Колофорт инструкция по применению отзывы форум врачей

Функциональные расстройства кишечника — достаточно частая причина обращения к врачу, поскольку они характеризуются упорным, рецидивирующим течением. Их частота в популяции при оценке соответствия Римским диагностическим критериям III (2006 г.) составляет более 42% [1].

К распространенным в клинической практике формам функциональных расстройств кишечника относятся функциональная диарея (ФД) и диарея на фоне синдрома раздраженного кишечника (СРК-Д). Распространенность СРК в мире составляют от 10% до 25% и около 1/3 из них — пациенты с СРК-Д [2, 3]. Причем популяционные исследования показали, что частота встречаемости ФД сопоставима с частотой СРК-Д [4]. А в 27,6% случаев наблюдается клинический перекрест («overlap») ФД с СРК-Д [1]. Стоит также отметить, что до 40% пациентов с СРК находятся в активном, трудоспособном возрасте — от 35 до 50 лет [5].

Согласно Римским критериям III, ФД — это постоянный или периодический синдром, характеризующийся пассажем кашицеобразного (тип 6 по Бристольской шкале) или водянистого стула (тип 7 по Бристольской шкале) без абдоминальной боли или дискомфорта. Такой стул проявляется по крайней мере в 75% случаев опорожнений кишечника [6]. Стоит заметить, что в рутинной практике ФД — чрезвычайно сложное для диагностики функциональное расстройство кишечника, требующее глубокого и зачастую длительного дифференциально-диагностического поиска для постановки данного диагноза. В то же время пациенты с ФД встречаются довольно часто. Клинические признаки, позволяющие предположить функциональный характер диареи: отсутствие диареи в ночное время, утренний стул, императивный позыв на дефекацию [7].

СРК определяют как функциональное расстройство, при котором периодическая боль или дискомфорт в животе связаны с дефекацией, изменением частоты и характера стула при отсутствии органических причин. При СРК-Д стул типа 6, 7 (по Бристольской шкале кала) должен быть в 25% случаев дефекации, оформленный стул менее чем в 25%. Дополнительные критерии: частота стула более 3 раз в сутки, императивные позывы на дефекацию и отсутствие твердого стула [6].

Согласно Римскому консенсусу III, диагностические критерии для ФД и СРК должны присутствовать не менее 3 месяцев с началом проявления не менее 6 месяцев перед диагностикой [6].

Отличительной особенностью функциональных расстройств кишечника является многообразие жалоб, наличие психосоматического компонента и длительность заболевания. Не представляя собой непосредственную угрозу для жизни, данная группа расстройств требует серьезного внимания в силу значительного влияния на качество жизни (КЖ) пациентов, обусловливая их поведение, соответствующее тяжелому органическому заболеванию [8, 9]. Так, например, известно, что пациенты с СРК-Д имеют более низкое КЖ по сравнению с пациентами с СРК с запорами [10]. При этом тяжесть течения СРК зачастую клинически недооценивается, хотя по данным исследований рабочей группы по Римским критериям его легкое течение наблюдается лишь у примерно 40%, умеренное — в 35% случаев, а почти 25% пациентов имеют тяжелое течение заболевания [11].

Вышеизложенное диктует необходимость использовать для лечения пациентов с ФД и СРК-Д не только традиционные лекарственные препараты (селективные спазмолитики, противодиарейные средства, кишечные анти- и эубиотики, препараты для коррекции психоэмоциональных нарушений), но и другие, принципиально новые препараты, оказывающие комплексное влияние на разные звенья патогенеза, в том числе воспалительный процесс [12]. Одним из таких препаратов является отечественный препарат Колофорт. Данный препарат представляет собой комбинацию действующих веществ в релиз-активной форме:

• релиз-активные антитела к белку S-100, которые действуют на центральную нервную систему, тем самым устраняя внутреннее напряжение, тревогу, нормализуют ряд висцеральных функций, в том числе деятельность толстого кишечника, не вызывая привыкания;
• реализ-активные антитела к гистамину воздействуют на вегетативную нервную систему, оказывая спазмолитическое, противовоспалительное, противоотечное действие;
• релиз-активные антитела к фактору некроза опухоли-альфа (ФНО-α) оказывают влияние на иммунные нарушения и воспаление, нормализуя выработку про- и противовоспалительных цитокинов.

Колофорт оказывает регулирующее влияние на взаимодействия белка S-100 и гистамина с серотониновыми, сигма-1 рецепторами, Н₄-гистаминовыми рецепторами, а также модифицирует (регулирует) функциональную активность ФНО-α. Регулирующее влияние препарата на уровне центральной и вегетативной нервных систем и иммунной системы проявляется спазмолитическим, противовоспалительным, успокаивающим действием, что в комплексе эффективно нормализует моторику желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, Колофорт — препарат, который оказывает патогенетически обоснованное при функциональных расстройствах кишечника спазмолитическое, противовоспалительное и анксиолитическое действие [13].

Целью нашего исследования стала оценка эффективности препарата Колофорт в купировании диареи у пациентов с ФД и СРК-Д с анализом его влияния на паттерн стула, динамику висцеральной чувствительности и качество жизни пациентов.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 30 пациентов от 19 до 57 лет (средний возраст 34,5 ± 10,87 года), из которых 23% (n = 7) составили пациенты с ФД и 77% (n = 23) — с СРК-Д. Среди включенных в исследование было 34% мужчин (n = 10) и 66% женщин (n = 20). На момент включения в исследование длительность заболевания составляла от 6 месяцев до 15 лет.

На этапе скрининга проводился сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование. Оценка выраженности симптомов (диарея, метеоризм, абдоминальная боль, рвота/тошнота) проводилась с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) от 0 до 10 баллов.

Формулировка диагноза, клинико-функциональная интерпретация проводились в соответствии с Римскими критериями III.

Критериями невключения пациентов в исследование стали следующие: дебют симптомов после 50 лет, наличие другой патологии кишечника, включая целиакию и лактазную недостаточность, тяжелой соматической патологии и онкологических заболеваний, вирусных гепатитов, ВИЧ и туберкулеза в анамнезе, перенесенные оперативные вмешательства на брюшной полости, беременность и период кормления грудью, прием ряда лекарственных препаратов (слабительные, в т. ч. растительного происхождения, прокинетики, спазмолитики, агонисты опиатных рецепторов, ветрогонные, антибиотики, нестероидные противовоспалительные, психотропные и пробиотики).

После включения в исследование все пациенты получали Колофорт по схеме: 2 таблетки 3 раза в день сублингвально в течение первых 2 недель, затем по 2 таблетки 2 раза в день в течение 10 недель. Общая продолжительность терапии составила 12 недель.

Весь период приема препарата Колофорт пациенты вели дневники, в которых ежедневно отмечали частоту и форму кала по Бристольской шкале.

В течение 12 недель лечения пациенты совершили 4 визита к врачу (на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях), в ходе которых оценивалось состояние, проводилось объективное обследование, анкетирование и тестирование, регистрировались возникшие нежелательные явления и оценивалась приверженность пациента к лечению.

Степень душевного благополучия и влияния симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь оценивалась по визуальной аналоговой шкале ВАШ (Visual Analog Scale — Irritable Bowel Syndrome — VAS-IBS). С целью оценки индекса висцеральной чувствительности использовался опросник VSI (Visceral Sensitivity Index). Для оценки КЖ — опросник IBS-QoL (Irritable Bowel Syndrome — Quality of Life).

Статистическая обработка результатов проводилась по методам, описанным С. Глянц (1998). Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (X ± σ). Количественные различия представлены парным t-критерием Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при p < 0,05. Также определялась корреляционная связь между параметрами с помощью r-коэффициента корреляции Пирсона. Расчеты выполнены с помощью программы BIOSTAT.

Результаты исследования и их обсуждение

Основными клиническими проявлениями являлись нарушение частоты стула в виде диареи у 100% (n = 30), синдром метеоризма у 100% (n = 30). Все пациенты были с типом стула от 6 и выше по Бристольской шкале — 6-й тип стула наблюдался у 80% пациентов (n = 24), 7-й — у 20% (n = 6). На этапе скрининга частота стула у пациентов была от 2 до 10 раз в сутки и в среднем в группе исследования составила 7,23 ± 1,65 раза в сутки.

Исходно наряду с диареей 93% (n = 28) пациентов испытывали минимальный и кратковременный болевой абдоминальный синдром, в основном при натуживании и императивных позывах на дефекацию, оцененный по ВАШ в среднем на 4,2 ± 2,58 балла. Отмеченный метеоризм по ВАШ был оценен в среднем в 6,4 ± 2,08 балла, а рвота/тошнота — 0,63 ± 1,71 балла.

По VAS-IBS пациенты на этапе скрининга оценивали свое душевное благополучие за последние 4 недели на 4,23 ± 1,85 балла и считали, что проблемы в желудочно-кишечном тракте влияли на их повседневную жизнь на 6,67 ± 2,47 балла.

