Кризотиниб инструкция по применению цена отзывы - Arganabio.ru - инструкции по эксплуатации и многое другое

Содержание

Структурная формула
Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Кризотиниб
Нозологическая классификация
Код CAS
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Кризотиниб
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Кризотиниб
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Кризотиниб

Структурная формула

Русское название

Кризотиниб

Английское название

Crizotinib

Латинское название

Crizotinibum (род. Crizotinibi)

Химическое название

3-[(1R)-1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]5-(1-пиперидин-4-илпиразол-4-ил)пиридин-2-амин

Брутто формула

C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O

Фармакологическая группа вещества Кризотиниб

Нозологическая классификация

Код CAS

877399-52-5

Характеристика

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Фармакология

Фармакодинамика

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK, а также ROS1 (c-ros) и Recepteur d`Origine Nantais (RON). Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в т.ч. ЕML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клеток NIH-3T3, экспрессирующих продукты слияния ROS1, обнаруживаемые в организме человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования ROS1 в опухолях in vivo.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного перорального приема кризотиниба натощак T_max в плазме крови составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки C_ss кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4,8. Параметры системной экспозиции (C_max в плазме крови и AUC) в диапазоне доз 200–300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.

Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUC_inf и C_max приблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и О-деалкилирование с последующим конъюгированием О-деалкилированных метаболитов 2-й фазы.

При однократном приеме кризотиниба терминальный T_1/2 из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме здоровыми добровольцами 250 мг кризотиниба, меченого радиоактивным изотопом, 63 и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки соответственно. При этом приблизительно 53 и 2,3% принятой дозы приходится на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба при C_ss был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Распределение

Геометрический средний V_d составлял 1772 л после в/в введения дозы 50 мг, указывая на широкое распределение кризотиниба из плазмы в ткани. Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%, вне зависимости от концентрации.

Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом Р-gp.

Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от 60 до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин), т.к. C_ss в этих случаях практически не отличаются от C_ss кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что Cl креатинина никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC и C_max кризотиниба повышались на 79 и 34% соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба. Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).

Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 2 раза превышающей ВГН.

Нарушение функции печени. Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность ACT не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Так как кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Возраст. Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.

Масса тела и пол. Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность. Было установлено, что предполагаемая равновесная AUC у жителей Азии на 23–37% выше, чем у представителей других этнических групп.

Дети. Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.

Влияние на функцию сердца

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, экспрессирующим либо ALK, либо ROS1, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение ЧСС связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.

Применение вещества Кризотиниб

ALK-позитивный или ROS1-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легкого.

Противопоказания

Гиперчувствительность к кризотинибу; нарушение функции печени — повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН; нарушение функции почек тяжелой степени или пациенты, находящиеся на гемодиализе; одновременное применение с сильными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. «Взаимодействие»); беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Ограничения к применению

Пациенты, имеющие в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенные к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающие ЛС, которые удлиняют интервал QT (см. «Меры предосторожности»); нарушение функции печени; одновременное применение с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения кризотиниба при беременности не проводились.

Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста или их партнеры, принимающие кризотиниб, должны использовать адекватные методы контрацепции.

При применении кризотиниба при беременности или при наступлении беременности в период лечения пациентки или ее полового партнера они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление, в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.

Категория действия на плод по FDA — D.

Побочные действия вещества Кризотиниб

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонит и удлинение интервала QT.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз, снижение аппетита, повышенная утомляемость, головокружение и нейропатия.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны ССС: очень часто — брадикардия (в т.ч. синусовая), снижение ЧСС; часто — удлинение интервала QT на ЭКГ, обморок.

Со стороны органов чувств: очень часто — нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (ГЭРБ, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто — диспепсия; нечасто — печеночная недостаточность, перфорация ЖКТ.

Лабораторные показатели: очень часто — повышение активности печеночных трансаминаз¹ (АЛТ, ACT, ГГТ), нарушение функции печени; часто — повышение активности ЩФ.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; часто — лимфопения, анемия, снижение Hb; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита; часто — гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в т.ч. моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полинейропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто — ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки, повышение концентрации креатинина в крови, снижение почечного клиренса креатинина.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень часто — отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

¹ Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых 2 мес терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидив изменений не регистрировался.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других ЛС, являющихся субстратами изоферментов CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.

In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.

Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами УДФ-ГТ

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотинибопосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФ-ГТ маловероятно.

ЛС, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Комбинированный однократный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUC_inf и C_max возрастают приблизительно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их употребления на фоне терапии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

ЛС, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A, в т.ч. карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.

Применение кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки одновременно с рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) приводило к снижению значений AUC_τ и C_max кризотиниба в равновесном состоянии на 84 и 79% соответственно по сравнению с приемом последнего в монотерапии.

ЛС, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такие как алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозид, дигидроэрготамин, эрготамин, а также астемизол, цизаприд и терфенадин).

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,65 раза (90% ДИ: 2,63–5,07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от рН: при низких (кислых) значениях рН растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола один раз в сутки в течение 5 дней приводит к повышению общей AUC_inf кризотиниба приблизительно на 10% и отсутствию изменения C_max кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекция начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с ЛС, вызывающими повышение рН желудочного сока (такие как ингибиторы протонной помпы, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или антациды).

Комбинирование с субстратами транспортеров

Кризотиниб является ингибитором Р-gp in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним ЛС, являющихся субстратами Р-gp.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков ОСТ1 И ОСТ2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени ОАТР1В1 или ОАТР1В3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата ЛС, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.

In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

Передозировка

Лечение: следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба неизвестен.

Способ применения и дозы

Внутрь. Перед применением кризотиниба у пациентов необходимо определение транслокации ALK или ROS1. Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.

Лечение проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности, может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба.

Меры предосторожности

Имеются сообщения о развитии лекарственноиндуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 1%. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью.

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита, которые развивались в общем в течение 3 мес после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита в связи с проводимой терапией, кризотиниб должен быть отменен.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 нед приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести. Тошнота и рвота в среднем развивались в течение 3 дней, а их частота снижалась после 3 нед терапии. Диарея и запор в среднем развивались в течение 13 и 17 дней соответственно. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 нед в течение первых 2 мес терапии, затем с периодичностью не реже одного раза в месяц или чаще, при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4-й степени токсичности по классификации CTCAE. При развитии токсичности дозу следует корректировать.

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3-й или 4-й степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. При развитии гематологической токсичности дозу следует корректировать.

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих ЛС, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. При необходимости дозу следует корректировать.

Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение АД) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других ЛС, снижающих ЧСС (например бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые БКК, такие как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследования влияния кризотиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. управление автомобилем, работа с движущимися механизмами).

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Кризотиниб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Ксалкори®	от 270447.00 до 270447.00

Источник

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, селективный низкомолекулярный ингибитор рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (АLК) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, с-Меt, представителей семейства RTK).

Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов.

Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или МЕТ.

Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования гибридных продуктов ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Фармакокинетика

После однократного перорального приема кризотиниба натощак Т_max составляет от 4 до 6 ч. В диапазоне доз 200-300 мг 2 раза/сут C_max и AUC возрастают в большей степени относительно принятой дозы. При приеме кризотиниба 2 раза/сут C_ssдостигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUC_inf и C_maxприблизительно на 14% (поэтому кризотиниб можно принимать независимо от приема пищи).

После в/в введения в дозе 50 мг средний V_d кризотиниба в равновесном состоянии составлял 1772 л , что указывает на интенсивное распределение в ткани из плазмы. Связывание кризотиниба с белками плазмы составляет 91% и не зависит от его концентрации. Соотношение кровь/плазма составляет приблизительно 1.

В исследованиях in vitro было показано, что метаболизм кризотиниба происходит преимущественно при участии изоферментов CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим образованием вторичных конъюгированных О-деалкилированных метаболитов.

При однократном приеме кризотиниба терминальный T_1/2из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63% и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2.3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почками соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесном состоянии был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут, чем после применения в дозе 250 мг 1 раз/сут (100 л/ч). Скорее всего, это связано с усилением ингибирования изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом Р-гликопротеина.

Т.к. кризотиниб в значительной степени метаболизируется в печени, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Было установлено, что предполагаемая AUC в равновесном состоянии у жителей Азии на 23-37 % выше, чем у представителей других этнических групп.

В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc у пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза/сут.

Показания активного вещества
КРИЗОТИНИБ

Распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).

Режим дозирования

Принимают внутрь.

Перед началом лечения у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза/сут.

Лечение проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности, реакций гематологической или негематологической токсичности, а также функции почек потребоваться коррекция режима дозирования.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия (в т.ч. синусовая), снижение ЧСС, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов чувств: очень часто — нарушения зрения, в т.ч. диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто — диспепсия; нечасто — печеночная недостаточность.

Лабораторные показатели: очень часто — повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, нарушение печеночных функциональных тестов, нарушение функции печени; часто — повышение активности ЩФ.

Со стороны органов кроветворения: часто — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, лимфопения; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто — невропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая невропатия (в т.ч. моторная, сенсорная невропатия и мотосенсорная невропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полиневропатия), головокружение, нарушение баланса, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто — интерстициальные заболевания легких (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — множественные кисты почек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень часто — отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

Противопоказания к применению

Нарушение функции печени — повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН; нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе; одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кризотинибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение кризотиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Особые указания

С осторожностью следует применять кризотиниб у пациентов, с указаниями в анамнезе на эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, а также при нарушении функции печени; в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментами CYP3A; у пациентов с нарушением функции печени.

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать по специальной схеме.

Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение АД) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии.

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, получающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 1%. Характерны следующие симптомы: слабость, утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью.

