPV1 на ноцицепторах посредством тирозинкиназных рецепторов типа А (TrkA) [52]. Последние характеризуются высоким уровнем экспрессии на болевых афферентах [56]. Установлен еще один механизм сенситизации ноцицепторов, связанный с повышением ретроградного транспорта NGF к телу клетки [57]. Таким образом, повреждение одних нейронов и соответственно потеря ими трофической поддержки приводит к повышенному влиянию факторов роста на другие, вызывая их сенситизацию [58].

Описаны и другие механизмы сенситизации, в частности связь этого явления с активацией toll-рецепторов на чувствительных нейронах [59], а также адренергическим воздействием симпатических нервных волокон из-за спрутинга последних в спинальных ганглиях [60]. Значимую роль в модуляции активности TRPV1 играет также ряд ассоциированных с рецептором белков и соединений, в частности фосфатидилинозитол 4,5 бифосфат (PIP2) и некоторые компоненты цитоскелета. В экспериментальных условиях показана способность PIP2 повышать температурную гиперчувствительность и аллодинию в ответ на механические стимулы на моделях воспаления и повреждения нерва [61]. Активация TRPV1 влияет на состояние цитоскелета, например может вызывать быструю диссоциацию микротрубочек и, таким образом, приводить к элиминации чувствительных афферентов из эпидермиса [62]. Кроме того, было показано, что TRPV1 обычно локализуются вблизи центров роста и концов филоподий, что указывает на участие рецептора в регуляции морфологии и функций этих структур, а, следовательно, и в обеспечении межнейронных связей [62].

Таким образом, описано множество механизмов развития НБ, центральным звеном которых является повышение активности TRPV1-рецепторов. Предполагается, что эти рецепторы играют роль интеграторов различных молекулярных сигналов о наличии повреждения и воспаления [28]. При этом рецепторы участвуют не только в передаче болевых стимулов, но и в регуляции функционирования нейронной сети, отвечающей за формирование болевого синдрома [63]. Следует отметить, что значительная часть экспериментальных и клинических данных была получена благодаря использованию высокоселективного лиганда TRPV1-рецепторов — капсаицина, применявшегося в качестве инструмента для провокации НБ.

Капсаицин представляет собой вещество, ответственное за жгучий пряный вкус перца чили (Capsicum frutescens), который широко используется в кулинарии. Капсаицин и несколько других молекул этого типа известны под общим названием капсаициноиды, и они продуцируются всеми растениями семейства капсаициновых за исключением белого перца. Лекарства, содержащие капсаицин, популярны в традиционной медицине для лечения болевых синдромов. Изначально считалось, что анальгетические эффекты капсаицина связаны с повышением локальной перфузии и температуры и «капсаициновой болью», которая подавляет другие болевые стимулы [37]. Клонирование рецептора капсаицина, TRPV1, открыло путь к исследованию молекулярных механизмов различных эффектов капсаицина.

TRPV1 обнаружены как на ноцицепторах кожи, так и на нейронах некоторых отделов центральной нервной системы [63], астроцитах [64], шванновских клетках, тучных клетках [65], миоцитах сосудов, эпителиальных клетках бронхов [66], кератиноцитах [67], нервных волокнах желудочно-кишечного тракта [68-70]. Это указывает на широкий спектр функций рецептора TRPV1 и, следовательно, на множественные эффекты капсаицина на различные физиологические системы. Описано участие TRPV1 в регуляции тонуса сосудов, бронхов, мускулатуры желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, реализации кашлевого рефлекса, восприятии чувства голода, температуры тела, сигналов боли [37, 71].

