Ламотриджин инструкция по применению цена таблетки взрослым

Обобщенные научные материалы

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Ламотриджин (таблетки, 25 мг)

Дата последней актуализации: 18.11.2021

Особые отметки:

Отпускается по рецепту

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Владелец РУ
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Источники информации
  • Фармакологическая группа
  • Характеристика
  • Фармакология
  • Показания к применению
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности
  • Заказ в аптеках Москвы
  • Отзывы

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Атолл ООО

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Порошок от белого до бледно-кремового цвета, очень слабо растворим в воде (0,17 мг/мл при 25 °C) и слабо растворим в 0,1 М растворе соляной кислоты (4,1 мг/мл при 25 °C). Молекулярная масса 256,09 Да.

Фармакология

Противоэпилептическое ЛС класса фенилтриазинов.

Механизм действия

Точный механизм противосудорожного действия ламотриджина неизвестен. В моделях на животных, разработанных для определения противосудорожной активности, ламотриджин демонстрировал эффективность в предотвращении развития судорожных припадков в тестах максимального электрошока и с пентилентетразолом, а также предотвращал развитие судорог в тестах, в которых провокаторами судорожных припадков выступают зрительные раздражители или электрический ток. Ламотриджин также проявлял ингибирующие свойства в киндлинг-модели у крыс как в процессе стимуляции, так и в состоянии установившегося киндлинга. Однако применимость этих моделей для эпилепсии у человека неизвестна.

Один из предполагаемых механизмов действия ламотриджина, значимость которого для человека еще предстоит установить, связан с воздействием на натриевые каналы. Фармакологические исследования in vitro показывают, что ламотриджин ингибирует потенциалзависимые натриевые каналы, тем самым стабилизируя мембраны нейронов и, следовательно, модулируя высвобождение пресинаптических медиаторов возбуждающих аминокислот (например, глутамат и аспартат).

Влияние ламотриджина на опосредованную N-метил-D-аспартат-рецептором активность

Ламотриджин не ингибировал N-метил-D-аспартат (NMDA)-индуцированную деполяризацию в срезах коры головного мозга у крыс или NMDA-индуцированное образование цГМФ в незрелом мозжечке крысы, а также не вытеснял соединения, которые являются конкурентными или неконкурентными лигандами глутаматных рецепторов (CNQX, CGS, TCHP). IC50 ламотриджина в отношении NMDA-индуцированных ионных токов (в присутствии 3 мкмолей глицина) в культивируемых нейронах гиппокампа превышала 100 мкмоль.

Механизмы терапевтического действия ламотриджина при биполярном расстройстве не установлены.

Фармакодинамика

Метаболизм фолатов

In vitro ламотриджин ингибировал дигидрофолатредуктазу — фермент, катализирующий восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата. Ингибирование этого фермента может препятствовать биосинтезу нуклеиновых кислот и белков. При пероральном введении суточных доз ламотриджина беременным крысам в период органогенеза концентрация фолатов в плаценте, организме матери и плода снижалась. Значительно сниженные концентрации фолатов связаны с тератогенезом (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Концентрация фолатов была также снижена у самцов крыс, получавших многократные пероральные дозы ламотриджина. Сниженные концентрации частично возвращались к норме при добавлении фолиевой кислоты.

Кумуляция в почках

Ламотриджин накапливался в почках самцов крыс, вызывая хронический прогрессирующий нефроз, некроз и минерализацию. Эти результаты обусловлены наличием α2-микроглобулина, белка специфичного для вида и пола, который не был обнаружен у других животных или человека.

Связывание с меланином

Ламотриджин связывается с меланинсодержащими тканями, например в глазах и пигментированной коже. Он был обнаружен в увеальном тракте у грызунов через 52 нед после введения однократной дозы.

ССС

У собак ламотриджин интенсивно метаболизируется до 2-N-метилового метаболита. Этот метаболит вызывает дозозависимое удлинение интервала PR, расширение комплекса QRS, а при более высоких дозах — полную блокаду AV-проводимости. Подобные сердечно-сосудистые эффекты у человека не ожидаются, поскольку в моче человека были обнаружены лишь следовые количества 2-N-метилового метаболита (<0,6% от дозы ламотриджина). Однако можно предположить, что концентрация этого метаболита в плазме крови может быть повышена у пациентов с пониженной способностью к глюкуронизации ламотриджина (например, у пациентов с заболеваниями печени, у пациентов, принимающих сопутствующие ЛС, ингибирующие глюкуронизацию).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ламотриджина изучалась у пациентов с эпилепсией, здоровых молодых и пожилых добровольцев и добровольцев с ХПН. Фармакокинетические параметры ламотриджина для взрослых пациентов, детей и здоровых добровольцев приведены в таблицах 1 и 2 (см. Особые группы пациентов. Дети).

Таблица 1

Средние фармакокинетические параметры1 у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией

Популяции взрослых пациентов и добровольцев Количество пациентов и добровольцев Tmax, ч T1/2, ч Cl/F2, мл/мин/кг
Здоровые добровольцы, не принимающие никаких других ЛС
Однократная доза ламотриджина 179 2,2 (0,25–12) 32,8 (14–103) 0,44 (0,12–1,1)
Многократные дозы ламотриджина 36 1,7 (0,5–4) 25,4 (11,6–61,6) 0,58 (0,24–1,15)
Здоровые добровольцы, принимающие вальпроат
Однократная доза ламотриджина 6 1,8 (1–4) 48,3 (31,5–88,6) 0,3 (0,14–0,42)
Многократные дозы ламотриджина 18 1,8 (0,5–3,5) 70,3 (41,9–113,5) 0,18 (0,12–0,33)
Пациенты с эпилепсией, принимающие только вальпроат
Однократная доза ламотриджина 4 4,8 (1,8–8,4) 58,8 (30,5–88,8) 0,28 (0,16–0,4)
Пациенты с эпилепсией, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон3 + вальпроат
Однократная доза ламотриджина 25 3,8 (1–10) 27,2 (11,2–51,6) 0,53 (0,27–1,04)
Пациенты с эпилепсией, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон3
Однократная доза ламотриджина 24 2,3 (0,5–5) 14,4 (6,4–30,4) 1,1 (0,51–2,22)
Многократные дозы ламотриджина 17 2 (0,75–5,93) 12,6 (7,5–23,1) 1,21 (0,66–1,82)

1 Большинство средних значений параметров, определенных в каждом исследовании, имели коэффициенты вариации от 20 до 40% для T1/2 и Cl/F и от 30 до 70% — для Tmax. Общие средние значения были рассчитаны на основе средних значений в отдельных исследованиях, которые были оценены на основе количества добровольцев/пациентов в каждом исследовании. Цифры в скобках под каждым средним значением параметра отражают диапазон значений отдельных добровольцев/пациентов в рамках исследований.

2 Cl/F — средний кажущийся клиренс из плазмы крови.

3 Было показано, что карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина. Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы и другие ЛС, такие как рифампицин и ингибиторы протеазы лопинавир/ритонавир и атазанавир/ритонавир, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, также увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина (см. «Взаимодействие»).

Абсорбция

Ламотриджин быстро и полностью всасывается после перорального приема с незначительным метаболизмом первого прохождения через печень (абсолютная биодоступность составляет 98%). Прием пищи не влияет на биодоступность ламотриджина. Tmax в плазме крови после приема ламотриджина составляет 1,4–4,8 ч.

Установлено, что скорость и степень всасывания ламотриджина не зависят от его лекарственной формы и способа применения.

У здоровых добровольцев, не получавших другие ЛС и принимавших однократные дозы ламотриджина, концентрация ламотриджина в плазме крови повышалась прямо пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 400 мг. В двух небольших исследованиях (n=7 и 8) с участием пациентов с эпилепсией, принимавших другие противоэпилептические ЛС, также наблюдалась линейная зависимость между дозой и концентрацией ламотриджина в плазме крови в равновесном состоянии после приема в дозах от 50 до 350 мг 2 раза в день.

Распределение

Значение среднего кажущегося Vd ламотриджина после перорального приема варьировало от 0,9 до 1,3 л/кг, не зависело от дозы и оставалось неизменным после однократного и многократного приема как у пациентов с эпилепсией, так и у здоровых добровольцев.

Данные исследований in vitro показывают, что ламотриджин примерно на 55% связывается с белками плазмы крови человека при его концентрации в плазме крови от 1 до 10 мкг/мл (концентрация 10 мкг/мл в 4–6 раз превышает концентрацию в плазме крови, наблюдавшуюся в контролируемых исследованиях эффективности). Поскольку ламотриджин слабо связывается с белками плазмы крови, клинически значимое взаимодействие с другими ЛС через конкуренцию за места связывания с белками маловероятно. Связывание ламотриджина с белками плазмы крови не изменялось в присутствии терапевтических концентраций фенитоина, фенобарбитала или вальпроата. Ламотриджин не вытеснял другие противоэпилептические ЛС (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) из мест связывания с белками плазмы крови.

Метаболизм

Ламотриджин метаболизируется преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, основным метаболитом является неактивный конъюгат 2-N-глюкуронида. После перорального приема 240 мг 14C-меченного ламотриджина (15 мкКи) 6 здоровыми добровольцами 94% выводилось с мочой и 2% — с калом. Радиоактивность в моче определялась в виде неизмененного ламотриджина (10%), 2-N-глюкуронида (76%), 5-N-глюкуронида (10%), 2-N-метилового метаболита (0,14%) и других неидентифицированных второстепенных метаболитов (4%).

Влияние ламотриджина на индукцию отдельных семейств изоферментов оксидазы со смешанной функцией не подвергалось систематической оценке.

После многократного приема ламотриджина (150 мг 2 раза в день) здоровыми добровольцами, не принимавшими другие ЛС, ламотриджин индуцировал собственный метаболизм, что приводило к снижению T1/2 на 25% и увеличению Cl/F на 37% в равновесном состоянии по сравнению со значениями, полученными у тех же добровольцев после однократного приема. Данные, полученные из других источников, свидетельствуют о том, что самоиндукция ламотриджина может не происходить, если ламотриджин назначается в качестве дополнительной терапии пациентам, получающим ферментиндуцирующие ЛС, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, или другие ЛС, такие как рифампицин и ингибиторы протеазы лопинавир/ритонавир и атазанавир/ритонавир, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина (см. «Взаимодействие»).

Элиминация

T1/2 и кажущийся клиренс ламотриджина после перорального приема взрослыми пациентами с эпилепсией и здоровыми добровольцами обобщены в таблице 1 и зависят от применения сопутствующих противоэпилептических ЛС.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность.12 добровольцев с ХПН (средний Cl креатинина 13 мл/мин, диапазон 6–23 мл/мин) и еще 6 пациентов, находящихся на гемодиализе, получили однократную дозу ламотриджина 100 мг. Средний T1/2 из плазмы крови, определенный в ходе исследования, составил 42,9 ч (ХПН), 13 ч (во время гемодиализа) и 57,4 ч (между сеансами гемодиализа) по сравнению с 26,2 ч у здоровых добровольцев. В среднем, приблизительно 20% (диапазон 5,6–35,1) от количества ламотриджина, присутствующего в организме, выводилось при гемодиализе в течение 4-часового сеанса.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику ламотриджина после однократного приема в дозе 100 мг оценивали у 24 пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (тяжелая степень без асцита (n=2) или с асцитом (n=5) по классификации Чайлд-Пью) и сравнивали с данными, полученными у 12 пациентов без печеночной недостаточности. Значение Cl/F ламотриджина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (n=12), средней (n=5), тяжелой без асцита (n=2) и тяжелой с асцитом (n=5) степени тяжести составляло (0,3±0,09), (0,24±0,1), (0,21±0,04) и (0,15±0,09) мл/мин/кг соответственно, по сравнению с (0,37±0,1) мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний T1/2 ламотриджина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней, тяжелой без асцита и тяжелой с асцитом степени тяжести составлял (46±20), (72±44), (67±11) и (100±48) ч соответственно, по сравнению с (33±7) ч у здоровых пациентов.

Дети. Фармакокинетика ламотриджина после приема однократной дозы 2 мг/кг оценивалась в двух исследованиях у детей (n=29 для пациентов от 10 мес до 5,9 лет и n=26 для пациентов 5–11 лет). 43 пациента получали сопутствующую терапию ламотриджином и другими противоэпилептическими ЛС, а 12 пациентов — ламотриджин в качестве монотерапии. Фармакокинетические параметры ламотриджина для педиатрических пациентов обобщены в таблице 2.

Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов от 2 до 18 лет показал, что на клиренс ламотриджина в основном влияет общая масса тела и сопутствующая терапия противоэпилептическими ЛС. Клиренс ламотриджина при пероральном приеме (теоретический клиренс ламотриджина) с учетом массы тела был выше у детей, чем у взрослых. Нормализованный по массе тела клиренс ламотриджина был выше у пациентов с массой тела менее 30 кг по сравнению с пациентами с массой тела более 30 кг. Соответственно, пациентам с массой тела менее 30 кг может потребоваться увеличение поддерживающих доз на 50% в зависимости от клинического ответа, по сравнению с пациентами с массой тела более 30 кг, получающими те же противоэпилептические ЛС. Также показано, что с учетом массы тела клиренс ламотриджина существенно не зависит от возраста. Таким образом, детям следует назначать одинаковые дозы с поправкой на массу тела независимо от возраста. Установлено, что сопутствующие противоэпилептические ЛС, которые влияют на клиренс ламотриджина у взрослых, оказывают аналогичное влияние и у детей.

Таблица 2

Средние фармакокинетические параметры ламотриджина у детей с эпилепсией1

Педиатрическая популяция исследования Количество пациентов Tmax, ч T1/2, ч Cl/F, мл/мин/кг
От 10 мес до 5,9 лет
Пациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон 10 3 (1–5,9) 7,7 (5,7–11,4) 3,62 (2,44–5,28)
Пациенты, принимающие противоэпилептические ЛС без известного влияния на кажущийся клиренс ламотриджина 7 5,2 (2,9–6,1) 19 (12,9–27,1) 1,2 (0,75–2,42)
Пациенты, принимающие только вальпроат 8 2,9 (1–6) 44,9 (29,5–52,5) 0,47 (0,23–0,77)
5–11 лет
Пациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон 7 1,6 (1–3) 7 (3,8–9,8) 2,54 (1,35–5,58)
Пациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или комбинацию примидон + вальпроат 8 3,3 (1–6,4) 19,1 (7–31,2) 0,89 (0,39–1,93)
Пациенты, принимающие только вальпроат2 3 4,5 (3–6) 65,8 (50,7–73,7) 0,24 (0,21–0,26)
13–18 лет
Пациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон 11 3
Пациенты, принимающие карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или комбинацию примидон + вальпроат 8
Пациенты, принимающие только вальпроат 4 0,3

1 Было показано, что карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина. Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, рифампицин и ингибиторы протеазы лопинавир + ритонавир и атазанавир + ритонавир также увеличивают кажущийся клиренс ламотриджина (см. «Взаимодействие»).

2 В расчет среднего значения Tmax были включены два пациента.

3 Параметр не оценивался.

Пожилой возраст. Фармакокинетика ламотриджина после приема однократной дозы 150 мг оценивалась у 12 добровольцев пожилого возраста от 65 до 76 лет (средний Cl креатинина 61 мл/мин, диапазон 33–108 мл/мин). Средний T1/2 ламотриджина у этих пациентов составил 31,2 ч (диапазон 24,5–43,4 ч), а средний клиренс — 0,40 мл/мин/кг (диапазон 0,26–0,48 мл/мин/кг).

Пол. Половая принадлежность не оказывает влияния на клиренс ламотриджина. Однако при повышении дозы ламотриджина в одном клиническом исследовании у пациентов с эпилепсией, принимавших стабильную дозу вальпроата (n=77), средняя Cmin ламотриджина без учета массы тела была на 24–45% выше (0,3–1,7 мкг/мл) у женщин, чем у мужчин.

Раса. Кажущийся общий клиренс ламотриджина был на 25% ниже у представителей неевропеоидной расы по сравнению с таковым у европеоидной расы.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Никаких признаков канцерогенности не наблюдалось у мышей или крыс после перорального введения ламотриджина в течение 2 лет в дозах до 30 и от 10 до 15 мг/кг/сут соответственно. Самая высокая испытанная доза была ниже, чем доза 400 мг/сут ламотриджина для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Ламотриджин показал отрицательный результат в анализах мутации генов in vitro (тест Эймса и тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы) и в анализах кластогенности (лимфоциты человека in vitro и костный мозг крысы in vivo).