Индекс висцеральной чувствительности исходно в среднем составил 40,9 ± 19,31 балла. При оценке КЖ по шкале IBS-QoL установлен его низкий уровень — в среднем 86,23 ± 26,71 балла.

В период наблюдения за пациентами с ФД на фоне приема препарата Колофорт отмечена положительная динамика в изменении частоты и консистенции стула (паттерн стула).

На визите 2, уже через 2 недели лечения Колофортом, частота стула статистически значимо уменьшилась в среднем с 7,23 ± 1,65 до 5,7 ± 1,69 раза в день (p < 0,001) (табл. 1).

Статистически достоверная положительная динамика на визите 2 отмечена и в отношении метеоризма — уменьшение его выраженности с 6,4 ± 2,08 до 4,93 ± 2,36 балла (p < 0,05). Также выявлена тенденция к уменьшению интенсивности абдоминальной боли с 4,2 ± 2,58 до 3,1 ± 2,31 балла и симптома рвота/тошнота с 0,63 ± 1,71 до 0,63 ± 1,5 балла (p > 0,05) (табл. 1).

На визите 2 пациенты также оценивали удовлетворенность лечением — в среднем данный показатель составил 6,2 ± 1,42 балла по шкале ВАШ, что свидетельствовало о положительной оценке эффективности приема Колофорта.

Выявленная на визите 2 положительная динамика продолжилась и в дальнейшем. Так, через 4 недели частота стула до трех раз в сутки уменьшилась у 37% (n = 11), а к 8-й неделе — у 63% (n = 19) пациентов. К концу исследования (12-й неделе) нормализация частоты стула была достигнута у 77% (n = 23) пациентов, что статистически достоверно отразилось на итоговых средних значениях оценки выраженности диареи по ВАШ, составивших 1,97 ± 1,52 балла (табл. 1, рис. 1).

Также к визиту 3, через 4 недели терапии, отмечено существенное влияние Колофорта на абдоминальную боль с уменьшением ее выраженности в 2 раза при оценке по ВАШ. К окончанию терапии полное купирование абдоминальной боли на фоне приема Колофорта отметили 50% (n = 15) пациентов, а снижение боли до 1 балла отметили еще 27% (n = (табл. 1, рис. 2).

На визите 5, к 12-й неделе терапии, достоверно снизился показатель метеоризма — в среднем с 6,4 ± 2,08 до 1,77 ± 1,74 (p < 0,001). 18 пациентов (60%) оценили выраженность метеоризма от 0 до 1 балла по шкале ВАШ в конце исследования, тогда как до лечения все пациенты отмечали выраженность вздутия живота более 2 баллов.

Колофорт оказывал положительное влияние и на динамику формы кала в соответствии с Бристольской шкалой. К концу второй недели приема Колофорта у подавляющего большинства пациентов отмечено достоверное изменение типа стула с 6–7 по Бристольской шкале до 5-го типа (p < 0,001). Очевидно, что улучшение консистенции стула с тенденцией к его нормализации было обусловлено терапевтическим эффектом препарата Колофорт, т. к. в ходе исследования пациенты не принимали какие-либо другие препараты, улучшающие форму стула. К концу исследования (к 12-й неделе) тип 4 по Бристольской шкале отметили 73% (n = 22), тип 5 — 13% (n = 4) пациентов, в целом нормализация стула к окончанию исследования достигнута у 86% испытуемых. Трое пациентов (10%) отметили уплотнение стула, что приводило к затруднению дефекации, к концу 12-й недели приема Колофорта.

Динамика показателя душевного благополучия и оценки влияния симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь по шкале VAS-IBS к окончанию терапии Колофортом характеризовалась положительными статистически достоверными результатами (рис. 3).

Уменьшение частоты стула находилось в весомой отрицательной корреляционной связи с улучшением показателя оцененной по опроснику VSI висцеральной чувствительности (r = –0,64; p = 0,0001) на фоне приема Колофорта к концу 4-й недели. Тогда как улучшение консистенции стула находилось в значимой отрицательной корреляции с показателем висцеральной чувствительности уже к концу 2-й недели наблюдения (r = –0,7; p = 0).

Индекс висцеральной чувствительности к концу 2-й недели приема Колофорта достоверно не изменился, однако к концу 4-й недели он достоверно улучшился и достиг максимального достоверного улучшения к концу исследования с 40,9 ± 19,31 до 58 ± 19,21 балла (p < 0,001). КЖ пациентов по шкале IBS-QoL на фоне приема Колофорта достоверно улучшилось к концу 12-й недели исследования с 86,23 ± 26,71 до 59 ± 16,47 балла (p < 0,001) (табл. 2).

При проведении корреляционного анализа прослеживалась четкая корреляция между улучшением КЖ и изменением паттерна стула. Так, выявлена сильная корреляционная связь с уменьшением частоты стула через 4, 8 и 12 недель со значением коэффициента корреляции r = 0,76 (p = 0), r = 0,62 (p = 0,0003) и r = 0,57 (p = 0,0011) соответственно, и умеренная корреляционная связь с улучшением консистенции стула к концу 2-й, 4-й и 8-й недель (r = 0,54 при p = 0,002; r = 0,45 при p = 0,01; r = 0,37 при p < 0,05 соответственно).

Также установлена сильная отрицательная корреляционная связь между индексом висцеральной чувствительности и КЖ, зарегистрированных на всех визитах (до лечения — r = –0,75, p < 0,001; через 2 недели — r = –0,64, p = 0,0001; через 4 недели — r = –0,75, p = 0; через 8 недель — r = –0,74, p = 0; через 12 недель — r = –0,7, p = 0,0001).

В процессе исследования Колофорт продемонстрировал высокую безопасность. Только у одного пациента зарегистрировано одно нежелательное явление, в виде болей в прямой кишке возникшее на 7-е сутки приема препарата. Данное явление было расценено как не имеющее связи с приемом препарата, купировалось самостоятельно к 14-му дню приема препарата Колофорт и не потребовало отмены препарата. Препарат Колофорт не оказывал отрицательного влияния на частоту сердечных сокращений, артериальное давление, частоту дыхания и температуру тела. Также на протяжении исследования отмечалась высокая приверженность пациентов к лечению Колофортом у всех пациентов.

Выводы

Проведенное исследование продемонстрировало соответствие Колофорта потребностям терапии таких функциональных расстройств кишечника, как ФД и СРК-Д, — препарат оказывает комплексное действие, влияя не только на симптом диареи, но и на основные звенья патогенеза данных расстройств, способствуя купированию их других кишечных и внекишечных проявлений.

В основе терапевтической эффективности Колофорта — сочетание спазмолитического, противовоспалительного, успокаивающего действия, позволяющее нормализовать моторику желудочно-кишечного тракта, за счет регулирующего влияния препарата на уровне центральной и вегетативной нервных систем и иммунной системы.

Комбинация терапевтических свойств Колофорта позволяет достигнуть следующих результатов при ФД и СРК-Д:

1. Колофорт улучшает паттерн стула у большинства пациентов с ФД и СРК-Д на фоне уменьшения абдоминального болевого синдрома и метеоризма — у 77% пациентов нормализовалась частота стула и у 86% — его консистенция.
2. Колофорт способствует уменьшению абдоминальной боли в 2 раза уже через 4 недели терапии с полным ее купированием к окончанию 12-й недели у половины пациентов и практическим отсутствием еще у 27% пациентов.
3. Прием Колофорта способствует уменьшению и купированию метео­ризма у большинства пациентов (60%) к окончанию терапии.
4. Колофорт восстанавливает психоэмоциональный фон пациентов, что характеризует положительная динамика показателей душевного благополучия и оценки влияния симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь по шкале VAS-IBS к окончанию терапии.
5. Регресс и купирование клинической симптоматики при приеме Колофорта сопровождаются достоверным улучшением показателя висцеральной чувствительности по опроснику VSI и качества жизни пациентов по шкале IBS-QoL уже к концу 4-й недели терапии с нарастанием положительного эффекта к концу исследования.
6. Колофорт имеет высокий профиль безопасности и способствует формированию приверженности к лечению у 100% пациентов.

Таким образом, результаты проведенного клинического исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности применения Колофорта. Колофорт — препарат для патогенетического лечения и решает проблему функциональных расстройств кишечника в целом, а не только купирует отдельные симптомы, что позволяет рекомендовать его к широкому применению в клинической практике при ФД и СРК-Д.