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных интерстициальных заболеваний легких или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 2 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии интерстициального заболевания легких или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза интерстициального заболевания легких или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб следует отменить.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приема кризотиниба. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ и концентрации общего билирубина, с периодичностью не реже одного раза в месяц в течение первых 3 месяцев терапии или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации СТСАЕ. При необходимости проводится коррекция дозы по специальной схеме.

Во время терапии кризотинибом следует регулярно проводить клинический анализ крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации СТСАЕ, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. При необходимости проводится коррекция дозы по специальной схеме.

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности кризотиниба у пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами более молодого возраста.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния кризотиниба на способность к управлению транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении подобных видов деятельности, особенно в случаях нарушения зрения, появления головокружения или утомляемости.

Лекарственное взаимодействие

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно. In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизирующихся изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени. Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором CYP3A.

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФГТ, маловероятно.

Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинации кризотиниба с мощными ингибиторами CYP3A, в т.ч. с атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Необходима осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами CYP3A.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления в период лечения.

При одновременном применении кризотиниба с мощными индукторами CYP3A происходит снижение его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами CYP3A, в т.ч. с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов.

Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как, алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием угрожающих жизни аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также с астемизолом, цизапридом и терфенадином).

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней, AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3.65 раз (90% ДИ: 2.63-5.07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Растворимость кризотиниба в воде зависит от рН: при низких (кислых) значениях рН растворимость его возрастает. Однократный прием кризотиниба в дозе 250 мг после приема омепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 5 дней приводит к повышению общей AUC_infкризотиниба приблизительно на 10%, при этом C_max кризотиниба в плазме крови не меняется; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение рН желудочного сока (такими как, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или антациды).

Кризотиниб является ингибитором Р-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами Р-гликопротеина.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и ОСТ2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

Источник

Ксалкори — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-001917

Торговое название:

Ксалкори®

Международное (непатентованное) название (МНН):

кризотиниб

Лекарственная форма:

капсулы

Состав на 1 капсулу:

активное вещество: кризотиниб – 200 мг, 250 мг.
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 2,00/2,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 83,00/103,75 мг, кальция фосфат 83,00/103,75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 20,00/25,00 мг, магния стеарат 12,00/15,00 мг.
Состав желатиновой капсулы:
Дозировка 200 мг: корпус капсулы – желатин 44,27 мг, титана диоксид 1,33 мг, крышечка капсулы — желатин 29,55 мг, титана диоксид 0,60 мг, краситель железа оксид красный (E 172) 0,25 мг.
Дозировка 250 мг: корпус капсулы – желатин 55,99 мг, титана диоксид 1,14 мг, краситель железа оксид красный (E 172) 0,47 мг, крышечка капсулы — желатин 37,33 мг, титана диоксид 0,76 мг, краситель железа оксид красный (E 172) 0,31 мг.
Состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, пропиленгликоль 3-7 %, краситель железа оксид черный (Е 172) 24-28 %, аммиака раствор концентрированный 1-2 %, калия гидроксид 0,05-0,1 %, вода очищенная 15-18 %.

Описание

Дозировка 200 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» — на крышечке и «CRZ200» — на корпусе.

Содержимое капсулы – белый или слегка желтоватый порошок.

Дозировка 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета «Pfizer» — на крышечке и «CRZ250» — на корпусе.

Содержимое капсулы – белый или слегка желтоватый порошок.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Код АТХ:

L01XE16

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK, а так же ROS1 (c-ros) и Recepteur d’Origine Nantais (RON). Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клеток NIH-3T3, экспрессирующих продукты слияния ROS1, обнаруживаемые в организме человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования ROS1 в опухолях in vivo.

Фармакокинетика
Абсорбция
После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4,8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) в диапазоне доз 200 мг – 300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.

При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается в течение 15 дней.

Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43 %.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUCinf) и Cmax приблизительно на 14 %. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Метаболизм и выведение
В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов 2 фазы.

При однократном приеме кризотиниба терминальный период полувыведения из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 % и 22 % принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53 % и 2,3 % принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Распределение
Геометрический средний объем распределения составлял 1772 л после внутривенного введения дозы 50 мг, указывая на широкое распределение кризотиниба из плазмы в ткани. Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91 %, вне зависимости от концентрации.

Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина.

Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.

Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 60 мл/мин), так как равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC и Cmax кризотиниба повышались на 79 % и 34 %, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).

Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).

Пациенты с нарушением функции печени
Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность АСТ не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Так как кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Возраст
Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.

Масса тела и пол
Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность
Было установлено, что предполагаемая равновесная AUC у жителей Азии на 23-37 % выше, чем у представителей других этнических групп.

Применение у детей
Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.

Влияние на функцию сердца
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, экспрессирующим либо ALK либо ROS1, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение частоты сердечных сокращений связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.

Показания к применению

ALK-позитивный или ROS1-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легкого.

Противопоказания

— гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
— нарушение функции печени — повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;
— нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
— одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— беременность, период грудного вскармливания;
— детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью

Препарат Ксалкори® следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел «Особые указания»), а также при нарушении функции печени.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори® в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения кризотиниба в период беременности не проводилось.

Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста, или их партнеры, принимающие Ксалкори®, должны использовать адекватные методы контрацепции.

При применении препарата Ксалкори® в период беременности или при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

Способ применения и дозы

Ксалкори® применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата Ксалкори® у пациентов с НМРЛ необходимо определение транслокации ALK или ROS1, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов).

Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

Коррекция дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз в сутки.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1.

Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичности^а

Степень выраженности CTCAE^б	Режим дозирования кризотиниба
Степень 3	Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2 степени, затем возобновить терапию в исходном режиме дозирования.
Степень 4	Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в сутки^в.

^а за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).
^б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events).
^в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.

Таблица 2.

Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.

Степень выраженности CTCAE^а	Режим дозирования кризотини^б
Повышение активности АЛТ или АСТ до 3 или 4 степени, ассоциированное с повышением концентрации общего билирубина до ≤ 1 степени	Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или исходного, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в сутки^б.
Повышение активности АЛТ или АСТ до 2, 3 или 4 степени, с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (в отсутствие холестаза или гемолиза)	Полная отмена препарата.
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонит любой степени тяжести^в	Полная отмена препарата.
Удлинение интервала QTc 3 степени	Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг, 2 раза в сутки^б.
Удлинение интервала QTc 4 степени	Полная отмена препарата.
Брадикардия 2, 3 степени^г (проявляются сопутствующие симптомы (могут быть тяжелыми и клинически значимыми), требующие медицинского вмешательства)	Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более. Оценить корректность сопутствующей терапии препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, был определен и отменен или его доза скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в исходной дозе. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, не был идентифицирован или не был отменен или доза не скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в меньшей дозе.
Брадикардия 4 степени^{г, д} (жизнеугрожающие последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство)	Следует полностью отменить прием кризотиниба, если не был идентифицирован другой препарат, влияющий на частоту сердечных сокращений. В случае, если пациент получает другой препарат, который может влиять на частоту сердечных сокращений и он либо отменен, либо его дозу скорректировали, то после разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более, следует возобновить терапию в дозе 250 мг один раз в сутки.

^а критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).
^б при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.
^в не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.
^г частота сердечных сокращений менее 60 уд/ мин.
^д постоянная отмена препарата для восстановления.

Нарушение функции печени
Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени должен применяться с осторожностью.

Нарушение функции почек
Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори® до 250 мг 1 раз в сутки. После приема препарата как минимум в течение 4 недель, дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Пожилые пациенты
У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

Побочное действие

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥ 25 % пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз, снижение аппетита, повышенная утомляемость, головокружение и нейропатия.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Очень частые	³10 %
Частые	³1 % и <10 %
Нечастые	³0,1 % и <1 %
Редкие	³0,01 % и <0,1 %
Очень редкие	<0,01 %

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень частые — брадикардия (в том числе синусовая), снижение частоты сердечных сокращений; частые — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, обморок.

Со стороны органов чувств: очень частые — нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень частые — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); частые — диспепсия; нечастые — печеночная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта.

Лабораторные показатели: очень частые — повышение активности «печеночных» трансаминаз* (АЛТ, АСТ, гаммаглутамилтрансферазы), нарушение функции печени; частые — повышение активности щелочной фосфатазы; нечастые — печеночная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения: очень частые — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; частые — лимфопения, анемия, снижение гемоглобина; нечастые — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень частые — снижение аппетита; частые — гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень частые — нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в том числе, моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, невралгия, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полинейропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: частые — ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень частые — сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: частые — множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки, повышение концентрации креатина в крови, снижение почечного клиренса креатина.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень частые — отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частые — снижение концентрации тестостерона в крови (гипогонадизм, вторичный гипогонадизм).

* Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых двух месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидива изменений не регистрировалось.

Передозировка

В случае передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.

Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами уридин 5′-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФГТ)

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови
Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, в том числе атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Комбинированный однократный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки, приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUCinf и Cmax возрастают приблизительно в 3,2 и 1,4 раза, соответственно, по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления на фоне терапии данным препаратом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови
Комбинирование кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A, в том числе карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.

Одновременное применение кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки одновременно с рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) приводило к снижению значений AUCtau и Cmax кризотиниба в равновесном состоянии на 84 % и 79 %, соответственно, по сравнению с приемом последнего в монотерапии.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом
Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как, алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также астемизолом, цизапридом и терфенадином).

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней, AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,65 раз (90 % ДИ: 2,63 – 5,07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока
Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH: при низких (кислых) значениях pH растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола один раз в сутки в течение 5 дней приводит к снижению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10 % и отсутствию изменения Cmax кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (такими как, ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или антациды).

Комбинирование с
Кризотиниб является ингибитором P-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами P-гликопротеина.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени OATP1B1 или OATP1B3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.