У крыс, получавших пероральные дозы ламотриджина до 20 мг/кг/сут, не было обнаружено признаков нарушения фертильности. Самая высокая испытанная доза была ниже, чем доза 400 мг/сут ламотриджина для человека в пересчете на площадь поверхности тела.

Клинические исследования

Эпилепсия

Монотерапия ламотриджином у взрослых пациентов с парциальными припадками, уже получающих терапию карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или примидоном в качестве единственного противоэпилептического ЛС. Эффективность монотерапии ламотриджином была установлена в ходе многоцентрового двойного слепого клинического исследования с участием 156 взрослых амбулаторных пациентов с парциальными припадками. Пациенты испытали не менее 4 простых парциальных, сложных парциальных и/или вторично-генерализованных припадка в течение каждого из 2 последовательных 4-недельных периодов, когда они получали монотерапию карбамазепином или фенитоином в течение этапа первичного обследования. Ламотриджин (целевая доза 500 мг/сут) или вальпроат (1000 мг/сут) добавляли к монотерапии карбамазепином или фенитоином в течение 4-недельного периода. Затем пациентов переводили на монотерапию ламотриджином или вальпроатом в течение следующих 4 нед, после чего продолжали монотерапию в течение дополнительного 12-недельного периода.

Конечной точкой исследования являлось завершение всех недель экспериментального лечения или достижение критерия выхода из исследования. Критериями выхода относительно этапа первичного обследования являлись:

— удвоение среднемесячного количества припадков;

— удвоение наибольшей частоты последовательных 2-дневных припадков;

— возникновение нового типа припадков (определяется как припадок, который не возникал в течение 8-недельного этапа включения), более тяжелого, чем припадки, случавшиеся в ходе лечения в рамках исследования;

— клинически значимое удлинение генерализованных тонико-клонических припадков.

Первичной переменной эффективности была доля пациентов в каждой группе лечения, которые соответствовали критериям выхода из исследования.

Процент пациентов, отвечавших критериям выхода, составил 42% (32 из 76) в группе, принимавшей ламотриджин, и 69% (55 из 80) — в группе получавших вальпроат. Разница в доле пациентов, отвечающих критериям выхода, была статистически значимой (p=0,0012) в пользу ламотриджина. Различий в эффективности в зависимости от возраста, пола или расы не выявлено.

Пациенты в контрольной группе намеренно получали относительно низкую дозу вальпроата, таким образом, единственной целью данного исследования была демонстрация эффективности и безопасности монотерапии ламотриджином, что не может быть истолковано как подразумевающее превосходство приема ламотриджина над адекватной дозой вальпроата.

Дополнительная терапия ламотриджином у взрослых пациентов с парциальными припадками. Эффективность применения ламотриджина в дополнение к другим противоэпилептическим ЛС была первоначально установлена в ходе 3 основных многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследований с участием 355 взрослых пациентов с рефрактерными парциальными припадками. Пациенты имели в анамнезе не менее 4 парциальных припадков в месяц, несмотря на прием одного или более противоэпилептических ЛС в терапевтических концентрациях, и в 2 исследованиях они наблюдались при установленной схеме приема противоэпилептических ЛС в течение этапа первичного обследования, продолжительность которого варьировала от 8 до 12 нед. В 3-м исследовании пациенты в течение проспективного этапа не наблюдались. У пациентов, продолжавших испытывать не менее 4 припадков в месяц в течение этапа первичного обследования, к существующей терапии добавляли прием ламотриджина или плацебо. Во всех 3 исследованиях основным показателем эффективности считалось изменение частоты возникновения припадков по сравнению с таковой в течение этапа первичного обследования. Приведенные ниже результаты относятся ко всем парциальным припадкам у всех назначенных к лечению пациентов, принявших хотя бы 1 дозу ЛС в каждом исследовании, если не указано иное. Медиана частоты возникновения припадков в течение этапа первичного обследования составляла 3 в неделю, а средняя частота возникновения припадков — 6,6 в неделю для всех пациентов, участвовавших в исследованиях эффективности.

Первое исследование (n=216) представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами, состоящее из 24-недельного периода лечения. Пациенты не могли принимать более 2 различных противосудорожных ЛС, прием вальпроата не допускался. Пациенты были рандомизированы для получения плацебо и целевой дозы ламотриджина 300 или 500 мг/сут. Медиана снижения частоты возникновения всех парциальных припадков по сравнению с периодом первичного обследования составила 8% у пациентов, получавших плацебо, 20% у пациентов, получавших ламотриджин в дозе 300 мг/сут, и 36% у пациентов, получавших ламотриджин в дозе 500 мг/сут. Снижение частоты возникновения припадков было статистически значимым в группе ламотриджина 500 мг/сут по сравнению с группой плацебо, но не в группе ламотриджина 300 мг/сут.

Второе исследование (n=98) представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование, состоящее из двух 14-недельных периодов лечения (последние 2 нед из которых приходились на период снижения дозы), разделенных 4-недельным периодом вымывания. Пациенты не могли принимать более 2 различных противосудорожных ЛС, прием вальпроата не допускался. Целевая доза ламотриджина составляла 400 мг/сут. Анализ первых 12 нед обоих периодов лечения показал снижение медианы изменения частоты возникновения припадков на 25% при приеме ламотриджина по сравнению с плацебо (p<0,001).

Третье исследование (n=41) представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование, состоящее из двух 12-недельных периодов лечения, разделенных 4-недельным периодом вымывания. Пациенты не могли принимать более 2 различных противосудорожных ЛС. 13 пациентов принимали сопутствующий вальпроат, эти пациенты получали ламотриджин в дозе 150 мг/сут. У 28 пациентов целевая доза ламотриджина составляла 300 мг/сут. Медиана изменения частоты возникновения припадков снизилась на 26% при приеме ламотриджина по сравнению с плацебо (p<0,01).

Различий в эффективности в зависимости от возраста, пола или расы, измеряемых изменением частоты возникновения припадков, не выявлено.

Дополнительная терапия ламотриджином у детей с парциальными припадками. Эффективность применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии у детей с парциальными припадками была установлена в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 199 пациентов от 2 до 16 лет (98 из них принимали ламотриджин, 101 — плацебо). После 8-недельного этапа первичного обследования пациенты были рандомизированы на 18-недельное получение ламотриджина или плацебо дополнительно к текущей схеме, включавшей применение до 2 противоэпилептических ЛС. Пациенты получали дозу в зависимости от массы тела и приема вальпроата. Целевые дозы составляли примерно 5 мг/кг/сут для пациентов, принимающих вальпроат (максимальная доза 250 мг/сут), и 15 мг/кг/сут для пациентов, не принимающих вальпроат (максимальная доза 750 мг/сут). Первичной конечной точкой эффективности являлось процентное изменение количества всех парциальных припадков по сравнению с периодом первичного обследования. Для всех включенных в исследование пациентов, принявших хотя бы 1 дозу ЛС, медиана снижения количества всех парциальных припадков составила 36% у пациентов, принимавших ламотриджин, и 7% у пациентов, принимавших плацебо, что является статистически значимой разницей (p<0,01).

Дополнительная терапия ламотриджином у детей и взрослых пациентов с синдромом Леннокса-Гасто. Эффективность применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто была установлена в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 169 пациентов от 3 до 25 лет (79 из них принимали ламотриджин, 90 — плацебо). После 4-недельной слепой фазы с приемом плацебо пациенты были рандомизированы на 16-недельное лечение ламотриджином или плацебо дополнительно к текущей схеме, включавшей применение до 3 противоэпилептических ЛС. Пациенты получали фиксированные дозы в зависимости от массы тела и приема вальпроата. Целевые дозы составляли примерно 5 мг/кг/сут для пациентов, принимающих вальпроат (максимальная доза 200 мг/сут), и 15 мг/кг/сут для пациентов, не принимающих вальпроат (максимальная доза 400 мг/сут). Первичной конечной точкой эффективности являлось процентное изменение количества больших моторных припадков (атонические, тонические, большие миоклонические и тонико-клонические припадки) по сравнению с этапом первичного обследования. Для всех включенных в исследование пациентов, принявших хотя бы 1 дозу ЛС, медиана снижения количества больших моторных припадков составила 32% у пациентов, получавших ламотриджин, и 9% — плацебо, что является статистически значимой разницей (p<0,05). Количество приступов внезапных падений значительно снижалось под действием ламотриджина (34%) по сравнению с плацебо (9%), также как и количество тонико-клонических припадков (снижение на 36% для ламотриджина по сравнению с увеличением на 10% для плацебо).

Дополнительная терапия ламотриджином у детей и взрослых пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками. Эффективность применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками была установлена в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 117 детей и взрослых пациентов от 2 лет и старше (58 из них принимали ламотриджин, 59 — плацебо). Пациенты, имевшие не менее 3 первично-генерализованных тонико-клонических припадка в течение 8-недельного этапа первичного обследования, были рандомизированы на 19–24-недельное получение ламотриджина или плацебо дополнительно к текущей схеме лечения, включавшей применение до 2 противоэпилептических ЛС. Пациенты получали фиксированные дозы, целевые дозы варьировали от 3 до 12 мг/кг/сут для детей и от 200 до 400 мг/сут для взрослых пациентов с учетом сопутствующих противоэпилептических ЛС.

Первичной конечной точкой эффективности являлось процентное изменение количества первично-генерализованных тонико-клонических припадков по сравнению с этапом первичного обследования. Для всех включенных в исследование пациентов, принявших хотя бы 1 дозу ЛС, медиана процента снижения количества первично-генерализованных тонико-клонических припадков составила 66% у пациентов, получавших ламотриджин, и 34% у пациентов, получавших плацебо, что является статистически значимой разницей (p=0,006).

Биполярное расстройство

Эффективность применения ламотриджина в качестве поддерживающей терапии при биполярном расстройстве типа I была установлена в ходе 2 многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов, отвечающих критериям биполярного расстройства типа I по определению DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition). В исследование 1 были включены пациенты с текущим или недавним (в течение 60 дней) депрессивным эпизодом по определению DSM-IV, а в исследование 2 — пациенты с текущим или недавним (в течение 60 дней) эпизодом мании или гипомании по определению DSM-IV. Оба исследования включали когорту пациентов (30% из 404 пациентов в исследовании 1 и 28% из 171 пациентов в исследовании 2) с биполярным расстройством с быстрой цикличностью (от 4 до 6 эпизодов в год).

В обоих исследованиях дозу ламотриджина титровали до целевой 200 мг в качестве дополнительной терапии или монотерапии с постепенной отменой любых психотропных ЛС в течение 8–16 нед открытого периода (без контроля плацебо). В целом 81% из 1305 пациентов, принимавших участие в открытом периоде, получали 1 или более различных психотропных ЛС, включая бензодиазепины, СИОЗС, атипичные антипсихотики (включая оланзапин), вальпроат или литий, во время титрования дозы ламотриджина. Пациенты с оценкой тяжести расстройства 3 или менее по шкале общего клинического впечатления (шкала CGI), сохранявшейся в течение как минимум 4 последовательных недель, включая как минимум последнюю неделю монотерапии ламотриджином, были рандомизированы на плацебо-контролируемый двойной слепой период лечения продолжительностью до 18 мес. Первичной конечной точкой являлось время до вмешательства при эпизоде измененного настроения или до его возникновении, время до прекращения лечения либо из-за возникновения нежелательных реакций, которые были расценены как связанные с биполярным расстройством, либо из-за отсутствия эффективности. Эпизод расстройства настроения включал в себя депрессию, манию, гипоманию или являлся смешанным эпизодом настроения.

В двойном слепом исследовании 1 пациенты получали монотерапию ламотриджином в дозах 50 мг/сут (n=50), 200 мг/сут (n=124), 400 мг/сут (n=47) или плацебо (n=121). Ламотриджин (в группах лечения с дозой 200 и 400 мг/сут) превосходил плацебо по увеличению периода времени до наступления эпизода расстройства настроения. Раздельный анализ групп с дозой 200 и 400 мг/сут не выявил дополнительной пользы от приема более высокой дозы ламотриджина.

В двойном слепом исследовании 2 пациенты получали монотерапию ламотриджином (от 100 до 400 мг/сут, n=59) или плацебо (n=70). Ламотриджин превосходил плацебо по увеличению периода времени до возникновения эпизода расстройства настроения. Средняя доза ламотриджина составляла около 211 мг/сут.

Хотя результаты этих исследования изначально не предполагали раздельной оценки времени до наступления депрессии или мании, объединенный анализ двух исследований выявил статистически значимое преимущество ламотриджина перед плацебо в увеличении периода времени до наступления как депрессии, так и мании, однако результат для депрессии был более значимым.

Показания к применению

Эпилепсия

Дополнительная терапия при следующих типах припадков у пациентов от 2 лет и старше:

— парциальные припадки;

— первично-генерализованные тонико-клонические припадки;

— генерализованные припадки при синдроме Леннокса-Гасто.

Монотерапия (перевод на монотерапию пациентов от 16 лет и старше с парциальными припадками, которые получают лечение карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, примидоном или вальпроатом в качестве единственного противоэпилептического ЛС. Безопасность и эффективность ламотриджина не установлены в качестве начальной монотерапии при переходе на нее с приема других противоэпилептических ЛС, кроме карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона или вальпроата, при переходе на монотерапию с приема одновременно двух или более сопутствующих противоэпилептических ЛС.

Биполярное расстройство

В качестве поддерживающей терапии биполярного расстройства типа I с целью отсрочить наступление эпизодов расстройства настроения (депрессия, мания, гипомания, смешанные эпизоды) у пациентов от 18 лет и старше, получающих стандартную терапию для лечения острых эпизодов расстройства настроения. Эффективность ламотриджина при лечении острых эпизодов расстройства настроения не установлена. При назначении ламотриджина на срок, превышающий 16 нед, следует периодически проводить переоценку пользы долговременной терапии в каждом конкретном случае.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

  • F31 Биполярное аффективное расстройство
  • F31.0 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод гипомании
  • F31.1 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании без психотических симптомов
  • F31.2 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании с психотическими симптомами
  • F31.4 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод тяжелой депрессии без психотических симптомов
  • F31.5 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод тяжелой депрессии с психотическими симптомами
  • F31.6 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод смешанного характера
  • G40 Эпилепсия
  • G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом
  • G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками
  • G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками
  • G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы
  • G40.4 Другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов
  • G40.6 Припадки grand mal неуточненные [с малыми припадками [petit mal] или без них]
  • G40.7 Малые припадки [petit mal] неуточненные без припадков grand mal
  • G40.9 Эпилепсия неуточненная

Противопоказания

Повышенная чувствительность (например, кожная сыпь, ангионевротический отек, острая крапивница, обширный зуд, изъязвление слизистой оболочки) к ламотриджину (см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Как и в случае применения других противоэпилептических ЛС, физиологические изменения, происходящие во время беременности, могут повлиять на концентрацию ламотриджина и/или терапевтический эффект. Поступали сообщения о снижении концентрации ламотриджина во время беременности и восстановлении предродовых концентраций после родов. Для поддержания клинического ответа может потребоваться коррекция дозы.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. В исследованиях на животных ламотриджин оказывал токсическое воздействие на внутриутробное развитие в более низких дозах, чем при клиническом применении. Ламотриджин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

При введении ламотриджина беременным мышам, крысам или кроликам в период органогенеза (пероральные дозы до 125, 25 и 30 мг/кг соответственно) у мышей и крыс наблюдалось снижение массы тела плода и увеличение частоты изменений скелета плода в дозах, которые также были токсичными для самок. Дозы отсутствия эффекта токсичности для эмбрионального развития у мышей, крыс и кроликов (75, 6,25 и 30 мг/кг соответственно) аналогичны (мыши и кролики) или меньше (крысы) дозы ламотриджина для человека 400 мг/сут в расчете на площадь поверхности тела.