Литература

1. Ford A. C., Bercik P., Morgan D. G. et al. Characteristics of functional bowel disorder patients: a cross-sectional survey using the Rome III criteria // Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39 (3): 312–321.
2. Canavan C., West J., Card T. The epidemiology of irritable bowel syndrome // Clin Epidemiol. 2014; 6: 71–80.
3. Engsbro A. L., Simren M., Bytzer P. Short-term stability of subtypes in the irritable bowel syndrome: prospective evaluation using the Rome III classification // Aliment Pharmacol Ther. 2012; 35 (3): 350–359.
4. Zhao Y.-F., Guo X.-J., Zhang Z.-S. et al. Epidemiology of Functional Diarrhea and Comparison with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome: A Population-Based Survey in China // PLoS One. 2012; 7 (8): e43749.
5. Guideline on the evaluation of medicinal products for 5 the treatment of irritable bowel syndrome European Medicines Agency. Сommittee for Medicinal Products for Human use (CHMP). 27 June 2013. CPMP/EWP/785/97 Rev. 1. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/07/WC500146176.pdf. Доступ свободный, дата обращения: 17.03.2016 г.
6. Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders. — http://www.romecriteria.org/assets/pdf/19_RomeIII_apA_885–898.pdf. Доступ свободный, дата обращения: 17.03.2016 г.
7. Свистунов А. А., Осадчук М. А., Балашов Д. В., Осадчук М. М. Функциональные заболевания кишечника в терапевтической практике: учебное пособие для врачей. М.: ООО «Издательство МБА», 2015. 64 с.
8. Soares R. L. S. Irritable bowel syndrome: A clinical review // World J Gastroenterol. 2014; 20 (34): 12144–12160.
9. Авалуева Е. Б., Адашева Т. В., Бабаева А. Р. и др. Эффективность и безопасность применения Колофорта при индроме раздраженного кишечника: итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования // Гастроэнтерология. 2014; 1, 36–43.
10. Singh P., Staller K, Barshop K. Patients with irritable bowel syndrome-diarrhea have lower disease-specific quality of life than irritable bowel syndrome-constipation // World J Gastroenterol. 2015; 21 (26): 8103–8109.
11. Drossman D. A., Chang L., Bellamy N. et al. Severity in irritable bowel syndrome: a Rome Foundation Working Team report // Am J Gastroenterol. 2011 Oct; 106 (10): 1749–1759; quiz 1760.
12. Еремина Е. Ю. Синдром раздраженного кишечника: можно ли достичь эффекта минимальным лекарственным воздействием? // Терапия. 2015; 2 (2), 82–88.
13. Осадчук М. А. Колофорт — новый препарат в терапии функциональных расстройств кишечника // Медицинский альманах. 2015; № 1, 53–55.

---

И. А. Подъяпольская*^{, 1}, кандидат медицинских наук
В. О. Казанцева*
И. А. Черноусова*
В. В. Сущенко**

* НУЗ ОКБ ст. Барнаул ОАО «РЖД», Барнаул
** КГБУЗ ГП № 11, Барнаул

¹ Контактная информация: i_podyapolskaya@mail.ru

Содержание

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия) не позволяет оценивать содержание действующих веществ препарата Колофорт^® в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики.

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Возможны реакции повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата.

Взаимодействие

Случаи несовместимости с другими ЛС до настоящего времени не зарегистрированы.

Передозировка

Симптомы: диспепсические явления, обусловленные входящими в состав препарата вспомогательными веществами.

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки для рассасывания. По 20 табл. в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Производитель

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Колофорт^®

Е.Б.Авалуева¹, Т.В.Адашева², А.Р.Бабаева³, Е.Г.Бурдина⁴, Н.В.Киреева⁵, Л.Г.Ленская⁶, М.А.Осадчук⁵, И.Г.Пахомова¹, Л.И.Попова⁷, Е.И.Ткаченко¹, Ю.П.Успенский⁸, Ю.Г.Шварц⁹, А.А.Мысливец¹⁰, Е.Н.Андрианова^10
1ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; ²ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава России;
³ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России;
⁴ФГБУ Поликлиника №3 Управления делами Президента Российской Федерации, Москва;
⁵ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России;
⁶ОГАУЗ Томская областная клиническая больница;
⁷ООО Госпиталь «ОрКли», Санкт-Петербург;
⁸Городской центр заболеваний кишечника и эндоэкологии желудочно-кишечного тракта, Санкт-Петербург;
⁹ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского Минздрава России;
¹⁰ООО НПФ «Материа Медика Холдинг», Москва

---

Синдром раздраженного кишечника (СРК) − широко распространенное функциональное расстройство, для которого характерны периодически повторяющиеся боли или дискомфорт в животе в сочетании с нарушениями работы кишечника при отсутствии идентифицируемых органических причин [1–4].

Его частота в западных странах составляет около 20%; до 40% больных приходится на наиболее активный трудоспособный возраст — 30–50 лет [2–4]. Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин [4]. Качество жизни и трудоспособность лиц, страдающих СРК, снижаются, и ведут они себя зачастую как больные с тяжелым органическим заболеванием при удовлетворительном общем состоянии и отсутствии признаков прогрессирования болезни при динамическом наблюдении [9].

Патофизиологическую основу СРК составляют расстройства моторной и чувствительной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), субклинические воспалительные изменения, нарушенный кишечный микробиом и ассоциированные с висцеральными психофизиологические расстройства [1, 3–6]. Условием формирования висцеральной гиперчувствительности является воздействие «сенсибилизирующих» факторов, среди которых рассматриваются кишечные инфекции, психосоциальный стресс, физическая травма, так или иначе ассоциированные с абдоминальной болью [1, 7–9].

В последние годы показано, что пусковым звеном в дебюте СРК, как правило, является стресс, вызывающий появление чрезмерных эмоций. В условиях стресса происходит активация нейропептида (субстанции Р), способствующего появлению воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) минимального характера. Считается, что воспаление играет основную роль в формировании постинфекционного СРК (ПИ-СРК). Доказано, что воспалительный процесс после перенесенной кишечной инфекции может персистировать в течение длительного времени, локализуясь в СОТК и соседних лимфатических узлах. В патогенезе воспаления при ПИ-СРК существенное значение принадлежит гиперплазии и гиперфункции тучных клеток, активации моноцитов, индуцирующих развитие иммунного воспаления [10]. У пациентов с СРК определяется увеличение экспрессии в СОТК индуцибельной NO-синтазы, интерлейкина-1, что также способно инициировать воспалительный процесс. Установлено, что развитие любого типа СРК ассоциируется с гиперплазией энтерохромаффинных клеток, продуцирующих серотонин, мелатонин, а также с высокой экспрессией пептида YY, инфильтрацией СОТК разными клетками воспаления (лимфоциты, макрофаги, плазмоциты). При этом активность воспалительного процесса в СОТК у пациентов с СРК подтверждалась обнаружением высокого количества клеток, иммунопозитивных к основному маркеру воспаления — кальпротектину [11].

Клиническими проявлениями висцеральной гиперчувствительности являются симптомы гипералгезии и аллодинии (расстройство функции, вызываемое болевыми воздействиями). Доказано, что при СРК нарушен процесс нисходящего подавления восприятия боли, т.е. имеется центральная антиноцицептивная дисфункция, болевой порог в 3 раза меньше, чем у здоровых лиц [3]. Висцеральная гипералгезия, которая расценивается как маркер СРК, проявляется в виде повышенной чувствительности к болевым стимулам и ощущением боли, которое вызвано неболевыми стимулами, симптомы СРК, а именно: метеоризм, нарушениемоторики, транзита и акта дефекации, рассматриваются как вторичные, вызванные синдромом боли.

Специфической симптоматики СРК не существует [2, 3]. Отличительная особенность СРК — многообразие жалоб — как гастроэнтерологических, так и негастроэнтерологических (кардиалгических, респираторных, астенических, цефалгических и т.д.), а также наличие психоневрологических расстройств [12]. Характерным для СРК является наличие абдоминальной боли в сочетании с диареей или запорами [3, 4, 13]. Боль в животе может быть разной интенсивности и локализуется, как правило, внизу живота, хотя может отмечаться и в других его отделах. Она часто усиливается после нарушения диеты, при всплеске эмоций, на фоне нервного и физического переутомления. Боль уменьшается обычно после акта дефекации или отхождения газов и не беспокоит в ночное время. Наряду с болями пациенты нередко отмечают изменения частоты стула (более 3 раз в день и менее 3 раз в неделю), формы и консистенции кала, появление слизи в кале. Типичным считается длительное течение заболевания и резистентность к лечению гастроэнтерологическими средствами [2, 4, 7, 14].

Продолжающиеся до настоящего времени попытки разработать эффективную схему терапии СРК с пролонгированным действием не дали результата ни для одного варианта течения заболевания. Очевидно, это связано с тем, что проблема поиска и объективной оценки эффективности того или иного препарата затруднена из-за сложности и малоизученности патофизиологии СРК и достаточно высокого эффекта плацебо в этой группе пациентов [2, 4, 13].

Новым подходом в терапии СРК является применение комплексного релиз-активного препарата Колофорт, созданного компанией НПФ «Материа Медика Холдинг» на основе антител к человеческому фактору некроза опухоли a (анти-ФНО-a), мозгоспецифическому белку S-100 (анти-S100) и гистамину (анти-Н). Сочетание трех активных компонентов позволяет воздействовать на центральные и периферические звенья патогенеза функциональных нарушений кишечника, в том числе висцеральной гиперчувствительности, способствует уменьшению выраженности абдоминального болевого синдрома и восстановлению нарушенной моторики ЖКТ. Проведенные ранее доклинические и клинические исследования показали эффективность и безопасность Колофорта и его компонентов в лечении гастроинтестинальной патологии воспалительного и функционального генеза, а также в купировании соматоформных дисфункций и психоневрологических расстройств на фоне соматических и неврологических заболеваний [15–18].