При нанесении капсаицина на кожу в виде крема, мази или пластыря он быстро абсорбируется и оказывает действие практически исключительно на местном уровне, что обусловлено низким проникновением капсаицина в системный кровоток и очень коротким периодом полувыведения. Так, наиболее высокая концентрация капсаицина в плазме крови после применения 8% капсаицина в дермальном пластыре (кутенза) в клинических исследованиях составляла 17,8 нг/мл [72]. Для сравнения: при потреблении 5 г перца чили (эквивалентно 26,6 мг чистого капсаицина) пиковая концентрация его в плазме составила 2,47±0,13 нг/мл [73]. Имеются данные о том, что среднесуточное потребление перца в Мексике составляет около 20 г на человека [74]. Средний период полувыведения капсаицина в клинических исследованиях был 1,64 ч. Средняя площадь под кривой концентрации и средняя пиковая концентрация капсаицина после 60-минутной аппликации дермального пластыря составили 7,42 нг/мл·ч и 1,86 нг/мл соответственно [72]. Синтетический транс-капсаицин, используемый в дермальном пластыре, медленно биотрансформируется в коже человека, и большая часть капсаицина при местном применении остается в неизмененном состоянии. Незначительная его фракция превращается в ваниллиламин и ванилловую кислоту.

В исследованиях на различных видах животных было показано, что кутенза не оказывает мутагенных и тератогенных эффектов.

Капсаицин широко применялся в экспериментах на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах для изучения механизмов передачи и модуляции болевых сигналов. Длительная стимуляция периферических С- и Аδ-волокон при инъекции капсаицина или применении его на больших участках кожи запускает механизмы временной суммации, центральной сенситизации и длительной потенциации [75]. Аппликация капсаицина на кожу или внутрикожное введение провоцируют острую жгучую боль, гиперчувствительность к температурным и механическим стимулам и аллодинию окружающих областей кожи [76-79]. Связывание капсаицина с TRPV1-рецептором, помимо возникновения боли с вовлечением описанных ранее механизмов, вызывает локальное нейрогенное воспаление, обусловленное экзоцитозом субстанции Р из ноцицепторов, что ведет к дегрануляции тучных клеток, высвобождению гистамина и серотонина из тромбоцитов [76, 80]. Вместе с тем эффекты капсаицина могут существенно различаться в зависимости от дозы и длительности аппликации. Так, в 1977 г. [81] было показано, что применение капсаицина может привести к длительной потере чувствительности к боли, вызываемой механическими стимулами. В том случае, если капсаицин вводился новорожденным крысам внутривенно в дозах, превышающих терапевтические, была обнаружена не только десенситизация чувствительных афферентов, но и дегенерация сенсорных нейронов в спинальных ганглиях [82]. Повторные аппликации 1% крема капсаицина в течение нескольких недель снижали болевую реакцию как на температурные, так и механические стимулы [83, 84]. Таким образом, было показано, что однократное локальное применение капсаицина в низкой концентрации вызывает сенситизацию ноцицепторов, в то время как его повторное локальное применение в низких концентрациях или однократная его аппликация в высокой дозе приводят к снижению болевой чувствительности [76, 77, 85].

Процесс десенситизации при использовании капсаицина в высоких дозах развивается в несколько этапов [37]. Первый этап занимает приблизительно 20 с и включает связывание агониста с TRPV1, повышенный вход ионов Са²⁺ и активацию ряда ферментов, в частности кальцинейрина, которые дефосфорилируют TRPV1 [43, 76, 86]. Кроме того, происходит инактивация потенциалзависимых ионных каналов, что также приводит к быстрой десенситизации, так как не могут генерироваться новые потенциалы действия [76, 87]. Считается, что десенситизация нервных волокон является защитным механизмом, предотвращающим чрезмерный приток кальция в нейроны, способный привести к их эксайтотоксической гибели [37]. Эти эффекты регистрировались одновременно с развитием нейрогенного воспаления.