В исследовании, в котором беременным крысам вводили ламотриджин (перорально в дозах 5 или 25 мг/кг) в период органогенеза, а потомство оценивали постнатально, у подвергавшегося воздействию потомства при обеих дозах наблюдались поведенческие отклонения. Наименьшая эффективная доза нейротоксического воздействия на внутриутробное развитие (отдаленная нейротоксичность) у крыс была ниже, чем доза ламотриджина для человека 400 мг/сут в расчете на площадь поверхности тела. Материнская токсичность наблюдалась при более высоких испытываемых дозах ламотриджина.

При введении ламотриджина беременным крысам (перорально в дозах 5, 10 или 20 мг/кг) на последних сроках беременности при всех дозах наблюдалась повышенная смертность потомства (включая мертворождение). Наименьшая эффективная доза токсического воздействия для пери-, постнатального развития у крыс ниже, чем доза ламотриджина для человека 400 мг/сут в расчете на площадь поверхности тела. Материнская токсичность наблюдалась при двух самых высоких дозах.

Ламотриджин снижает концентрацию фолатов в организме плода у крыс, что, как известно, связано с неблагоприятными исходами беременности у животных и человека.

Влияние применения ламотриджина на течение родов у человека неизвестно.

Ламотриджин присутствует в молоке кормящих женщин. Данные многочисленных небольших исследований показывают, что концентрация ламотриджина в плазме крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, достигает 50% от концентрации в плазме крови матери. Новорожденные и находящиеся на грудном вскармливании младенцы первого полугодия жизни подвергаются риску в связи с высокой концентрацией ламотриджина в плазме крови, поскольку после родов концентрация ламотриджина в плазме крови и молоке матери может иметь высокие показатели, если во время беременности доза ламотриджина была увеличена, но позже не снижена до дозировок, применяемых до беременности. Воздействие ламотриджина дополнительно увеличивается из-за несформировавшейся способности младенцев к глюкуронизации, необходимой для выведения ЛС. У младенцев, которых кормили грудным молоком матери, принимавшие ламотриджин, были зарегистрированы случаи развития апноэ, сонливости и плохого сосательного рефлекса, связь данных явлений с приемом ламотриджина не установлена. Следует внимательно наблюдать за состоянием младенцев, находящихся на грудном вскармливании, на предмет возникновения нежелательных реакций на ламотриджин. В случае возникновения опасений следует выяснить концентрацию ламотриджина в плазме крови младенца, чтобы исключить токсичность. Грудное вскармливание следует прекратить при наличии признаков токсичности ламотриджина.

Следует соблюдать осторожность при назначении ламотриджина женщинам в период грудного вскармливания.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с частотой реакций в другом клиническом исследовании и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Эпилепсия

Дополнительная терапия у взрослых пациентов с эпилепсией. Наиболее часто наблюдавшимися (≥5% и чаще, чем при применении плацебо) побочными реакциями, связанными с применением ламотриджина в качестве дополнительной терапии у взрослых пациентов, были головокружение, атаксия, сонливость, головная боль, диплопия, нечеткость зрения, тошнота, рвота и кожная сыпь. Головокружение, диплопия, атаксия, нечеткость зрения, тошнота и рвота были дозозависимыми. Головокружение, диплопия, атаксия и нечеткость зрения чаще возникали у пациентов, получавших карбамазепин с ламотриджином, чем у пациентов, получавших другие противоэпилептические ЛС с ламотриджином. Клинические данные свидетельствуют о более высокой частоте возникновения кожной сыпи, включая тяжелую форму, у пациентов, получавших совместно ламотриджин и вальпроат, чем у пациентов, не получавших вальпроат (см. «Меры предосторожности»).

Примерно 11% из 3378 взрослых пациентов, получавших ламотриджин в качестве дополнительной терапии в клинических исследованиях, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций, наиболее частыми из которых были кожная сыпь (3%), головокружение (2,8%) и головная боль (2,5%).

В исследовании зависимости эффекта от дозы у взрослых пациентов частота прекращения приема ламотриджина из-за головокружения, атаксии, диплопии, нечеткости зрения, тошноты и рвоты зависела от дозы ламотриджина.

Монотерапия у взрослых пациентов с эпилепсией. Наиболее часто наблюдавшимися (≥5% и чаще, чем при применении плацебо) побочными реакциями, связанными с применением ламотриджина в виде монотерапии в контролируемом исследовании у взрослых пациентов были рвота, нарушение координации, диспепсия, тошнота, головокружение, ринит, беспокойство, бессонница, инфекции, боль, снижение массы тела, боль в груди и дисменорея. Наиболее часто наблюдаемыми (≥5% и чаще, чем при применении плацебо) побочными реакциями, связанными с применением ламотриджина в период перехода на монотерапию, были головокружение, головная боль, тошнота, астения, нарушение координации, рвота, кожная сыпь, сонливость, диплопия, атаксия, случайные травмы, тремор, нечеткость зрения, бессонница, нистагм, диарея, лимфаденопатия, зуд и синусит.

Примерно 10% из 420 взрослых пациентов, получавших ламотриджин в качестве монотерапии в клинических исследованиях, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций, наиболее частыми из которых были кожная сыпь (4,5%), головная боль (3,1%) и астения (2,4%).

Дополнительная терапия у детей и подростков с эпилепсией. Наиболее часто (≥5% и чаще, чем при применении плацебо) у детей и подростков от 2 до 16 лет наблюдались ассоциированные с применением ламотриджина инфекции, рвота, кожная сыпь, лихорадка, сонливость, случайные травмы, головокружение, диарея, абдоминальная боль (боль в животе), тошнота, атаксия, тремор, астения, бронхит, гриппоподобный синдром и диплопия, которые не отмечались с такой же частотой в контрольной группе.

Из 339 пациентов от 2 до 16 лет с парциальными или генерализованными припадками при синдроме Леннокса-Гасто из-за развития побочных реакций, наиболее частой из которых являлась кожная сыпь, лечение прекратили 4,2% пациентов, принимавших ламотриджин, и 2,9% пациентов, принимавших плацебо.

В другом исследовании примерно 11,5% из 1081 пациента от 2 до 16 лет, получавших ламотриджин в качестве дополнительной терапии в дорегистрационных клинических исследованиях, прекратили лечение из-за развития побочных реакций, наиболее частыми из которых являлись кожная сыпь (4,4%), обострение симптомов (1,7%) и атаксия (0,6%).

Контролируемые клинические исследования дополнительной терапии ламотриджином у взрослых пациентов с эпилепсией. В таблице 3 суммированы данные о побочных реакциях, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с эпилепсией, дополнительно получавших ламотриджин. В этих исследованиях дополнительно к текущей терапии противоэпилептическими ЛС пациенты получали ламотриджин или плацебо.

Таблица 3

Объединенные результаты плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с эпилепсией1,2

Система органов/побочная реакция Частота побочных реакций, %
Пациенты, получавшие дополнительно ламотриджин (n=711) Пациенты, получавшие дополнительно плацебо (n=419)
Со стороны организма в целом
Головная боль 29 19
Гриппоподобный синдром 7 6
Лихорадка 6 4
Абдоминальная боль 5 4
Боль в шее 2 1
Обострение симптомов (обострение судорожных припадков) 2 1
Со стороны ЖКТ
Тошнота 19 10
Рвота 9 4
Диарея 6 4
Диспепсия 5 2
Запор 4 3
Анорексия 2 1
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Артралгия 2 0
Со стороны нервной системы
Головокружение 38 13
Атаксия 22 6
Сонливость 14 7
Нарушение координации 6 2
Бессонница 6 2
Тремор 4 1
Депрессия 4 3
Беспокойство 4 3
Судороги 3 1
Раздражительность 3 2
Нарушение речи 3 0
Нарушение концентрации внимания 2 1
Со стороны органов дыхания
Ринит 14 9
Фарингит 10 9
Усиление кашля 8 6
Со стороны кожи и подкожных тканей
Кожная сыпь 10 5
Зуд 3 2
Со стороны органов чувств
Диплопия 28 7
Нечеткость зрения 16 5
Нарушение зрения 3 1
Со стороны мочеполовой системы (только пациенты женского пола) n=365 n=207
Дисменорея 7 6
Вагинит 4 1
Аменорея 2 1

1 Побочные реакции, наблюдавшиеся не менее чем у 2% пациентов, получавших ламотриджин, и с большей частотой по сравнению с плацебо.

2 Пациенты в этих исследованиях получали от 1 до 3 сопутствующих противоэпилептических ЛС, таких как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или примидон, в дополнение к ламотриджину или плацебо. Пациенты могли сообщать о множественных нежелательных реакциях, возникавших в ходе исследования или при прекращении лечения, таким образом, пациенты могли быть включены более чем в 1 категорию.

В рандомизированном исследовании с параллельными группами, в котором плацебо сравнивали с ламотриджином в дозах 300 и 500 мг/сут, некоторые из наиболее частых нежелательных реакций, связанных с приемом ЛС, были дозозависимыми (табл. 4).

Таблица 4

Дозозависимые побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования дополнительной терапии у взрослых пациентов с эпилепсией

Побочная реакция Частота побочных реакций, %
Плацебо (n=73) Ламотриджин, 300 мг (n=71) Ламотриджин, 500 мг (n=72)
Атаксия 10 10 281,2
Нечеткость зрения 10 11 251,2
Диплопия 8 241 491,2
Головокружение 27 31 541,2
Тошнота 11 18 251
Рвота 4 11 181

1 Значительно больше, чем в группе плацебо (p<0,05).

2 Значительно больше, чем в группе, получавшей ламотриджин 300 мг (p<0,05).

Общий профиль побочных реакций, ассоциированных с применением ламотриджина, был аналогичен у женщин и мужчин и не зависел от возраста. Поскольку в плацебо-контролируемых исследованиях самая большая неевропеоидная расовая подгруппа составляла всего 6% пациентов, получавших ламотриджин, данных для подтверждения предположения о распределении сообщений о побочных реакциях в соответствии с расовой принадлежностью, недостаточно. Как правило, женщины, получавшие в качестве дополнительной терапии ламотриджин или плацебо, чаще сообщали о возникновении побочных реакций, чем мужчины. Единственной побочной реакцией, связанной с применением ламотриджина, сообщения о которой от женщин поступали более чем на 10% чаще, чем от мужчин (без соответствующего разделения по половому признаку в группе плацебо), было головокружение (различие 16,5%). Частота прекращения приема ламотриджина в связи с возникновением индивидуальных (отдельных) побочных реакций у женщин и мужчин различалась незначительно.

Контролируемое исследование монотерапии у взрослых пациентов с парциальными припадками. В таблице 5 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в двойном слепом исследовании у пациентов с эпилепсией, получавших монотерапию ламотриджином после отмены сопутствующего карбамазепина или фенитоина, и не наблюдавшиеся с такой же частотой в контрольной группе.

Таблица 5

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе контролируемого исследования монотерапии у взрослых пациентов с парциальными припадками1,2

Система органов/побочная реакция Частота побочных реакций, %
Ламотриджин3в качестве монотерапии (n=43) Монотерапия низкими дозами вальпроата4 (n=44)
Со стороны организма в целом
Боль 5 0
Инфекции 5 2
Боль в груди 5 2
Со стороны ЖКТ
Рвота 9 0
Диспепсия 7 2
Тошнота 7 2
Со стороны обмена веществ и питания
Снижение массы тела 5 2
Со стороны нервной системы
Нарушение координации 7 0
Головокружение 7 0
Беспокойство 5 0
Бессонница 5 2
Со стороны органов дыхания
Ринит 7 2
Со стороны мочеполовой системы (только пациенты женского пола) n=21 n=28
Дисменорея 5 0

1 Побочные реакции, наблюдавшиеся по крайней мере у 5% пациентов, получавших ламотриджин, и с большей частотой, чем у получавших вальпроат.

2 Пациенты в данном исследовании были переведены на монотерапию ламотриджином или вальпроатом с дополнительной терапии карбамазепином или фенитоином. Пациенты могли сообщать о множественных нежелательных реакциях, возникавших в ходе исследования, и таким образом включены более чем в 1 категорию.

3 До 500 мг/сут.

4 1000 мг/сут.

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся с частотой более 2 и менее 5% у пациентов, получавших ламотриджин, и чаще, чем при приеме плацебо.

Со стороны организма в целом: астения, лихорадка.

Со стороны ЖКТ: анорексия, сухость во рту, ректальное кровотечение, пептическая язва.

Со стороны обмена веществ и питания: периферические отеки.

Со стороны нервной системы: амнезия, атаксия, депрессия, гипестезия, повышение либидо, снижение рефлексов/повышение рефлексов, нистагм, раздражительность, суицидальные мысли.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, бронхит, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: контактный дерматит, сухость кожи, повышенная потливость.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения.

Побочные реакции в контролируемых исследованиях по дополнительной терапии у детей и подростков с эпилепсией. В таблице 6 суммированы данные о побочных реакциях, наблюдавшихся у 339 детей и подростков с парциальными или генерализованными припадками при синдроме Леннокса-Гасто, получавших ламотриджин в дозе до 15 мг/кг/сут или максимально 750 мг/сут.

Таблица 6

Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых дополнительных исследованиях у детей и подростков с эпилепсией1

Система органов/побочная реакция Частота побочных реакций, %
Ламотриджин (n=168) Плацебо (n=171)
Со стороны организма в целом
Инфекции 20 17
Лихорадка 15 14
Случайные травмы 14 12
Абдоминальная боль 10 5
Астения 8 4
Гриппоподобный синдром 7 6
Боль 5 4
Отек лица 2 1
Фоточувствительность 2 0
Со стороны ССС
Кровотечение (геморрагия) 2 1
Со стороны ЖКТ
Рвота 20 16
Диарея 11 9
Тошнота 10 2
Запор 4 2
Диспепсия 2 1
Со стороны крови и лимфатической системы
Лимфаденопатия 2 1
Со стороны обмена веществ и питания
Отеки 2 0
Со стороны нервной системы
Сонливость 17 15
Головокружение 14 4
Атаксия 11 3
Тремор 10 1
Эмоциональная неустойчивость 4 2
Нарушение походки 4 2
Нарушения умственной деятельности 3 2
Судороги 2 1
Повышенная возбудимость 2 1
Вертиго 2 1
Со стороны органов дыхания
Фарингит 14 11
Бронхит 7 5
Усиление кашля 7 6
Синусит 2 1
Бронхоспазм 2 1
Со стороны кожи
Кожная сыпь 14 12
Экзема 2 1
Зуд 2 1
Со стороны органов чувств
Диплопия 5 1
Нечеткость зрения 4 1
Нарушение зрения 2 0
Со стороны мочеполовой системы (пациенты женского и мужского пола)
Инфекции мочевыводящих путей 3 0

1 Побочные реакции, наблюдавшиеся по крайней мере у 2% пациентов, получавших ламотриджин, и чаще, чем при приеме плацебо.

Биполярное расстройство

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе 2 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 18 мес в связи с применением ламотриджина в качестве монотерапии (от 100 до 400 мг/сут) у взрослых пациентов (18 лет и старше) с биполярным расстройством, приведены в таблице 7. Побочные реакции, которые наблюдались по крайней мере у 5% пациентов и чаще на этапе повышения дозы ламотриджина в этих исследованиях (когда пациенты могли принимать сопутствующие ЛС), по сравнению с периодом монотерапии, были головная боль (25%), кожная сыпь (11%), головокружение (10%), диарея (8%), нарушение сна (6%) и зуд (6%).

На этапе монотерапии в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 18 мес 13% из 227 пациентов, получавших ламотриджин (от 100 до 400 мг/сут), 16% из 190 пациентов, получавших плацебо, и 23% из 166 пациентов, получавших литий, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций, наиболее частыми из которые были кожная сыпь (3%) и мания/гипомания/смешанные эпизоды измененного настроения (2%). Приблизительно 16% из 2401 пациента, принимавшего ламотриджин (от 50 до 500 мг/сут) для лечения биполярного расстройства в дорегистрационных исследованиях, прекратили терапию из-за возникновения побочных реакций, чаще всего из-за кожной сыпи (5%) и мании/гипомании/смешанных эпизодов измененного настроения (2%).

Общий профиль нежелательных реакций на ламотриджин был схож у женщин и мужчин, молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, а также у представителей разных расовых групп.