Безусловный интерес для многих специалистов представляют результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования, которое проводилось с целью показать клиническую эффективность и безопасность Колофорта при лечении пациентов с СРК в условиях двойного слепого плацебо-контроля.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 128 пациентов (33 мужчины и 95 женщин) 19–59 лет (средний возраст 36,8±12,1 года), причем большая часть участников была в наиболее активном и трудоспособном возрасте от 25 до 45 лет, что типично для СРК. Все пациенты имели клинические симптомы, характерные для СРК, этот диагноз был верифицирован в соответствии с Римскими критериями III (2006 г.) и исключал наличие структурных или биохимических отклонений со стороны кишечника, что было подтверждено комплексным инструментальным и лабораторным обследованием. В исследовании принимали участие пациенты с тремя вариантами (субтипами) СРК. В соответствии с Римскими критериями III и Бристольской шкалой формы кала пациенты подгруппы СРК с преобладанием диареи имели кашицеобразный (6-й тип) или водянистый (7-й тип) кал при более 25% из общего количества опорожнений кишечника, однако допускалось наличие твердого (1-й тип) или комковатого (2-й тип) кала при менее 25% из общего числа опорожнений кишечника. Участники исследования подгруппы СРК с преобладанием запора имели твердый (1-й тип) или комковатый (2-й тип) кал при более 25% из общего количества опорожнений кишечника, однако допускалось наличие кашицеобразного (6-й тип) или водянистого (7-й тип) кала при менее 25% из общего числа опорожнений. У пациентов со смешанным типом СРК твердый или комковатый кал чередовался с кашицеобразным или водянистым при 25% и более из общего количества опорожнений кишечника. Пациенты с возможным 4-м «неклассифицированным» типом СРК, при котором отклонения консистенции кала имеют недостаточную выраженность для указанных типов, не участвовали в исследовании.

Больной не включался в исследование при наличии декомпенсированных хронических заболеваний, дебюте симптомов СРК после 50 лет, обнаружении патогенной микрофлоры в кишечнике на момент включения в исследование, любых лапароскопических и лапаротомических хирургических вмешательств в анамнезе, прочих заболеваний ЖКТ, включая целиакию, онкологических заболеваний, активного туберкулеза, вирусного гепатита B или C, ВИЧ-инфекции.

В соответствии с современными рекомендациями по оценке эффективности препаратов для лечения СРК в качестве первичного критерия анализировали изменение интенсивности абдоминальной боли (биологического маркера СРК) [6, 19]. Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов со снижением на 30% и более выраженности боли/дискомфорта через 4 и 12 нед лечения. В качестве вторичных критериев эффективности оценивали:

1. процент пациентов подгруппы СРК с преобладанием диареи с изменением типа стула по Бристольской шкале до 5 и менее (в среднем за неделю);
2. процент пациентов подгруппы СРК с преобладанием запоров, у которых количество актов дефекации увеличилось в среднем на 1 раз в неделю по сравнению с исходным;
3. динамику клинических симптомов СРК, индекса висцеральной чувствительности, выраженности тревоги и депрессии, изменение качества жизни, а также потребности в симптоматических средствах (Смекта^®, Гутталакс^®, Но-шпа^®), которые были разрешены к применению для облегчения симптомов заболевания (диареи/запоров/абдоминальной боли).

Наиболее объективным инструментом оценки тяжести абдоминальной боли/дискомфорта и ее исходов на фоне терапии являются предоставляемые пациентом данные (Patient Reported Outcome), которые выражаются в условных единицах/баллах с помощью валидированных шкал. Один из таких инструментов, который применяли в рамках настоящего исследования, — 11-балльная визуальная аналоговая шкала (ВАШ), оценивающая тяжесть боли от 0 до 10 (Numeric Rating Scale). Для оценки клинических проявлений СРК и их динамики на фоне терапии помимо ВАШ использовали следующие шкалы и опросники: ВАШ оценки выраженности симптомов СРК (Visual Analog Scale — Irritable Bowel Syndrome — VAS-IBS), индекс висцеральной чувствительности (Visceral Sensitivity Index — VSI), госпитальную шкалу тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS), опросник качества жизни при СРК (Irritable Bowel Syndrome — Quality of Life — IBS-QoL).

На этапе скрининга проводили сбор анамнеза и жалоб, физикальные, лабораторные и инструментальные обследования, с помощью которых исключали другие помимо СРК причины патологической симптоматики. Инструментальные и лабораторные обследования включали колоноскопию, по показаниям − биопсию и гистоморфологические исследования, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, электрокардиографию в 12 отведениях, общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ сыворотки крови с определением С-реактивного белка, общего белка, креатинина, глюкозы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, амилазы, исследования кала с оценкой физико-химических (консистенция, цвет, запах, реакция, билирубин, стеркобилин) и микроскопических показателей (мышечные волокна, нейтральный жир, жирные кислоты, мыла, клетчатка, лейкоциты, эритроциты и другие показатели), анализ на дизентерийную группу и яйца гельминтов.

В течение 2-недельного скринингового наблюдения (1 и 2-й визиты) пациенты вели дневники, что позволило наряду с анкетированием и тестированием оценить исходную выраженность основных симптомов СРК. После включения в исследование (3-й визит, 0-й день) пациенты рандомизировались в одну из двух групп. Пациенты 1-й группы (группа Колофорта) получали исследуемый препарат по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 12 нед, пациенты 2-й группы (группа плацебо) получали плацебо по схеме приема Колофорта.

В течение последующего периода лечения пациенты совершали 5 визитов (4–8-й визиты) в медицинский центр, в ходе которых оценивалось состояние, проводились объективные и лабораторные обследования, тестирование и анкетирование, регистрировались сопутствующая терапия, возможные нежелательные явления, комплаентность. В ходе всего исследования пациенты продолжали вести дневник, где фиксировали состояние, возможные патологические симптомы, нежелательные явления, прием исследуемого и сопутствующих лекарственных препаратов.

Подгруппы с СРК с преобладанием диареи (n=48; 42%) или запора (n=50; 44%) были равными по численности, значительно меньшее число больных имели смешанный вариант СРК (n=16; 14%). Сопутствующие заболевания зарегистрированы у 55% участников исследования, в том числе болезни органов кровообращения (20%, включая артериальную гипертензию, которая выявлялась у 12% пациентов), воспалительные и невоспалительные заболевания органов мочеполовой системы (25%), позвоночника/суставов/мягких тканей (16%), респираторной (15%) и эндокринной (8%) системы. Патология нервной системы (9%) регистрировалась преимущественно в виде астеновегетативных и неврозоподобных расстройств, типичных для пациентов с СРК. В качестве сопутствующей терапии 7% больных получали антигипертензивную терапию, 14% женщин-участниц детородного возраста применяли пероральные комбинированные препараты с целью контрацепции. В ходе исследования использовались разные препараты для лечения острых респираторных инфекций, включая противовирусные средства (4%), редко — лекарственные средства других групп (статины, сахароснижающие препараты и др.).

В течение всего исследования пациенты могли получать симптоматическую терапию СРК (Смекта^®/Гутталакс^®/Но-шпа^® − при наличии показаний) и препараты для лечения сопутствующей патологии за исключением запрещенных препаратов, которые включали средства, воздействующие на ЖКТ (слабительные, прокинетики, спазмолитики, агонисты опиатных рецепторов); ветрогонные средства, антибиотики, нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты, психотропные препараты (антидепрессанты, анксиолитики, антипсихотические средства, препараты лития и седативные средства), пробиотики и прочие препараты, в инструкции по медицинскому применению которых указано влияние на функциональное состояние кишечника.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью статистического пакета SAS 9,3. Из элементов описательной статистики определялись: среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, количество наблюдений — для количественных признаков; доли и проценты пациентов с тем или иным показателем — для качественных признаков. Использовались методы параметрической (для непрерывных и интервальных переменных) и непараметрической (частотный анализ по категориальным переменным) статистики.

Результаты и обсуждение

Исходная средняя интенсивность боли на визитескрининга была 6,1±1,7 балла у пациентов группы Колофорта и чуть ниже (5,6±1,5 балла) у пациентов группы плацебо. Несмотря на применение разрешенных лекарственных препаратов для облегчения симптомов заболевания на протяжении 2 нед наблюдения, интенсивность абдоминальной боли к 3-му визиту (0-й день) практически не изменилась, оставаясь более выраженной в группе Колофорта (6,0±1,7 балла против 5,2±1,6 балла в группе плацебо).

Снижение интенсивности боли на 30% и более по сравнению с исходным состоянием было зарегистрировано у 56% пациентов через 4 нед и 90% больных через 12 нед лечения Колофортом, что, по данным частотного анализа, значимо превосходило (c 2(1)=8,7; p=0,003) результаты в группе плацебо (67%). Снижение интенсивности болевого синдрома произошло в среднем более чем на 50%.

