Коплавикс инструкция по применению цена отзывы аналоги кому прописывают

Состав

Таблетки Коплавикс 100 мг 75 мг содержат 100 мг ацетилсалициловой кислоты и 97,8 мг клопидогрела гидросульфата (форма II), что в пересчете на клопидогрел составляет 75 мг.

Список вспомогательных соединений

  • Составляющими ядра являются: 68,9 мг маннитола, 34 мг макрогола 6000, 144,7 мг МКЦ, 19,6 мг низкозамещенной гипролозы, 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла, 1,16 мг стеариновой кислоты, 0,63 мг коллоидного диоксида кремния, 11,1 мг кукурузного крахмала.
  • В состав пленочной оболочки розовый Opadry входят: моногидрат лактозы, гипромеллоза, диоксид титана (Е171), триацетин, а также 20 мг красителя красного оксида железа (Е172) и следовое количество карнаубского воска.

Форма выпуска

Таблетки имеют пленочное покрытые в виде оболочки, овальную двояковыпуклую форму, светло-розовый цвет и гравировки «С75» и «А100» с разных сторон. Коплавикс №100 выпускается в блистерах по 10 табл., кроме того есть упаковки № 7, 14, 28, где таблетки упакованы в ячеистые упаковки по 7 шт.

Фармакологическое действие

Для препарата характерно антиагрегационное действие.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Биохимические эффекты и физиологическое действие копидогрела

Клопидогрел так называемое пролекарство, так как активным является один из метаболитов, который превращается с помощью системы изоферментов цитохрома P450 и обладает ингибирующими свойствами по отношению к агрегации тромбоцитов. Механизм действия основывается на селективном ингибировании АДФ и необратимом связывании с АДФ-рецепторами тромбоцитов, а также последующей активацией комплекса гликопротеина IIb/IIIa под влиянием АДФ, что также подавляет АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимой связи нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, которая соответствует индивидуальной скорости обновления кровяных пластинок.

Ежедневный прием клопидогрела в дозе 75 мг дает с 1-го же дня существенное подавление АДФ-индуцированной агрегации кровяных пластинок (тромбоцитов), увеличивающееся через 3–7 дней. Достижение равновесного состояния подавляет агрегацию тромбоцитов стабильно на 40–60%. Терапевтический эффект исчезает спустя 5 суток после отмены препарата.

Данные о влиянии на человеческий организм ацетилсалициловой кислоты (АСК)

Действие ацетилсалициловой кислоты отличается от эффектов клопидогрела и дополняет (но, не изменяет) его механизм антиагрегантного влияния за счет необратимого подавления циклоокигеназы-1, и как следствие – снижения секреции тромбоксана А2 — известного как индуктор вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов. Установлено, что клопидогрел способен усилить влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Комбинация клопидогрела с АСК

  • предотвращает развитие атеротромбоза, в т.ч. при таком расположении очагов атеросклеротического поражения как: церебральные, коронарные или периферические артерии;
  • снижение риска инфаркта миокарда, инсульта (преимущественно у больных с фибрилляцией предсердий, имеющих факторы риска возникновения сосудистых осложнений);
  • снижение общего количества дней госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией.

Фармакокинетические характеристики

  • Процесс всасывания 75 мг клопидогрела происходит в кишечнике достаточно быстро – для достижения максимальной концентрации в размере 2,2–2,5 нг/мл необходимо всего 45 мин. Абсорбция составляет приблизительно 50%. В то время как для достижения максимальной концентрации АСК должно пройти не менее 1 часа, так как она поддается гидролизу и превращается в салициловую кислоту и через 1,5–3 ч Коплавикса в крови даже в следовых концентрациях не обнаруживается .
  • Метаболизм клопидогрела интенсивен и происходит в печени до промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела, а затем превращение идёт по 2 метаболическим путям – 85% при помощи эстераз до образования неактивного производного карбоксильной кислоты, остальные — с помощью некоторых изоферментов системы гемопротеинов ( ЦитохромP450) дают активное тиольное производное клопидогрела. Салициловая кислота преимущественно подвергается конъюгации в печени до салицилуровой кислоты, фенольного и ацильного глюкуронидов и других второстепенных метаболитов.
  • Выведение клопидогрела длиться в течение 120 ч – примерно 50% почками и 46% кишечником. Период полувыведения АСК в препарате Коплавикс составляет около 2 ч.

Показания к применению

Предупреждение атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС)

  • если на ЭКГ не наблюдается подъем сегмента ST, установлена нестабильная стенокардия, перенесен инфаркт миокарда (зубец Q отсутствует), было установлен стент при пункционном коронарном вмешательстве;
  • если на ЭКГ есть подъем сегмента ST (при остром инфаркте миокарда) и возможно медикаментозное лечение и проведение тромболизиса.

Предупреждение атеротромботических или тромбоэмболических осложнений (после инсульта, фибрилляции предсердий, мерцательной аритмии)

  • назначают пациентам с наличием даже 1 фактора риска возникновения сосудистых осложнений;
  • низкая вероятность развития кровотечений и невозможность применения непрямых антикоагулянтов.

Противопоказания

  • тяжелая степень печеночной недостаточности — свыше 9 баллов по Чайлд-Пью;
  • тяжелая степень почечной недостаточности со снижением клиренса креатинина до 30 мл/мин и ниже;
  • острые кровотечения, к примеру, внутричерепное кровоизлияние;
  • бронхиальная астма или её синдром, индуцированный салицилатами, НПВП;
  • синдром ринита, рецидивирующего полипоза носовых ходов, околоносовых пазух;
  • мастоцитоз;
  • нарушение переносимости галактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы;
  • беременные и кормящие пациентки;
  • безопасность и эффективность применения в педиатрии не установлены;
  • гиперчувствительность к любому из составляющих веществ препарата, а также НПВП.

Назначение и использование с осторожностью

  • печеночная недостаточность умеренной степени — 7-9 баллов по Чайлд-Пью;
  • легкая и средняя степень тяжести почечной недостаточности;
  • предрасположенность к кровотечениям (пациенты с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, перенесшие желудочно-кишечное кровотечение, имеющие проявления нарушений работы верхних отделов ЖКТ);
  • пациентам, перенесшим травмы, инвазионные кардиологические процедуры, хирургические вмешательства (за 5-7 дней клопидогрел рекомендуется отменить);
  • преходящие нарушения мозгового кровообращения, ишемический инсульт;
  • терапия НПВП, селективными ингибиторами ЦОГ-2, Варфарином, Гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb и IIIа, селективными ингибиторами обратного захвата молекул серотонина, тромболитическими препаратами;
  • гиперурикемия;
  • подагра;
  • пациентам с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2D9.

Побочные действия

  • Со стороны крови: снижение количества тромбоцитов, нейтрофилов в периферическом кровотоке, тяжелая тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, эозинофилия, удлинение кровотечений, апластическая или гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, бицитопения, приобретенная гемофилия, тромбоцитопеническая пурпура.
  • Со стороны периферической и центральной НС: головная боль, головокружение, парестезия, вертиго, изменение восприятия вкуса.
  • Со стороны органов слуха: шум либо потеря слуха.
  • Со стороны ЖКТ: желудочные и кишечные кровотечения, несварение, абдоминальные боли, диарея, тошнота, метеоризм, гастрит, запор, рвота, язва, колит, гастрит, эзофагит, дуоденит, панкреатит, стоматит, ульцерация либо перфорация пищевода, гастралгия, перфорация кишечника.
  • Со стороны печени, желчевыводящих путей: гепатит, острая недостаточность печени, повышенная активности «печеночных» ферментов, гепатоцеллюлярное поражение печени.
  • Со стороны кожи: сыпь, зуд, экзема, макулезно-папулезная, эксфолиативная, эритематозная кожная сыпь, крапивница, буллезный дерматит (многоформная эритема, токсический некролиз эпидермиса синдром Стивенса и Джонсона,), острый экзантематозный пустулез, плоский лишай.
  • Иммунный ответ: анафилактоидные реакции, развитие сывороточной болезни, перекрестных реакций гиперчувствительности с прочими тиенопиридинами (например: Тиклопидин, Празугрел), усиление пищевой аллергии, анафилактический шок.
  • Нарушения со стороны психики: спутанность сознания и галлюцинации.
  • ССС: васкулит, снижение АД, пурпура Шенлейн-Геноха, синдром Коуниса.
  • Органы дыхательной системы, средостения и грудной клетки: бронхоспазм, эозинофильная пневмония, интерстициальный пневмонит, развитие некардиогенного отека легких.
  • Опорно-двигательный аппарат: артралгия, артриты, миалгия.
  • Почки и мочевыводящие пути: гломерулопатия, гломерулонефрит, острые функциональные нарушения, почечная недостаточность.
  • Половая система: гинекомастия.
  • Обмен веществ: гипогликемия, подагра.
  • Общее: лихорадка.