Таблица 7

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе 2 плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с биполярным расстройством типа I1,2

Система органов/побочная реакция Частота побочных реакций, %
Ламотриджин (n=227) Плацебо (n=190)
Со стороны организма в целом
Боль в спине 8 6
Усталость 8 5
Абдоминальная боль 6 3
Со стороны ЖКТ
Тошнота 14 11
Запор 5 2
Рвота 5 2
Со стороны нервной системы
Бессонница 10 6
Сонливость 9 7
Ксеростомия (сухость во рту) 6 4
Со стороны дыхательной системы
Ринит 7 4
Обострение кашля 5 3
Фарингит 5 4
Со стороны кожи
Кожная сыпь (легкая форма)3 7 5

1 Побочные реакции, наблюдавшиеся не менее чем у 5% пациентов, получавших ламотриджин, и чаще, чем при приеме плацебо.

2 Пациенты в этих исследованиях были переведены на монотерапию ламотриджином (от 100 до 400 мг/сут) или плацебо после дополнительной терапии другими психотропными ЛС. Пациенты могли сообщать о множественных нежелательных реакциях, возникавших в ходе исследования и таким образом включены более чем в 1 категорию.

3 В общих клинических исследованиях биполярных и других аффективных расстройств частота возникновения тяжелой формы кожной сыпи составляла 0,08% (1 из 1233) у взрослых пациентов, получавших ламотриджин в качестве начальной монотерапии, и 0,13% (2 из 1538) у взрослых пациентов, получавших ламотриджин в качестве дополнительной терапии (см. «Меры предосторожности»).

Другие реакции, которые наблюдались у 5% или более пациентов, но в равной степени или чаще в группе плацебо, включали головокружение, манию, головную боль, инфекции, грипп, боль, случайные травмы, диарею и диспепсию.

С частотой более 1 и менее 5% у пациентов, получавших ламотриджин, и чаще, чем при приеме плацебо, отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны организма в целом: лихорадка, боль в шее.

Со стороны ССС: мигрень.

Со стороны ЖКТ: метеоризм.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение массы тела, отеки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: амнезия, депрессия, возбуждение, эмоциональная неустойчивость (лабильность), диспраксия, расстройства мышления, нарушения сна, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: синусит.

Со стороны мочеполовой системы: частое мочеиспускание.

Побочные реакции, возникавшие после резкой отмены приема ламотриджина. В 2 исследованиях поддерживающей терапии не отмечалось увеличения частоты, тяжести или типа побочных реакций у пациентов с биполярным расстройством после резкой отмены приема ламотриджина. В клинических исследованиях у пациентов с биполярным расстройством у 2 пациентов наблюдались судорожные припадки вскоре после резкой отмены приема ламотриджина. Однако наличие отягощающих факторов также могло способствовать возникновению судорожных припадков у этих пациентов с биполярным расстройством (см. «Меры предосторожности»).

Мания/гипомания/смешанные эпизоды измененного настроения. В ходе двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований биполярного расстройства типа I, в которых пациенты были переведены на монотерапию ламотриджином (от 100 до 400 мг/сут) после приема других психотропных ЛС и наблюдались в течение 18 мес, частота маниакальных, гипоманиакальных или смешанных эпизодов измененного настроения, зарегистрированных в качестве побочных реакций, составила 5% для пациентов, получавших ламотриджин (n=227), 4% для пациентов, получавших литий (n=166), и 7% для пациентов, получавших плацебо (n=190). Во всех контролируемых исследованиях биполярного расстройства суммарно побочные реакции мании (включая гипоманию и смешанные эпизоды измененного настроения) были зарегистрированы у 5% пациентов, получавших ламотриджин (n=956), 3% пациентов, получавших литий (n=280), и 4% пациентов, получавших плацебо (n=803).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся во всех клинических исследованиях

Полные данные о побочных реакциях, возникавших в ходе всех клинических исследований, только некоторые из которых были плацебо-контролируемыми, собраны по 6694 пациентам, получавшим ламотриджин.

В ходе этих исследований все побочные реакции регистрировались клиническими исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. Для достоверной оценки доли лиц с побочными реакциями схожего типа эти реакции были сгруппированы в соответствии с модифицированной терминологией словаря COSTART. Представленная частота побочных реакций отражает долю от 6694 пациентов, получавших ламотриджин, которые испытали событие указанного типа по крайней мере 1 раз во время его приема. Включены все зарегистрированные побочные реакции, за исключением уже перечисленных в вышеприведенных таблицах или упоминавшихся в других разделах, приведенных в слишком общих неинформативных формулировках и обоснованно не связанных с применением ламотриджина.

Побочные реакции приведены ниже по категориям систем органов и перечислены в порядке уменьшения частоты их встречаемости, используя следующие определения: часто (побочные реакции наблюдаются у не менее 1/100 пациентов); нечасто (побочные реакции наблюдаются у менее 1/100 до не менее 1/1000 пациентов); редко (нежелательные реакции наблюдаются у менее 1/1000 пациентов).

Со стороны организма в целом: нечасто — аллергические реакции, озноб, общее недомогание.

Со стороны ССС: нечасто — приливы крови к лицу, приливы жара (климактерический синдром), гипертония, ощущение сердцебиения, постуральная гипотензия, обморок, тахикардия, вазодилатация.

Со стороны кожи: нечасто — акне, алопеция, гирсутизм (избыточное оволосение у женщин), макулопапулезная сыпь, изменение или потеря цвета кожи, крапивница; редко — ангионевротический отек, эритема, эксфолиативный дерматит, грибковый дерматит, опоясывающий герпес, лейкодерма, мультиформная эритема, петехиальная сыпь, пустулезная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, везикулезно-буллезная сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — дисфагия, отрыжка, гастрит, гингивит, повышенный аппетит, повышенное слюноотделение, отклонения в функциональных печеночных пробах, язвенный стоматит; редко — желудочно-кишечное кровотечение, глоссит, кровоточивость десен, гиперплазия десен, гематемезис (кровавая рвота), геморрагический колит, гепатит, мелена, язва желудка, стоматит, отек языка.

Со стороны эндокринной системы: редко — зоб, гипотиреоз.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — экхимоз (подкожное кровоизлияние), лейкопения; редко — анемия, эозинофилия, снижение фибрина, снижение фибриногена, железодефицитная анемия, лейкоцитоз, лимфоцитоз, макроцитарная анемия, петехия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — повышение уровня АСТ; редко — непереносимость алкоголя, повышение уровня ЩФ, АЛТ, билирубинемия, общие отеки, повышение ГГТП, гипергликемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артрит, судороги ног, миастения, подергивания (судорожные движения); редко — бурсит, атрофия мышц, патологические переломы, контрактура сухожилий.

Со стороны нервной системы: часто — спутанность сознания, парестезия; нечасто — акатизия, апатия, афазия, угнетение ЦНС, деперсонализация, дизартрия, дискинезия, эйфория, галлюцинации, проявление враждебности, гиперкинезия, гипертония, снижение либидо, расстройства памяти, скачкообразное мышление, двигательные расстройства, миоклонические судороги (миоклония), панические атаки, параноидальные реакции, расстройство личности (психопатия), психоз, нарушения сна, ступор, суицидальные мысли; редко — хореоатетоз, делирий, бред (бредовые идеи), дисфория, дистония, экстрапирамидный синдром, обморок (потеря сознания), большие судорожные припадки, гемиплегия, гипералгезия, гиперестезия, гипокинезия, гипотония, маниакально-депрессивные реакции, мышечные спазмы, невралгия, невроз, паралич, периферический неврит.

Со стороны органов дыхания: нечасто — зевота; редко — икота, гипервентиляция легких.

Со стороны органов чувств: часто — амблиопия; нечасто — нарушение аккомодации, конъюнктивит, сухость глаз, боль в ушах, светобоязнь, дисгевзия (извращение вкуса), шум в ушах; редко — глухота (тугоухость), нарушение слезоотделения, осциллопсия, паросмия, птоз, косоглазие, потеря вкуса, увеит, дефекты поля зрения.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — нарушение эякуляции, гематурия, импотенция, меноррагия, полиурия, недержание мочи; редко — острая почечная недостаточность, аноргазмия, абсцесс молочной железы, неоплазия молочной железы, повышение креатинина, цистит, дизурия, эпидидимит, выделения из молочных желез, почечная недостаточность, боль в почках, никтурия, задержка мочеиспускания, неотложные позывы к мочеиспусканию.

Результаты пострегистрационного наблюдения

В ходе применения ламотриджина в пострегистрационный период были выявлены следующие побочные реакции (не перечисленные выше в клинических исследованиях или других информационных разделах). Поскольку эти данные получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ламотриджина.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, не связанная с нарушениями гиперчувствительности.

Со стороны ЖКТ: эзофагит.

Со стороны гепатобилиарного тракта и поджелудочной железы: панкреатит.

Со стороны иммунной системы: волчаночноподобный синдром, васкулит.

Со стороны нижних дыхательных путей: апноэ.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: рабдомиолиз наблюдался у пациентов с реакциями гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: агрессия, обострение симптомов Паркинсона у пациентов с уже существующей болезнью Паркинсона, тики.

Нелокализованные: прогрессирующая иммуносупрессия.

Взаимодействие

Фармакокинетические данные по лекарственному взаимодействию

На кажущийся клиренс ламотриджина влияет совместное применение некоторых ЛС (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Данные о ФКВ ламотриджина и других ЛС представлены в таблице 8.

Таблица 8

Обобщенные данные о взаимодействии других ЛС и ламотриджина

ЛС или группа ЛС Концентрация ЛС в плазме крови при совместном приеме с ламотриджином1 Концентрация ламотриджина в плазме крови при совместном применении другого ЛС2
Пероральные контрацептивы (например, этинилэстрадиол + левоноргестрел)3 4
Арипипразол Не оценивалось 5
Атазанавир + ритонавир — 6
Бупропион Не оценивалось
Карбамазепин
Карбамазепина эпоксид7 ? ?
Фелбамат Не оценивалось
Габапентин Не оценивалось
Леветирацетам
Литий Не оценивалось
Лопинавир + ритонавир 5
Оланзапин 5
Окскарбазепин
Метаболит 10-моногидроксиокскарбазепин8 ?
Фенобарбитал/примидон
Фенитоин
Прегабалин
Рифампицин Не оценивалось
Рисперидон Не оценивалось
9-Гидроксирисперидон9 ?
Топирамат 10
Вальпроат
Вальпроат + фенитоин и/или карбамазепин Не оценивалось
Зонисамид Не оценивалось

1 По данным дополнительных клинических исследований и исследований с участием добровольцев.

2 Совокупный эффект оценивался путем сравнения средних значений клиренса, полученных в ходе дополнительных клинических исследований и исследований с участием добровольцев.

3 Влияние других гормональных контрацептивов или ЗГТ на фармакокинетику ламотриджина в клинических исследованиях систематически не оценивалось, хотя эффект может быть аналогичен наблюдаемому при применении комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел.

4 Незначительное снижение концентрации левоноргестрела.

5 Незначительное снижение, клинически значимого эффекта не ожидается.

6 По сравнению с показателями групп исторического контроля.

7 Не назначается, но является активным метаболитом карбамазепина.

8 Не назначается, но является активным метаболитом окскарбазепина.

9 Не назначается, но является активным метаболитом рисперидона.

10 Незначительное увеличение, клинически значимого эффекта не ожидается.

Условные обозначения: ↔ — отсутствие значительного эффекта, ↓ — снижение концентрации, ↑ — увеличение концентрации, ? — противоречивые данные.

Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы. У 16 женщин-добровольцев прием пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, повышал кажущийся клиренс ламотриджина (300 мг/сут) примерно в 2 раза со средним снижением AUC на 52% и Cmax на 39%. В данном исследовании концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно повышалась и была в среднем примерно в 2 раза выше в конце недели приема неактивного гормонального препарата по сравнению с таковой в конце активного гормонального цикла.

Постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина в плазме крови (приблизительно 2-кратное увеличение) происходило в течение недели без таблеток у женщин, которые не принимали также ЛС, повышающие клиренс ламотриджина (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон или другие ЛС, такие как рифампицин и ингибиторы протеазы лопинавир + ритонавир и атазанавир + ритонавир, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина). Повышение концентрации ламотриджина в плазме крови будет более значительным, если дозу ламотриджина увеличить за несколько дней до или в течение недели без таблеток. Повышение концентрации ламотриджина в плазме крови может привести к возникновению дозозависимых побочных реакций.

В том же исследовании совместное применение ламотриджина (300 мг/сут) у 16 женщин-добровольцев не повлияло на фармакокинетику этинилэстрадиола в комбинированном пероральном контрацептивном ЛС. Наблюдалось среднее снижение AUC и Cmax на 19 и 12% соответственно. Измерение уровня прогестерона в сыворотке крови показало, что ни у одного из 16 добровольцев не было гормональных признаков овуляции, хотя измерение уровня ФСГ, ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови указывало на некоторую потерю подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси.

Эффекты доз ламотриджина, отличных от 300 мг/сут, в контролируемых клинических исследованиях систематически не оценивались.

Клиническое значение наблюдаемых гормональных изменений на овуляторную активность неизвестно. Однако нельзя исключить возможность снижения контрацептивной эффективности у некоторых пациентов. Поэтому пациентки должны быть проинструктированы о необходимости незамедлительно сообщать лечащему врачу об изменениях в менструальном цикле (например, о прорывных кровотечениях).

Для женщин, принимающих эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, может потребоваться коррекция дозы ламотриджина.

Другие гормональные контрацептивы или ЗГТ. Влияние других гормональных контрацептивов или ЗГТ на фармакокинетику ламотриджина систематически не оценивалось. Сообщалось, что этинилэстрадиол, а не прогестагены, увеличивал клиренс ламотриджина в 2 раза, а таблетки, содержащие только прогестины, не влияли на концентрацию ламотриджина в плазме крови. Поэтому коррекция дозы ламотриджина в присутствии только прогестагенов, скорее всего, не потребуется.

Арипипразол. У 18 пациентов с биполярным расстройством со схемой регулярного приема ламотриджина в дозе от 100 до 400 мг/сут AUC и Cmax ламотриджина были снижены примерно на 10% у пациентов, которые получали арипипразол от 10 до 30 мг/сут в течение 7 дней, а затем 30 мг/сут в течение дополнительных 7 дней. Такое снижение экспозиции ламотриджина не считается клинически значимым.

Комбинация атазанавир + ритонавир. В исследовании с участием здоровых добровольцев суточные дозы комбинации атазанавир + ритонавир (300 мг/100 мг) снижали AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (однократная доза 100 мг) в среднем на 32 и 6% соответственно и сокращали T1/2 на 27%. При совместном применении комбинации атазанавир + ритонавир (300 мг/100 мг) соотношение метаболитов к ламотриджину увеличивалось с 0,45 до 0,71, что соответствует индукции глюкуронизации. Фармакокинетика комбинации атазанавир + ритонавир в присутствии сопутствующего ламотриджина была аналогична таковой в отсутствие ламотриджина в группах исторического контроля.

Бупропион. Фармакокинетика при приеме однократной дозы ламотриджина 100 мг у здоровых добровольцев (n=12), получавших бупропион в лекарственной форме с замедленным высвобождением (150 мг 2 раза в день) в течение 11 дней до приема ламотриджина, не изменялась.

Карбамазепин. Прием ламотриджина не оказывает заметного влияния на Css карбамазепина в плазме крови. Ограниченные клинические данные свидетельствуют о более высокой частоте возникновения головокружения, диплопии, атаксии и нечеткости зрения у пациентов, получающих совместно карбамазепин и ламотриджин, чем у пациентов, получающих другие противоэпилептические ЛС с ламотриджином. Механизм этого взаимодействия не совсем ясен. Влияние ламотриджина на концентрацию карбамазепина эпоксида в плазме крови не выяснено. У небольшой группы пациентов (n=7), принимавших участие в плацебо-контролируемом исследовании, прием ламотриджина не влиял на концентрацию карбамазепина эпоксида в плазме крови, но в небольшом неконтролируемом исследовании (n=9) концентрация карбамазепина эпоксида повышалась.

Сопутствующее применение карбамазепина снижает Css ламотриджина примерно на 40%.

Фелбамат. В исследовании с участием 21 здорового добровольца совместное применение фелбамата (1200 мг 2 раза в день) с ламотриджином (100 мг 2 раза в день в течение 10 дней) не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Ингибиторы фолатов. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, что следует учитывать при назначении других ЛС, ингибирующих метаболизм фолатов.