Примерно у 1/3 (31%) участников исследования абдоминальная боль практически полностью купировалась к окончанию периода лечения (снижение интенсивности на 90–100%); в группе плацебо таких больных было в 2 раза меньше (16%). Существенное уменьшение абдоминальной боли регистрировалось у пациентов, ответивших на терапию Колофортом, более 50% длительности периода наблюдения. Кроме того, отмечено, что на фоне лечения Колофортом у всех участников произошло улучшение по основному симптому заболевания, а в группе плацебо у 11% больных зарегистрировано ухудшение, интенсивность болевого синдрома через 12 нед выросла (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов по динамике абдоминальной боли через 12 нед лечения.

Выраженность и динамика абдоминальной боли у пациентов группы Колофорта не зависела от приема Но-шпы, разрешенной для купирования спастических болей в животе. Если исходная частота ее применения была 8,0±8,7 раза за 2 нед периода наблюдения, то к окончанию терапии — в 4 раза и более ниже (1,8±3,6 раза за 2 нед; ANOVA Repeated Measures: F(3/333)=3,04; p=0,03).

Таким образом, лечение Колофортом устраняло моторную и рецептивную висцеральную дисфункцию кишечника и гипералгезию за счет влияния на центральные и периферические механизмы формирования абдоминальной боли, значимо снижало ее выраженность и уменьшало потребность в анальгетической (антиспастической/спазмолитической) терапии. Выраженный анальгетический эффект развивался постепенно и отмечался у 100% больных.

Терапевтическое действие Колофорта проявлялось положительным влиянием на паттерн стула (форму и частоту) у пациентов с разными вариантами СРК.

У 13% пациентов группы Колофорта с СРК с преобладанием диареи исходно был 7-й (водянистый), у 87% − 6-й (кашицеобразный) тип стула при 100% опорожнений кишечника. Уже через 2 нед лечения Колофортом улучшение консистенции/формы стула до 5-го типа произошло у 61% пациентов. В группе плацебо, напротив, у 60% участников стул оставался 6-го типа. В результате 3-месячного курса терапии 96% пациентов группы Колофорта имели 5-й тип стула и ниже (против 72% группы плацебо; c 2(1)=5,5; p=0,02); в том числе почти 1/2 пациентов имели нормальный тип стула (4-й — у 35%; 3-й − у 13%); при этом частота стула снизилась с 3 раз и более до 1–2 раз за сутки (рис. 2).

Рис. 2. Динамика долей пациентов с улучшением стула до 5-го типа и менее по Бристольской шкале

Положительные изменения консистенции/формы стула были сопряжены именно с терапевтическим влиянием Колофорта, а потребность пациентов в применении разрешенной Смекты уменьшалась на 30% в первые 2 нед лечения. Итогом 12-недельного применения Колофорта было 70% снижение необходимости применения средства для облегчения диареи (рис. 3).

Рис. 3. Доля пациентов, принимавших препарат Смекта^®.

Уменьшение интенсивности абдоминальной боли у пациентов подгруппы СРК с преобладанием диареи примерно на 25% происходило через 2 нед лечения Колофортом и более чем на 50% − через месяц. Начиная со 2-го месяца, анальгетический эффект препаратанарастал и достигал более 70%. При этом снижение интенсивности абдоминального болевого синдрома на 30% и более отмечалось у 100% больных с положительной динамикой формы стула по Бристольской шкале, что существенно превышало эффект плацебо терапии (c 2(1)=7,7; p=0,006). Таким образом, параллельно с восстановлением паттерна стула у 96% больных уменьшение тяжести болевого синдрома имело место у 100% пациентов подгруппы СРК с преобладанием диареи (рис. 4).

Рис. 4. Доли пациентов с одновременным снижением интенсивности абдоминальной боли и улучшением паттерна стула у пациентов с СРК с преобладанием диареи.

Эффект Колофорта у участников подгруппы СРК с преобладанием запоров также проявлялся в первые 2 нед лечения − средняя частота стула от исходных 1–2 раз в неделю (без применения слабительных средств) и 2,9±1,5 раза в неделю (на фоне применения Гутталакса) возросла до 4,3±2,0 раза за 7 дней. Всего за 12 нед терапии частота актов дефекации увеличилась на 2,5±1,7 раза за неделю, составив в среднем 5,4±2,1 раза за 7 дней. Доля пациентов, у которых произошло увеличение частоты стула на 1 раз и более в неделю, составила 69% и не зависела от приема Гутталакса. За первые 2 нед кратность его применения снизилась почти в 2 раза, а через 3 мес лечения Колофортом — более чем в 5 раз. К окончанию терапии лишь третья часть пациентов нуждалась в редком (1 раз в 2 нед) применении Гутталакса (рис. 5).

Рис. 5. Динамика частоты стула и приемов Гутталакса у пациентов с СРК с преобладанием запоров, лечившихся Колофортом.

Одновременно с улучшением паттерна стула при этом варианте СРК, т.е., начиная с первых недель применения, проявлялось анальгетическое действие Колофорта. Воздействуя на причину и патогенез формирования болевого синдрома, лечение оказывало выраженный анальгетический эффект и приводило к увеличению частоты стула при снижении потребности в симптоматической терапии у 84% больных подгруппы СРК с преобладанием запоров (рис. 6).

Рис. 6. Динамика абдоминальной боли у пациентов с СРК с преобладанием запоров.

Значимое улучшение паттерна стула в подгруппах СРК с превалированием диареи/запоров, свидетельствующее о восстановление моторно-эвакуаторной функции ЖКТ на фоне лечения Колофортом, подтверждалось результатами анализа данных, полученных с помощью шкалы VAS-IBS. Суммарный балл VAS-IBS, который позволяет оценить влияние препарата как на симптомы со стороны кишечника, так и на психологическое состояние пациента, значимо снижался от исходных 32,2±9,3 до 14,0±10,7 балла (F(2/224)=43,4; p<0,0001), существенно превышая действие плацебо терапии (F(1/112)=4,3; p=0,04); рис. 7.

Рис. 7. Динамика суммарного балла шкалы VAS-IBS в процессе лечения.

Следует отметить, что положительная динамика в виде снижения выраженности основных клинических симптомов СРК прогрессивно нарастала в течение всех 12 нед применения Колофорта и к окончанию периода лечения «не выходила на плато», что может свидетельствовать о целесообразности продления курса терапии для достижения максимального эффекта у 100% больных.

Балл выраженности интестинальной симптоматики также значимо снижался (F(2/224)=38,68; p<0,0001) и превалировал над эффектом плацебо (F(1/112)=4,29; p=0,041). Лечение Колофортом оказывало существенное воздействие на все симптомы со стороны кишечника: явления дискомфорта и вздутия живота, тошноты и рвоты, диареи и запоров (рис. 8); снижался процент пациентов, которые имели императивные позывы на дефекацию и чувство неполного опорожнения кишечника.

Рис. 8. Динамика симптомов со стороны кишечника по данным шкалы VAS-IBS: а — вздутие живота и метеоризм; б — диарея; в — рвота и тошнота; г — запор.

Отмеченные позитивные сдвиги были сопряжены с корригирующим воздействием препарата на висцеральную чувствительность, о чем свидетельствовало значимое изменение индекса VSI (Visceral Sensitivity Index) на фоне терапии Колофортом (F(2/224)=7,5; p<0,0001); рис. 9.

Рис. 9. Динамика индекса висцеральной чувствительности в процессе лечения.

Таким образом, лечение Колофортом оказывало корригирующее воздействие на проявления ноцицептивной дисфункции, висцеральной чувствительности и гипералгезии, лежащие в основе формирования, прогрессирования и клинической манифестации СРК.

Центральные эффекты Колофорта проявлялись анксиолитическим (ANOVA: F(2/220)=10,27; p<0,0001) и антидепрессивным (F(2/220)=7,50; p=0,0007) действием (рис. 10), что играет очень важную роль в лечении пациентов с СРК.

Рис. 10. Динамика выраженности тревоги и депрессии по шкале HADS в процессе лечения.

Исходно 1/3 (34%) пациентов группы Колофорта имела клинически значимую тревогу, у 1/4 участников отмечалась субклинически/клинически выраженная депрессия. В процессе терапии значительно увеличился процент пациентов с отсутствием тревожных расстройств и депрессии, а доля больных с субклинически/клинически значимой тревогой/депрессией снизилась (рис. 11).

Рис. 11. Доли пациентов в группе Колофорта с разной степенью выраженности тревоги в процессе лечения.

Описанные положительные изменения, которые происходили при лечении Колофортом, включая значимое снижение или полное отсутствие абдоминального болевого синдрома, улучшение либо восстановление многочисленных интестинальных нарушений в сочетании с коррекцией психо-эмоциональных расстройств, позитивно отразились на качестве жизни участников исследования. Оценка с помощью шкалы IBS-QoL, разработанной специально для пациентов с СРК и позволяющей оценить влияние терапии на разные стороны физического и психического здоровья пациента, показала прогрессивно нарастающий прирост суммарного балла, который в итоге увеличился в среднем на 16,2 (рис. 12).