Коплавикс, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Принимают таблетки Коплавикс перорально внутрь, один раз в день, вне зависимости от диеты и режима питания.

Схема лечения для взрослых и пожилых пациентов с нормальным уровнем активности изофермента CYP2C19

  • При остром коронарном синдроме (ОКС) терапию начинают сразу после первых симптомов. Сначала используют нагрузочные дозы отдельных препаратов — 300 мг клопидогрела и 75–325 мг АСК.
  • Пожилым пациентам, перенесшим острый инфаркт миокарда, имеющим на ЭКГ подъем сегмента ST терапию проводят без начальной нагрузочной дозы клопидогрела и проводят лечение Коплавиксом не менее 4 недель. В целом, длительность лечения определяется индивидуально, максимум в клинических исследованиях – 12 месяцев.
  • При фибрилляции предсердий рекомендованы отдельные нагрузочные дозы клопидогрела и АСК в размере 75 мг и 100 мг соответственно, затем терапия Коплавиксом – прием таблеток один раз в день.

Схема лечения пациентов со сниженным уровнем активности изофермента CYP2C19

В связи со сниженным антиагрегантным влиянием клопидогрела таким пациентам назначают более высокие дозы клопидогрела. Начинают с нагрузочных 600 мг клопидогрела, в дальнейшем рекомендована ежедневная доза в 150 мг.

Внимание! Существуют тесты, благодаря которым можно определить генотип CYP2C19 и в соответствии с этим разработать наиболее оптимальную терапевтическую стратегию.

Передозировка

Клиническая картина приема сверхдоз клопидогрела

Увеличение времени кровотечения и последующие осложнения в виде более высокой вероятности кровотечений.

Предпринимаемые меры: антидота не существует, переливание тромбоцитарной массы и прочие стандартные приемы при возникновении кровотечения.

Клиническая картина приема сверхдоз АСК

При умеренной степени передозировки (начиная с плазменной концентрации свыше 300 мг / л ) возникает головокружение, головная боль, в ушах звенит, наблюдается спутанность сознания и диспептические нарушения. У детей – возможна тяжелая гипогликемия и потенциально фатальное отравление.

При тяжелой интоксикации наблюдаются тяжелые отклонения кислотно-основного баланса: сначала возникает гипервентиляция и дыхательный алкалоз, далее — дыхательный ацидоз как результат ингибирующего действия на дыхательный центр дыхательного алкалоза, а в крови — метаболический ацидоз. Возникают симптомы гипертермии, обильного потоотделения, что ведет к дегидратации, двигательному беспокойству, судорогам, галлюцинациям и гипогликемии. Вследствие угнетения нервной системы возможно развитие комы, коллапса и полная остановка дыхания.

Предпринимаемые меры для лечения:

  • госпитализация;
  • индуцирование рвоты, в случае неудачи — промывание желудка;
  • активированный уголь или другие адсорбенты, а также солевые слабительные;
  • для форсированного ощелачивания мочи и ускоренного выведения салицилатов назначают в/в капельно 250 милимоль натрия бикарбоната на протяжении 3 ч с постоянным контролем рН мочи;
  • больным в тяжелом состоянии рекомендуется гемодиализ либо перитонеальный диализ;
  • симптоматическое лечение прочих проявлений интоксикации.

Взаимодействие

  • Одновременное лечение с непрямыми антикоагулянтами (пероральными) или Варфароном может повысить вероятность кровотечений из-за независимого влияния каждого из препаратов на гемостаз, потому — подобные комбинации нежелательны.
  • Не рекомендуется параллельное лечение Коплавиксом и Напроксеном, а также НПВС, ингибиторов ЦОГ-2, так как это приводит к увеличению скрытых кровопотерь через ЖКТ.
  • Систематическое применение Ибупрофена, ведет к ингибированию антиагрегантного эффекта АСК (в низких дозах), тогда как нерегулярный прием Ибупрофена – не имеет подобного клинически значимого эффекта.
  • С препаратами избирательного обратного захвата молекул серотонина наблюдается нарушение активации тромбоцитов и увеличение вероятности кровотечений.
  • АСК способна подавлять действие урикозурических препаратов, способствующих выведению из организма мочевой кислоты, например: Бензбромарона, Пробенецида, Сульфинпиразона.
  • Одновременное лечение Метотрексатом в дозе от 20 мг/нед приводит к уменьшению его почечного клиренса, и в свою очередь — усиливает миелотоксическое влияние.
  • Метамизол снижает антиагрегантное действие АСК.
  • Салицилаты с Ацетазоламидом применяют с осторожностью, так как их комбинация увеличивает вероятность возникновения метаболического ацидоза.
  • Систематическое употребление этанолсодержащих продуктов, например, хроническое употребление больших количеств алкоголя в комбинации с АСК увеличивает риск кровотечений.

Условия продажи

Приписывая Коплавикс, врач должен выдать рецепт.

Условия хранения

Должен быть выдержан температурный режим: до +25 ° по Цельсию.

Дети и домашние животные не должны иметь доступа к медицинским препаратам.

Срок годности

Может храниться до 2 лет.

Особые указания

Врач должен оповестить пациента об увеличения риска и длительности кровотечений.

Перед любым хирургическим вмешательством, использовании новых лекарственных препаратов, посещении стоматолога, пациенты должны информировать о лечении Коплавиксом.

Аналоги Коплавикса

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

  • таблетки Лопирел (производитель Актавис, Исландия, средняя цена упаковки №28 – 530-550 рублей);
  • таблетки Листаб (производитель Реплекфарм ,Македония, средняя цена упаковки №14 – 220-250 рублей);
  • таблетки Плавикс (производитель Санофи-Авентис ,Франция, средняя цена упаковки №28 – 2580-2700 рублей).

Отзывы о Коплавиксе

Позитивные

  • удобная схема лечения и возможность длительного применения (до 12 мес.), как в стационаре, так и в домашних условиях;
  • действенность.

Негативные

  • эффект наступает не сразу, облегчение может возникнуть спустя месяц;
  • сложности при необходимости хирургических вмешательствах, стоматологических процедур, применении других ЛС в связи с удлинением времени кровотечений, списком побочных реакций и лекарственного взаимодействия.

Цена Коплавикса, где купить

Купить Коплавикс, в упаковке 28 таблеток, можно за 3,9 тыс. рублей, большая упаковка на 100 таблеток в среднем стоит 8,5 тыс. рублей.

  • Интернет-аптеки РоссииРоссия

ЗдравСити

  • Коплавикс таблетки п/о плен. 100мг+75мг 100штSanofi-Winthrop Industrie

Аптека Диалог

  • Коплавикс таблетки 100мг+75мг №100Sanofi-Winthrop Industrie

  • Коплавикс таблетки 100мг+75мг №28Sanofi-Winthrop Industrie

показать еще

Коплавикс® (Coplavix) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Коплавикс®

💊 Состав препарата Коплавикс®

✅ Применение препарата Коплавикс®

📅 Условия хранения Коплавикс®

⏳ Срок годности Коплавикс®

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

осторожностью применяется при нарушениях функции почек

Противопоказан для детей

Возможно применение пожилыми пациентами

Коплавикс инструкция по применению

Описание лекарственного препарата

Коплавикс®
(Coplavix)

Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2023
года, дата обновления: 2023.01.10

Владелец регистрационного удостоверения:

Контакты для обращений:

САНОФИ

Код ATX:

B01AC30

(Ингибиторы агрегации тромбоцитов в комбинации)

Лекарственная форма

Коплавикс®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг+75 мг: 7, 14, 28 или 100 шт.

рег. №: ЛП-(000105)-(РГ-RU)
от 24.12.20
— Бессрочно

Предыдущий рег. №: ЛП-000163

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Коплавикс®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «С75» на одной стороне и «А100» на другой стороне.

Вспомогательные вещества: маннитол, макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (90 μm), гипролоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный.

Состав пленочной оболочки: краситель розовый*, воск карнаубский.

* готовый краситель розовый содержит лактозы моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е172). Может использоваться Opadry® II pink 32K24375 идентичного состава.

7 шт. — блистеры ПА/Ал/ПВХ//Алюминиевые (1) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры ПА/Ал/ПВХ//Алюминиевые (2) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры ПА/Ал/ПВХ//Алюминиевые (4) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры ПА/Ал/ПВХ//Алюминиевые (10) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой про-лекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Т.к. образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем, в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой ЦОГ-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов.

Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных, инициированных исследователем, клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, в течение одного месяца были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ).

Смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 13.4% пациентов в группе деэскалации ДАТ и у 26.3% пациентов в группе неизменной­ ДАТ (p<0.01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения в группе деэскалации ДАТ.­

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК. У пациентов из группы замены был проведен анализ на высокую реактивность тромбоцитов.­

Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.

Управляемая замена терапии с прасугрела на клопидогрел не привела к повышению риска развития сердечно-сосудистой смерти, ОИМ и инсульта (2.5% в группе деэскалации ДАТ и 3.2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC.

Фармакокинетика

Всасывание

Клопидогрел

При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается из кишечника. Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2.2-2.5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.

АСК

После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, Cmax которой в плазме крови достигается через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу через 1.5-3 ч после приема внутрь препарата Коплавикс® АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Клопидогрел

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98% и 94% соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

АСК

АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой Vd (10 л). Ее метаболит — салициловая кислота — хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Клопидогрел

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь: метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов). Второй путь: метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома Р450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2C19 с участием некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг Cmax активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4 дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Cmax достигается приблизительно через 30-60 мин после приема клопидогрела.

АСК

АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с T1/2, составляющим 0.3-0.4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота, главным образом, подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Выведение

Клопидогрел

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности — кишечником. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

АСК

При приеме препарата Коплавикс® салициловая кислота имеет T1/2 из плазмы крови приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г), плазменный T1/2 может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК, элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от плазменной концентрации) с T1/2, составляющим 6 ч или больше.

Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6.5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5% до >80%. После приема терапевтических доз в моче приблизительно обнаруживается: 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы — в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы — в виде ацильных глюкуронидов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, т.е. после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изофермента CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 имеют два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованная частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у лиц монголоидной расы 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и по данным мета-анализа 6 исследований (335 добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.

Детский возраст до 18 лет. Данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, различается у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить клиническое значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.

На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс® между ними не ожидается клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Показания препарата

Коплавикс®

Комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

  • без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
  • с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)

Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.

Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта.

Режим дозирования

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, 1 раз/сут.

Препарат Коплавикс® применяется после начала лечения клопидогрелом и АСК в виде отдельных препаратов в соответствующих дозах и замещает прием отдельных препаратов клопидогрела и АСК.

Взрослые и пациенты старше 75 лет с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Острый коронарный синдром (ОКС)

Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов.

Препарат Коплавикс® следует принимать по 1 таб. 1 раз/сут. Прием препарата Коплавикс® начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно — клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST — в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения.

Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4 недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат Коплавикс® следует принимать по 1 таб. 1 раз/сут, после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг — нагрузочная доза, затем — 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлены.

У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью. Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Побочное действие

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в качестве монотерапии и АСК в качестве монотерапии.

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.

Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2.6%; 100-200 мг — 3.5%, >200 мг — 4.9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг — 2%, 100-200 мг — 2.3%, >200 мг — 4%).

У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% — при приеме комбинации клопидогрела + АСК против 5.3% — при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9.6% (комбинация клопидогрел + АСК) и 6.3% (монотерапия АСК).

Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; кровотечения с летальным исходом1.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — большие кровотечения1 [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1]; кровотечения в месте пункции сосудов1,2; кровоподтеки2; гематомы2, лейкопения1; нечасто — уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80×109/л, но >30×1091, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко — нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (<0.45×109/л)1, угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2), внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1; очень редко — апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30×1091; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3; апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2, серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлиянии в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто — головная боль1, головокружение1 и парестезия1; редко — вертиго1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — изменения вкусовых ощущений2, агевзия.

Со стороны пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто — тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3, язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности печеночных ферментов3, поражение печени, главным образом, гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь1, кожный зуд1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, кожный зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел)2, анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3, аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)2.

Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — спутанность сознания2, галлюцинации2.

Со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение АД2.

Со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел 2,3.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при длительном приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — артралгия2, артрит2, миалгия2.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гинекомастия2.

Общие расстройства: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — лихорадка2.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — потеря слуха3, шум в ушах3.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гипогликемия3, подагра3.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах (≥1.5 г/сут).

1 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.

2 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении клопидогрела.

3 Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении АСК.

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;
  • тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
  • почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) — из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты;
  • острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
  • бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП, синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК);
  • мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);
  • редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы);
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

  • При умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения).
  • При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при КК 60-30 мл/мин (ограниченный клинический опыт применения).
  • При травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. раздел «Особые указания»).
  • При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ).
  • При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (см. раздел «Особые указания»).
  • При одновременном применении НПВП, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
  • При одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тромболитических препаратов (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Особые указания»).
  • При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК).
  • При подагре, гиперурикемии (АСК, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови).
  • У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Режим дозирования» и «Особые указания»).
  • При указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций (см. раздел «Особые указания»).
  • При одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
  • При одновременном применении лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия.
  • У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»)
  • При одновременном приеме алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК) (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

В качестве меры предосторожности препарат Коплавикс® не следует принимать в течение I и II триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК он противопоказан в III триместре беременности.

Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.

Период грудного вскармливания

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс® следует прекратить, т.к. установлено, что АСК выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Т.к. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

С осторожностью следует назначать препарат при умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин).

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при КК 60-30 мл/мин.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Особые указания

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Одновременное применение препарата Коплавикс® с варфарином не рекомендуется, т.к. это может увеличить интенсивность кровотечения (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

В связи с наличием в составе препарата Коплавикс® двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические препараты. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства.

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегантной терапии, то за 5-7 дней до операции клопидогрел следует отменить.

Препарат Коплавикс® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний).

Пациентов следует предупреждать о том, что при приеме препарата Коплавикс® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациентам следует информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс®.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим ишемическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития повторного ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Коплавикс® у таких пациентов следует проводить с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при применении клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить применение клопидогрела.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые могли принимать непрямые антикоагулянты, было показано преимущество непрямых антикоагулянтов по сравнению с монотерапией АСК или применением комбинации клопидогрел + АСК в уменьшении риска развития инсульта.

Функциональная активность изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

Ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность изофермента CYP2C19, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP2C19 и клопидогрела.

Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы при выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении клопидогрела в более высоких дозах у пациентов с низкой активностью CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», раздел «Режим дозирования»), однако эффективность и безопасность применения клопидогрела в повышенных дозах у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлены.

Перекрестные аллергические реакции и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения, нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

Почечная недостаточность

Комбинацию клопидогрел + АСК не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения клопидогрела у пациентов легкой и умеренной почечной недостаточностью ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Комбинация клопидогрел + АСК не должна применяться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения клопидогрела у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь предрасположенность кровотечениям, ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел+АСК должна применяться с осторожностью.

Осторожность, требующаяся вследствие наличия в составе препарата АСК

  • У пациентов с бронхиальной астмой или другими аллергическими заболеваниями в анамнезе, т.к. у них имеется повышенный риск развития реакций гиперчувствительности.
  • У пациентов с подагрой, т.к. АСК в низких дозах увеличивает концентрацию уратов в крови.
  • Возможно наличие взаимосвязи между приемом АСК и развитием синдрома Рея, редкого и опасного для жизни заболевания, обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей, протекающего с развитием энцефалопатии и острой жировой дистрофии печени и быстрым развитием печеночной недостаточности, которое может приводить к смертельному исходу.
  • Этанол может увеличивать риск поражения ЖКТ при его приеме на фоне лечения АСК. Поэтому следует соблюдать осторожность при употреблении алкоголя (этанола) во время лечения АСК (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Кроме этого, пациенты должны быть предупреждены о риске развития кровотечения вследствие хронического употребления больших количеств алкоголя (этанола) во время приема комбинации клопидогрел + АСК.
  • Препарат Коплавикс® следует применять под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы из-за риска развития гемолиза.
  • Следует избегать одновременного приема левотироксина и салицилатов, особенно в дозах выше 2 г/сут (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Влияние на ЖКТ

Препарат Коплавикс® следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Коплавикс® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Коплавикс® незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспептические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Пациентов следует информировать о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и проинструктировать о том, что в случае их появления необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Вспомогательные вещества

Препарат Коплавикс® содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Препарат Коплавикс® содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать диарею.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Обычно Коплавикс® не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Побочное действие») возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.

Передозировка

Клопидогрел

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Ацетилсалициловая кислота

Умеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головная боль, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боли в области желудка).