Габапентин. На основании ретроспективного анализа концентрации в плазме крови у 34 пациентов, получавших ламотриджин как с габапентином, так и без него, габапентин, по-видимому, не изменяет кажущийся клиренс ламотриджина.

Леветирацетам. Потенциальное лекарственное взаимодействие леветирацетама и ламотриджина оценивалось в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований исходя из показателей концентрации обоих ЛС в плазме крови. Согласно полученным данным, ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.

Литийсодержащие ЛС. Фармакокинетика лития не изменялась у здоровых добровольцев (n=20) при совместном применении с ламотриджином (100 мг/сут) в течение 6 дней.

Комбинация лопинавир + ритонавир. У 18 здоровых добровольцев добавление лопинавира (400 мг 2 раза в день) и ритонавира (100 мг 2 раза в день) снижало AUC, Cmax и T1/2 ламотриджина приблизительно на 50–55,4%. Фармакокинетика лопинавира и ритонавира не изменялась при сопутствующем применении ламотриджина по сравнению с таковой в группах исторического контроля.

Оланзапин. AUC и Cmax оланзапина были сходными после его совместного применения (15 мг 1 раз в день) с ламотриджином (200 мг 1 раз в день) у здоровых мужчин-добровольцев (n=16) по сравнению с AUC и Cmax у здоровых мужчин-добровольцев, получавших только оланзапин (n=16).

В том же исследовании AUC и Cmax ламотриджина снижались в среднем на 24 и 20% соответственно после добавления оланзапина к ламотриджину у здоровых мужчин-добровольцев по сравнению с монотерапией ламотриджином. Ожидается, что такое снижение концентрации ламотриджина в плазме крови не будет иметь клинического значения.

Окскарбазепин. AUC и Cmax окскарбазепина и его активного метаболита 10-моногидроксиокскарбазепина после совместного применения окскарбазепина (600 мг 2 раза в день) и ламотриджина (200 мг 1 раз в день) у здоровых мужчин-добровольцев (n=13) не отличались существенно от таковых у здоровых мужчин-добровольцев, получавших только окскарбазепин (n=13).

В том же исследовании AUC и Cmax ламотриджина после сопутствующего применения окскарбазепина (600 мг 2 раза в день) у здоровых мужчин-добровольцев были сходными с таковыми у тех, кто получал только ламотриджин. Ограниченные клинические данные свидетельствуют о более высокой частоте возникновения головной боли, головокружения, тошноты и сонливости при одновременном применении ламотриджина и окскарбазепина по сравнению с применением только ламотриджина или только окскарбазепина.

Фенобарбитал, примидон. Совместное применение фенобарбитала или примидона снижает Css ламотриджина в плазме крови приблизительно на 40%.

Фенитоин. Прием ламотриджина не оказывает заметного влияния на Css фенитоина в плазме крови у пациентов с эпилепсией. Css ламотриджина в плазме крови снижается приблизительно на 40% при совместном применении фенитоина.

Прегабалин. Одновременное применение прегабалина (200 мг 3 раза в день) не влияет на Css ламотриджина в плазме крови. ФКВ между ламотриджином и прегабалином отсутствует.

Рифампицин. У 10 мужчин-добровольцев прием рифампицина (600 мг/сут в течение 5 дней) увеличил кажущийся клиренс ламотриджина после приема однократной дозы 25 мг приблизительно в 2 раза (AUC уменьшалась приблизительно на 40%).

Рисперидон. В исследовании с участием 14 здоровых добровольцев многократный прием ламотриджина в дозе 400 мг ежедневно не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы рисперидона 2 мг и его активного метаболита 9-гидроксирисперидона. После одновременного применения рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина у 12 из 14 добровольцев отмечалась сонливость по сравнению с 1 из 20 добровольцев, принимавших только рисперидон, и ни у одного добровольца, принимавшего только ламотриджин.

Топирамат. Прием топирамата не приводит к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Ламотриджин повышает концентрацию топирамата на 15%.

Вальпроат. При назначении ламотриджина здоровым добровольцам (n=18), принимавшим вальпроат, Cmin вальпроата в плазме крови в равновесном состоянии снижалась в среднем на 25% в течение 3 нед, а затем стабилизировалась. Однако в контролируемых клинических исследованиях добавление ламотриджина к проводимой терапии не вызывало изменения концентрации вальпроата в плазме крови ни у взрослых, ни у детей.

Добавление вальпроата повышало Сss ламотриджина у здоровых добровольцев чуть более чем в 2 раза. В одном исследовании максимальное ингибирование клиренса ламотриджина было достигнуто при дозах вальпроата от 250 до 500 мг/сут и не увеличивалось при дальнейшем повышении дозы вальпроата.

Зонисамид. В исследовании с участием 18 пациентов с эпилепсией одновременное применение зонисамида (200–400 мг/сут) и ламотриджина (150–500 мг/сут в течение 35 дней) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Известные индукторы или ингибиторы глюкуронизации. ЛС, кроме перечисленных выше, не подвергались систематической оценке в комбинации с ламотриджином. Поскольку ламотриджин метаболизируется преимущественно путем конъюгации глюкуроновой кислоты, ЛС, которые индуцируют или ингибируют глюкуронизацию, могут повлиять на кажущийся клиренс ламотриджина и может потребоваться коррекция дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.

Другие ЛС. Ламотриджин является ингибитором почечной канальцевой секреции, опосредованной OCT2. Оценка in vitro ингибирующего действия ламотриджина на OCT2 показала, что ламотриджин, но не метаболит N-2-глюкуронид, в потенциально клинически значимых концентрациях является ингибитором OCT2, со значением IC50 53,8 мкмоль/л. Это может привести к увеличению концентрации в плазме крови некоторых ЛС, которые в значительной степени экскретируются этим путем. Совместное применение ламотриджина и субстратов OCT2 с узким терапевтическим индексом (например, дофетилид) не рекомендуется.

Результаты экспериментов in vitro показывают, что маловероятно снижение клиренса ламотриджина при одновременном применении с амитриптилином, клоназепамом, клозапином, флуоксетином, галоперидолом, лоразепамом, фенелзином, сертралином или тразодоном.

Результаты экспериментов in vitro свидетельствуют о том, что ламотриджин не снижает клиренс ЛС, элиминируемых преимущественно CYP2D6.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о случаях передозировки ламотриджина в дозах до 15 г, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Передозировка приводила к атаксии, нистагму, судорогам (включая тонико-клонические судороги), снижению уровня сознания, коме и задержке внутрижелудочковой проводимости.

Лечение: специфического антидота не существует. При подозрении на передозировку ламотриджина рекомендуется госпитализация пациента. Показана общая поддерживающая терапия, включая частый мониторинг жизненно важных показателей и тщательное наблюдение за состоянием пациента. При наличии показаний следует индуцировать рвоту, необходимо принять обычные меры предосторожности для защиты дыхательных путей. Следует иметь в виду, что ламотриджин в лекарственной форме с немедленным высвобождением быстро всасывается. Неясно, является ли гемодиализ эффективным средством выведения ламотриджина из крови. У 6 пациентов с почечной недостаточностью около 20% ламотриджина удалялось путем гемодиализа в течение 4-часового сеанса.

Способ применения и дозы

Перорально, режим дозирования и продолжительность применения зависят от показания и клинического состояния пациента и устанавливаются врачом.

Меры предосторожности

Тяжелые формы кожной сыпи

Дети. Частота возникновения тяжелой формы кожной сыпи, связанной с госпитализацией и прекращением приема ламотриджина в проспективно наблюдаемой когорте педиатрических пациентов (от 2 до 16 лет) с эпилепсией, получавших дополнительную терапию, составила приблизительно 0,8% (16 из 1983 пациентов). При оценке 14 из этих случаев тремя экспертами-дерматологами возникли значительные разногласия относительно правильности их классификации. Например, один дерматолог не отнес ни один из случаев к синдрому Стивенса-Джонсона, другой поставил этот диагноз в 7 из 14 случаев. В этой когорте из 1983 пациентов был зарегистрирован 1 случай с летальным исходом, ассоциированный с возникновением кожной сыпи. Кроме того, в американском и зарубежном пострегистрационном опыте применения ламотриджина наблюдались редкие случаи развития токсического эпидермального некролиза с необратимыми последствиями и/или летальным исходом или без них.

Имеются данные, доказывающие, что включение вальпроата в схему лечения несколькими ЛС повышает риск развития тяжелой, потенциально опасной для жизни формы кожной сыпи у педиатрических пациентов. У детей, одновременно принимавших вальпроат, в 1,2% (6 из 482) случаев наблюдалась тяжелая форма кожной сыпи по сравнению с 0,6% (6 из 952) пациентов, не принимавших вальпроат.

Взрослые. Тяжелая форма кожной сыпи, связанная с госпитализацией и прекращением приема ламотриджина, возникала у 0,3% (11 из 3348) взрослых пациентов, получавших ламотриджин в дорегистрационных клинических исследованиях эпилепсии. В клинических исследованиях биполярных и других аффективных расстройств частота возникновения тяжелой формы кожной сыпи составляла 0,08% (1 из 1233) у взрослых пациентов, получавших ламотриджин в качестве начальной монотерапии, и 0,13% (2 из 1538) у взрослых пациентов, получавших ламотриджин в качестве дополнительной терапии. Смертельных случаев среди этих пациентов не зарегистрировано. Однако в мировом пострегистрационном опыте применения ламотриджина сообщалось о редких случаях с летальным исходом, ассоциированных с возникновением кожной сыпи, но их количество слишком мало, чтобы точно оценить частоту.

Среди кожных высыпаний, приводивших к госпитализации, отмечались синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек и высыпания, связанные с синдромом лекарственной гиперчувствительности.

Имеются данные, доказывающие, что включение вальпроата в схему лечения несколькими ЛС повышает риск развития тяжелой, потенциально опасной для жизни формы кожной сыпи у взрослых пациентов. В частности, из 584 пациентов, принимавших ламотриджин в комбинации с вальпроатом в клинических исследованиях эпилепсии, 6 пациентов (1%) были госпитализированы в связи с возникновением кожной сыпи, в отличие от 4 (0,16%) госпитализированных из 2398 пациентов и добровольцев, принимавших ламотриджин в качестве монотерапии (без вальпроата).

Пациенты с аллергическими реакциями или кожной сыпью на другие противоэпилептические ЛС в анамнезе. Риск возникновения незначительных кожных высыпаний (легкая форма кожной сыпи) повышается при превышении рекомендуемой начальной дозы и/или предписанных темпов увеличения дозы ламотриджина, а также у пациентов с аллергическими реакциями или кожной сыпью на другие противоэпилептические ЛС в анамнезе.

Синдромом лекарственной гиперчувствительности и полиорганная недостаточность

При приеме ламотриджина наблюдался синдром лекарственной гиперчувствительности, также известный как лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Некоторые из этих реакций были жизнеугрожающими или с летальным исходом. DRESS-синдром чаще всего проявляется лихорадкой, кожной сыпью и/или лимфаденопатией в сочетании с поражением других систем органов, такими как гепатит, нефрит, гематологические нарушения, миокардит или миозит, иногда напоминающие острую вирусную инфекцию. Часто присутствует эозинофилия. Выраженность этого заболевания различна, и в него могут быть вовлечены другие, не упомянутые ранее, системы органов.

Летальные исходы, связанные с острой полиорганной недостаточностью и печеночной недостаточностью различной степени тяжести, были зарегистрированы у 2 из 3796 взрослых пациентов и 4 из 2435 педиатрических пациентов, получавших ламотриджин в клинических исследованиях эпилепсии. Также сообщалось о редких случаях летального исхода от полиорганной недостаточности в пострегистрационный период применении ламотриджина.

При применении ламотриджина также сообщалось о случаях возникновения только печеночной недостаточности — без кожной сыпи или поражения других органов.

Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться даже при отсутствии кожной сыпи. Следует провести немедленное обследование пациента, если присутствуют такие признаки или симптомы. Если установить альтернативную этиологию признаков или симптомов невозможно, прием ламотриджина следует отменить.

Перед началом терапии ламотриджином пациентов следует информировать о том, что возникновение кожной сыпи или появление других признаков или симптомов гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут являться предвестниками серьезного заболевания и о них следует немедленно сообщать лечащему врачу.

Дискразия крови

Имеются сообщения о случаях развития дискразии крови, которые могли или не могли быть связаны с DRESS-синдромом. К ним относятся нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения и, в редких случаях, апластическая анемия и истинная эритроцитарная аплазия.

Суицидальные мысли или поведение

Противоэпилептические ЛС, включая ламотриджин, повышают риск возникновения суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти ЛС по любым показаниям. Пациенты, получающие терапию любым противоэпилептическим ЛС по любому показанию, должны наблюдаться на предмет появления или обострения депрессии, суицидальных мыслей или поведения и/или любых необычных изменений настроения или поведения.

Объединенный анализ 199 плацебо-контролируемых клинических исследований (монотерапия и дополнительная терапия) 11 различных противоэпилептических ЛС показал, что у пациентов, рандомизированных для приема одного из противоэпилептических ЛС, риск возникновения суицидальных мыслей или поведения был примерно в 2 раза выше (скорректированный ОР 1,8; 95% ДИ: 1,2; 2,7) по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо. В этих исследованиях со средней продолжительностью лечения 12 нед предполагаемая частота суицидального поведения или мыслей среди 27863 пациентов, получавших противоэпилептические ЛС, составила 0,43% по сравнению с 0,24% среди 16029 пациентов, получавших плацебо, что представляет собой увеличение приблизительно на 1 случай появления суицидальных мыслей или поведения на каждые 530 пациентов, получавших лечение. В ходе исследований было зарегистрировано 4 случая самоубийства среди пациентов, получавших противоэпилептические ЛС, и ни одного у пациентов, получавших плацебо, но количество случаев слишком мало, чтобы можно было сделать вывод о влиянии приема противоэпилептических ЛС на самоубийство.

Повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или поведения при терапии противоэпилептическими ЛС наблюдался уже через 1 нед после начала лечения и сохранялся в течение всего оцениваемого периода лечения. Поскольку продолжительность большинства исследований, включенных в анализ, не превышала 24 нед, не представляется возможным оценить риск возникновения суицидальных мыслей или поведения после 24 нед.

Согласно анализу данных, риски возникновения суицидальных мыслей или поведения в целом были идентичны для ЛС, применяемых в исследованиях. Обнаружение повышенного риска при применении противоэпилептических ЛС с различным механизмом действия и по целому ряду показаний позволяет предположить, что этот риск распространяется на все противоэпилептические ЛС, применяемые по любому показанию. В проанализированных клинических исследованиях риск существенно не варьировал по возрасту (от 5 до 100 лет).

ОР возникновения суицидальных мыслей или поведения был выше в клинических исследованиях по эпилепсии, чем в клинических исследованиях по психическим или другим расстройствам, но разница в абсолютном риске была одинаковой для показаний по эпилепсии и психическим расстройствам.

Перед назначением ламотриджина или любого другого противоэпилептического ЛС следует сопоставить риск возникновения суицидальных мыслей или поведения с риском нелеченого заболевания. Эпилепсия и многие другие заболевания, для лечения которых назначаются противоэпилептические ЛС, сами по себе связаны с заболеваемостью и смертностью, а также с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и поведения. При возникновении суицидальных мыслей или поведения во время терапии противоэпилептическими ЛС в каждом конкретном случае лечащий врач должен оценить возможную связь появления этих симптомов с самим заболеванием.

Пациенты, их опекуны или члены семьи должны быть проинформированы о том, что прием противоэпилептических ЛС повышает риск возникновения суицидальных мыслей и поведения, и предупреждены о необходимости быть бдительными при появлении или обострении признаков и симптомов депрессии, любых необычных изменений настроения или поведения, появлении суицидальных мыслей или поведения, или мыслей о причинении физического вреда собственному телу (самоповреждение). О поведении, вызывающем беспокойство, следует немедленно сообщать лечащему врачу.

Биполярное расстройство

Лечение острых эпизодов расстройства настроения. Безопасность и эффективность применения ламотриджина при лечении острых эпизодов расстройства настроения не установлены.

Дети и подростки (младше 18 лет). Безопасность и эффективность применения ламотриджина у пациентов младше 18 лет с аффективными расстройствами не установлены.