In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

Особые указания

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет 0,1 %. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью).

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб должен быть отменен.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в том числе диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых двух недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 3 дней, а их частота снижалась после 3 недель терапии. Диарея и запор в среднем развиваются в течение 13 и 17 дней, соответственно. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в том числе активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже одного раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на частоту сердечных сокращений может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение артериального давления) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов «медленных» кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако, у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами

Исследования влияния препарата Ксалкори® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работы с движущимися механизмами и т.д.).

Форма выпуска

Капсулы 200 мг и 250 мг
По 10 капсул в ПВХ/алюминиевый блистер.
По 1 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия
Адрес: Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.
Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер»:
123112 Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)

Ксалкори® (250 мг)

МНН: Кризотиниб

Производитель: Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Кризотиниб (Crizotinib)

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020769

Информация о регистрации в РК:
23.08.2019 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
29 003.79 KZT

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Ксалкори®

Международное непатентованное название

Кризотиниб

Лекарственная форма

Капсулы 200 мг и 250 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – кризотиниб 200 мг или 250 мг,

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая (PH 102), кальция гидрофосфат безводный,

натрия крахмал гликолят (тип А), магния стеарат

корпус капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный

(E 172)

крышечка капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172)

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером №1 с белым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой, с логотипами нанесенными черными чернилами: на корпусе — «CRZ 200» и крышечке — «Pfizer» (для дозировки 200 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №0 с розовым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой, с логотипами нанесенными черными чернилами: на корпусе — «CRZ 250» и крышечке — «Pfizer» (для дозировки 250 мг).

Содержимое капсул – порошок от белого до светло-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие.

Ингибиторы протеинкиназы. Кризотиниб.

Код ATХ L01XE16

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТCmax) составляет 4-6 ч. При приеме два раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43 %. Пища с высоким содержанием жиров снижает величины AUCinf и Cmax после приема однократной дозы 250 мг кризотиниба приблизительно на 14 %. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения (Vss) кризотиниба составляет 1 772 л после внутривенного введения в дозе 50 мг, что свидетельствует о значительном распределении в ткани из плазмы крови.

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91 % и не зависит от концентрации лекарственного препарата. Проведенные исследования позволяют предположить, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp).

Метаболизм

Исследования in vitro

Основными ферментами, участвующими в метаболическом клиренсе кризотиниба являются CYP3A4 и CYP3A5. Основной метаболический путь препарата у человека — окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и деалкилирование по атому О с последующей конъюгацией фазы 2 O-деалкилированных метаболитов.

В исследованиях на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и CYP3A, активность которого изменяется во времени. В клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванные опосредованным кризотинибом ингибированием метаболизма препаратов, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Кризотиниб является слабым ингибитором ферментов UGT1A1 и UGT2B7. Однако в клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванные опосредованным кризотинибом ингибированием метаболизма препаратов, которые являются субстратами ферментов UGT1A4, UGT1A6 или UGT1A9.

Исследования на гепатоцитах человека показали, что в клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванные опосредованным кризотинибом ингибированием метаболизма препаратов, которые являются субстратами CYP1A2.

Выведение

После приема однократной дозы кризотиниба терминальный период полувыведения из плазмы крови (T1/2)у пациентов составляет 42 часа.

После приема однократной дозы 250 мг кризотиниба 63 % и 22 % дозы было обнаружено в фекалиях и моче соответственно. В неизмененном виде с фекалиями и мочой было выведено 53 % и 2,3 % принятой дозы соответственно.

Совместный прием с препаратами, являющимися субстратами для белков-переносчиков

Кризотиниб ингибирует P-гликопротеин (P-gp) in vitro, поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых препаратов, которые являются субстратами P-gp. Кризотиниб является ингибитором белков OCT1 и OCT2 in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2.

В клинически значимых концентрациях кризотиниб in vitro не ингибировал транспортные белки человека OATP1B1 или OATP1B3, обеспечивающие транспорт веществ в клетки печени, или транспортные белки человека OAT1 или OAT3, отвечающие за транспорт веществ в клетки почек. В связи с этим, вероятность лекарственных взаимодействий в результате опосредованного кризотинибом ингибирования транспорта в клетки печени или почек лекарственных веществ, являющихся субстратами названных транспортных белков, маловероятна.

Влияние на другие транспортные белки

Кризотиниб в клинически значимых концентрациях in vitro не ингибирует белок BSEP.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Так как кризотиниб подвергается интенсивному метаболическому преобразованию в печени, при нарушении функции печени существует вероятность повышения концентраций кризотиниба в плазме крови. Однако применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных в этих исследованиях, продемонстрировал, что исходные уровни общего билирубина или АСТ не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой (60 ≤ клиренс креатинина (КлКр) < 90 мл/мин) и умеренной степени (30 ≤ КлКр < 60 мл/мин) коррекцию начальной дозы препарата проводить не рекомендуется.

После однократного приема кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр < 30 мл/мин), не нуждавшихся в перитонеальном диализе или гемодиализе, показатели AUC и Cmax кризотиниба увеличиваются на 79 % и 34 % соответственно, по сравнению с этими же показателями у пациентов с нормальной функцией почек. При назначении кризотиниба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, не нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется коррекция дозы препарата.

Возраст

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Масса тела и пол

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, масса тела или пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемое значение AUC в равновесном состоянии (95 % доверительный интервал (ДИ)) было на 23-37 % выше у пациентов азиатского происхождения, чем у пациентов не азиатского происхождения. В целом, у пациентов азиатского происхождения нежелательные эффекты наблюдаются несколько чаще, чем у пациентов не азиатского происхождения, в том числе кисты почек, а также нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести.

Электрофизиология сердца

Способность кризотиниба увеличивать интервал QT оценивалась у всех пациентов, получавших кризотиниб по 250 мг два раза в сутки. Записывали серию из трех электрокардиограмм (ЭКГ) последовательно после однократной дозы и в равновесном состоянии, чтобы оценить влияние кризотиниба на интервалы QT. Было обнаружено, что у 16 из 1196 пациентов (1,3 %) интервал QTcF составлял ≥ 500 мс, а у 51 из 1165 пациентов (4,4 %) повышение относительно интервала QTcF на исходном уровне равнялось ≥ 60 мс (при автоматической оценке прибором для снятия ЭКГ).

Было проведено подисследование ЭКГ по изучению влияния кризотиниба на параметры ЭКГ с ручным измерением интервалов ЭКГ в слепом режиме с участием 52 пациентов с ALK-положительным НМРЛ, которые получали кризотиниб в дозе 250 мг два раза в сутки. У 11 (21 %) пациентов наблюдалось увеличение интервала QTcF от исходного уровня от ≥ 30 до < 60 мс и у 1 (2 %) пациента наблюдалось увеличение интервала QTcF на ≥ 60 мс от исходного уровня. Ни у одного пациента не отмечалось максимального значения QTcF ≥ 480 мс. Анализ основной тенденции показал, что все верхние предельные значения 90 % ДИ для среднего изменения интервала QTcF от исходного уровня во всех временных точках 1-го дня 2-го цикла составляли < 20 мс. Анализ фармакокинетики и фармакодинамики показал предположительное наличие связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. Кроме того, снижение частоты сердечных сокращений было связано с увеличением концентрации кризотиниба в плазме крови, при этом максимальное среднее уменьшение составляло 17,8 удара в минуту (уд./мин) по прошествии 8 часов в 1-й день 2-го цикла.

Фармакодинамика

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы и его онкогенных вариантов (т. е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназы фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) и «Recepteur d’Origine Nantais», называемую «нантский» рецептор (RON). Кризотиниб в зависимости от концентрации способен подавлять активность киназы ALK и с-Met в биохимических тестах, а также ингибировать фосфорилирование и преобразовывать киназозависимые фенотипы в клеточных анализах. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK), либо демонстрирующих амплификацию локусов генов ALK или МЕТ.

Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует со степенью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Клинические исследования

Рандомизированное исследование 1 фазы III

Применение кризотиниба в монотерапии при лечении распространенного ALK-положительного НМРЛ с метастазами в головной мозг или без метастазов изучали в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании фазы III (исследование 1). Первичной целью данного исследования было продемонстрировать, что кризотиниб в дозе 250 мг перорально два раза в сутки был более эффективен, чем стандартная химиотерапия во второй линии (пеметрексед в дозе 500 мг/м2 или доцетаксел в дозе 75 мг/м2) внутривенно (в/в) один раз в 21 день, с точки зрения увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, которые ранее получали только один режим химиотерапии на основе соединений платины по поводу распространенного НМРЛ. Наличие транслокации гена ALK у пациентов с НМРЛ подтверждалось перед рандомизацией в центральной лаборатории с помощью тестового набора для выявления перестроек с участием гена ALK методом флюоресцентной гибридизации («Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit»). У пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии, преимущественным выбором была терапия пеметрекседом, за исключением случаев, когда пациенты получали пеметрексед в рамках своей предшествующей терапии или у них был плоскоклеточный рак. Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась ВБП, при этом явления прогрессирования заболевания определялись в результате независимой радиологической экспертизы (НРЭ). Вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа (ЧОО), определяемую по решению независимой радиологической экспертизы (НРЭ), длительность ответа (ДО), общую выживаемость (ОВ), вероятности выживаемости в течение 6 месяцев и 1 года и результаты, полученные путем анкетирования пациентов (РППАП). На усмотрение исследователя пациенты могли продолжать прием назначенной терапии и после определенного с помощью НРЭ по Критериям Оценки Ответа при Солидных Опухолях (RECIST) прогрессирования заболевания, если считалось, что терапия приносит пациентам пользу. Пациенты, рандомизированные в группу химиотерапии, могли перейти в группу кризотиниба в случае определенного по критериям RECIST прогрессирования заболевания, подтвержденного НРЭ. Полная анализируемая популяция в исследовании 1 включала 347 пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ. 173 пациента были рандомизированы в группу кризотиниба (172 пациента получали кризотиниб) и 174 пациента были рандомизированы в группу химиотерапии (99 (58 %) пациентов получали пеметрексед и 72 (42 %) пациента получали доцетаксел). Рандомизация была стратифицирована в соответствии с общим состоянием по шкале ECOG (0-1, 2), наличием метастазов в головной мозг (имеются, отсутствуют) и предшествующей терапией ингибиторами тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (да, нет). Медиана длительности лечения в рамках исследования составляла 31 неделю в группе кризотиниба по сравнению с 12 неделями в группе химиотерапии.