Следующий этап занимает приблизительно 72 ч и включает дегенерацию ноцицептивных волокон в эпидермисе, причем такая дегенерация затрагивает только те волокна, которые непосредственно контактировали с капсаицином [76]. Это исчезновение волокон может быть связано с ранее описанной перегруппировкой микротрубочек или митохондриальной дисфункцией [88]. Снижение плотности ноцицепторов, обусловленное применением капсаицина, было продемонстрировано на биоптатах кожи человека с помощью иммунологических методов окраски [85]. Применение крема с низкой концентрацией (0,075%) капсаицина 4 раза в день в течение 3 нед приводило к существенному уменьшению плотности ноцицепторов [83]. После однократной аппликации кутензы у здоровых добровольцев плотность ноцицепторов через 1 нед снижалась на 80%, отмечались небольшое (8%) повышение порога тактильной чувствительности и снижение боли в ответ на механическое раздражение (на 15%) [86-89]. При этом пороги чувствительности к теплу и холоду не менялись [86].

Снижение плотности ноцицепторов после применения капсаицина обратимо. Время, необходимое для реиннервации и восстановления функций ноцицепторов, зависит от степени дегенерации нейритов, вызванной применением капсаицина. При прекращении использования капсаицина отмечалось восстановление числа ноцицепторов в течение 6 нед [90]. Регенерация сопровождалась восстановлением чувствительности кожи к болевым стимулам [83]. После однократного применения кутензы восстановление первоначальной плотности ноцицепторов происходило в течение 24 нед, что сочеталось с более пролонгированным анальгетическим эффектом [85].

Таким образом, результаты экспериментальных исследований показали, что капсаицин проявляет различные свойства, вплоть до диаметрально противоположных, в зависимости от концентрации и длительности применения. Одно из таких свойств, а именно продолжительное снижение болевой чувствительности после однократной аппликации высокой дозы капсаицина, предоставляет уникальные возможности в плане клинического применения этого средства.

Кутенза представляет собой инновационную дермальную систему, содержащую капсаицин в концентрации 8% и оптимизированную для быстрой абсорбции лекарства кожей. Ранее попытки использовать капсаицин в высокой концентрации были ограничены выраженной болевой реакцией и неприятным раздражающим действием перцового аэрозоля как на пациента, так и на врача.

В одном исследовании с применением 7,5% капсаицинового крема у пациентов с ВИЧ-ассоциированной нейропатией (ВИЧ-АН) чтобы перенести аппликацию, приходилось выполнять эпидуральную анестезию [91]. Использование пластыря кутенза, особенно в комбинации с местным или системным анальгетиком, позволяет минимизировать болевые ощущения и раздражающий запах.

Кутенза разрешена в Евросоюзе для лечения пациентов с периферической НБ, не страдающих сахарным диабетом, и в США — для лечения ПГН [92, 93]. Рекомендации по применению кутензы имеют существенную доказательную базу. Краткие характеристики опубликованных клинических исследований II и III фаз представлены в табл. 2 [94-109].

На сайте www.clinicaltrials.gov указаны данные о проведении не менее 10 других исследований кутензы, включая 2 завершенных клинических исследования III фазы у пациентов с болезненной диабетической полинейропатией, 2 завершенных исследования IV фазы (сравнение эффективности кутензы и прегабалина и сравнение эффективности применения трамадола и лидокаина перед аппликацией кутензы) и 1 текущее исследование IV фазы повторных аппликаций кутензы при периферической НБ. В 2013 г. опубликован метаанализ 7 завершенных рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований [6] и Кохрейновский обзор местного применения капсаицина при лечении хронической НБ у взрослых [110].

Основные заболевания, при которых изучалась эффективность кутензы — ПГН, ВИЧ-АН полинейропатии. Имеются единичные сообщения об исследованиях кутензы при фантомной боли, периферической полинейропатии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, хронической боли, связанной с артериовенозной фистулой [75,98] и при тригеминальной невралгии [111].