Рис. 12. Изменение качества жизни по шкале IBS-QoL в процессе лечения.

Дисперсионный анализ для повторных измерений подтвердил достоверное улучшение показателя качества жизни к окончанию терапии (фактор «визит»: F(2/224)=30,75; p<0,0001).

Последовательный анализ каждого пункта этого опросника показал позитивные оценки пациентов к окончанию терапии, которые стали следствием того, что применение Колофорта значимо снизило негативное воздействие проблем, связанных с болезнью. Большинство пациентов отмечали выраженное уменьшение чувства дискомфорта, под которым понимают неприятные ощущения в животе, вызванные усиленной перистальтикой, метеоризмом, вздутием, спастическими явлениями. В результате того, что жизнь «перестала вращаться вокруг проблем, связанных с кишечником», пациенты стали более мобильными, активными, «успевали сделать намного больше из-за уменьшения/исчезновения проблем с кишечником», у них повысилась толерантность к физическим нагрузкам, больные стали менее раздражительными и более стрессоустойчивым. Наконец, в процессе лечения улучшилась социальная и личная жизнь пациентов, в том числе сексуальная.

Эффективность терапии сочеталась с высоким уровнем безопасности Колофорта. Отсутствие зарегистрированных в ходе исследования нежелательных явлений, имеющих достоверную связь с терапией, результаты повторной оценки показателей витальных функций пациентов и их лабораторных тестов позволили подтвердить безопасность препарата, которая была сопоставима с безопасностью плацебо. Следует отметить высокий уровень приверженности пациентов этой схеме лечения Колофортом (близкий к 100% по казатель комплаентности), низкий (менее запланированного) коэффициент выбывания пациентов в ходе исследования, в том числе по причине неэффективности терапии, отсутствие случаев несовместимости препарата с лекарственными средствами разных классов, применяемыми для лечения основной и сопутствующей патологии.

Заключение

В ходе исследования показано, что Колофорт оказывает выраженный анальгетический эффект у пациентов со всеми вариантами СРК, это проявлялось в виде снижения интенсивности главного (первичного) симптома заболевания — абдоминальной боли. У 90% пациентов, ответивших на терапию Колофортом,значимое снижение тяжести абдоминальной боли регистрировалось более 50% длительности периода наблюдения. У 1/3 участников исследования болевой синдром полностью купировался к окончанию периода лечения. Анальгетический эффект развивался в течение первых 2 нед терапии и отмечался у 100% больных.На фоне лечения Колофортом не было зарегистрировано ухудшения или обострения заболевания.

Уменьшение выраженности болевого абдоминального синдрома и восстановление моторно-эвакуаторной функции ЖКТ на фоне лечения Колофортом происходило за счет воздействия на центральные и периферические звенья патогенеза СРК. Терапевтические эффекты препарата были обусловлены влиянием его компонентов (анти-ФНО-a, анти-S100 и анти-Н) на висцеральную гиперчувствительность и гипералгезию, субклинически выраженное воспаление и психофизиологические расстройства.

В результате лечения снижалась тяжесть и абдоминальной боли и другой гастроэнтерологической симптоматики, связанной с нарушенным транзитом кишечного содержимого, повышенным газообразованием и другими патологическими изменениями в кишечнике.Колофорт оказывал значимое положительное влияние на паттерн стула (форму и частоту) у пациентов с разными вариантами СРК. К окончанию 3 мес терапии из 96% больных подгруппы СРК с преобладанием диареи, ответивших на лечение, 1/2 пациентов имели нормальный тип стула; при этом его частота снизилась с 3 раз и более до 1–2 раз за сутки; у 100% больных с положительной динамикой формы стула по Бристольской шкале отмечалось значимое снижение интенсивности абдоминального болевого синдрома.

Средняя частота стула у пациентов подгруппы СРК с преобладанием запоров от исходных 1–2 раз в неделю увеличилась до 3–7 раз за 7 дней; одновременное улучшение паттерна стула и анальгетический эффект Колофорта зарегистрированы у 84% больных.

Все пациенты отмечали снижение выраженности «негастроэнтерологических» соматовегетативных и психофизиологических расстройств, повышение физической и умственной работоспособности, активности и стрессоустойчивости, уменьшение раздражительности и эмоциональной лабильности. Итогом позитивного влияния на разные стороны физического и психического здоровья было улучшение повседневной, общественной и личной, в том числе сексуальной, жизни пациента, т.е. качества жизни в целом.

Таким образом, результаты проведенного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности применения Колофорта в лечении больных с разными вариантами СРК. Рекомендуемая длительность лечения Колофортом должна составлять не менее 3 мес, а учитывая нарастающий в течение 12-недельного курса эффект, можно рекомендовать его продление до 6 мес.

Литература

1. Camilleri M. Peripheral mechanisms in Irritable Bowel Syndrome. NEJM 2012; 367: 1626–35.
2. Engsbro AL, Simren M, Bytzer P. Short-term stability of subtypes in the irritable bowel syndrome: prospective evaluation using the Rome III classification. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35 (3): 350–9.
3. Ford AC, Talley NJ. Irritable bowel syndrome. BMJ 2012; 345: e5836.
4. Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of irritable bowel syndrome. European Medicines Agency. Сommittee for Medicinal Products for Human use (CHMP). 27 June 2013. CPMP/EWP/785/97 Rev.1.
5. Braak B, Klooker TK, Wouters MM et al. Mucosal immune cell numbers and visceral sensitivity in patients with irritable bowel syndrome: is there any relationship? Am J Gastroneterol 2012; 10 (5): 715–26.
6. Trentacosti AM, He R, Burke LB et al. Evolution of clinical trials for Irritable Bowel Syndrome: Issues in end points and study design. Am J Gastroenterol 2010; 105: 730-4.
7. Агафонова Н.А. Патогенетическая терапия синдрома раздраженного кишечника. Cons. Med. 2012; 14 (8): 47–51.
8. Keszthelyi D, Troost FJ, Masclee AA. Irritable Bowel Syndrome: Methods, mechanisms, and pathophysiology.Methods to assess visceral hypersensitivity in Irritable Bowel Syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liever Physiol 2012; 303: G141—G154.
9. Ludidi S, Conchillo JM, Keszthelyi D et al: Rectal hypersensitivity as hallmark for irritable bowel syndrome: defining the optimal cut off. Neurogastroenterol Motil 2012; 24: 729-33.
10. Simren M, Barbara G, Flint HJ et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut 2012; 62: 159-76.
11. Kim HS, Lim JH, Park H, Lee SI. Increased Immunoendocrine Cells in Intestinal Mucosa of Postinfectious Irritable Bowel Syndrome Patients 3 Years after Acute Shigella Infection — An Observation in a Small Case Control Study. Yonsei Med J 2010; 51 (1): 45–51.
12. Kim SE, Chang L. Overlap between functional GI disorders and other functional syndromes: what are the underlying mechanisms? Neurogastroetnerol Motil 2012; 24: 895-913.
13. Guidance for Industry. Irritable Bowel Syndrome − Clinical Evaluation of Products for Treatment. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). May 2012. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM20526..
14. American College of Gastroenterology IBS Task Force: An evidence based position statement on the management of Irritable Bowel Syndrome. Am J Gastroenterol 2009; 104: S1—S35.
15. Зуева Е.П., Крылова С.Г., Гурьянова Н.Н. и др. Экспериментальное исследование влияния препарата Колофорт на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта мышей. Тезисы докладов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2012.
16. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008.
17. Эртузун И.А., Зуева Е.П. и др. Экспериментальное изучение «Колофорта» — нового препарата для лечения синдрома раздраженного кишечника и других функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Вестник ВолГМУ. 2012; 4 (44): 25-7.
18. Voronina TA, Sergeeva SA, Martyushev-Poklad AV et al. Antibodies to S-100 Protein in Anxiety-Depressive Disorders in Experimental and Clinical Conditions. «Animal Models in Biological Psychiatry». Ed. Kalueff A.V. New York: Nova Science Publishers, 2006; 8: 137-52.
19. Ohman L, SimrОn M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7 (3): 163–73.
20. Зуева Е.П., Крылова С.Г., Гурьянова Н.Н. и др. Экспериментальное исследование спазмолитической активности препарата Колофорт у мышей. Тезисы докладов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2012.

Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК) считается одним из самых часто встречаемых функциональных гастроинтестинальных расстройств в популяции, распространенность которого в отдельных регионах достигает 15% [1, 2]. На долю пациентов с СРК приходится около 20% всех обращений к специалистам за медицинской помощью [3]. Помимо негативного влияния на повседневную активность и качество жизни пациентов, заболевание является существенным экономическим бременем, ассоциированным с большими затратами на консультации, диагностические тесты, лекарственную терапию, а также со снижением производительности труда среди лиц молодого трудоспособного возраста.