Пятьдесят восемь из 84 (69 %) пациентов, получавших кризотиниб, и 17 из 119 (14 %) пациентов, получавших химиотерапию, продолжили терапию в течение по меньшей мере 3 недель после объективного прогрессирования заболевания.

Ключевые демографические и исходные характеристики пациентов в группах кризотиниба и химиотерапии данного исследования были сопоставимыми. Демографические характеристики общей исследуемой популяции были следующими: 56 % — женщины, медиана возраста составляла 50 лет, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0 (39 %) или 1 (52 %), 52 % принадлежали к европеоидной расе и 45 % были азиатского происхождения, 4 % курили во время проведения исследования, 33 % курили в прошлом и 63 % никогда не курили. Заболевание было охарактеризовано как метастатическое заболевание у 93 % пациентов, и у 93 % пациентов гистологический тип опухоли был определен как аденокарцинома.

Кризотиниб существенно увеличивал ВБП по сравнению с химиотерапией согласно оценке НРЭ (см. таблицу 1 и рисунок 1). Благоприятный эффект кризотиниба в отношении ВБП наблюдался во всех подгруппах, выделенных на основании исходных характеристик пациентов, таких как возраст, пол, раса, статус курильщика, время с момента постановки диагноза, оценка общего состояния по шкале ECOG, наличие метастазов в головной мозг и предшествующая терапия ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Кризотиниб также существенно улучшал ЧОО (согласно оценке НРЭ) по сравнению с химиотерапией.

Медиана ДО составляла 32,1 недели (95 % ДИ: 26,4; 42,3) в группе лечения кризотинибом и 24,4 недели (95 % ДИ: 15,0, 36,0) в группе химиотерапии.

На время проведения анализа ВБП данные по общей выживаемости (ОВ) еще не были готовы. Предварительный анализ ОВ (без коррекции с учетом возможных искажающих эффектов перехода на другую терапию) не выявил статистически значимого различия между группами кризотиниба и химиотерапии. Из 174 пациентов в группе химиотерапии 112 (64,4 %) пациентов в дальнейшем проходили терапию кризотинибом.

Данные по эффективности, полученные в рандомизированном исследовании 1 фазы III, обобщены в таблице 1, а кривая Каплана — Мейера для ВБП показана на рисунке 1. Кривая Каплана — Мейера для ОВ приводится на рисунке 2.

Таблица 1. Данные по эффективности терапии распространенного ALK-положительного НМРЛ, полученные в рандомизированном исследовании 1 фазы III (полная анализируемая популяция)

Параметр ответа	Кризотиниб (N = 173)	Химиотерапия (N = 174)
Выживаемость без прогрессирования (по оценке НРЭ)
Количество с явлениями, n (%)	100 (58 %)	127 (73 %)
Тип явления, n (%)
Прогрессирование заболевания	84 (49 %)	119 (68 %)
Смертельный исход без объективного прогрессирования заболевания	16 (9 %)	8 (5 %)
Медиана ВБП, месяцы (95 % ДИ)	7,7 (6,0, 8,8)	3,0 a (2,6, 4,3)
ОР (95 % ДИ) б	0,49 (0,37, 0,64)
p-значение в	< 0,0001
Общая выживаемость г
Количество смертельных исходов, n (%)	49 (28 %)	47 (27 %)
Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ)	20,3 (18,1, НД)	22.8 (18,6, НД)
ОР (95 % ДИ) б	1,02 (0,68, 1,54)
p-значение в	0,54
Вероятность выживаемости через 6 месяцев, д % (95 % ДИ)	86,8 (80,4, 91,2)	83,8 (77,0, 88,7)
Вероятность выживаемости через 1 год,д % (95 % ДИ)	69,5 (60,6, 76,8)	71,8 (63,3, 78,7)
Ответ опухоли (по оценке НРЭ)
Частота объективного ответа % (95 % ДИ)	65 % (58, 72)	20 % е (14, 26)
p-значение ж	< 0,0001
Продолжительность ответа
Медиана д, месяцы (95 % ДИ)	7,4 (6,1, 9,7)	5,6 (3,4, 8,3)

ОР — отношение рисков, ДИ — доверительный интервал, НД — не достигнуто.

a) Медиана ВБП составляла 4,2 месяца (95 % ДИ: 2,8; 5,7) для пеметрекседа (ОР = 0,59; p = 0,0004 для Ксалкори® в сравнении с пеметрекседом) и 2,6 месяца (95 % ДИ: 1,6, 4,0) для доцетаксела (ОР = 0,30; p < 0,0001 для Ксалкори ® в сравнении с доцетакселом).

б) На основании стратифицированного анализа пропорциональной регрессии рисков Кокса.

в) На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия.

г) Промежуточный анализ ОВ, проведенный по данным 40 % явлений от общего количества, необходимого для заключительного анализа.

д) Оценка по методу Каплана — Мейера.

е) ЧОО составляла 29 % (95 % ДИ: 21 %, 39 %) для пеметрекседа (p < 0,0001 при сравнении с Ксалкори®) и 7 % (95 % ДИ: 2 %, 16 %) для доцетаксела (p < 0,0001 в сравнении с Ксалкори®).

ж) На основании стратифицированного критерия Кохрана — Мантеля -Хензеля.

Рисунок 1. Кривые Каплана — Мейера для выживаемости без прогрессирования заболевания (по оценке НРЭ) для групп терапии в рандомизированном исследовании 1 фазы III (полная анализируемая популяция)

Рисунок 2. Кривые Каплана — Мейера для общей выживаемости для групп терапии в рандомизированном исследовании 1 фазы 3 (полная анализируемая популяция)

В общей сложности 162 пациента в группе кризотиниба и 151 пациент в группе химиотерапии заполнили опросники EORTC QLQ-C30 и LC-13 при включении в исследование и по меньшей мере один раз после первого визита.

Кризотиниб улучшал симптоматику, существенно увеличивая время до ухудшения (медиана: 5,6 месяца в сравнении с 1,4 месяца) у пациентов, сообщавших о симптомах боли в груди, одышки или кашля, по сравнению с химиотерапией (отношение рисков 0,54; 95 % ДИ: 0,40, 0,71; логранговое p-значение с поправкой Хохберга < 0,0001).

Рисунок 3. График Каплана — Майера для времени до увеличения интенсивности боли (в грудной клетке), одышки или кашля (комбинированная конечная точка) для групп лечения (популяция, для которой имелись результаты, полученные путем анкетирования пациентов)

Кризотиниб продемонстрировал существенно более значимое улучшение от исходного уровня по сравнению с химиотерапией в отношении алопеции (циклы со 2 по 15; p < 0,05), кашля (циклы со 2 по 20; p < 0,0001), одышки (циклы со 2 по 20; p < 0,0001), кровохарканья (циклы со 2 по 20; p < 0,05), боли в руке или плече (циклы со 2 по 20; p < 0,0001), боли в грудной клетке (циклы со 2 по 20; p < 0,0001) и боли в других частях тела (циклы со 2 по 20; p < 0,05). Кризотиниб привел к значительно меньшему ухудшению от исходного уровня степени тяжести периферической нейропатии (циклы с 6 по 20; p < 0,05), дисфагии (циклы с 5 по 11; p < 0,05) и стоматита (циклы со 2 по 20; p < 0,05) по сравнению с химиотерапией.

В целом кризотиниб улучшал общее качество жизни, при этом в группе кризотиниба по сравнению с группой химиотерапии наблюдалось статистически значимое более выраженное улучшение от исходного уровня (циклы со 2 по 20; p < 0,05).

Исследования в одной группе с участием пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ

Применение Ксалкори® в монотерапии для лечения распространенного ALK-положительного НМРЛ изучалось в 2 многоцентровых, международных неконтролируемых исследованиях (исследования А и B). Из включенных в эти исследования пациентов описанные ниже пациенты ранее получали системную терапию по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания. Первичной конечной точкой оценки эффективности в обоих исследованиях была ЧОО в соответствии с критериями RECIST. Вторичные конечные точки включали время до ответа опухоли (ВДОО), ДО, ВБП и ОВ.

Пациенты получали кризотиниб в дозе 250 мг перорально два раза в сутки.

Для включения в клиническое исследование А у пациентов с распространенным НМРЛ должна быть подтверждена транслокация гена ALK. ALK-положительный статус НМРЛ определялся с помощью ряда клинических анализов, выполняемых в лечебном учреждении. В исследование А на дату окончания сбора данных было включено 149 пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, в том числе 125 пациентов, ранее уже получавших лечение по поводу ALK-положительного распространенного НМРЛ. Демографические характеристики были следующими: 50 % — женщины, медиана возраста составляла 51 год, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0 (32 %) или 1 (55 %), 61 % принадлежали к европеоидной расе и 30 % были азиатского происхождения, менее 1 % курили во время проведения исследования, 27 % курили в прошлом и 72 % никогда не курили. Характеристики заболевания: в 94 % случаев — метастатическое заболевание, у 98 % злокачественных новообразований гистологический тип был классифицирован как аденокарцинома. Медиана продолжительности лечения составляла 42 недели.