Тяжелая передозировка: возникают тяжелые нарушения кислотно-щелочного равновесия. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза, затем развивается дыхательный ацидоз, как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза АСК составляет 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1.67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. Передозировка салицилатов, особенно у маленьких детей, может приводить к развитию тяжелой гипогликемии и потенциально фатальному отравлению. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение: при выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или, в противном случае, ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано в/в капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 ч под контролем рН мочи и кислотно-щелочного равновесия. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные препараты, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Никорандил

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Тромболитики

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по одновременному применению клопидогрела и тромболитических средств при их одновременном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa и клопидогрелом возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).

Непрямые антикоагулянты

Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения MHO у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременное применение варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

НПВП

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом не рекомендуется. Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до или в течение 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Т.к. СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Индукторы изофермента CYP2C19

Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела.

Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19

Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что применение препаратов, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом клопидогрела, следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, которые выводятся из организма преимущественно путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела).

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали, что:

  • при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими этими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
  • одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
  • фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;
  • антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
  • фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

  • урикозурические лекарственные средства (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) — требуется соблюдать осторожность, т.к. АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;
  • метотрексат — метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью при его сочетании с клопидогрелом (в связи с наличием АСК в составе препарата Коплавикс®), т.к. АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие;
  • метамизол — метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия;
  • ацетазоламид — рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза;
  • вакцина против ветряной оспы — рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 месяцев после вакцинации против ветряной оспы, т.к. во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рея после приема салицилатов (см. раздел «Особые указания»);
  • левотироксин натрия — салицилаты, особенно в дозах более 2 г/сут, могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций. Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы (см. раздел «Особые указания»);
  • вальпроевая кислота — одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации ее свободной фракции;
  • тенофовир — одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности;
  • ингибиторы АПФ, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства — возможно взаимодействие этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;
  • этанол — при одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме этого, этанол может увеличивать риск поражения ЖКТ при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК, следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Другое взаимодействие с клопидогрелом и АСК

  • Диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa — в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия с этими препаратами.
  • Агонисты опиоидных рецепторов — как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, при одновременном применении агонистов опиоидных рецепторов может уменьшаться абсорбция клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Условия хранения препарата Коплавикс®

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата Коплавикс®

Срок годности — 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия реализации

Препарат отпускают по рецепту.

Контакты для обращений

САНОФИ

САНОФИ

Представительство
AO «Санофи-авентис груп» (Франция
)
Претензии потребителей направлять по адресу:
125009 Москва, ул. Тверская, д. 22
Тел.: +7 (495) 721-14-00
Факс: +7 (495) 721-14-11
E-mail: Communication.Russia@sanofi.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Коплавикс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-000163

Торговое наименование препарата

Коплавикс®

Международное непатентованное наименование

Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

действующие вещества:

клопидогрела гидросульфат — 97,875 мг (в пересчете на клопидогрел — 75 мг), ацетилсалициловая кислота — 100 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: маннитол, макрогол-6000, целлюлоза микрокристаллическая (90µm), гипролоза низкозамещенная, касторовое масло гидрогенизированное, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный;

пленочная оболочка: краситель розовый*, воск карнаубский.

*- готовый краситель розовый содержит лактозы моногидрат, гипромеллозу, титане диоксид (Е 171), триацетин, краситель железе оксид красный (Е 172). Может использоваться Opadry® II pink 32К24375 идентичного состава.

Описание

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой С75 на одной стороне и А100 на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антиагрегантное средство

Код АТХ

B01AC

Фармакодинамика:

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов.

Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой циклооксигеназы-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов центральной нервной системы (ЦНС) или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов.

Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных, инициированных исследователем, клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, в течение одного месяца были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ).

Смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 13,4% пациентов в группе деэскалации ДАТ и у 26,3% пациентов из в группе неизменной неизмененной ДАТ (р < 0,01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения в группе деэскалации ДАТ.

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК. У пациентов из группы замены был проведен анализ на высокую реактивность тромбоцитов.

Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.

Управляемая замена терапии с прасугрела на клопидогрел не привела к повышению риска развития сердечно-сосудистой смерти, ОИМ и инсульта (2,5% в группе деэскалации ДАТ и 3,2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC.

Фармакокинетика:

Всасывание

Клопидогрел

При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике.

Средние максимальные концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.

Ацетилсалициловая кислота

После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, Сmах которой в плазме крови достигается через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 ч после приема внутрь препарата Коплавикс® АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Клопидогрел

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94%, соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Ацетилсалициловая кислота

АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Ее метаболит салициловая кислота — хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Клопидогрел

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям.

Первый путь: метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов).

Второй путь: метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома Р450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2C19 с участием некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг Сmах активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4- х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Сmах достигается приблизительно через 30-60 мин после приема клопидогрела.

Ацетилсалициловая кислота

АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения (Т1/2), составляющим 0,3-0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота, главным образом, подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Выведение

Клопидогрел

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46 % радиоактивности — через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Ацетилсалициловая кислота

При приеме препарата Коплавикс® салициловая кислота имеет период полувыведения из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида.

После приема токсических доз АСК (10-20 г) плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК, элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 ч или больше.

Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от pH мочи. При повышении pH более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с < 5% до > 80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы — в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы — в виде ацильных глюкуронидов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел.

Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, то есть после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8.

Пациент с низкой активностью изофермента CYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют: пациентов европеоидной расы составляют 2%, у пациентов негроидной расы — 4% и у монголоидной расы — 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и по данным метаанализа шести исследований (335 добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было.

У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме клопидогрела по схеме: 300 мг/75 мг.

Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме: 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2CI9.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты старше 75 лет

У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.

Детский возраст младше 18 лет

Данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, различается у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить клиническое значение влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.

На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс® между ними не ожидается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Показания:

Комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений

— У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

  • без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
  • с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)

Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.

Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.

— Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

— Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) — из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты [АСК]).

— Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

— Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК).

— Мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока с гиперемией кожных покровов, снижением артериального давления, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты).

— Редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы; непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы; синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы).

— Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

— Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью:

— При умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения).

— При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения).

— При травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. раздел «Особые указания»).

— При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов желудочно- кишечного тракта).

— При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (см. раздел «Особые указания»).

— При одновременном применении НПВП, в том числе, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

— При одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов (см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

— При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК).

— При подагре, гиперурикемии (АСК, в том числе, и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови).

— При одновременном приеме алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК, см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

— У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

— У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).

— При одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

— При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»).

— При одновременном применении лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия.

Беременность и лактация:

Беременность

В качестве меры предосторожности препарат Коплавикс® не следует принимать в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК он противопоказан в третьем триместре беременности. Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.

Период грудного вскармливания

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс® следует прекратить, так как установлено, что АСК выделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Способ применения и дозы:

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. 1 раз в день.

Препарат Коплавикс® применяется после начала лечения клопидогрелом и АСК в виде отдельных препаратов в соответствующих дозах и замещает прием отдельных препаратов клопидогрела и АСК

Взрослые и пациенты старше 75 лет с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Острый коронарный синдром (ОКС)

Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов.

Препарат Коплавикс® следует принимать по 1 таблетке один раз в сутки. Прием препарата Коплавикс® начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST — в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг.

При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4-х недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат Коплавикс® следует принимать по 1 таблетке один раз в сутки, после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Побочные эффекты:

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе, более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А, а также в рамках постмаркетингового применения комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.

Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (< 100 мг — 2,6%; 100- 200 мг — 3,5%, > 200 мг — 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (< 100 мг — 2,0%, 100-200 мг — 2,3%, > 200 мг — 4,0%).

У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% — при приеме комбинации клопидогрела + АСК против 5,3 % — при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (комбинация клопидогрел + АСК) и 6,3% (монотерапия АСК).

Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; кровотечения с летальным исходом1.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1 /100 и < 1/10); нечасто (≥ 1 /1000 и < 1 /100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: большие кровотечения1 [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)]1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1, кровотечения в месте пункции сосудов12, кровоподтеки2, гематомы2, лейкопения1; нечасто: уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤ 80х109/л, но > 30х1091, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко — нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (<0,45х109/л)1, угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1’; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2), внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1,забрюшинные кровоизлияния1; очень редко — апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30х1091; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3; апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2, серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния)2.

Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто — головная боль1, головокружение1 и парестезия1; редко — вертиго1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — изменения вкусовых ощущений2, агевзия.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто — тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — колит2 3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия3 (см. раздел «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности «печеночных» ферментов3, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь1, кожный зуд1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — макулезно-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, кожный зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRBSS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел)2 (см. раздел «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3, аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)2.

Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — спутанность сознания2, галлюцинации2.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение артериального давления2.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел2,3.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3.

Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — артралгия2, артрит2, миалгия2.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гинекомастия2.

Общие расстройства: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — лихорадка2.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гипогликемия3, подагра3.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — потеря слуха3, шум в ушах3.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах (≥1,5 г/сутки).

1НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК;

2НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела;

3НЭ, которые наблюдались при применении АСК.

Передозировка:

Симптомы и лечение передозировки клопидогрела

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Симптомы и лечение передозировки АСК

Умеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка).

При выявлении симптомов тяжелой интоксикации возникают тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз, как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз.

Кроме этого, появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания.

Летальная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 25-30 г.

Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации.

Передозировка салицилатов, особенно у маленьких детей, может приводить к развитию тяжелой гипогликемии и потенциально фатальному отравлению.

При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочное действие»).

При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация.

При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или, в противном случае, ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное.

С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривеннокапельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3-х часов под контролем pH мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Взаимодействие:

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного действия с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Никорандил

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Тромболитики

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по одновременному применению клопидогрела и тромболитических средств при их одновременном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa что требует осторожности при их одновременном применении.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем их одновременное применение требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).

Непрямые антикоагулянты

Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется.

Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в сочетании с клопидогрелом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9.

Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом клопидогрела, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинина является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела).

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

— при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;

— антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метабол изируются с помощью изофермента CYP2C9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

урикозурические средства(лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): требуется соблюдать осторожность, так как АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;

метотрексат: метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью при его сочетании с клопидогрелом (в связи с наличием АСК в составе препарата Коплавикс®), так как АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие (см. раздел «С осторожностью»);

метамизол: метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать эффект АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие доза АСК для кардиопротективного действия;

ацетазоламид: рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развитияметаболического ацидоза;

вакцина против ветряной оспы: рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 месяцев после вакцинации против ветряной оспы, так как во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рея после приема салицилатов (см. раздел «Особые указания»).

левотироксин натрия: салицилаты, особенно в дозах более 2,0 г/сутки, могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций. Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы (см. раздел «Особые указания).

вальпроевая кислота: одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации ее свободной фракции.

тенофовир: одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности.

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), противосудорожные средства (фенитоин и валъпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства: возможны взаимодействия этих лекарственных средств с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;

этанол: при одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме этого, этанол может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК, следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК

— Диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические лекарственные средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические лекарственные средства (включая инсулин), противоэпилептические лекарственные средства, блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa и гормонозаместительная терапия

В клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤ 325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими препаратами.

— Опиоидные агонисты

Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, при одновременном применении опиоидных агонистов может уменьшаться абсорбция клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Особые указания:

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел «Побочное действие»), в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Одновременное применение препарата Коплавикс® с варфарином не рекомендуется, так как это может увеличить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В связи с наличием в составе препарата Коплавикс® двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих НПВП (в том числе, ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические препараты. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства.

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегантной терапии, то за 5-7 дней до хирургического вмешательства клопидогрел следует отменить.

Препарат Коплавикс® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из желудочно-кишечного тракта и внутриглазных кровоизлияний).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Коплавикс® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и, что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в том числе, стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс®.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим ишемическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития повторного ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Коплавикс® у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые могли принимать непрямые антикоагулянты, было показано преимущество непрямых антикоагулянтов по сравнению с монотерапией АСК или применением комбинации клопидогрел + АСК в уменьшении риска развития инсульта.

Функциональная активность изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или пациенты, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы при выборе терапевтической стратегии.

Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»), однако эффективность и безопасность применения повышенных доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлены.

Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения).

Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

Почечная недостаточность

Комбинацию клопидогрел + АСК не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения клопидогрела у пациентов легкой и умеренной почечной недостаточностью ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Комбинация клопидогрел + АСК не должна применяться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения клопидогрела у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь предрасположенность кровотечениям, ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Осторожность, требующаяся вследствие наличия в составе препарата АСК

— У пациентов с бронхиальной астмой или другими аллергическими заболеваниями в анамнезе, так как у них имеется повышенный риск развития реакций гиперчувствительности.

— У пациентов с подагрой, так как низкие дозы АСК увеличивают концентрацию уратов в крови.

— Возможно наличие взаимосвязи между приемом АСК и развитием синдрома Рея, редкого и опасного для жизни заболевания, обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей, протекающего с развитием энцефалопатии и острой жировой дистрофии печени и быстрым развитием печеночной недостаточности, которое может приводить к смертельному исходу.

— Этанол может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при его приеме на фоне лечения АСК. Поэтому следует соблюдать осторожность при употреблении алкоголя (этанола) во время лечения АСК (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кроме этого, пациенты должны быть предупреждены о риске развития кровотечения вследствие хронического употребления больших количеств алкоголя (этанола) во время приема комбинации клопидогрел + АСК.

— Препарат Коплавикс® должен применяться под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) из-за риска развития гемолиза (см. разделы «С осторожностью», «Побочное действие»).

— Следует избегать одновременного приема левотироксина и салицилатов, особенно в дозах выше 2,0 г/сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Препарат Коплавикс® следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Коплавикс® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Коплавикс® незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Пациенты должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и проинструктированы о том, что в случае их появления они должны немедленно обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Обычно Коплавикс® не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Побочное действие») возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг+75 мг.

Упаковка:

По 7 таблеток в ПА/Ал/ПВХ//Алюминиевый блистер. По 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 10 таблеток в ПА/Ал/ПВX//Алюминиевый блистер. По 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Санофи Винтроп Индустрия, 1 rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, 33565 Carbon Blanc Cedex, France, Франция

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Санофи Клир ЭсЭнСи

Купить Коплавикс в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка содержит:

действующие вещества: клопидогрела гидросульфат — 97,875 мг (в пересчете на клопидогрел — 75 мг), ацетилсалициловая кислота — 100 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: маннитол, макрогол-6000, целлюлоза микрокристаллическая (90 µm), гипролоза низкозамещенная, касторовое масло гидрогенизированное, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный;

пленочная оболочка: краситель розовый*, воск карнаубский.

* — готовый краситель розовый содержит лактозы моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (Е 171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е 172). Может использоваться Opadry® II pink 32К24375 идентичного состава.

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой С75 на одной стороне и А100 на другой стороне.

Антиагрегантное средство

АТХ B01AC30 Ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин) в комбинациях

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (СYР450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с Р2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой циклооксигеназы-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование АСТIVЕ-А показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов центральной нервной системы (ЦНС) или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов.

Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных, инициированных исследователем, клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, в течение одного месяца были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ). Смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 13,4% пациентов в группе деэскалации ДАТ и у 26,3% пациентов из в группе неизмененной ДАТ (р < 0,01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения в группе деэскалации ДАТ.

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК.

У пациентов из группы замены был проведен анализ на высокую реактивность тромбоцитов.

Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.

Управляемая замена терапии с прасугрела на клопидогрел не привела к повышению риска развития сердечно-сосудистой смерти, ОИМ и инсульта (2,5% в группе деэскалации ДАТ и 3,2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC.

Фармакокинетика

Всасывание

Клопидогрел

При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике.

Средние максимальные концентрации (Сmax) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.

Ацетилсалициловая кислота

После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, Сmах которой в плазме крови достигается через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 ч после приема внутрь препарата Коплавикс® АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Клопидогрел

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94%, соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Ацетилсалициловая кислота

АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Ее метаболит — салициловая кислота — хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Клопидогрел

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь: метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов). Второй путь: метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома Р450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2C19 с участием некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг Сmах активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Сmах достигается приблизительно через 30-60 мин после приема клопидогрела.

Ацетилсалициловая кислота

АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения (Т1/2), составляющим 0,3-0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота, главным образом, подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Выведение

Клопидогрел

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности — через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Ацетилсалициловая кислота

При приеме препарата Коплавикс® салициловая кислота имеет период полувыведения из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г) плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК, элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 ч или больше.

Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от pH мочи. При повышении pH более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с < 5% до > 80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы — в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы — в виде ацильных глюкуронидов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, то есть после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с низкой активностью изофермента CYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют: пациентов европеоидной расы составляют 2%, у пациентов негроидной расы — 4% и у монголоидной расы — 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и по данным мета­анализа шести исследований (335 добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYР2С19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYР2С19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента СYР2С19 по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента СYР2С19 экспозиция активного метаболита снижалась.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYР2С19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг нагрузочная доза/150мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме клопидогрела по схеме: 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента СYР2С19, принимавших клопидогрел по схеме: 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты старше 75 лет

У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.