Несмотря на высокую актуальность проблемы и растущее число исследований в этой области, для врачей первичного звена ведение пациентов с СРК по-прежнему представляет собой сложную клиническую задачу по нескольким причинам. Прежде всего, это связано с отсутствием «золотого стандарта» диагностики и строго регламентированных подходов к терапии заболевания. Специфичные клинические признаки и биомаркеры СРК до сих пор не определены, а диагностика полностью основана на оценке соответствия жалоб, предъявляемых пациентом, Римским критериям. При этом в Римских критериях IV пересмотра подчеркивается, что ряд органических заболеваний пищеварительного тракта могут протекать «под маской СРК», что требует тщательного сбора анамнеза, осмотра больного и проведения ограниченного круга лабораторных исследований, а также дополнительных лабораторно-инструментальных исследований, в том числе колоноскопии, при наличии симптомов тревоги («красных флажков»), таких как начало в пожилом возрасте, необъяснимое снижение массы тела, сохранение симптомов в ночные часы, лихорадка, гепатомегалия, спленомегалия, асцит, пальпируемые образования в брюшной полости, анемия, лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов, наличие крови в кале, отягощенный наследственный анамнез по колоректальному раку (КРР), воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК), целиакии и т. д. [4]. Российские эксперты настаивают на том, что целесообразно рассматривать диагноз СРК как диагноз исключения, поскольку на практике нередко ВЗК, микроскопические колиты и даже КРР протекают с СРК-подобными симптомами при отсутствии симптомов тревоги [5, 6].

Еще одной проблемой, связанной с СРК, является подбор рациональной терапии. В настоящее время в лечении пациентов применяется исключительно симптоматический подход, эффективность которого не превышает 30% [7, 8]. Особые трудности вызывают случаи среднетяжелого и тяжелого течения заболевания, требующие психотерапевтической коррекции, в том числе назначения антидепрессантов и нейролептиков.

Безусловно, в основе симптоматического подхода к ведению пациентов с СРК лежит недостаточное понимание патогенеза заболевания. Общепризнана «биопсихосоциальная модель», согласно которой на развитие СРК оказывают влияние генетика, факторы окружающей среды (инфекции, диета, социальное положение, культура, родительские убеждения), психоневрологические расстройства и изменения физиологии пищеварительного тракта (висцеральная гиперчувствительность, нарушение моторики, повышенная кишечная проницаемость, дисбиоз, воспаление низкой степени активности) [1, 2, 4, 5]. С клиническими проявлениями СРК также тесно связаны стресс и дисфункция вегетативной нервной системы [2, 9]. Показано, что активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в ответ на воздействие различных физических или психологических раздражителей приводит к повышению уровня гормона кортизола, регулирующего реакцию на стресс, в том числе ноцицепцию и моторику на уровне толстой кишки [10, 11].

Огромное количество исследований последних лет сосредоточено на выявлении универсальных механизмов развития СРК и поиске таргетных молекул, воздействие на которые позволило бы повлиять на определенные патогенетические звенья. Одним из препаратов, относящихся к патогенетической терапии функциональных расстройств пищеварительного тракта, в том числе СРК, является отечественный препарат Колофорт^® компании «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ». Действующее вещество препарата представлено технологически обработанными (высокие разведения) аффинно очищенными антителами к человеческому фактору некроза опухоли-α (ФНО-α), к мозгоспецифическому белку S-100 и гистамину. В качестве вспомогательных веществ используются лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Препарат относится к фармакотерапевтической группе «спазмолитики в комбинации с психотропными препаратами» (код АТХ: А03С) [12]. В экспериментах in vitro и in vivo установлено, что активные компоненты препарата модифицируют взаимодействие ФНО-α, гистамина и белка S-100 с рецепторами путем влияния на экспрессию лиганда и/или активность рецептора. Как следствие, антитела к ФНО-α оказывают противовоспалительное действие [13], тогда как антитела к гистамину, помимо противовоспалительного, обладают спазмолитическим и противоотечным эффектами. Антитела к белку S-100 обеспечивают широкий спектр психотропной активности, в том числе анксиолитическую, антидепрессивную, антиастеническую и ноо­тропную [12]. Сочетанное действие активных компонентов в составе препарата обеспечивает нормализацию моторной функции, а также снижение висцеральной гиперчувствительности толстой кишки, что клинически проявляется уменьшением выраженности абдоминальной боли и восстановлением скорости транзита кишечного содержимого. Кроме того, прием препарата Колофорт^® способствует купированию таких сопутствующих симптомов, как вздутие, тенезмы, императивные позывы на дефекацию, чувство неполного опорожнения кишечника, необходимость применения дополнительных усилий при акте дефекации и др.

Эффективность препарата была показана в ряде клинических исследований [14–16]. В июне 2021 г. Колофорт^® вошел в клинические рекомендации по СРК, одобренные на заседании научно-практического совета Министерства здравоохранения Российской Федерации, как препарат для уменьшения абдоминальной боли, нормализации частоты стула и консистенции кала с уровнем убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3) [5]. Согласно указанным рекомендациям препарат может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации со спазмолитиками и другими лекарственными средствами. Курс лечения в среднем составляет 1–3 мес., при необходимости может быть пролонгирован до 6 мес. Повторный курс приема препарата возможен через 1–2 мес.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения препарата Колофорт^® в терапии больных с СРК со среднетяжелым и легким течением заболевания.

Материал и методы

Проведено открытое когортное проспективное плацебо-контролируемое исследование с включением 30 пациентов в возрасте от 20 лет до 41 года (средний возраст 30,7±7,8 года) — 25 женщин (83,3%) и 5 мужчин (16,7%) с установленным диагнозом СРК, в соответствии с Римскими критериями IV пересмотра, а также клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России.
Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. В зависимости от подтипа заболевания все пациенты основной группы были разделены на 3 подгруппы: СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) — 11 (36,7%) человек, СРК с преобладанием запора (СРК-З) — 12 (40%), СРК со смешанным вариантом нарушения моторики (СРК-См) — 7 (23,3%). Контрольную группу составили 10 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами с СРК. Легкое течение заболевания отмечалось у 14 (46,7%) пациентов, среднетяжелое — у 16 (53,3%).

Препарат Колофорт^® назначался курсом на 12 нед. по 2 таблетки 2 р/сут. Всем пациентам до и после курса терапии проводилась оценка основных клинических симптомов СРК (абдоминальная боль, запор, диарея) с учетом их интенсивности по балльной системе, где 0 баллов — симптом отсутствует, 1 балл — слабо выражен, 2 балла — умеренно выражен, 3 балла — выражен в значительной степени. Для оценки выраженности тревоги и депрессии использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS (The hospital Anxiety and Depression Scale), разработанная A.S. Zigmond, R.P. Snaith для первичного выявления депрессии и тревоги в условиях общемедицинской практики. Шкала состоит из 2 частей (тревога — HADS-A и депрессия — HADS-В) по 7 утверждений, каждому из которых соответствуют 4 варианта ответов. При общей сумме баллов по какой-либо из частей шкалы от 0 до 7 делался вывод об отсутствии достоверно выраженных симптомов тревоги или депрессии, от 8 до 10 — о субклинически выраженных признаках тревоги или депрессии, 11 баллов и более — о наличии клинически выраженной тревоги или депрессии.

Уровень специфической тревоги в отношении гастроинтестинальных симптомов при СРК определялся с помощью индекса висцеральной чувствительности VSI (Visceral Sensitivity Index), предложенного J. Labus et al. [17, 18]. Опросник VSI содержит 15 утверждений, к которым предлагается несколько ответов в диапазоне от 1 («совершенно согласен») до 6 («совершенно не согласен»). Все ответы пересчитываются в баллы от 0 до 5. Итоговая сумма баллов по опроснику варьирует от 0 до 75, где 0 баллов — отсутствие специфической тревоги, 75 — высокая степень тревоги по поводу гастроинтестинальных симптомов.

Качество жизни пациентов оценивалось по данным опросника IBS-QoL (Irritable Bowel Syndrome Quality of Life), состоящего из 34 утверждений, касающихся проявлений заболевания и степени их влияния на жизнь пациента за прошедший месяц [19]. Каждому утверждению соответствуют 5 вариантов ответов, оцениваемых от 1 до 5 баллов. Общая сумма баллов по опроснику трансформируется в шкалу от 0% до 100% по формуле:

                         

При этом чем выше показатель, тем лучше качество жизни.

Кроме того, всем пациентам дважды (до начала терапии и после ее завершения) проводилось исследование уровня кортизола в слюне методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы Cortisol Saliva ELISA (Diagnostics Biochem Canada Inc, Канада). Среднее значение показателя, по данным обследования 10 практически здоровых лиц, составило 18,86 [18,39; 22,58] нг/мл в утренние часы и 8,03 [6,38; 10,34] нг/мл — в вечерние.