Для включения в клиническое исследование В у пациентов с распространенным НМРЛ должен быть подтвержден ALK-положительный статус. У большинства пациентов ALK-положительный статус НМРЛ определялся с использованием тестового набора «Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit». В исследовании B на дату окончания сбора данных получали лечение кризотинибом 934 пациента с распространенным ALK-положительным НМРЛ. Демографические характеристики были следующими: 57 % — женщины, медиана возраста — 52 года, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0/1 (82 %) или 2/3 (18 %), 52 % принадлежали к европеоидной расе и 44 % были азиатского происхождения, 4 % курили во время проведения исследования, 30 % курили в прошлом и 66 % никогда не курили. Характеристики заболевания: 92 % — метастатическое заболевание, гистологический тип в 94 % злокачественных новообразований был классифицирован как аденокарцинома. Медиана продолжительности терапии таких пациентов составила 23 недели. На усмотрение исследователя пациенты могли продолжать прием назначенной терапии и после определенного по критериям RECIST прогрессирования заболевания, если продолжение лечения было обосновано соотношением пользы и риска. 77 из 106 пациентов (73 %) продолжали терапию кризотинибом в течение по меньшей мере 3 недель после объективного прогрессирования заболевания.

765 пациентов (82 %) из исследования B, ранее получавшие лечение по поводу распространенного ALK-положительного НМРЛ, подходили для оценки ответа, а также были идентифицированы с использованием того же метода флуоресцентной гибридизации in situ, который применялся в рандомизированном исследовании 1 фазы III. Было зарегистрировано 8 полных ответов и 357 частичных ответов, что соответствовало ЧОО 48 %. Медиана ДО составляла 47,3 недели. В 83 % случаев объективные ответы опухоли были достигнуты в течение первых 12 недель терапии.

Основные данные оценки эффективности из исследований А и В приводятся в таблице 2.

Таблица 2. Основные данные для оценки эффективности из исследований А и В.

Параметр оценки эффективности	Исслед. A (N = 125)	Исслед. B (N = 765)
Частота объективного ответа a [% (95 % ДИ]	60 (51, 69)	48 (44, 51)
Время до ответа опухоли [медиана (диапазон)], недели	7,9 (2,1, 39,6)	6,1 (3, 49)
Продолжительность ответа б [медиана (95 % ДИ)], недели	48,1 (35,7, 64,1)	47,3 (36, 54)
Выживаемость без прогрессирования заболевания б [медиана (95 % ДИ)], месяцы	9,2 (7,3, 12,7)	7,8 (6,9, 9,5)в
Медиана ОВ	Не достигнуто	Не достигнуто
Вероятность ОВ через 12 месяцев б [% (95 % ДИ)]	72 (63, 80)	66,5 (62, 70,6)в

ДИ — доверительный интервал.

a) Ответ не поддавался оценке у 4 пациентов в исследовании A и у 42 пациентов в исследовании B.

б) Оценка по методу Каплана — Мейера.

в) Данные по ВБП и ОВ в исследовании B включали 807 пациентов популяции анализа безопасности, у которых наличие мутации определяли с помощью метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Гистологически подтвержденное отсутствие аденокарциномы

В рандомизированное исследование 1 фазы III были включены 12 пациентов, ранее проходивших терапию по поводу распространенного ALK-положительного НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа. Эта подгруппа была слишком мала для того, чтобы можно было сделать достоверные выводы.

В исследованиях А и В получены данные для оценки ответа только по 48 пациентам, которые ранее получали терапию по поводу НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа. Частичный ответ наблюдался у 20 из этих пациентов с ЧОО 42 %, что было меньше величин ЧОО, полученных в исследованиях А (60 %) и В (48 %).

Пациенты пожилого возраста

Из 172 пациентов, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 1 фазы III, 27 (16 %) были в возрасте 65 лет или старше. Из 149 пациентов в исследовании A 20 (13 %) были в возрасте 65 лет или старше. Из 934 пациентов в исследовании В 152 (16 %) были в возрасте 65 лет или старше. В рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A или исследовании B пациенты в возрасте 85 лет или старше отсутствовали в группе кризотиниба.

Пациенты с метастазами в головной мозг

В рандомизированное исследование 1 фазы III были включены 52 пациента, принимавших кризотиниб и 57 получавших химиотерапию пациентов, которые ранее получали или не получали терапию по поводу бессимптомных метастазов в головной мозг (МГМ). Частота контроля заболевания (ЧКЗ) через 12 недель определялась как лучший ответ за весь период в виде подтвержденного полного ответа (ПО), подтвержденного частичного ответа (ЧО) или подтвержденной стабилизации заболевания (СЗ) на 12-й неделе. ЧКЗ для внутричерепных (ВЧ) опухолевых очагов на 12-й неделе составляла 65 % и 46 % в группе кризотиниба и в группе химиотерапии соответственно.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по контролю лекарственных средств отказалось от права требовать исполнения обязательства подачи результатов исследований препарата Ксалкори® во всех подгруппах пациентов детского возраста с НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого) в связи с тем, что рак легких включен в список заболеваний, для которых не требуется проведение исследований для пациентов детского возраста, и это заболевание, как правило, не наблюдается в группе детских пациентов.

Регистрация

Данный препарат был зарегистрирован по так называемой схеме «условной регистрации». Это означает, что ожидается дальнейшее проведение исследований по этому препарату, включая окончательные результаты по ОВ рандомизированного исследования 1 фазы III. Европейское агентство по контролю лекарственных средств будет продолжать изучение информации по данному препарату не реже одного раза в год и соответствующим образом обновлять базу данных.

Показания к применению

— лечение взрослых, ранее получавших лечение по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), у которых обнаружена экспрессия гена киназы анапластической лимфомы (ALK)

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ксалкори® должно начинаться и осуществляться строго под наблюдением врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых лекарственных препаратов.

Анализ перестроек гена ALK

Для отбора пациентов для лечения препаратом Ксалкори® необходим точный и валидированный метод выявления перестроек гена ALK, который позволит избежать ложно-отрицательных или ложно-положительных результатов анализа.

ALK-положительный статус НМРЛ должен быть установлен до начала терапии препаратом Ксалкори® . Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей опыт в проведении такого исследования.

Способ применения

Препарат принимается перорально.

Капсулы следует глотать целиком, предпочтительно с водой, их не следует раздавливать, растворять или открывать. Препарат Ксалкори® можно принимать вне зависимости от приема пищи. Следует исключить грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это повышает концентрацию препарата Ксалкори® в плазме, также следует исключить прием зверобоя, так как он снижает концентрацию кризотиниба в плазме крови.

Режим дозирования

Рекомендуемый режим дозирования препарата Ксалкори® — 250 мг два раза в сутки (суточная доза 500 мг) в течение длительного времени.

Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен принять препарат, как только вспомнит об этом, но не позднее, чем за 6 часов до приема следующей дозы — в этом случае пропущенную дозу принимать не следует. Не следует принимать 2 дозы сразу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Коррекция дозы препарата

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба.

При необходимости дозу Ксалкори® следует снизить до 200 мг два раза в сутки. Если необходимо дальнейшее снижение дозы, то, с учетом индивидуальной безопасности и переносимости, дозу можно снизить до 250 мг с приемом один раз в сутки.

Рекомендации по снижению дозы для гематологической и негематологической токсичности представлены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3.

Изменение дозы препарата Ксалкори® — гематологическая токсичность а, б

Степень

тяжести по

CTCAE в

Режим дозирования Ксалкори®

3-я степень

Прекратить прием до восстановления до ≤ 2-й степени, затем возобновить по той же схеме дозирования

4-я степень

Прекратить прием до восстановления до ≤ 2-й степени, затем возобновить в дозе 200 мг два раза в сутки г

a за исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

б для пациентов с нейтропенией и лейкопенией.

в критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

г в случае рецидива следует приостановить прием препарата до выздоровления до степени ≤ 2, затем возобновить прием в дозе 250 мг один раз в сутки. В случае дальнейшего рецидива 4-й степени тяжести препарат Ксалкори® следует отменить.

Таблица 4.

Изменение дозы препарата Ксалкори® — негематологическая токсичность

Степень тяжести по CTCAE a	Режим дозирования Ксалкори®
Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) 3-й или 4-й степени при уровне общего билирубина ≤ 1-й степени.	Приостановить прием до ≤ 1-й степени выздоровления или до исходного уровня, затем возобновить в дозе 250 мг один раз в сутки с ее увеличением до 200 мг два раза в сутки при клинической переносимости б
Повышение уровня АЛТ или АСТ 2-й, 3-й или 4-й степени с одновременным повышением уровня общего билирубина 2-й, 3-й или 4-й степени (при отсутствии холестаза или гемолиза).	Полная отмена препарата Ксалкори®
Пневмонит/интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) любой степени	Временно прекратить прием препарата при подозрении на пневмонит/ИБЛ и полностью отменить его при подтверждении пневмонита/ИБЛ, связанных с лечением в
Удлинение интервала QTc 3-й степени	Приостановить до уменьшения степени тяжести до ≤ 1-й степени, определить уровень электролитов и откорректировать его при необходимости, а затем возобновить в дозе 200 мг два раза в сутки б
Удлинение интервала QTc 4-й степени	Полная отмена препарата Ксалкори®
Брадикардия 2-й или 3-й степени тяжести в, г Симптоматическая брадикардия, может быть тяжелой и значимой с медицинской точки зрения, показано медицинское вмешательство	Приостановить прием препарата Ксалкори® до уменьшения степени тяжести до ≤ 1-й степени тяжести или до восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более. Оценить сопутствующие лекарственные препараты, которые способны вызывать брадикардию, также как и антигипертензивные препараты. При выявлении способствовавшего возникновению брадикардии сопутствующего лекарственного препарата и его отмене или коррекции дозы возобновить прием кризотиниба в предыдущей дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более. Если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат не выявлен, или применение способствовавших возникновению брадикардии сопутствующих лекарственных препаратов не прекращено, или их доза не скорректирована, возобновить применение кризотиниба в уменьшенной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более.
Брадикардия 4-й степени тяжести в, г, д Опасные для жизни последствия, показано неотложное вмешательство.	Полностью отменить кризотиниб, если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат не выявлен. Если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат выявлен, и его прием прекращен или его доза скорректирована, возобновить прием кризотиниба в дозе 250 мг один раз в сутки после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более с осуществлением частого наблюдения.

a критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

б следует полностью приостановить прием препарата Ксалкори® в случае дальнейшего рецидива ≥ 3-й степени тяжести.