Детский возраст младше 18 лет

Данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента СYР2С19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, различается у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить клиническое значение влияния генотипов изофермента СYР2С19 на клинические исходы. На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс® между ними не ожидается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений

  • У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

— без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

— с подъемом сегмента SТ (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

  • Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)

Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислота (АСК) или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта. Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).

— Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.

— Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

— Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) — из- за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты [АСК]).

— Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

— Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК).

— Мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока с гиперемией кожных покровов, снижением артериального давления, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты).

— Редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы; непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы; синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы).

— Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

— Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

— При умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения).

— При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения).

— При травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. раздел «Особые указания»).

— При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта).

— При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (см. раздел «Особые указания»).

— При одновременном применении НПВП, в том числе, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

— При одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов (см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

— При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК).

— При подагре, гиперурикемии (АСК, в том числе, и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови).

— При одновременном приеме алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК, см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

— У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента СYР2С19 (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

— У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).

— При одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

— При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»).

— При одновременном применении лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента СYР2С8 (таких как репаглинид, паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия.

Беременность

В качестве меры предосторожности препарат Коплавикс® не следует принимать в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК он противопоказан в третьем триместре беременности. Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.

Период грудного вскармливания

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс® следует прекратить, так как установлено, что АСК выделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, 1 раз в сутки.

Препарат Коплавикс® применяется после начала лечения клопидогрелом и АСК в виде отдельных препаратов в соответствующих дозах и замещает прием отдельных препаратов клопидогрела и АСК

Взрослые и пациенты старше 75 лет с нормальной активностью изофермента СYР2С19

Острый коронарный синдром (ОКС)

Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов.

Препарат Коплавикс® следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки. Прием препарата Коплавикс® начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента SТ — в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента БТ у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с ОКС без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ лечение следует продолжать не менее 4-х недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат Коплавикс® следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки, после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента СYР2С19

Низкая активность изофермента СYР2С19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента СYР2С19.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе, более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А, а также в рамках пострегистрационного применения комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.

Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (< 100 мг — 2,6%; 100-200 мг — 3,5%, > 200 мг — 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (< 100 мг — 2,0%, 100-200 мг — 2,3%, > 200 мг — 4,0%). У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% — при приеме комбинации клопидогрела + АСК против 5,3% — при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (комбинация клопидогрел + АСК) и 6,3% (монотерапия АСК).

Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; кровотечения с летальным исходом1.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — большие кровотечения1 [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)]1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2, кровоподтеки2, гематомы2, лейкопения1; нечасто — уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 80×109/л, но > 30×1091, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко — нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (< 0,45×109/л)1, угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2), внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1; очень редко — апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 30х1091; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3; апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2, серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния)2.

Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто — головная боль1, головокружение1 и парестезия1; редко — вертиго1; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — изменения вкусовых ощущений2, агевзия.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто — тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия3 (см. раздел «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности «печеночных» ферментов3, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь1, кожный зуд1; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, кожный зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)5.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел)2 (см. раздел «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3, аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)2.

Нарушения психики: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — спутанность сознания2, галлюцинации2.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение артериального давления2.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел2,3.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — артралгия2, артрит2, миалгия2.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гинекомастия2.

Общие расстройства: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — лихорадка2.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гипогликемия3, подагра3.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — потеря слуха3, шум в ушах3.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах (> 1,5 г/сутки).

1НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК;

2НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела;

3НЭ, которые наблюдались при применении АСК.

Симптомы и лечение передозировки клопидогрела

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Симптомы и лечение передозировки АСК

Умеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка).

При выявлении симптомов тяжелой интоксикации возникают тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз, как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого, появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 25-30 г.

Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации.

Передозировка салицилатов, особенно у маленьких детей, может приводить к развитию тяжелой гипогликемии и потенциально фатальному отравлению.

При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочное действие»).

При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или, в противном случае, ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенно ­капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3-х часов под контролем pH мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного действия с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Никорандил

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Тромболитики

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по одновременному применению клопидогрела и тромболитических средств при их одновременном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа и клопидогрелом возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем их одновременное применение требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).

Непрямые антикоагулянты

Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в сочетании с клопидогрелом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Индукторы изофермента CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела.

Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом клопидогрела, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента СYР2С8 (например, репаглинида, паклитаксела).

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

— при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;

антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом (исследование САРRIЕ), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента СYР2С9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента СYР2С9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

урикозурические средства (лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): требуется соблюдать осторожность, так как АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;

метотрексат: метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом Коплавикс® (в связи с наличием АСК в составе препарата Коплавикс®), так как АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие (см. раздел «С осторожностью»);

метамизол: метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать эффект АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия;

ацетазоламид: рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза;

вакцина против ветряной оспы: рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 месяцев после вакцинации против ветряной оспы, так как во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рея после приема салицилатов (см. раздел «Особые указания»).

левотироксин натрия: салицилаты, особенно в дозах более 2,0 г/сутки, могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций. Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы (см. раздел «Особые указания).

вальпроевая кислота: одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации ее свободной фракции.

тенофовир: одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности.

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства: возможны взаимодействия этих лекарственных средств с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;

этанол: при одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме этого, этанол может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК, следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК

Диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические лекарственные средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические лекарственные средства (включая инсулин), противоэпилептические лекарственные средства, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa и гормонозаместительная терапия

В клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах < 325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими препаратами.

Опиоидные агонисты

Как и в случае других пероральных ингибиторов Р2Y12, при одновременном применении опиоидных агонистов может уменьшаться абсорбция клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел «Побочное действие»), в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Одновременное применение препарата Коплавикс® с варфарином не рекомендуется, так как это может увеличить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В связи с наличием в составе препарата Коплавикс® двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих НПВП (в том числе, ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС, мощные индукторы изофермента СYР2С19 и тромболитические препараты. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства.

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегантной терапии, то за 5-7 дней до хирургического вмешательства клопидогрел следует отменить.

Препарат Коплавикс® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из желудочно-кишечного тракта и внутриглазных кровоизлияний).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Коплавикс® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и, что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в том числе, стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс®.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим ишемическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития повторного ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Коплавикс® у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые могли принимать непрямые антикоагулянты, было показано преимущество непрямых антикоагулянтов по сравнению с монотерапией АСК или применением комбинации клопидогрел + АСК в уменьшении риска развития инсульта.

Функциональная активность изофермента СYР2С19

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента СYР2С19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или пациенты, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента СYР2С19.

Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность изофермента СYР2С19, может привести к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и усилить риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных индукторов СYР2С19 и клопидогрела.

Имеются тесты для определения генотипа СYР2С19, эти тесты могут быть использованы при выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»), однако эффективность и безопасность применения повышенных доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 до настоящего времени не установлены.

Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

Почечная недостаточность

Комбинацию клопидогрел + АСК не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения клопидогрела у пациентов легкой и умеренной почечной недостаточностью ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Комбинация клопидогрел + АСК не должна применяться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»), Опыт применения клопидогрела у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь предрасположенность кровотечениям, ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Осторожность, требующаяся вследствие наличия в составе препарата АСК

  • У пациентов с бронхиальной астмой или другими аллергическими заболеваниями в анамнезе, так как у них имеется повышенный риск развития реакций гиперчувствительности.
  • У пациентов с подагрой, так как низкие дозы АСК увеличивают концентрацию уратов в крови.
  • Возможно наличие взаимосвязи между приемом АСК и развитием синдрома Рея, редкого и опасного для жизни заболевания, обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей, протекающего с развитием энцефалопатии и острой жировой дистрофии печени и быстрым развитием печеночной недостаточности, которое может приводить к смертельному исходу.
  • Этанол может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при его приеме на фоне лечения АСК. Поэтому следует соблюдать осторожность при употреблении алкоголя (этанола) во время лечения АСК (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кроме этого, пациенты должны быть предупреждены о риске развития кровотечения вследствие хронического употребления больших количеств алкоголя (этанола) во время приема комбинации клопидогрел + АСК.
  • Препарат Коплавикс® должен применяться под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с недостаточностью глюкозы-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) из-за риска развития гемолиза (см. разделы «С осторожностью», «Побочное действие»).
  • Следует избегать одновременного приема левотироксина и салицилатов, особенно в дозах выше 2,0 г/сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Препарат Коплавикс® следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Коплавикс® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Коплавикс® незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Пациенты должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и проинструктированы о том, что в случае их появления они должны немедленно обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Вспомогательные вещества

Препарат Коплавикс® содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо- галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат. Препарат Коплавикс® содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею (понос).