Ухудшение клинической картины и риск самоубийства, связанный с биполярным расстройством. У пациентов с биполярным расстройством может наблюдаться обострение депрессивных симптомов и/или появление суицидальных мыслей и поведения независимо от того, принимают ли они ЛС для лечения биполярного расстройства. Пациентов следует внимательно наблюдать на предмет ухудшения клинической картины (включая развитие новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозы ЛС.

Кроме того, пациенты с суицидальным поведением или мыслями в анамнезе, пациенты, демонстрирующие значительную степень выраженности суицидальных мыслей до начала лечения, и молодые люди подвержены повышенному риску возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства и должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Следует рассмотреть вопрос об изменении схемы лечения, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, у которых наблюдается клиническое ухудшение (включая развитие новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы имеют тяжелую форму, обострение в начале их проявления или не являются симптомами, ранее наблюдавшимися у пациента.

Сообщалось о случаях передозировки ламотриджина, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Для снижения риска передозировки ЛС, содержащие ламотриджин, следует назначать в минимальном объеме, соответствующем надлежащему ведению пациента.

Асептический менингит

Терапия ламотриджином повышает риск развития асептического менингита. В связи с возможностью серьезных исходов нелеченого менингита, вызванного другими причинами, пациенты должны пройти обследование для выявления причин менингита и получить соответствующее лечение.

В пострегистрационный период случаи развития асептического менингита были зарегистрированы у детей и взрослых пациентов, принимавших ламотриджин по различным показаниям. Симптомы при поступлении включали головную боль, лихорадку, тошноту, рвоту и ригидность затылочных мышц. В некоторых случаях также отмечались кожная сыпь, светобоязнь, миалгия, озноб, изменение сознания и сонливость. Сообщалось, что симптомы появлялись в течение от 1 дня до 1,5 мес после начала лечения. В большинстве случаев симптомы разрешались после прекращения приема ламотриджина. Возобновление приема приводило к быстрому возвращению симптомов (от 30 мин до 1 дня после возобновления лечения), которые часто имели более тяжелую форму. У некоторых пациентов, получавших терапию ламотриджином, асептический менингит развился на фоне основных заболеваний, таких как СКВ или другие аутоиммунные заболевания.

На момент клинической картины анализ спинномозговой жидкости в описанных случаях характеризовался легким или умеренным плеоцитозом, нормальным уровнем глюкозы и легким или умеренным повышением белка. Дифференциальный анализ количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости в большинстве случаев показывал преобладание нейтрофилов, хотя примерно в 1/3 случаев отмечалось преобладание лимфоцитов. У некоторых пациентов также отмечалось появление признаков и симптомов поражения других органов (преимущественно печень и почки), что свидетельствовало о том, что в данных случаях наблюдавшийся асептический менингит был частью реакции гиперчувствительности.

Одновременное применение ламотриджина с пероральными контрацептивами

Было показано, что некоторые эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы снижают концентрацию ламотриджина в сыворотке крови (см. «Взаимодействие»). Большинству пациентов, которые начинают или прекращают прием эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов во время приема ламотриджина необходима коррекция дозы ламотриджина. При применении пероральных контрацептивов в период недельного перерыва без таблеток ожидается повышение концентрации ламотриджина в плазме крови, вплоть до 2-кратного к концу недели. Могут возникать нежелательные реакции, связанные с повышенной концентрацией ламотриджина, такие как головокружение, атаксия и диплопия.

Эпилептические (судорожные) припадки при отмене приема ламотриджина

Как и в случае приема других противоэпилептических ЛС, не следует резко отменять прием ламотриджина. У пациентов с эпилепсией существует вероятность увеличения частоты припадков. В клинических исследованиях у 2 пациентов с биполярным расстройством наблюдались эпилептические (судорожные) припадки вскоре после резкой отмены приема ламотриджина, однако наличие отягощающих факторов также могло способствовать возникновению судорожных припадков у этих пациентов. Если по соображениям безопасности более быстрая отмена не требуется, дозу ламотриджина следует снижать в течение не менее 2 нед (примерно на 50% в неделю).

Эпилептический статус

Достоверную оценку частоты возникновения эпилептического статуса, вызванного проводимой терапией, среди пациентов, принимавших ламотриджин, получить сложно, поскольку не все участники клинических исследований использовали одинаковые правила для выявления случаев. Как минимум у 7 из 2343 взрослых пациентов наблюдались эпизоды, которые можно однозначно охарактеризовать как эпилептический статус. Кроме того, было зарегистрировано несколько сообщений о различных эпизодах обострения эпилептических припадков (например, кластерные судороги, внезапные судорожные припадки).

Синдром внезапной смерть при эпилепсии

Во время дорегистрационных исследований ламотриджина было зарегистрировано 20 внезапных и необъяснимых случаев наступления смерти среди когорты из 4700 пациентов с эпилепсией (5747 пациенто-лет воздействия).

В некоторых из этих случаев наступления смерти, связанных с припадками, сам припадок не наблюдался, например, ночью. Частота встречаемости таких случаев составляет 0,0035 смертей на пациенто-год. Хотя этот показатель превышает ожидаемый для здоровой части населения, соответствующий возрасту и полу, он находится в пределах диапазона оценок частоты для синдрома внезапной смерти при эпилепсии у пациентов, не получающих ламотриджин (от 0,0005 в общей популяции пациентов с эпилепсией до 0,004 в популяции, изученной за последнее время в клинических исследованиях, сходной с таковой, принимающей участие в программе клинической разработки ламотриджина, и до 0,005 среди пациентов с рефрактерной эпилепсией). Следовательно, возможность считать данные показатели обнадеживающими или вызывающими беспокойство, зависит от сопоставимости ранее описанных популяций с когортой, получающей ламотриджин, и точности представленных оценок. Вероятно, наиболее обнадеживающим является сходство расчетных показателей для синдрома внезапной смерти при эпилепсии у пациентов, принимающих ламотриджин, и пациентов, принимающих другие противоэпилептические ЛС, имеющие различную химическую структуру, которые прошли клинические испытания в сходных популяциях. Следует подчеркнуть, что противоэпилептическое ЛС не должно быть химически родственно ламотриджину. Эти данные позволяют предположить, хотя и не доказывают, что высокие показатели для синдрома внезапной смерти при эпилепсии отражают популяционные показатели, а не эффект ЛС.

Ламотриджин в качестве дополнительной терапии к комбинированной схеме лечения, включающей вальпроат

Поскольку вальпроат снижает клиренс ламотриджина, доза ламотриджина в присутствии вальпроата составляет менее 1/2 дозы, необходимой при его отсутствии (см. «Взаимодействие»).

Связывание с меланином в тканях глаз и других меланинсодержащих тканях

Поскольку ламотриджин связывается с меланином, со временем он может накапливаться в тканях, богатых меланином. Это повышает вероятность того, что после длительного применения ламотриджин может вызвать токсичность в этих тканях. Хотя офтальмологическое тестирование проводилось в 1 контролируемом клиническом исследовании, его результатов недостаточно для исключения слабовыраженных эффектов или незначительных повреждений, возникающих после длительного воздействия. Более того, способность имеющихся тестов выявлять потенциально неблагоприятные последствия связывания ламотриджина с меланином, если таковые имеются, неизвестна.

Соответственно, несмотря на отсутствие конкретных рекомендаций по периодическому офтальмологическому мониторингу, при назначении ламотриджина необходимо учитывать возможность долговременных офтальмологических эффектов.

Лабораторные тесты

Ложноположительные результаты теста на наркотики. Сообщалось, что ламотриджин влияет на результаты анализа, используемого в некоторых экспресс-тестах мочи на наркотики, что может привести к ложноположительным результатам, особенно на фенциклидин (фенилциклогексилпиперидин). Для подтверждения положительного результата следует использовать более специфический аналитический метод.

Концентрация ламотриджина в плазме крови. Значимость мониторинга концентрации ламотриджина в плазме крови не установлена. Из-за возможного ФКВ ламотриджина и других ЛС, включая противоэпилептические, может быть показан мониторинг концентрации ламотриджина и сопутствующих ЛС в плазме крови, особенно при необходимости коррекции дозы. В большинстве случаев решение о мониторинге концентрации ламотриджина и других ЛС в плазме крови и необходимости коррекции дозы следует принимать на основании клинической оценки.

Особые группы пациентов

Дети. Ламотриджин показан в качестве дополнительной терапии у пациентов от 2 лет и старше при парциальных припадках, генерализованных припадках, при синдроме Леннокса-Гасто и первично-генерализованных тонико-клонических припадках.

Безопасность и эффективность ламотриджина в качестве дополнительной терапии при парциальных припадках не были продемонстрированы в небольшом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании отмены приема ламотриджина у самых маленьких пациентов (в возрасте от 1 до 24 мес). Применение ламотриджина было связано с повышенным риском инфекционных побочных реакций (ламотриджин 37%, плацебо 5%), таких как бронхиолит, бронхит, инфекция уха, инфекция глаз, наружный отит, фарингит, инфекция мочевыводящих путей и вирусная инфекция, и респираторных нежелательных реакций (ламотриджин 26%, плацебо 5%), таких как заложенность носа, кашель и апноэ.

Безопасность и эффективность применения ламотриджина у пациентов младше 18 лет с биполярным расстройством не установлены.

В исследовании на ювенильных животных, в котором ламотриджин (пероральные дозы 5, 15 или 30 мг/кг) вводили молодым крысам (постнатальные дни от 7 до 62), наблюдалось снижение жизнеспособности и роста при самой высокой дозе, а отдаленные поведенческие расстройства (снижение локомоторной активности, повышенная реактивность и дефицит обучения у взрослых животных) наблюдались при двух самых высоких дозах. Доза, при которой наблюдалось отсутствие эффекта неблагоприятного воздействия на нейроповеденческое развитие, была ниже, чем доза ламотриджина для человека 400 мг/сут в расчете на площадь поверхности тела.

Пожилой возраст. Клинические исследования ламотриджина для лечения эпилепсии и биполярного расстройства не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли ответ на терапию или профиль безопасности у пациентов пожилого возраста от таковых у более молодых пациентов. Следует с осторожностью осуществлять подбор дозы для пациентов пожилого возраста, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, что отражает бóльшую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Печеночная недостаточность. Опыт применения ламотриджина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен. На основании результатов клинического фармакологического исследования у 24 пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести можно дать следующие общие рекомендации. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Начальные, эскалационные и поддерживающие дозы, как правило, должны быть снижены примерно на 25% у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени без асцита и на 50% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени с асцитом. Эскалационные и поддерживающие дозы следует корректировать в зависимости от клинического ответа.

Почечная недостаточность. Ламотриджин метаболизируется в основном путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, при этом большинство метаболитов выделяется с мочой. В небольшом исследовании, в котором сравнивали однократную дозу ламотриджина у лиц с различной степенью нарушения функции почек и здоровых добровольцев, T1/2 ламотриджина из плазмы был примерно в 2 раза выше у лиц с ХПН.

Начальные дозы ламотриджина должны основываться на схемах приема противоэпилептических ЛС пациентами; сниженные поддерживающие дозы могут быть эффективны для пациентов со значительными нарушениями функции почек. Несколько пациентов с тяжелой почечной недостаточностью были обследованы во время длительного лечения ламотриджином. Поскольку опыт применения ламотриджина в этой популяции недостаточен, у таких пациентов ламотриджин следует применять с осторожностью.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Ламотриджин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004076

Торговое наименование препарата

Ламотриджин

Международное непатентованное наименование

Ламотриджин

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Состав на 1 таблетку 25 мг:

Действующее вещество: ламотриджин — 25,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 41,95 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 19,00 мг; повидон-К25 — 4,75 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 2,85 мг; магния стеарат — 0,95 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,50 мг.

Состав на 1 таблетку 50 мг:

Действующее вещество:ламотриджин — 50,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 83,90 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 38.00 мг; повидон-К25 — 9,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 5,70 мг; магния стеарат — 1,90 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,00 мг.

Состав на 1 таблетку 100 мг:

Действующее вещество: ламотриджин — 100,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 167,80 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 76,00 мг; повидон-К25 — 19,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 11,40 мг; магния стеарат-3,80 мг; кремния диоксид коллоидный — 2,00 мг.

Состав на 1 таблетку 200 мг:

Действующее вещество:ламотриджин — 200,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 335,60 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 152,00 мг; повидон-К25 — 38,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 22.80 мг; магния стеарат — 7,60 мг; кремния диоксид коллоидный — 4,00 мг.

Описание

Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, с риской с одной стороны и фасками с двух сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AX

Фармакодинамика:

Механизм действия

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, причем действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и имеет эффект самопотенциирования. Он подавляет непрерывно повторяющуюся импульсацию нейронов и ингибирует высвобождение глутамата (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков). Предполагается, что эти эффекты вносят вклад в противосудорожную активность ламотриджина. В то же время, механизмы, с помощью которых ламотриджин оказывает терапевтическое воздействие при биполярном аффективном расстройстве, не установлены, однако взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами, вероятно, является важным.

Фармакокинетика:

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 часа после перорального приема препарата. Время достижения максимальной концентрации незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные индивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белками может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтранфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.

Выведение

У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39 ± 14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется с образованием глюкуронидов, которые выводятся почками.

Менее 10% препарата выводится через почки в неизмененном виде, около 2% через кишечник.

Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровых взрослых людей составляет в среднем от 24 до 35 часов. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32 % по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты.

Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 часов при одновременном применении с препаратами-индукторами глюкуронирования, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Особые группы пациентов

Дети

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 часам при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронирование, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Пациенты пожилого возраста

Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Пациенты с нарушением функции почек

При нарушении функции почек начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью). Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо.

Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

Показания:

Эпилепсия

Дети от 3 до 12 лет

Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии.

После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием ламотриджина продолжен в монотерапии.

Монотерапия типичных абсансов.

Взрослые и дети (старше 12 лет)

Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые (18 лет и старше)

Предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством.

Не показан для лечения острого маниакального или депрессивного эпизода.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к ламотриджину или любому другому компоненту препарата;

— дети до 3 лет;

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Нарушения функции печени и почек.

Беременность и лактация:

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности.

Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Беременность

Риск, связанный с ПЭП в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо получить рекомендацию специалистов.

В случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении ПЭП должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших ПЭП, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3%. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются заячья губа, пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия ПЭП связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи, по возможности, следует применять монотерапию.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает легкое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровней фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности.

Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременности примерно около 8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития. Хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости, завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличение риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же, как и другие препараты, ламотриджин должен назначаться во время беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в крови во время беременности. Назначение ламотриджина беременным должно быть обеспечено соответствующей состоянию тактикой ведения пациентов.

Период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты. Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и возможный риск развития нежелательных реакций у ребенка. Если женщина, принимающая ламотриджин, решает кормить грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Способ применения и дозы:

Внутрь.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать. Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

В случае возобновления применения ламотриджина врачи должны оценить необходимость повышения поддерживающей дозы у пациентов, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемой дозы ассоциируются с риском развития тяжелой сыпи. Чем больше времени прошло после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Терапию ламотриджином не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможные риски.

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

Начальная доза ламотриджина при монотерапии составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз в сутки в течении следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг в сутки в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется доза ламотриджина 500 мг/сутки.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

Начальная доза ламотриджина при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0,3 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Данное обстоятельство позволяет относительно точно дозировать препарат у детей с массой тела 40 кг и более.

Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим наращивания дозы.

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроевую кислоту в сочетании с другими ПЭП или без них начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сутки каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг в сутки в 1 или 2 приема.

У пациентов, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании или без других ПЭП (за исключением вальпроатов), начальная доза ламотриджина составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем 100 мг/сутки в 2 приема в течение 2 недель.

Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоваться доза 700 мг/сутки.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкурониронизацию ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет от 100 — 200 мг в сутки в 1 или 2 приема.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования ламотриджина при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет

Режим назначения

Неделя 1-2

Неделя 3-4

Поддерживающая суточная доза

Монотерапия

25 мг

(1 раз в сутки)

50 мг

(1 раз в сутки)

100-200 мг (в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 50-100 мг каждые 1-2 недели

Комбинированная терапия ламотриджином и вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии

12,5 мг

(назначаемая по 25 мг через день)

25 мг

(1 раз в сутки)

100-200 мг (в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 25-50 мг каждые 1-2 недели

Комбинированная терапия без вальпроатов

Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

50 мг

(1 раз в сутки)

100 мг/сут.