Дизайн большинства клинических исследований II и III фаз был сходными. Это были мультицентровые, рандомизированные, двойные слепые, контролируемые исследования длительностью 12 нед. Исключением являются 4-недельное исследование С102 и многоцентровые открытые расширения исследований — С106, С 108, С114, С118 (см. табл. 2). Пациенты группы сравнения получали 0,04% капсаициновый пластырь, чтобы сохранить слепой контроль, так как реальное плацебо не вызывало бы реакции в месте аппликации, которая отмечается при использовании кутензы. Основным методом оценки эффекта было изменение восприятия боли пациентом (средняя оценка интенсивности боли в течение последних 24 ч) в процентах. Применялась 11-балльная числовая рейтинговая шкала, в соответствии с которой за 0 баллов принимается отсутствие боли, а за 10 баллов — наиболее интенсивная боль. Оценка интенсивности боли в начале исследования сравнивалась с ее интенсивностью на 2-8-й неделях в исследованиях ПГН и 2-12-й неделях — в исследованиях ВИЧ-АН. Данные1-й недели не включались в анализ, так как пациенты могли получать опиаты, чтобы уменьшить боль, вызванную применением пластыря.

Вторичным показателем эффективности было процентное число пациентов с уменьшением боли более чем на 30 и 50% и более чем на 2 балла по шкале NPRS относительно исходного уровня. Такая оценка в исследованиях ПГН также проводилась на 2-й и 12-й неделях. Использовались и другие шкалы и опросники для более широкой оценки влияния кутензы на качество жизни пациентов. Еще одним критерием эффективности лечения в ряде исследований был сопутствующий прием препаратов для купирования НБ. Так, в исследовании С116 50% пациентов получали сопутствующие препараты; в исследовании III фазы при ПГН таких больных было 22% [101, 106].

Применение кутензы было связано с такими локальными кожными реакциями, как раздражение, покраснение и жгучая боль в месте аппликации. Эти эффекты были временными, от слабых до умеренных по интенсивности [112-114]. Локальное охлаждение и нанесение анестетиков и применение опиатов успешно применялись для купирования данной реакции. При использовании кутензы не отмечалось таких побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, как сонливость или головокружение, также нет данных о развитии неврологических нарушений у пациентов с НБ после применения кутензы.

Был проведен метаанализ 7 рандомизированных, двойных слепых, контролируемых исследований с привлечением 1313 пациентов с ПГН и 801 больного ВИЧ-АН [6]. Согласно данным анализа, в среднем у 43% пациентов (44% с ПГН и 41% с ВИЧ-АН) был зарегистрирован клинически значимый эффект (уменьшение боли более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем) в течение 3 мес после аппликации. У 11 и 7% пациентов с ПГН и ВИЧ-АН, соответственно, отмечался полный регресс боли со 2-й по 12-ю недели наблюдения. Начало эффекта у пациентов с ПГН отмечалось в среднем через 3-4 дня, а с ВИЧ-АН — через 5-6 дней после применения кутензы. Такая длительность начала терапевтического действия примерно соответствует началу действия других средств, применяемых для лечения НБ, применяемых в терапевтических дозах (без учета периода титрования дозы) [6]. При наблюдении в течение 1 года у 40% пациентов с ПГН и 36% с ВИЧ-АН, включенных в расширение клинических исследований, отмечалось уменьшение интенсивности НБ более чем на 30%. У 9% больных ПГН и 10% ВИЧ-АН был зарегистрирован полный регресс боли, начиная со 2-й недели до конца периода наблюдения. Для сохранения длительного эффекта примерно 2/3 пациентов (74%) потребовалось всего 1-2 процедуры аппликации пластыря.