в см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Побочные действия».

г частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд./мин).

д полная отмена препарата в связи с рецидивом.

Нарушение функции печени

Применение препарата Ксалкори® у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Клинические исследования не проводились на пациентах с уровнем АСТ или АЛТ, превышающим в 2,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или превышающим в 5,0 раз ВГН вследствие основного злокачественного заболевания, или с уровнем общего билирубина, превышающим в 1,5 раза ВГН.

Лечение препаратом Ксалкори® следует проводить с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени. Препарат Ксалкори® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой (60 ≤ КлКр < 90 мл/мин) и умеренной степени (30 ≤ КлКр < 60 мл/мин) коррекцию начальной дозы препарата проводить не рекомендуется, поскольку популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых изменений воздействия препарата Ксалкори® в равновесном состоянии у пациентов данной группы.

У пациентов с тяжелым нарушением (КлКр < 30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может быть повышена. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не нуждающихся в гемодиализе или перитонеальном диализе, необходимо изменить дозу препарата Ксалкори® до 250 мг внутрь один раз в сутки. После, как минимум, 4-х недель лечения доза препарата может быть увеличена до 200 мг два раза в сутки, исходя из индивидуальной безопасности и переносимости.

Пациенты пожилого возраста

В целом различий в безопасности и эффективности при сравнении пациентов пожилого возраста с более молодыми пациентами выявлено не было.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Ксалкори® у детей не установлена. Данные отсутствуют.

Побочные действия

При применении препарата Ксалкори® побочные действия были классифицированы по частоте их проявления на следующие группы: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100).

Очень часто(≥ 1/10)

— нейтропения а, анемия б

— пониженный аппетит

— нейропатия в, дисгевзия

— головокружение г

— нарушение зрения д

— рвота, тошнота, диарея, запор

— повышенная утомляемость, отек к

— повышенный уровень трансаминаз з

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

— лейкопения

— гипофосфатемия

— удлинение интервала QT на ЭКГ, брадикардия е, обморок

— интерстициальная болезнь легких ж

— диспепсия

— сыпь

— киста почки и

— повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

— печеночная недостаточность

— перфорация желудочно-кишечного тракта

Случаи, зарегистрированные под групповыми терминами.

a нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов)

б анемия (пониженный уровень гемоглобина)

в нейропатия (дизестезия, нарушение походки, гипестезия, мышечная слабость, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия, чувство жжения кожи).

г головокружение (нарушение равновесия, постуральное головокружение)

д нарушение зрения (диплопия, фотофобия, фотопсия, нечеткое зрение, снижение остроты зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела)

е брадикардия (синусовая брадикардия)

ж интерстициальная болезнь легких (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит)

з повышенные уровни трансаминаз (повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень гаммаглутамилтрансферазы, нарушение функции печени)

и киста почки

к отек (отек лица, генерализованный отек, местная припухлость, местный отек, периферический отек, периорбитальный отек).

Описание выборочных нежелательных реакций

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Тошнота, диарея, рвота и запор были самыми частыми побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Медиана времени до возникновения тошноты и рвоты составляло от 2 до 3 дней. Большинство из этих явлений были легкими или умеренными по степени тяжести, и их частота снижалась через 3-4 недели. Поддерживающее лечение должно включать применение противорвотных препаратов. Диарея и запор были преимущественно легкими или умеренными по степени тяжести. Поддерживающая терапия при диарее и запоре должна включать применение стандартных противодиарейных и слабительных препаратов соответственно.

В клинических исследованиях кризотиниба сообщалось о явлениях перфорации органов желудочно-кишечного тракта. Были зарегистрированы сообщения о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом в ходе пострегистрационного применения Ксалкори®.

Удлинение интервала QT

Интервал QTcF (скорректированный по методу Фридеричиа) ≥ 500 мс был зарегистрирован у 5 (3,4 %) и 10 (1,1 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и в исследовании B соответственно, и максимальное удлинение интервала QTcF относительно исходного уровня на ≥ 60 мс наблюдалось у 9 (6,3 %) и 38 (4,3 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы 3 и в исследовании B соответственно. В рандомизированном исследовании 1 фазы III удлинение интервала QT на электрокардиограмме любой причинной обусловленности 3-й или 4-й степени было зарегистрировано у 6 (3,5 %) пациентов.

В подисследовании с изучением данных ЭКГ с одной группой при использовании ручного измерения параметров ЭКГ в слепом режиме у 11 (21 %) пациентов наблюдалось удлинение интервала QTcF от исходного уровня от ≥ 30 до < 60 мс, и у 1 (2 %) пациента наблюдалось удлинение интервала QTcF на ≥ 60 мс от исходного уровня. Ни у одного пациента не отмечалось максимального значения QTcF ≥ 480 мс. Анализ основной тенденции показал, что наибольшее среднее изменение значения QTcF от исходного уровня составило 12,3 мс (95 % ДИ 5,1–19,5 мс, среднее значение, полученное методом наименьших квадратов [МНК], из дисперсионного анализа (ANOVA)), и произошло через 6 часов после приема дозы в 1-й день 2-го цикла. Все верхние предельные значения 90 % ДИ для среднего изменения интервала QTcF от исходного уровня во все временные точки 1-го дня 2-го цикла составляли < 20 мс.

Удлинение интервала QT может приводить к аритмиям и является фактором риска внезапной смерти. Удлинение интервала QT может клинически проявляться в виде брадикардии, головокружения и обморока. Электролитные нарушения, обезвоживание и брадикардия могут дополнительно повышать риск удлинения интервала QTc, и по этой причине у пациентов с токсическими явлениями со стороны ЖКТ рекомендуется периодически проводить мониторинг с помощью ЭКГ и определения уровней электролитов.

Брадикардия

Возникающая в ходе терапии брадикардия любой причинной обусловленности наблюдалась у 8 (5 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III, а также у 13 (9 %) и 108 (10 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно.

Частота пульса < 50 ударов в минуту отмечалась у 19 из 170 (11 %) пациентов в исследовании 1, 26 из 144 (18 %) пациентов в исследовании A и 90 из 890 (10 %) пациентов в исследовании B. Следует выполнить тщательную оценку применения сопутствующих лекарственных средств, вызывающих брадикардию. Терапию пациентов, у которых возникла симптоматическая брадикардия, следует проводить согласно рекомендациям в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Влияние на зрение

Возникающее в ходе терапии нарушение зрения любой причинной обусловленности, наиболее часто — ухудшение зрения, фотопсия, нечеткость зрения и плавающие помутнения стекловидного тела, отмечалось у 103 (60 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и у 99 (66 %) и 513 (55 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно. Это явление было зарегистрировано как легкое (96 %), умеренное (3 %) и тяжелое (< 1 %), а медиана времени до возникновения составляло 5 дней, 15 дней и 7 дней в исследованиях 1, A и B соответственно. Временное прекращение терапии не потребовалось ни одному из пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и потребовалась 1 пациенту в исследовании А и 4 пациентам в исследовании В. У одного пациента в рандомизированном исследовании 1 фазы III и у 1 пациента в исследовании B в связи с нарушением зрения была снижена доза препарата. Ни одному пациенту в исследованиях 1, A или B не потребовалась полное прекращение терапии кризотинибом из-за нарушения зрения.

На основании данных «Опросника по оценке зрительных симптомов» (VSAQ-ALK), в рандомизированном исследовании 1 фазы III у пациентов, принимавших препарат Ксалкори®, частота возникновения расстройства зрения была выше, чем у пациентов, которым проводили химиотерапию. Проявление нарушений зрения обычно начиналось в течение первой недели приема препарата. Расстройства зрения наблюдались у большинства пациентов в группе препарата Ксалкори® в рамках исследования 1 фазы III (> 50 %); они возникали с частотой каждые 4-7 дней в неделю, длились до 1 минуты и оказывали незначительное влияние или совсем не влияли на повседневную активность (оценки 0-3 из 10), о чем свидетельствуют данные заполненного пациентами опросника.

Было проведено офтальмологическое подисследование с использованием специальных офтальмологических оценок в определенных временных точках у 54 пациентов с ALK-положительным НМРЛ, которые получали кризотиниб в дозе 250 мг два раза в сутки. 38 (70,4 %) из 54 пациентов испытывали нежелательное явление любой причинной обусловленности, возникшее после начала терапии, в системно-органном классе «Нарушения со стороны органа зрения»; из них 30 пациентов прошли офтальмологические обследования. У 14 (36,8 %) из 30 пациентов отмечалась офтальмологическая патология любого типа, и у 16 (42,1 %) пациентов не отмечалось офтальмологических изменений. Наиболее частые изменения касались биомикроскопии, выполненной с помощью щелевой лампы (21,1 %), обследования глазного дна (15,8 %) и остроты зрения (13,2 %). Уже имевшаяся офтальмологическая патология и сопутствующие заболевания, которые могли внести вклад в офтальмологические изменения, отмечались у многих пациентов; таким образом, установить убедительную причинно-следственную связь с кризотинибом не представлялось возможным. Изменений, связанных с количеством клеток в водянистой влаге и оценкой опалесценции водянистой влаги в передней камере, не было. Нарушения зрения, связанные с кризотинибом, по всей видимости, не были связаны с изменениями в оптимально скорректированной остроте зрения, стекловидном теле, сетчатке или зрительном нерве.