(в 2 приема)

200-400 мг (в 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 100 мг каждые 1-2 недели

Этот режим должен использоваться с другими препаратами, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина

25 мг

(1 раз в сутки)

50 мг

(1 раз в сутки)

100-200 мг (1 раз в сутки в 1 и 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 50-100 мг каждые 1-2 недели

У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетические взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время неизвестны, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу ламотриджина и рекомендованный режим повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

У детей, принимающих вальпроаты в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0,15 мг/кг/сутки в 1 прием в течение 2 недель, в дальнейшем 0,3 мг/кг/сутки в 1 прием в течение 2 недель. Затем доза должна быть увеличена максимально на 0,3 мг/кг каждые 1- 2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза при этом составляет 1-5 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 200 м г/с утки.

У детей, которые получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза ламотриджина составляет 0,6 мг/кг/сутки в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем — 1,2 мг/кг/сутки в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет 5-15 мг/кг/сутки в 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сутки.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет 0,3 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем 0,6 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет от 1 до 10 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сутки.

Вероятно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Чтобы быть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и режим дальнейшего повышения дозы.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования ламотриджина при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет

Режим назначения

Неделя 1-2

Неделя 3-4

Поддерживающая доза

Монотерапия типичных абсансов

0,3 мг/кг

(в 1 или 2 приема)

0,6 мг/кг

(в 1 или 2 приема)

Повышение дозы на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-10 мг/кг (назначаемой в 1 или 2 приема) до максимальной дозы 200 мг/сут.

Комбинированная терапия с вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии

0,15 мг/кг

(1 раз в сутки)

0,3 мг/кг

(1 раз в сутки)

Повышение дозы на 0,3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-5 мг/кг/сутки (назначаемой в 1 или 2 приема) до максимальной дозы 200 мг/сут.

Комбинированная терапия без вальпроатов

Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

0,6 мг/кг

(в 2

приема)

1,2 мг/кг

(в 2

приема)

Повышение дозы на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 5-15 мг/кг/сут (назначаемой в 1 и 2 приема) до максимальной дозы 400 мг/сут.

Этот режим должен использоваться с препаратами, которые не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина.

0,3 мг/кг

(в 1 или 2 приема)

0,6 мг/кг

(в 1 или 2 приема)

Повышение дозы на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема)до максимальной дозы 200 мг/сут.

У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетические взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроаты, составляет 1-2 мг, то можно назначить ламотриджин в дозе 2 мг через день в течение первых двух недель. Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроаты, составляет менее 1 мг, ламотриджин назначать не следует.

Дети младше 3 лет

Применение ламотриджина не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина при лечении эпилепсии

При отмене сопутствующих ПЭП, или добавлении ПЭП, или применения на фоне приема ламотриджина других лекарственных препаратов или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Из-за риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и последующий режим повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего, при наличии показаний, можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (Таблица 4).

Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы для взрослых (старше 18 лет) при биполярном аффективном расстройстве

Режим дозирования

Недели 1-2

Недели 3-4

Неделя 5

Целевая стабилизирующая доза (неделя 6) **

а) Комбинированная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами.

12,5 мг

(25 мг через день)

25 мг

(1 раз в сутки)

50 мг

(в 1 или 2 приема в сутки)

100 мг (в 1 или 2 приема в сутки), максимальная суточная доза 200 мг

б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

50 мг

(1 раз в сутки)

100 мг

(в 2 приема в сутки)

200 мг

(в 2 приема в сутки)

300 мг/сут. на 6 неделе терапии, при необходимости увеличить дозу до 400 мг/сут на 7 неделе терапии (в 2 приема в сутки)

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина

25 мг

(1 раз в сутки)

50 мг

(1 или 2 раза в сутки)

100 мг

(в 1 или 2 приема в сутки)

200 мг (от 100 мг до 400 мг)

(в 1 или 2 приема в сутки)

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим повышения дозы, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

**Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина например, вальпроатами)

Начальная доза ламотриджина у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующих глюкуронизацию, таких как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз в сутки (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для получения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/сутки (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

Начальная доза ламотриджина у таких пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается, начиная с 7-й недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза ламотриджина составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 100 мг/сут. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 мг до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (Таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза ламотриджина для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП

Режим дозирования

Неделя 1

Неделя 2

Неделя 3 и далее*

а) После отмены ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатов

Удвоить стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/нед.

То есть целевая стабилизирующая доза 100 мг/сут увеличивается на 1 -й неделе до 200 мг/сут

Сохранить дозу 200 мг/сут в 2 приема

б) После отмены индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

400 мг

300 мг

200 мг

300 мг

225 мг

150 мг

200 мг

150 мг

100 мг

в) После отмены других психотропных препаратов или ПЭП у пациентов, не принимающих индукторы или ингибиторы глюкуронизации ламотриджина

Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут в 2 приема; диапазон доз от 100 мг до 400 мг)

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП. фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, рекомендуется поддерживать текущую дозу ламотриджина и подбор дозы ламотриджина необходимо проводить, основываясь на клиническом ответе.

*При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Сразу после отмены вальпроатов, целевую стабилизирующую дозу ламотриджина следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизация ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу ламотриджина следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Во время отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза ламотриджина, достигнутая в процессе режима повышения.

Коррекция суточной дозы ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно дать следующие рекомендации (Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Режим дозирования

Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (мг/сут)

Неделя 1

Неделя 2

Неделя 3 и далее

а) Добавление ингибиторов глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатов), в зависимости от исходной дозы ламотриджина

200 мг

100 мг

Сохранить дозу 100 мг/сут

300 мг

150 мг

Сохранить дозу 150 мг/сут

400 мг

200 мг

Сохранить дозу 200 мг/сут

б) Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не получающих вальпроаты, в зависимости от исходной дозы ламотриджина. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

200 мг

200 мг

300 мг

400 мг

150 мг

150 мг

225 мг

300 мг

100 мг

100 мг

150 мг

200 мг

в) Добавление других препаратов, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина

Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут, диапазон доз от 100 мг до 400 мг)

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный как для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Отмена терапии ламотриджином у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена ламотриджина не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных реакций по сравнению с плацебо.

Таким образом, пациентам можно отменять ламотриджин сразу, без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Ламотриджин не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию не могут быть даны.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у особых категорий пациентов:

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение ламотриджина пациентам, уже получающим гормональные контрацептивы: пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина в два раза. После титрования дозы могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы ламотриджина. Также необходимо учитывать, что в период недельного перерыва в приеме гормональных контрацептивов, концентрация ламотриджина может повышаться. Поэтому следует рассмотреть возможность использования контрацептивов непрерывного применения или других негормональных методов контрацепции. Помимо этого, режим должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли ламотриджин к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина: или ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. Таблицу 1 для эпилепсии и Таблицу 3 для биполярного аффективного расстройства).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентам, уже получающим поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающим индукторы глюкуронизации ламотриджина: в большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50 — 100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать эти цифры, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы ламотриджина. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, которые включают одну неделю неактивного лечения, контроль уровня сывороточного ламотриджина должен проводиться в течение 3 недели активного лечения, т.е. в дни с 15 по 21 менструального цикла. Следует рассмотреть возможность использования контрацептивов непрерывного применения или других негормональных методов контрацепции.

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы ламотриджина и не получающими индукторы глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев требуется снижение дозы ламотриджина, но не более, чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы ламотриджина на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира в комбинации с ритонавиром

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром в комбинации с ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме снижалась, коррекция режима дозирования ламотриджина при одновременном применении с атазанавиром в комбинации с ритонавиром не требуется. Повышение дозы ламотриджина должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторами глюкуронизации ламотриджина) либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствии вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира в комбинации с ритонавиром — снизить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется коррекции режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у других взрослых в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью ламотриджин следует применять с осторожностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы ламотриджина следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих ПЭП. У пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

Побочные эффекты:

Доступная информация о нежелательных реакциях разделена на 2 раздела: нежелательные реакции у пациентов с эпилепсией и нежелательные реакции у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Однако при рассмотрении профиля безопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения, включены в подраздел «Эпилепсия».

Нежелательные реакции, представленные ниже, представлены в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Данные нежелательные явления были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией, и при определении общего профиля безопасности препарата должны рассматриваться совместно с нежелательными явлениями, выявленными в клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством, а также зарегистрированными при пострегистрационном применении.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожная сыпь.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

В двойных слепых дополнительных клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь возникала у 10% пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. У 2% пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина. Сыпь, обычно макулопапулезного характера, в основном появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых пациентов остались необратимые рубцы, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом ламотриджина.

Общий риск развития сыпи в значительной степени был связан с:

— высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой дозы при его применении;

— сопутствующим применением вальпроатов.

Развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия.

Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть, а могут и не быть связанными с синдромом гиперчувствительности.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: синдром гиперчувствительности** (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), полиорганная недостаточность).

**Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью тяжести и может в редких случаях приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии этих симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин следует отменить.

Нарушения психики

Часто: агрессивность, раздражительность.

Очень редко: тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Данные пострегистрационного применения

Очень редко: ночные кошмары.

Нарушения со стороны нервной системы

При монотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Очень часто: головная боль.

Часто: сонливость, бессонница, головокружение, тремор.

Нечасто: атаксия.

Редко: нистагм.

Данные пострегистрационного применения

Очень часто: сонливость, атаксия, головная боль, головокружение.

Часто: нистагм, тремор, бессонница.

Редко: асептический менингит.

Очень редко: ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.

Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с уже имеющейся болезнью Паркинсона, а в единичных случаях вызывать экстрапирамидные симптомы и хореоатетоз у пациентов без предшествующих нарушений.

Нарушения со стороны нервной системы, зарегистрированные только при эпилепсии:

Редко: повышение частоты судорожных приступов.

Нарушения со стороны органа зрения

При монотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Нечасто: диплопия, нечеткость зрения.

Данные пострегистрационного применения

Очень часто: диплопия, нечеткость зрения.

Редко: конъюнктивит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При монотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Данные пострегистрационного применения

Очень часто: тошнота, рвота.

Часто: диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствие явных признаков гиперчувствительности.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко: волчаночноподобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований при биполярном расстройстве и при определении общего профиля должны учитываться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в клинических исследованиях у пациентов с эпилепсией, а также зарегистрированными при пострегистрационном применении.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Очень часто: кожная сыпь.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона.

При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по изучению ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12% всех пациентов, получавших ламотриджин, тогда как частота кожной сыпи только в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством, составляла 8% у пациентов, получавших ламотриджин, и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Нарушения психики

Данные пострегистрационного применения

Очень редко: ночные кошмары.

Нарушения со стороны нервной системы

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Очень часто: головная боль.

Часто: ажитация, сонливость, головокружение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Часто: артралгия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: сухость слизистой оболочки полости рта.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Часто: боль, боль в спине.

Нежелательные явления, зарегистрированные по всем показаниям

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: алопеция.

Передозировка:

Симптомы

При приеме доз, превышающих в 10-20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептический припадок и кому.

При передозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).

Лечение

Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей симптоматической терапии, в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра.

Взаимодействие:

Лекарственное взаимодействие изучалось только у взрослых пациентов.

Было установлено, что за метаболизм ламотриджина отвечает УДФ-глюкуронилтрансфераза.

УДФ-глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование макросомальных ферментов печени. В этой связи взаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронирование ламотриджина

Мощные ингибиторы глюкуронирования ламотриджина

Мощные индукторы глюкуронирования ламотриджина

Средства, мало влияющие на глюкуронирование ламотриджина

вальпроевая кислота

карбамазепин фенитоин

Окскарбазепин

примидон

Фелбамат

фенобарбитал

Габапентин

рифампицин

Леветирацетам

лопинавир/ритонавир

Прегабалин

атазанавир/ритонавир

Топирамат

комбинированный препарат

Зонизамид

этинилэстрадиол/левоноргестрел**

препараты лития

бупропион

оланзапин

**Влияние прочих пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами

Вальпроаты, которые ингибируют глюкуронирование ламотриджина, снижают скорость его метаболизма и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.

У пациентов, получающих сопутствующую терапию вальпроатами, необходимо применять соответствующую схему дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты печени, ускоряют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. У пациентов, получающих сопутствующую терапию фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или примидоном, должен использоваться соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином, которые проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при приеме ламотриджина и окскарбазепина здоровыми добровольцами, результат снижения доз не изучался.

В литературе есть сообщения о снижении концентрации ламотриджина при его приеме в комбинации с окскарбазелином. Однако в проспективном исследовании у здоровых взрослых добровольцев было продемонстрировано, что при сочетанном применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ни окскарбазепин, ни ламотриджин не нарушали метаболизм друг друга. Поэтому у пациентов, получающих сопутствующую терапию окскарбазелином, должен использоваться режим дозирования как при приеме ламотриджина в рамках комбинированной терапии без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у здоровых добровольцев сочетанное применение фелбамата (в дозе 1200 мг 2 раза в сутки) и ламотриджина (100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

При одновременном применении ламотриджина и габапентина кажущийся клиренс ламотриджина не менялся.

Возможные лекарственные взаимодействия леветирацетама и ламотриджина исследовались при оценке сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебоконтролируемых клинических исследований. Полученные данные указывают на отсутствие влияния ламотриджина и леветирацетама на фармакокинетику друг друга.

Не наблюдалось влияния прегабалина в дозе 200 мг 3 раза в сутки на равновесные концентрации ламотриджина, т.о. прегабалин и ламотриджин не взаимодействуют фармакокинетически друг с другом.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме. Однако прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

В исследовании у пациентов с эпилепсией прием зоиизамида (в дозе 200-400 мг в сутки) совместно с ламотриджином (в дозе 150-500 мг в сутки) в течение 35 дней не приводил к изменению фармакокинетических параметров ламотриджина.

Несмотря на то, что сообщалось об изменении концентраций в плазме других противоэпилептических препаратов, контролируемые исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрации в плазме крови других противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из связи с белками плазмы крови.

Взаимодействие с другими психотропными средствами

Ламотриджин в дозе 100 мг/сут. не вызывает нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) при их одновременном применении.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение площади под кривой концентрации (AUC) ламотриджина глюкуронида.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и Сmах ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина в дозе 400 мг в сутки не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг здоровыми добровольцами.

При этом отмечалась сонливость:

— у 12 из 14 пациентов при одновременном применении ламотриджина и рисперидона;

— у 1 из 20 пациентов при приеме только рисперидона;

— ни у одного пациента при приеме одного ламотриджина.

В исследовании у 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством, получавших по установленной схеме ламотриджин в дозе 100 мг/сут и более, дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения — 30 мг/сут в течение 7- дневного периода и далее продолжили лечение с применением препарата 1 раз в сутки в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10% Сmах и AUC ламотриджина. Вероятно, такое влияние не будет клинически значимым.

Эксперименты in vitro показали, что инкубация с амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное ингибирующее влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Эти исследования также позволяют предположить, что клозапин, флуоксетин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон также вряд ли могут оказывать влияние на метаболизм ламотриджина.

Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании у 16 женщин-добровольцев прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызвал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что привело к снижению AUC и Сmах ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии. Применение гормональных контрацептивов не требует корректировки рекомендуемого режима повышения доз ламотриджина, однако в большинстве случаев при начале или прекращении приема гормональных контрацептивов потребуется повышение или снижение поддерживающей дозы ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании у 16 женщин-добровольцев в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола — компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось небольшое повышение клиренса второго компонента перорального контрацептива левоноргестрела, что приводило к снижению AUC и Стах левоноргестрела на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточных фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменной концентрации прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных концентраций ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние доз ламотриджина выше 300 мг/сут не изучалось, и исследования с включением других гормональных препаратов не проводились.