Статистический анализ полученных данных проведен с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel и Statistica v.6.1 (русифицированная версия). Для всех количественных признаков в сравниваемых группах проводилась оценка средних арифметических и стандартных ошибок среднего, а также медианы (Ме), 25-го и 75-го процентилей (Р25 и Р75 соответственно). Для сравнения двух независимых групп по количественным признакам использовали критерий Манна — Уитни (U), для сравнения двух зависимых групп — критерий Уилкоксона (H). Степень взаимосвязи между двумя переменными устанавливали методом корреляционного анализа Спирмена с определением коэффициента ранговой корреляции (r_s). Результаты считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Распределение участников исследования по полу и возрасту приведено в таблице 1. При анализе полученных данных выявлен высокий уровень тревоги и депрессии среди пациентов с СРК. Так, признаки тревоги отмечались у 20 (66,7%) лиц, при этом у 7 (35%) из них суммарное количество баллов по HADS-A превышало 11, что свидетельствует о наличии клинически выраженной тревоги. Субклинические признаки депрессии определялись у 8 (26,7%) пациентов, еще у 3 (10%) отмечена клинически выраженная депрессия. Средняя сумма баллов по шкале HADS-A составила 8 [6,25; 10,25], по шкале HADS-D — 7 [6; 8,25]. Повышенная частота выявления тревожно-депрессивных расстройств среди пациентов с СРК показана в большом количестве исследований [20, 21]. Однако, учитывая двунаправленный характер связи «кишечник — мозг», до сих пор дискутабельным остается вопрос о том, что первично в дебюте заболевания — возникновение гастроинтестинальных симптомов или психоневрологических нарушений. Кроме того, признаки тревоги достоверно чаще выявлялись в подгруппе СРК-Д, тогда как депрессия была более характерна для пациентов с СРК-З. Выявленный факт также согласуется с имеющимися в современной литературе данными [20, 22]. При этом сумма баллов как по шкале HADS-A, так и по шкале HADS-D коррелировала со степенью тяжести СРК (r_s=0,439, p<0,05 и r_s=0,506, p<0,05 соответственно).

Известно, что для пациентов с СРК характерен феномен висцеральной гиперчувствительности. Такие больные имеют более низкий болевой порог (висцеральная гипер­алгезия) или повышенную чувствительность кишечника к непатологическим стимулам (аллодиния), что подтверждено исследованиями с применением баллонного теста [4]. Индекс висцеральной чувствительности VSI среди включенных в наше исследование пациентов с СРК составил 40 [34; 43,5] баллов. Висцеральная гиперчувствительность признана одним из ключевых патогенетических механизмов формирования абдоминальной боли при СРК [2, 23].

Вместе с тем при СРК наблюдается значительное снижение качества жизни. В проведенном нами исследовании суммарный показатель IBS-QoL в основной группе составил 64 балла.

Среднее значение уровня кортизола слюны по данным обследования 10 практически здоровых лиц составило 18,86 [18,39; 22,58] нг/мл в утренние часы и 8,03 [6,38; 10,34] нг/мл — в вечерние. При исследовании уровня кортизола в слюне больных СРК выявлено статистически значимое его повышение как в утренней порции, так и в вечерней по сравнению с показателями в контрольной группе (U=75,3, p<0,05 и U=40,6, p<0,05 соответственно). Аналогичные данные были получены и в других работах [9–11]. Секретируемый корой надпочечников гормон кортизол считается косвенным показателем активности симпато­адреналовой системы, в том числе в ответ на психологический стресс, являющийся важным патогенетическим фактором СРК [9]. Установлено, что кортизол стимулирует иммунный ответ по Th2-пути в слизистой оболочке толстой кишки, в результате чего в ней увеличивается количество тучных клеток [24, 25]. В свою очередь, высвобождающиеся в процессе дегрануляции тучных клеток гистамин, серотонин и протеазы вызывают возбуждение афферентных нейронов энтеральной нервной системы и развитие гастроинтестинальных симптомов при СРК [26–28]. При сравнении пациентов по группам оказалось, что наиболее высокий уровень утреннего и вечернего кортизола характерен для пациентов с СРК-Д.

Однако статистически значимые различия при попарном сравнении всех групп были получены только по показателю утреннего (базального) кортизола. При этом высокий уровень кортизола в утренней порции слюны в группе СРК-Д коррелировал с тяжелым течением заболевания (r_s=0,674, p<0,05) и более низким качеством жизни по опроснику IBS-QoL (r_s=0,501, p<0,05). Ранее было показано, что именно высокий уровень кортизола после пробуждения способствует развитию гастроинтестинальных симптомов при СРК, и эта связь реализуется только в условиях хронического психологического стресса [11]. Кроме того, среди пациентов с СРК-Д наблюдался и самый высокий показатель индекса VSI, который также был ассоциирован с уровнем кортизола в слюне, собранной в ранние утренние часы (r_s=-0,583, p<0,05).

После 12 нед. терапии препаратом Колофорт^® отмечено значительное уменьшение клинических проявлений заболевания — снижение выраженности абдоминальной боли (Н=38,54, p<0,05), запора (Н=62,17, p<0,05) и диареи (Н=74,86, p<0,05) среди всех включенных пациентов с СРК. К окончанию срока терапии нормализация стула была достигнута у 25 (83,3%) пациентов. Средняя сумма баллов по шкале HADS-A снизилась до 6 [5; 8], по шкале HADS-D — также до 6 [5; 7]. Число лиц с признаками тревоги сократилось до 10 (33,3%), с проявлениями депрессии — до 5 (16,7%). Кроме того, на фоне терапии отмечалось снижение висцеральной гиперчувствительности (Н=49,36, p<0,05) и повышение качества жизни (Н=49,36, p<0,05). Среднее значение индекса VSI через 12 нед. от начала терапии уменьшилось до 19 [18, 23, 26], оценка по опроснику IBS-QoL достигла 80 [77,25; 85,25]. Показано, что улучшение показателя по шкале IBS-QoL на 14% и более является клинически значимым эффектом терапии [29]. Аналогичная закономерность в виде повышения порога висцеральных болевых ощущений и качества жизни на фоне терапии сохранялась и при анализе данных показателей по группам в зависимости от подтипа заболевания (табл. 2).

Подобные результаты были получены и в ряде других клинических исследований препарата [14–16]. Предполагается, что его анксиолитический и антидепрессивный эффекты опосредованы действием технологически обработанных антител к белку S-100, обладающим широким спектром психотропной активности.

Интересно, что терапия препаратом Колофорт^® сопровождалась снижением уровня кортизола в слюне как в утренней порции, так и в вечерней. Безусловно, нормализация содержания кортизола отражает улучшение психоэмоционального фона и повышение стрессоустойчивости среди участников исследования, что является обязательным компонентом стратегии ведения пациентов с СРК. Предположительно данный эффект также может быть реализован за счет наличия технологически обработанных антител к белку S-100 в составе препарата. Динамика концентрации кортизола в слюне до и после терапии у пациентов с СРК по группам представлена в таблице 3.

Колофорт^® продемонстрировал хорошую переносимость, что крайне важно для обеспечения высокой приверженности пациентов лечению [30]. На фоне терапии зарегистрировано 3 нежелательных явления: головная боль (n=2), тошнота (n=1), которые не потребовали отмены препарата.

Заключение 

В проведенном нами открытом когортном проспективном контролируемом исследовании препарат Колофорт^® продемонстрировал высокую клиническую эффективность в лечении пациентов с СРК со среднетяжелым и легким течением заболевания как в отношении основных гастроинтестинальных симптомов (уменьшение выраженности абдоминальной боли, нормализация стула), так и в отношении сопутствующих психоэмоциональных нарушений (снижение суммарного балла по шкалам HADS-A и HADS-D). Кроме того, прием препарата Колофорт^® приводил к снижению уровня кортизола в слюне, что ассоциировалось с улучшением психоэмоционального фона, в первую очередь с устранением признаков тревоги, и снижением висцеральной гиперчувствительности. По завершении курса терапии отмечено статистически значимое повышение качества жизни. В целом хорошая эффективность и переносимость препарата обеспечили высокую приверженность пациентов лечению.

Благодарность

Редакция благодарит компанию ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Aknowledgement

The technical edition is supported by to NPF MATERIA MEDICA HOLDING LLC.

Сведения об авторах:

Ливзан Мария Анатольевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии и гастроэнтерологии, ректор; ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-6581-7017.

Гаус Ольга Владимировна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии, начальник управления по развитию регионального здравоохранения и медицинской деятельности; ФГБОУ ВО ОмГМУ Мин­здрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-9370-4768.

Контактная информация: Гаус Ольга Владимировна, e-mail: gaus_olga@bk.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 12.07.2021.

Поступила после рецензирования 04.08.2021. 

Принята в печать 27.08.2021. 

About the authors:

Maria A. Livzan — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Rector, Omsk State Medical University; 12, Lenina str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6581-7017.

Olga V. Gaus — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Head of the Department for the Development of Regional Healthcare and Medical Activities, Omsk State Medical University; 12, Lenina str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9370-4768.

Contact information: Olga V. Gaus, e-mail: gaus_olga@bk.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 12.07.2021. 

Revised 04.08.2021. 

Accepted 27.08.2021.