Если нарушение зрения сохраняется или усиливается, следует рассмотреть необходимость проведения офтальмологического обследования.

Влияние на нервную систему

Возникшая после начала лечения нейропатия любой причинной обусловленности (определение см. в разделе «Побочные действия») наблюдалась у 33 (19 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III, а также у 36 (24 %) и 178 (19 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно. Дисгевзия также часто регистрировалась в этих исследованиях и в основном была 1-й степени тяжести.

Киста почки

Возникшая после начала лечения сложная киста почки любой причинной обусловленности была зарегистрирована у 7 (4 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III, а также у 1 (< 1 %) и 12 (1 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно. У некоторых пациентов наблюдалась кистозная инвазия вне пределов почки. У пациентов с развившейся кистой почки следует рассмотреть необходимость периодического мониторинга с использованием методов визуализации и выполнения анализа мочи.

Нейтропения и лейкопения

Нейтропения 3-й или 4-й степени была отмечена у 13 %, 6 % и 11 % пациентов, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A и исследовании B соответственно. Медиана времени до возникновения нейтропении любой степени тяжести составляла 43, 197 и 47 дней соответственно; медиана времени до возникновения нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести составляла 165, 197 и 64 дня соответственно. Нейтропения сопровождалась снижением дозы у 2 %, 1 % и 3 % пациентов, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A и исследовании B соответственно. Нейтропения была связана с полной отменой препарата у < 1 % пациентов в исследовании B. В исследовании A и рандомизированном исследовании 1 фазы III случаев полной отмены лечения в связи с нейтропенией зарегистрировано не было. Менее чем у 1 % пациентов в рамках клинических исследований кризотиниба была зарегистрирована фебрильная нейтропения.

Лейкопения 3-й или 4-й степени наблюдалась у 2 % пациентов как в рандомизированном исследовании 1 фазы III, так и в исследовании B, а также у < 1 % пациентов в исследовании A. В рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A и исследовании B медиана времени до возникновения лейкопении любой степени тяжести составляла 64, 75 и 43 дня соответственно; медиана времени до возникновения лейкопении 3-й или 4-й степени тяжести составляла 373, 299 и 75 дней соответственно.

Лейкопения сопровождалась снижением дозы у < 1 % пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и исследовании B. В исследовании A снижения дозы препарата в связи с лейкопенией не проводилось. Лейкопения не сопровождалась полной отменой терапии ни у одного из пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы 3, исследовании A или исследовании B.

В рандомизированном исследовании 1 фазы III усугубление снижения количества лейкоцитов и нейтрофилов до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось с частотой 5 % и 13 % соответственно. В исследовании A усугубление снижения количества лейкоцитов и нейтрофилов до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось с частотой < 3 % и 8 % соответственно. В исследовании B усугубление снижения количества лейкоцитов и нейтрофилов до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось с частотой < 3 % и 8 % соответственно.

Общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, следует проводить согласно клиническим показаниям и повторять чаще, если наблюдаются отклонения 3-й или 4-й степени или если происходит повышение температуры или развивается инфекция, а также у пациентов, у которых развиваются отклонения от нормы результатов общего анализа крови.

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеют большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска его применения. Всех пациентов и медицинских работников просят сообщать о любых нежелательных реакциях, выявленных во время приема Ксалкори® по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению.

Противопоказания

— гиперчувствительность к кризотинибу или к любому из вспомогательных

веществ

— тяжелое нарушение функции печени

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Препараты, которые могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Совместный прием кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A приводит к повышению его концентрации в плазме крови. Совместный прием однократной дозы препарата Ксалкори® 150 мг перорально с кетоконазолом (200 мг два раза в сутки), сильным ингибитором CYP3A, приводил к увеличению системной экспозиции кризотиниба, при этом значения AUCinf и Cmax кризотиниба были соответственно в 3,2 и 1,4 раза выше, чем при отдельном приеме кризотиниба.

Поэтому следует избегать комбинирования препарата Ксалкори® с сильными ингибиторами изофермента CYP3A, такими как определенные ингибиторы протеаз, например атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, определенные азоловые противогрибковые препараты, такие как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, определенные макролиды, такие как кларитромицин, телитромицин и тролеандомицин.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию Ксалкори® в плазме крови, поэтому их совместный прием следует исключить.

Кроме того, не установлено влияние ингибиторов CYP3A на экспозицию кризотиниба в равновесном состоянии.

Препараты, которые могут снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Совместный прием однократной дозы Ксалкори® 250 мг и рифампицина (600 мг один раз в сутки), сильного индуктора CYP3A4, приводит к снижению на 82 % и 69 %, соответственно величин AUCinf и Cmax для кризотиниба в сравнении с этим величинами при приеме одного кризотиниба. Совместный прием Ксалкори® с сильными индукторами CYP3A приводит к снижению концентрации кризотиниба в плазме крови. Следует исключить совместный прием с препаратом Ксалкори® сильных индукторов CYP3A, таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой. Кроме того, не установлено влияние индукторов CYP3A на экспозицию Ксалкори® в равновесном состоянии.

Совместное применение с лекарственными препаратами, повышающими pH желудка

Растворимость Ксалкори® в водных растворителях зависит от значения pH, при этом более низкое (кислотное) значение pH приводит к более высокой растворимости. Однократный прием препарата Ксалкори® в дозе 250 мг после лечения эзомепразолом в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней приводит к снижению общего воздействия кризотиниба (AUCinf) примерно на 10 % и не влияет на максимальное воздействие (Cmax); степень изменения общего воздействия не является клинически значимой. Таким образом, при совместном применении Ксалкори® с препаратами, повышающими значение pH в желудке (такими как ингибиторы протонной помпы, H2-блокаторы или антациды), коррекции начальной дозы не требуется.

Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться под действием кризотиниба

После 28 дней приема Ксалкори® в дозе 250 мг два раза в сутки у пациентов с раком величина AUC для перорально принимаемого мидазолама была в 3,7 раза выше, чем при индивидуальном приеме мидазолама, свидетельствуя о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Поэтому следует исключить совместный прием препарата Ксалкори® и субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая, помимо прочего, альфентанил, цизаприд, циклоспорин, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус. Если необходим совместный прием, следует обеспечить тщательный контроль клинических показателей.

Исследования in vitro показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому Ксалкори® может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых препаратов, которые метаболизируются ферментом CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз).

Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали, что кризотиниб может индуцировать регулируемые Х-рецептором прегнана (PXR) и конститутивным рецептором андростанов (CAR) ферменты, например CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1. Однако индуцирование in vivo не наблюдалось, когда кризотиниб принимался совместно с маркерным субстратом CYP3A — мидазоламом. Ксалкори® следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, которые метаболизируются преимущественно этими ферментами. Следует отметить, что при одновременном применении с Ксалкори® возможно уменьшение эффективности пероральных контрацептивов.

Исследования in vitro также продемонстрировали, что кризотиниб является слабым ингибитором ферментов UGT1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, метаболизирующихся преимущественно ферментом UGT1A1 (например, ралтегравира и иринотекана) или ферментом UGT2B7 (например, морфина и налоксона).

Исходя из результатов исследования in vitro, прогнозируется, что кризотиниб будет ингибировать P-gp кишечника. Поэтому совместный прием кризотиниба с препаратами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может усилить их терапевтический эффект и нежелательные реакции. При приеме кризотиниба совместно с этими препаратами рекомендуется обеспечить тщательный клинический контроль. Кризотиниб является ингибитором белков OCT1 и OCT2 in vitro. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (например, метформина и прокаинамида).

Фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях кризотиниба наблюдалось удлинение интервала QT. Таким образом, совместное применение кризотиниба с препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, или с препаратами, индуцирующими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes) (например, класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и др.). В случае совместного приема с такого типа препаратами следует осуществлять контроль интервала QT.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях брадикардии, поэтому кризотиниб следует с осторожностью применять одновременно с другими препаратами, вызывающими брадикардию (например, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, бета-блокаторами, клонидином, гуанфацином, дигоксином, мефлохином, антихолинэстеразными средствами, пилокарпином), из-за опасности чрезмерной брадикардии.

Сильные ингибиторы/индукторы цитохрома CYP3A4 и субстраты цитохрома CYP3A4 с узким терапевтическим индексом

Следует исключить совместное применение кризотиниба с сильными ингибиторами/индукторами цитохрома CYP3A4 и субстратами цитохрома CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. Следует избегать применения кризотиниба в комбинации с другими средствами, способными вызывать брадикардию, лекарственными препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, и/или антиаритмическими средствами.