Надежным критерием оценки эффективности лечения считается показатель NNT (numbers needed to treat) — число пациентов, которые должны получить препарат, чтобы зафиксировать эффект у одного пациента в сравнении с контролем. Для кутензы этот показатель составляет от 6 до 9 при оценке состояния пациентов через 8 или 12 нед от начала лечения соответственно [110]. Эти результаты можно сравнить с данными клинических исследований других средств лечения НБ. В исследованиях прегабалина в дозе 600 мг у 702 пациентов с ПГН NNT через 12 нед от начала лечения составлял 5,4 (от 3,9 до 9,2) [115]. NNT для выявления хорошего и очень хорошего терапевтического эффекта габапентина, применявшегося в рандомизированных клинических исследованиях (всего включен 1121 больной), составлял 5,5 (от 4,3 до 7,7) [114, 115]. Авторы обзора заключают, что улучшение, достигаемое при использовании кутензы, сопоставимо с эффектом других препаратов для лечения НБ [110]. И хотя улучшение достигается не у всех пациентов, те больные, которые отмечали существенное облегчение боли, сообщали также о регрессе чувства усталости, уменьшении депрессии, улучшении сна и качества жизни. В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании сравнительной эффективности и безопасности кутензы и прегабалина ELEVATE у 568 пациентов с периферической НБ было показано, что эффективность кутензы не уступает прегабалину в течение 8 нед наблюдения. Эффект кутензы даже превосходил прегабалин по степени снижения значений по числовой рейтинговой шкале боли в абсолютных показателях с 1-й по 3-ю неделю и средних величинах во всех точках измерения (со 2-й по 8-ю неделю) [116].

Таким образом, клинические исследования применения кутензы показали приемлемый профиль безопасности препарата и эффективность, сопоставимую с другими средствами лечения НБ. Клинически значимое облегчение боли достигалось примерно у 43% пациентов, при этом у 7-11% больных отмечался полный регресс боли. В тех случаях, когда наблюдался клинически значимый эффект кутензы, он сохранялся в течение не менее 3 мес и воспроизводился при повторных аппликациях препарата.

Обзор периферических механизмов развития НБ показал, что капсаициновые рецепторы TRPV1 играют ключевую роль в качестве интеграторов различных высокопороговых химических и температурных сигналов. Существует сложная и многоуровневая система регуляции активности этих рецепторов. Регуляторные сигналы, в том числе, капсаицин, могут как провоцировать НБ, так и вызывать «дефункционализацию» сенсорных афферентов. Последнее явление удалось использовать в клинической практике благодаря разработке инновационной дермальной системы высокодозного капсаицина кутенза, позволяющей минимизировать болевую реакцию и раздражающее действие капсаицинового аэрозоля на слизистые. Клинические исследования показали, что эффективность однократной аппликации кутензы не уступает облегчению боли, достигаемому при приеме других препаратов, а длительность эффекта превышает 3 мес. Кутенза не оказывает действия на системном уровне и лишена таких негативных характеристик, как побочные реакции со стороны ЦНС, лекарственные взаимодействия и необходимость длительного титрования дозы, характерных для пероральных средств лечения НБ. Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в составе рациональной мультимодальной полифармакотерапии. Оценка эффективности пластыря показала уменьшение выраженности депрессии, астении, улучшение сна и качества жизни. Вместе с тем клинически значимое улучшение (снижение интенсивности боле не менее чем на 30%) наблюдалось не у всех пациентов.

В действительности, подобная избирательность действия является общим феноменом для всех средств лечения НБ [11]. Анализ клинических исследований кутензы позволил выделить ряд подгрупп пациентов с диабетической полинейропатией [118] и постгерпетической невралгией [119] с различным ответом на лечение. Однако, клиническое значение выделения подгрупп для прогноза эффективности терапии еще не определено. На сегодняшний день еще не предложены специфические биомаркеры, чтобы выявить индивидуальные механизмы боли. Такие характеристики, как интенсивность боли, этиология или тип боли, вероятно, не являются предикторами ответа на лечение [118, 120]. Выходом может служить составление индивидуального профиля чувствительных нарушений [118, 120]. Уже опубликовано несколько исследований, в которых выделение подгрупп пациентов с учетом индивидуальных характеристик расстройств чувствительности позволило получить обнадеживающие результаты [120-128]. Но до тех пор пока научные исследования не дадут четких рекомендаций о методах выявления таких пациентов, единственной возможностью остается наблюдение эффекта уже после применения кутензы.