Обычно Коплавикс® не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Побочное действие») возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 75 мг.

По 7 таблеток в ПА/Ал/ПВХ//Алюминиевый блистер.

По 1,2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 10 таблеток в ПА/Ал/ПВХ//Алюминиевый блистер.

По 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-№(000105)-(РГ-RU)

Дата регистрации

2020-12-24

Владелец регистрационного удостоверения

САНОФИ КЛИР ЭСЭНСИ

Франция

Производитель

САНОФИ ВИНТРОП ИНДУСТРИЯ

Франция

Представительство

АО САНОФИ-АВЕНТИС ГРУП

Франция

Coplavix

Регистрационный номер

Торговое наименование

Коплавикс®

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

действующие вещества: клопидогрела гидросульфат — 97,875 мг (в пересчёте на клопидогрел — 75 мг), ацетилсалициловая кислота — 100 мг;

вспомогательные вещества: ядро: маннитол, макрогол-6000, целлюлоза микрокристаллическая (90 µm), гипролоза низкозамещённая, касторовое масло гидрогенизированное, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный;

плёночная оболочка: краситель розовый*, воск карнаубский.

* — готовый краситель розовый содержит лактозы моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (E171), триацетин, краситель железа оксид красный (E172). Может использоваться Opadry® II pink 32К24375 идентичного состава.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой С75 на одной стороне и А100 на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (СYР450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с Р2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счёт блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приёме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приёма отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приёма клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счёт необратимого ингибирования простагландиновой циклооксигеназы-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование АСТIVЕ-А показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приёмом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов центральной нервной системы (ЦНС) или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счёт уменьшения риска развития инсульта.

Преимущество приёма клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приёмом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов.

Риск развития инсульта любой степени тяжести при приёме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных, инициированных исследователем, клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенёсшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, в течение одного месяца были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ). Смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC через один год после перенесённого ОИМ были зарегистрированы у 13,4 % пациентов в группе деэскалации ДАТ и у 26,3 % пациентов из в группе неизмененной ДАТ (р < 0,01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения в группе деэскалации ДАТ.

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтверждённым анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0–7), а затем клопидогрела (дни 8–14) в комбинации с АСК.

У пациентов из группы замены был проведён анализ на высокую реактивность тромбоцитов.

Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.

Управляемая замена терапии с прасугрела на клопидогрел не привела к повышению риска развития сердечно-сосудистой смерти, ОИМ и инсульта (2,5% в группе деэскалации ДАТ и 3,2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжёлых кровотечений по шкале BARC.

Фармакокинетика

Всасывание

Клопидогрел

При однократном и курсовом приёме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике.

Средние максимальные концентрации (Сmax) неизменённого клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приёма. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50 %.

Ацетилсалициловая кислота

После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, Сmах которой в плазме крови достигается через 1 ч после приёма АСК. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5–3 ч после приёма внутрь препарата Коплавикс® АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Клопидогрел

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Ацетилсалициловая кислота

АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой объём распределения (10 л). Её метаболит — салициловая кислота — хорошо связывается с белками плазмы крови, но её связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) около 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Клопидогрел

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь: метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (составляет 85 % от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов). Второй путь: метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома Р450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2C19 с участием некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приёма нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг Сmах активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приёма в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Сmах достигается приблизительно через 30–60 мин после приёма клопидогрела.

Ацетилсалициловая кислота

АСК при приёме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения (T½), составляющим 0,3-0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота, главным образом, подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Выведение

Клопидогрел

В течение 120 ч после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46 % радиоактивности — через кишечник. После однократного приёма внутрь дозы 75 мг T½ клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела T½ основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Ацетилсалициловая кислота

При приёме препарата Коплавикс® салициловая кислота имеет период полувыведения из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приёма токсических доз АСК (10–20 г) плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК, элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 ч или больше.

Почечная экскреция неизменённого активного вещества зависит от pH мочи. При повышении pH более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5 % до > 80 %. После приёма терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10 % принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75 % принятой дозы в виде салицилуровой кислоты, 10 % принятой дозы — в виде фенольных глюкуронидов и 5 % принятой дозы — в виде ацильных глюкуронидов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, то есть после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с низкой активностью изофермента CYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют: пациентов европеоидной расы составляют 2 %, у пациентов негроидной расы — 4 % и у монголоидной расы — 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрёстного исследования (40 здоровых добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYР2С19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYР2С19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента СYР2С19 по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента СYР2С19 экспозиция активного метаболита снижалась.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYР2С19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг нагрузочная доза/150мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приёме клопидогрела по схеме: 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента СYР2С19, принимавших клопидогрел по схеме: 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учётом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведённые до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объёма выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты старше 75 лет

У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.

Детский возраст младше 18 лет

Данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжёлыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность

Распространённость аллелей генов изофермента СYР2С19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, различается у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространённости среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить клиническое значение влияния генотипов изофермента СYР2С19 на клинические исходы. На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс® между ними не ожидается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Показания

Комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений

  • У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
  • без подъёма сегмента SТ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
  • с подъёмом сегмента SТ (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
  • Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)

Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина K (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислота (АСК) или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта. Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан приём клопидогрела в комбинации с АСК.

Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счёт снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.
  • Тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
  • Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) — из- за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты [АСК]).
  • Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
  • Бронхиальная астма, индуцируемая приёмом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК).
  • Мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжёлые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока с гиперемией кожных покровов, снижением артериального давления, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты).
  • Редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы; непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы; синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы).
  • Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
  • Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

  • При умеренной печёночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения).
  • При почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения).
  • При травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. раздел «Особые указания»).
  • При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта).
  • При недавно перенесённом преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (см. раздел «Особые указания»).
  • При одновременном применении НПВП, в том числе, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
  • При одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов (см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
  • При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК).
  • При подагре, гиперурикемии (АСК, в том числе, и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови).
  • При одновременном приёме алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК, см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
  • У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента СYР2С19 (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
  • У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).
  • При одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
  • При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрёстных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»).
  • При одновременном применении лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента СYР2С8 (таких как репаглинид, паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

В качестве меры предосторожности препарат Коплавикс® не следует принимать в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК он противопоказан в третьем триместре беременности. Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объёму и контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.

Период грудного вскармливания

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс® следует прекратить, так как установлено, что АСК выделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учётом необходимости его применения для матери.

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от приёма пищи, 1 раз в сутки.

Препарат Коплавикс® применяется после начала лечения клопидогрелом и АСК в виде отдельных препаратов в соответствующих дозах и замещает приём отдельных препаратов клопидогрела и АСК

Взрослые и пациенты старше 75 лет с нормальной активностью изофермента СYР2С19

Острый коронарный синдром (ОКС)

Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов.

Препарат Коплавикс® следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки. Приём препарата Коплавикс® начинают после приёма однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75–325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента SТ — в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента БТ у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приёма его нагрузочной дозы.

У пациентов с ОКС без подъёма сегмента SТ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают приём препарата до 12 месяцев.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента SТ лечение следует продолжать не менее 4-х недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат Коплавикс® следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки, после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента СYР2С19

Низкая активность изофермента СYР2С19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента СYР2С19.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Побочное действие

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе, более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А, а также в рамках пострегистрационного применения комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.

Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6 %; 100–200 мг — 3,5 %, >200 мг — 4,9 %), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг — 2,0 %, 100–200 мг — 2,3 %, >200 мг — 4,0 %). У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4 % — при приёме комбинации клопидогрела + АСК против 5,3 % — при приёме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6 % (комбинация клопидогрел + АСК) и 6,3 % (монотерапия АСК).

Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; кровотечения с летальным исходом1.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — большие кровотечения1 [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2–3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)]1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2, кровоподтёки2, гематомы2, лейкопения1; нечасто — уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжёлая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 80×109/л, но > 30×1091, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко — нейтропения1, включая тяжёлую нейтропению (< 0,45×109/л)1, угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]1; тяжёлые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2), внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1; очень редко — апластическая анемия1, тяжёлая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 30х1091; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3; апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретённая гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2, серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния)2.

Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто — головная боль1, головокружение1 и парестезия1; редко — вертиго1; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — изменения вкусовых ощущений2, агевзия.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто — тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия’ (см. раздел «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гепатит (неинфекционной природы)2, острая печёночная недостаточность2, повышение активности «печёночных» ферментов3, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь1, кожный зуд1; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, кожный зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулёз2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приёме препарата)5.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрёстные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел)2 (см. раздел «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3, аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьёзной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)2.