Особые указания

Гепатотоксичность

Были зарегистрированы случаи гепатотоксичности с летальным исходом, вызванной лекарственным препаратом. Эти случаи были зарегистрированы во время лечения препаратом Ксалкори® менее чем у 1 % пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях. Одновременное повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше ВГН и уровня общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН без повышения уровня щелочной фосфатазы наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Повышения уровней АЛТ 3-й или 4-й степени наблюдалось у 17 % пациентов, получавших Ксалкори®, в сравнении с 4 % пациентов, получавших химиотерапию, в рандомизированном исследовании 1 фазы III. Повышение уровня АЛТ 3-й или 4-й степени наблюдалось у 7 % пациентов в исследовании A и у 8 % пациентов в исследовании B. Повышения уровней 3-й или 4-й степени были обычно обратимыми при приостановке приема препарата. Двум пациентам в рандомизированном исследовании 1 фазы III (1 %), 1 пациенту в исследовании А (< 1 %) и 5 пациентам в исследовании В (< 1 %) потребовалась полная отмена препарата. Повышение уровня трансаминаз происходило обычно в первые 2 месяца лечения. По данным исследования A, исследования B и рандомизированного исследования 1 фазы III, медиана времени до возникновения повышенных уровней трансаминаз 1-й или 2-й степени находилось в диапазоне от 22 до 26 дней. Медиана времени до возникновения повышенных уровней трансаминаз 3-й или 4-й степени находилось в диапазоне от 30 до 43 дней. Препарат Ксалкори® не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (в том числе у пациентов с уровнем общего билирубина более чем в 3 раза превышающим ВГН, независимо от уровней АЛТ/АСТ). Биохимические показатели функции печени, включая уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует определять один раз в неделю в течение первых 2 месяцев терапии, а затем — один раз в месяц и по клиническим показаниям, а также чаще при повышении показателей до 2-й, 3-й или 4-й степени.

У пациентов следует проводить мониторинг для выявления гепатотоксичности и осуществлять терапию в соответствии с рекомендациями в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

У пациентов, принимающих препарат Ксалкори®, могут возникать случаи тяжелых, угрожающих жизни и (или) завершившихся летальным исходом интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита. Все эти случаи, как правило, имели место в течение 2 месяцев после начала лечения. Необходимо контролировать состояние пациентов с легочными симптомами, указывающими на интерстициальную болезнь легких/пневмонит. В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких/пневмонит лечение препаратом Ксалкори® должно быть приостановлено. Лекарственные ИБЛ/пневмонит следует рассматривать в качестве возможного диагноза при дифференциальной диагностике у пациентов со следующими схожими с ИБЛ состояниями: пневмонит, радиационный пневмонит, аллергический пневмонит, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), альвеолит, инфильтрация легких, пневмония, отек легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральный выпот, аспирационная пневмония, бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктазия. Следует исключить другие причины возникновения пневмонита, и если у пациента диагностирован пневмонит, связанный с лечением, лечение препаратом Ксалкори® должно быть полностью отменено.

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Ксалкори®, наблюдалось удлинение интервала QTс, которое может привести к повышению риска желудочковой тахиаритмии (например, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes)) или внезапной смерти. Пользу и потенциальный риск лечения кризотинибом следует учитывать перед началом терапии у пациентов с изначально присутствующей брадикардией, предрасположенностью к удлинению интервала QTс в анамнезе, у пациентов, одновременно принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT, и у пациентов с имеющейся болезнью сердца, брадикардией и (или) нарушениями электролитного обмена (например, вследствие диареи или рвоты). Препарат Ксалкори® следует с осторожностью применять у таких пациентов, и при его применении требуется регулярное проведение электрокардиографии (ЭКГ), определение уровней электролитов и контроль функции почек. При использовании препарата Ксалкори® следует провести ЭКГ и определить уровни электролитов (например, кальция, магния и калия) непосредственно перед приемом первой дозы препарата, а также рекомендуется периодически проводить ЭКГ и определять уровни электролитов, особенно в начале лечения при наличии рвоты, диареи, обезвоживания или нарушении функции почек. При необходимости проводят коррекцию уровней электролитов. При удлинении интервала QTc на 60 мсек или более относительно исходного уровня, если при этом QTc составляет < 500 мсек, следует приостановить прием кризотиниба и обратиться за рекомендациями к кардиологу. Если интервал QTc составляет 500 мсек или более, необходимо немедленно обратиться за рекомендациями к кардиологу.

Брадикардия

В рамках клинических исследований возникшая в ходе терапии брадикардия любой причинной обусловленности была отмечена у 5-10 % пациентов, получавших кризотиниб. У пациентов, принимающих препарат Ксалкори®, может развиться симптоматическая брадикардия (такими как обморок, головокружение и гипотензия). Полный эффект кризотиниба на частоту сердечных сокращений с ее урежением может не развиваться, пока не пройдет несколько недель после начала терапии. Следует во всех возможных случаях избегать применения кризотиниба в комбинации с другими средствами, способными вызывать брадикардию (например, бета-блокаторами, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, клонидином и дигоксином), поскольку это увеличивает риск развития симптоматической брадикардии. Необходимо регулярно определять частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случаях бессимптомной брадикардии изменение дозы не требуется. Рекомендации по лечению пациентов с брадикардией с клиническими проявлениями см. в разделе «Способ применения и дозы» и «Побочные действия».

Нейтропения и лейкопения

В клинических исследованиях кризотиниба очень часто отмечались случаи нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести (6-13 %). Часто отмечались случаи лейкопении 3-й или 4-й степени тяжести (2 %). В клинических исследованиях кризотиниба менее чем у 1 % пациентов наблюдалась фебрильная нейтропения. Общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить согласно клиническим показаниям и повторять чаще, если наблюдаются нарушения 3-й или 4-й степени тяжести, или если у пациента возникает повышение температуры или развивается инфекция.

Перфорация органов желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях кризотиниба были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. При пострегистрационном применении препарата Ксалкори® были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта со смертельным исходом. Кризотиниб следует с осторожностью применять у пациентов с риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, у пациентов с дивертикулитом или метастазами опухоли в желудочно-кишечный тракт в анамнезе, а также у пациентов, получающих одновременно с кризотинибом препараты с известной способностью увеличивать риск перфорации желудочно-кишечного тракта).

У пациентов с развившейся перфорацией желудочно-кишечного тракта Ксалкори® следует отменить. Пациентов следует проинформировать о первых признаках перфорации желудочно-кишечного тракта и о необходимости скорейшего обращения за медицинской помощи при их возникновении.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не нуждающихся в перитонеальном диализе или гемодиализе, дозу Ксалкори® следует корректировать.

Влияние на зрение

Если наблюдаются расстройства зрения и степень тяжести этих расстройств сохраняется или усиливается, следует рассмотреть необходимость проведения офтальмологического обследования (определение остроты зрения, фундоскопия и обследование с помощью щелевой лампы).

Неаденокарциномный гистологический тип НМЛР

Имеется ограниченное количество информации о применении препарата у пациентов с ALK-положительным НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа.

Влияние на репродуктивную функцию, беременность и лактацию

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, способным к деторождению, следует исключить беременность во время приема препарата Ксалкори®.

Необходимо использовать надлежащие методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 90 дней после окончания терапии.

Беременность

При приеме беременными женщинами препарат Ксалкори® может представлять опасность для плода.

Данные о применении кризотиниба беременными женщинами отсутствуют. Данный препарат не следует применять у беременных женщин, если только не требуется лечение в связи с клиническим состоянием матери. Беременные женщины или пациентки, забеременевшие во время лечения препаратом Ксалкори®, или мужчины — партнеры беременных женщин, получающие лечение, должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.

Период лактации

Неизвестно, выделяются ли кризотиниб или его метаболиты в женское грудное молоко. Из-за потенциального риска для младенца женщинам следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания во время лечения препаратом Ксалкори®.

Репродуктивная функция

Репродуктивная функция у мужчин и женщин может быть нарушена при лечении препаратом Ксалкори®. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции, прежде чем начинать лечение.

Особенности влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами

При управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность, так как у пациентов, получающих препарат Ксалкори®, возможно развитие симптоматической брадикардии (обморок, головокружение и артериальная гипотензия), нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость.

Передозировка

Лечение передозировки препарата заключается в проведении общих поддерживающих мер. Антидота для препарата Ксалкори® не существует.

Форма выпуска и упаковка

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из прозрачного поливинилхлорида или белого непрозрачного поливинилхлорида и фольги алюминиевой.

По 1 или 6 контурной ячейковой упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель и упаковщик

Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ, Германия

Бетриебштатте Фрайбург,

Мусвалдалле 1

79090 Фрайбург, Германия

Владелец регистрационного удостоверения

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, США

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство компании «Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» (США) г. Алматы, пр. Абылай хана, 141

тел. (727) 272-27-01, 250-09-16

факс (727) 272-04-06

354099271477976692_ru.doc	876 кб
629791741477977831_kz.doc	907.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

По рецепту

Ксалкори капсулы 250 мг 60 шт.
Внешний вид товара может отличаться

Ксалкори капсулы 250 мг 60 шт.

Товара нет в наличии.

🏥 Купить Ксалкори капсулы 250 мг 60 шт. в наших аптеках в Москве
💊 Ксалкори капсулы 250 мг 60 шт. в интернет-аптеке «WER.RU»
🚚 Доставка со склада в Москве от 1-го дня
⚠ Отпускается по рецепту в торговом зале аптеки

Форма выпуска:капсулы
Дозировка:250 мг
В
упаковке:60 шт.

Перейти к формам выпуска

все
товары Ксалкори,
2 шт.

Источник

Содержание

Структурная формула

Русское название

Английское название

Латинское название

Химическое название

Брутто формула

Фармакологическая группа вещества Кризотиниб

Нозологическая классификация

Код CAS

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Кризотиниб

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Кризотиниб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Торговые названия с действующим веществом Кризотиниб

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества КРИЗОТИНИБ

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

​Ксалкори — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое название:

Международное (непатентованное) название (МНН):

Лекарственная форма:

Состав на 1 капсулу:

Описание

Фармакотерапевтическая группа:

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Показания к применению

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Особые указания

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Производитель

Комментарии

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Передозировка

Форма выпуска и упаковка

Условия хранения

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Владелец регистрационного удостоверения

Отправить прикрепленные файлы на почту

Показания активного вещества
КРИЗОТИНИБ

Ксалкори — инструкция по применению