Нарушения психики: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — спутанность сознания2, галлюцинации2.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение артериального давления2.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел2,3.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приёме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — артралгия2, артрит2, миалгия2.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гинекомастия2.

Общие расстройства: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — лихорадка2.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гипогликемия3, подагра3.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — потеря слуха3, шум в ушах3.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отёки, о которых сообщалось при приёме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах (> 1,5 г/сутки).

1 НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК;

2 НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела;

3 НЭ, которые наблюдались при применении АСК.

Передозировка

Симптомы и лечение передозировки клопидогрела

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Симптомы и лечение передозировки АСК

Умеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка).

При выявлении симптомов тяжёлой интоксикации возникают тяжёлые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз, как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого, появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 25–30 г.

Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации.

Передозировка салицилатов, особенно у маленьких детей, может приводить к развитию тяжёлой гипогликемии и потенциально фатальному отравлению.

При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отёк лёгких (см. раздел «Побочное действие»).

При выявлении симптомов тяжёлой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или, в противном случае, ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенно-капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3-х часов под контролем pH мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного действия с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Никорандил

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжёлых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Тромболитики

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по одновременному применению клопидогрела и тромболитических средств при их одновременном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа и клопидогрелом возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведённого с участием здоровых добровольцев, при приёме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем их одновременное применение требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).

Непрямые антикоагулянты

Одновременный приём клопидогрела и пероральных антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный приём варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В клиническом исследовании, проведённом с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в сочетании с клопидогрелом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приёме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приёма АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приёме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Индукторы изофермента CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела.

Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приёмом клопидогрела, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинина является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путём метаболизма с помощью изофермента СYР2С8 (например, репаглинида, паклитаксела).

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

  • при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
  • одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
  • фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;
  • антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
  • фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом (исследование САРRIЕ), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента СYР2С9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента СYР2С9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

  • урикозурические средства (лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): требуется соблюдать осторожность, так как АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;
  • метотрексат: метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом Коплавикс® (в связи с наличием АСК в составе препарата Коплавикс®), так как АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие (см. раздел «С осторожностью»);
  • метамизол: метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать эффект АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия;
  • ацетазоламид: рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза;
  • вакцина против ветряной оспы: рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 месяцев после вакцинации против ветряной оспы, так как во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рея после приема салицилатов (см. раздел «Особые указания»).
  • левотироксин натрия: салицилаты, особенно в дозах более 2,0 г/сутки, могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций. Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы (см. раздел «Особые указания).
  • вальпроевая кислота: одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации её свободной фракции.
  • тенофовир: одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности.
  • ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства: возможны взаимодействия этих лекарственных средств с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;
  • этанол: при одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме этого, этанол может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК, следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК

  • Диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические лекарственные средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические лекарственные средства (включая инсулин), противоэпилептические лекарственные средства, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa и гормонозаместительная терапия

В клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах < 325 мг, проведённых с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими препаратами.

  • Опиоидные агонисты

Как и в случае других пероральных ингибиторов Р2Y12, при одновременном применении опиоидных агонистов может уменьшаться абсорбция клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Особые указания

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел «Побочное действие»), в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Одновременное применение препарата Коплавикс® с варфарином не рекомендуется, так как это может увеличить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В связи с наличием в составе препарата Коплавикс® двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих НПВП (в том числе, ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС, мощные индукторы изофермента СYР2С19 и тромболитические препараты. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства.

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегантной терапии, то за 5–7 дней до хирургического вмешательства клопидогрел следует отменить.

Препарат Коплавикс® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из желудочно-кишечного тракта и внутриглазных кровоизлияний).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приёме препарата Коплавикс® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и, что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приёму любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в том числе, стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс®.

Недавно перенесённый ишемический инсульт

Было показано, что у пациентов с недавно перенесённым преходящим ишемическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития повторного ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Коплавикс® у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретённая гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретённой гемофилии при приёме клопидогрела. При подтверждённом изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретённой гемофилии. Пациенты с подтверждённым диагнозом приобретённой гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить приём клопидогрела.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые могли принимать непрямые антикоагулянты, было показано преимущество непрямых антикоагулянтов по сравнению с монотерапией АСК или применением комбинации клопидогрел + АСК в уменьшении риска развития инсульта.

Функциональная активность изофермента СYР2С19

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента СYР2С19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или пациенты, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента СYР2С19.

Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность изофермента СYР2С19, может привести к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и усилить риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных индукторов СYР2С19 и клопидогрела.

Имеются тесты для определения генотипа СYР2С19, эти тесты могут быть использованы при выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»), однако эффективность и безопасность применения повышенных доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 до настоящего времени не установлены.

Перекрёстные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрёстных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжёлые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отёк) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрёстных аллергических и/или гематологических реакций.

Почечная недостаточность

Комбинацию клопидогрел + АСК не следует применять у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения клопидогрела у пациентов лёгкой и умеренной почечной недостаточностью ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Печёночная недостаточность

Комбинация клопидогрел + АСК не должна применяться у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»), Опыт применения клопидогрела у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь предрасположенность кровотечениям, ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Осторожность, требующаяся вследствие наличия в составе препарата АСК

  • У пациентов с бронхиальной астмой или другими аллергическими заболеваниями в анамнезе, так как у них имеется повышенный риск развития реакций гиперчувствительности.
  • У пациентов с подагрой, так как низкие дозы АСК увеличивают концентрацию уратов в крови.
  • Возможно наличие взаимосвязи между приёмом АСК и развитием синдрома Рея, редкого и опасного для жизни заболевания, обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей, протекающего с развитием энцефалопатии и острой жировой дистрофии печени и быстрым развитием печёночной недостаточности, которое может приводить к смертельному исходу.
  • Этанол может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при его приёме на фоне лечения АСК. Поэтому следует соблюдать осторожность при употреблении алкоголя (этанола) во время лечения АСК (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кроме этого, пациенты должны быть предупреждены о риске развития кровотечения вследствие хронического употребления больших количеств алкоголя (этанола) во время приёма комбинации клопидогрел + АСК.
  • Препарат Коплавикс® должен применяться под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с недостаточностью глюкозы-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) из-за риска развития гемолиза (см. разделы «С осторожностью», «Побочное действие»).
  • Следует избегать одновременного приема левотироксина и салицилатов, особенно в дозах выше 2,0 г/сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Препарат Коплавикс® следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Коплавикс® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Коплавикс® незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Пациенты должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и проинструктированы о том, что в случае их появления они должны немедленно обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжёлых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Вспомогательные вещества

Препарат Коплавикс® содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат. Препарат Коплавикс® содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею (понос).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Обычно Коплавикс® не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Побочное действие») возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг + 75 мг.

По 7 таблеток в ПА/Ал/ПВХ//Алюминиевый блистер.

По 1,2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 10 таблеток в ПА/Ал/ПВХ//Алюминиевый блистер.

По 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Sanofi Winthrop Industrie,
Франция

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Санофи Клир ЭсЭнСи, Франция.

Производитель

Санофи Винтроп Индустрия, Франция.

Sanofi Winthrop Industrie, France.

1 rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, 33565, Carbon Blanc Cedex, France.

Претензии потребителей направлять по адресу:

Все претензии потребителей следует направлять представителю держателя регистрационного удостоверения:

в Российской Федерации:

Представительство АО «Санофи-авентис труп», Франция

125009, г. Москва, ул. Тверская, 22

тел.:+7 (495)721-14-00

факс:+7 (495)721-14-11

адрес электронной почты: Communication.Russia@sanofi.com

в Республике Казахстан:

ТОО «Санофи-авентис Казахстан»

050013, г. Алматы, проспект Нурсултан Назарбаев, 187 Б

тел.: +7(727) 2445096

адрес электронной почты по вопросам к качеству препарата: quality.info@sanofi.com

адрес электронной почты по вопросам фармаконадзора:

Kazakhstan.Pharmacovigilance@sanofi.com

адрес электронной почты по вопросам медицинской информации:

Medinfo.Kazakhstan@sanofi.com

в Республике Армения:

адрес электронной почты: Gxp.Caucasian@sanofi.com

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Placentrex gel инструкция по применению на русском языке отзывы
  • Проективная методика дом дерево человек инструкция
  • Артишок вьетнамский инструкция по применению отзывы
  • Chevrolet niva руководство по ремонту с каталогом запчастей
  • Тойота аква руководство по эксплуатации на русском