Взаимодействия с другими препаратами

В исследовании у 10 мужчин-добровольцев рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его период полувыведения благодаря индукции микросомальных ферментов печени, ответственных за глюкуронирование. У пациентов, получающих рифампицин в качестве сопутствующей терапии, должен использоваться соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании у здоровых добровольцев при применении лопинавира/ритонавира наблюдалось снижение концентрации ламотриджина в плазме примерно на 50%, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. У пациентов, принимающих сопутствующее лечение лопинавиром/ритонавиром, должен использоваться соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у здоровых добровольцев прием атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней приводил к снижению значений AUC и Сmах ламотриджина (в разовой дозе 100 мг) примерно на 32% и 6% соответственно. У пациентов, получающих сопутствующее лечение атазанавиром/ритонавиром, должен использоваться соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Результаты исследований in vitro указывают на то, что ламотриджин, но не его метаболит 2-N- глюкуронид, является ингибитором транспортной системы органических катионов ОСТ2 в клинически значимых концентрациях. Эти данные указывают на то, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОСТ2in vitro, чем циметидин, при этом величина ингибирующей концентрации (IC50) варьирует от 53,8 нмоль/л до 186 нмоль/л, соответственно. Сочетанное применение ламотриджина с лекарственными средствами с почечной экскрецией, являющимися субстратами ОСТ2 (например, метформии, габапентин и варениклин) может приводить к увеличению концентрации этих лекарственных средств в плазме. Клиническая значимость данного явления не была точно определена, однако следует соблюдать осторожность при совместном применении ламотриджина с вышеуказанными лекарственными средствами.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщается, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, которые могут привести к ложноположительным результатам, особенно при выявлении фенциклидина (диссоциативный анестетик). Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Особые указания:

Кожная сыпь

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны кожи, которые могут возникать в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально жизнеугрожающие кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Тяжелые кожные реакции у взрослых пациентов, применяющий ламотриджин в соответствии с общепринятыми рекомендациями, развиваются с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 пациентов).

У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов. У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 больных детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии. Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:

— высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой скорости повышения доз ламотриджина;

— одновременным применением с вальпроатами.

Осторожность необходима при назначении пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции или, сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в три раза чаще при назначении ламотриджина, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом. При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов. Сообщалось, что сыпь может быть частью синдрома гиперчувствительность, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица и нарушения со стороны крови и печени. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (т.е. лихорадки, лимфаденопатии) могут наблюдаться, даже если нет явных проявлений сыпи. При развитии подобных симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следует отменить.

Асептический менингит

Сообщалось, что у детей и взрослых, принимающих ламотриджин, имеется повышенный риск развития асептического менингита. При развитии менингита врач должен отменить терапию ламотриджином. При отмене препарата в большинстве случаев симптомы асептического менингита исчезали, но у некоторых пациентов возобновлялись при повторном назначении. Ламотриджин не назначают повторно пациентам, у которых прекращение лечения было ассоциировано с асептическим менингитом.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина в плазме. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронирования ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозы ламотриджина будет проводиться непосредственно перед приемом или в период приема неактивного препарата.

Медицинские работники должны обладать клиническими навыками ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, поскольку это может потребовать коррекции дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

Совместное назначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Такие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность вмешательства препарата в метаболизм фолатов при его длительном назначении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов, эритроцитов сыворотки при длительности назначения препарата до 1 года и не снижал концентрации фолатов в эритроцитах при назначении ламотриджина длительностью до 5 лет.

Влияние ламотриджина на катионный переносчик органических субстратов

Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством влияния на катионный переносчик белков. Это может привести к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом через почки. Совместное назначение ламотриджина и субстратов с узким терапевтическим диапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Однократное назначение ламотриджина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не выявило значительных изменений концентрации ламотриджина. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать ламотриджин (в обычных таблетках или в растворимых/жевательных таблетках) пациентам, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Эпилепсия

Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2-х недель. В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении пациентов ламотриджином.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Пациенты с эпилепсией и сопутствующим биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов.

У 25-50% пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) на фоне приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин, а также и без лечения.

Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин) показал небольшое увеличение суицидального риска. Механизм этого действия неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.

Биполярное аффективное расстройство

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с увеличением рисков суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большой депрессией и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством

У пациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты, у которых было выявлено возникновение в значительной степени суицидальных мыслей до начала терапии, находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения, такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения.

Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и должны обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются. При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в режим терапии, включая возможность отмены препарата у пациентов, у которых имеется клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечавшиеся.

Развитие у детей

Нет данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивные, эмоциональные и поведенческие изменения у детей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Два проведенных исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияние ламотриджина на точную визуально-двигательную координацию, движения глаз и субъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о побочных эффектах ламотриджина неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем сесть за руль автомобиля или управлять механизмами, пациенты должны оценить влияние ламотриджина на свое состояние.

Так как эффект всех противоэпилептических средств имеет индивидуальную вариабельность, то пациенты должны проконсультироваться со своим врачом о возможности управлять автомобилем.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 200 мг.

Упаковка:

По 10, 25, 30, 50 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств, укупоренные крышками навинчиваемыми с контролем первого вскрытия или системой «нажать-повернуть» из полипропилена или полиэтилена или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена, или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокого давления.

Одну банку или 1, 2, 3, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Озон» (ООО «Озон»), 445351, Самарская обл., г. Жигулёвск, ул. Гидростроителей, д. 6, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Атолл»

Купить Ламотриджин в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Ламотриджин (Lamotrigine)

💊 Состав препарата Ламотриджин

✅ Применение препарата Ламотриджин

C осторожностью применяется при беременности

C осторожностью применяется при кормлении грудью

Противопоказан при нарушениях функции печени

осторожностью применяется при нарушениях функции почек

Противопоказан для детей

Противопоказан пожилым пациентам

Описание активных компонентов препарата

Ламотриджин
(Lamotrigine)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.04.27

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

N03AX09

(Ламотриджин)

Лекарственная форма

Ламотриджин

Таб. 25 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 250 или 500 шт.

рег. №: ЛП-004076
от 16.01.17
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ламотриджин

Таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с риской с одной стороны и фасками с двух сторон.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 41.95 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 19 мг, повидон К-25 — 4.75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 2.85 мг, магния стеарат — 0.95 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.5 мг.

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
25 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
25 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
25 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
25 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
25 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
30 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
10 шт. — банки (1) — пачки картонные.
20 шт. — банки (1) — пачки картонные.
30 шт. — банки (1) — пачки картонные.
40 шт. — банки (1) — пачки картонные.
50 шт. — банки (1) — пачки картонные.
100 шт. — банки (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противосудорожное средство. Механизм действия связан с влиянием на потенциал-зависимые натриевые каналы пресинаптической мембраны. Это приводит к уменьшению выделения в синаптическую щель медиаторов, в первую очередь глутамата — возбуждающей аминокислоты, играющей важную роль в формировании эпилептических разрядов в головном мозге.

Фармакокинетика

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме достигается примерно через 2.5 ч. Связывание с белками плазмы составляет 55%. Подвергается интенсивному метаболизму с образованием основного метаболита N-глюкуронида.

T1/2 у взрослых составляет в среднем 29 ч. Выводится почками главным образом в виде метаболита; около 8% активного вещества выводится в неизмененном виде.

T1/2 у детей меньше, чем у взрослых.

Показания активных веществ препарата

Ламотриджин

Парциальные и генерализованные тонико-клонические судорожные припадки (чаще в случаях резистентности к лечению другими противосудорожными средствами).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

При приеме внутрь для взрослых и детей старше 12 лет начальная разовая доза составляет 25-50 мг, поддерживающие дозы — 100-200 мг/сут. В редких случаях могут потребоваться дозы 500-700 мг/сут.

Для детей в возрасте от 2 до 12 лет начальная доза составляет 0.2-2 мг/кг/сут, поддерживающая — 1-15 мг/кг/сут.

Максимальная суточная доза для детей в возрасте от 2 до 12 лет, в зависимости от применяемой схемы лечения, составляет 200-400 мг.

Частота приема, интервалы между приемами при повышении дозы зависят от применяемой схемы лечения, реакции пациента на проводимое лечение.

Побочное действие

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения сна, чувство усталости, агрессивность, спутанность сознания.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, нарушения функции печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: кожная сыпь (обычно макуло-папулезная), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лимфаденопатия.

Противопоказания к применению

Тяжелые нарушения функции печени, повышенная чувствительность к ламотриджину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинические данные о безопасности применения ламотриджина при беременности и в период лактации недостаточны.

При решении необходимости применения при беременности следует сопоставить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Предварительные данные показывают, что ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 40-45% от концентрации в плазме. У небольшого числа грудных детей, матери которых получали ламотриджин, не отмечено побочного действия.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применяют у пациентов с почечной недостаточностью.

Применение у детей

Не следует применять ламотриджин у детей в возрасте до 2 лет.

Применение у пожилых пациентов

Не следует применять ламотриджин у пациентов пожилого возраста.

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с почечной недостаточностью.

Не следует применять ламотриджин у пациентов пожилого возраста.

При появлении выраженных кожных аллергических реакций применение ламотриджина следует прекратить.

При внезапной отмене ламотриджина возможно усиление проявлений эпилепсии, поэтому необходимо постепенно прекращать лечение, уменьшая дозу в течение 2 недель.

При одновременном применении с карбамазепином возможны головокружение, диплопия, атаксия, нарушения зрения, тошнота. Эти явления, как правило, проходят при уменьшении дозы карбамазепина.

Не следует применять ламотриджин у детей в возрасте до 2 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с противосудорожными средствами — индукторами метаболизма в печени (в т.ч. с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном) ускоряется метаболизм ламотриджина. При одновременном применении ламотриджина и карбамазепина или фенитоина происходит уменьшение T1/2 ламотриджина. Имеются сообщения о головокружении, атаксии, диплопии, нечеткости зрения и тошноте у пациентов, принимающих карбамазепин после начала лечения ламотриджином.

Вследствие ингибирования микросомальных ферментов печени под влиянием вальпроата натрия, при одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина, увеличивается T1/2 ламотриджина.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Внутрь. Если
рассчитанная доза ламотриджина (например, при назначении детям или пациентам с
нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток
более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая
соответствует ближайшему значению целой таблетки в более низкой дозировке.
У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое
взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен
использоваться режим, рекомендованный для назначения ламотриджина в комбинации
с препаратами вальпроевой кислоты. У детей с массой тела менее 25 кг или если
рассчитанная поддерживающая доза у детей составляет менее 25 мг/сут, препарат
Ламотриджин Канон назначать не следует.

В случае
возобновления приема ламотриджина врачи должны оценить необходимость повышения
дозы у больных, которые прекратили прием препарата по каким-либо причинам,
поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемых доз ассоциируется с
риском развития тяжелой сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема
препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей.
Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то
доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей
схеме.

Не рекомендуется
возобновлять назначение ламотриджина больным, которые прекратили прием
препарата в связи с возникновением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная
польза от применения препарата очевидно превышает возможные риски.

Эпилепсия

Рекомендуемый
режим дозирования при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет представлен
в Таблице 1, и у детей в возрасте от 3 до 12 лет — в Таблице 2.

Из-за риска
развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный
режим повышения доз.

При
необходимости более точного дозирования, например, в составе комплексной
терапии у детей, используются лекарственные формы, содержащие ламотриджин в
меньших дозировках.

При отмене
сопутствующих противоэпилептических средств, переводе на терапию ламотриджином
или назначении на фоне приема ламотриджина других лекарственных средств или
противоэпилептических препаратов необходимо принимать во внимание то, что это
может оказывать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Таблица 1.
Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше
12 лет

1-2

неделя

3-4

неделя

Поддерживающие дозы препарата

Монотерапия

25 мг 1 раз/сут

50 мг 1 раз/сут

100–200 мг/сут
(в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта доза может быть
увеличена на 50–100 мг каждые 1–2 недели. Некоторым пациентам требуется доза
500 мг.

Комбинированная
терапия с препаратами вальпроевой кислоты

25 мг через сут

25 мг 1 раз/сут

100–200 мг/сут
(в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта доза может быть
увеличена на 25–50 мг каждые 1–2 недели.

Комбинированная
терапия без препаратов вальпроевой кислоты, но с индукторами глюкуронирования
ламотриджина

50 мг 1 раз/сут

100 мг/сут (в 2 приема)

200–400 мг/сут
(в 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта доза может быть
увеличена на 100 мг каждые 1–2 недели. Некоторым пациентам требуется доза 700
мг.

Комбинированная
терапия без препаратов вальпроевой кислоты и без индукторов глюкуронирования
ламотриджина

25 мг 1 раз/сут

50 мг 1 раз/сут

100–200 мг/сут
(в 2 приема). При необходимости, доза может быть увеличена на 50–100 мг
каждые 1–2 недели.

У больных,
принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие
которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться
режим, рекомендованный для назначения ламотриджина в комбинации с препаратами
вальпроевой кислоты.

Рекомендуемый
режим дозирования при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3
до 12 лет

У детей,
принимавших препарат вальпроевой кислоты в сочетании с другими ПЭП или без них,
начальная доза ламотриджина составляет 0,15 мг/кг/сутки 1 раз в сутки в течение
2 недель, в дальнейшем — 0,3 мг/кг/сутки 2 раза в сутки в течение 2
недель, в дальнейшем — 0,3 мг/кг/сутки 1 раз в сутки в течение 2 недель.

Затем доза может
быть увеличена на 0,3 мг/кг каждые 1–2 недели, пока не будет достигнут
оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза при этом
составляет 1–5 мг/кг/сутки 1 или 2 раза в сутки. Максимальная суточная
доза составляет 200 мг/сутки.

У детей, которые
получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронирование ламотриджина,
в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная
доза ламотриджина составляет 0,6 мг/кг/сутки 2 раза в сутки в течение 2 недель,
в дальнейшем — 1,2 мг/кг/сутки в сутки в течение 2 недель. Затем доза увеличивается
максимально на 1,2 мг/кг/сутки каждые 1–2 недели, пока не будет достигнут
оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой
достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет 5–15 мг/кг/сутки 2
раза в сутки. Максимальная доза составляет 400 мг/сутки.

У больных,
которые принимают препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют
глюкуронирование ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет 0,3
мг/кг/сутки 1 или 2 раза в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 0,6
мг/кг/сутки 1 или 2 раза в сутки в течение 2 недель. Затем доза
повышается максимально на 0,6 мг/кг каждые 1–2 недели, пока не будет достигнут
оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет
1–10 мг/кг/сутки 1 или 2 раза в сутки. Максимальная доза составляет 200
мг/сутки.

Для уверенности
в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать массу
тела ребенка и корректировать дозу препарата при его измерении. Из-за риска
развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и последующий режим
повышения дозы.

Таблица 2.
Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3
до 12 лет

1-2

неделя

3-4

неделя

Поддерживающие дозы препарата

Монотерапия

0,3 мг/кг (в 1 или 2 приема)

0,6 мг/кг (в 1 или 2 приема)

1–10 мг/кг/сут
(в 1 или 2 приема). Повышение дозы не более чем на 0,6 мг/кг/сут каждые 1–2
недели до достижения поддерживающей дозы.

Комбинированная
терапия с препаратами вальпроевой кислоты

0,15 мг/кг 1 раз/сут

0,3 мг/кг 1 раз/сут

1–5 мг/кг/сут
(в 1 или 2 приема). Повышение дозы не более чем на 0,3 мг/кг/сут каждые
1–2 недели до достижения поддерживающей дозы. Максимальная поддерживающая
доза 200 мг/сут.

Комбинированная
терапия без препаратов вальпроевой кислоты, но с индукторами глюкуронирования
ламотриджина

0,6 мг/кг/сут (в 2 приема)

1,2 мг/кг/сут (в 2 приема)

5–15 мг/кг/сут
(в 1 или 2 приема). Повышение дозы не более чем на 1,2 мг/кг/сут каждые 1–2
недели до достижения поддерживающей дозы. Максимальная поддерживающая доза
400 мг/сут.

Комбинированная
терапия без препаратов вальпроевой кислоты и без индукторов глюкуронирования
ламотриджина

0,3 мг/кг/сут (в 1 или 2
приема)

0,6 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема)

1–10 мг/кг/сут
(в 1 или 2 приема). Повышение дозы не более чем на 0,6 мг/кг/сут каждые 1–2
недели до достижения поддерживающей дозы. Максимальная поддерживающая доза
200 мг/сут.

У больных,
принимавших ПЭП, фармакокинетические взаимодействия которых с ламотриджином в
настоящее время не известны, должен использоваться режим, рекомендованный для
комбинации ламотриджина и вальпроатов.

Если
рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроаты, составляет
2,5–5 мг, то таблетки ламотриджина дозировкой 5 мг можно принимать через день в
течение первых 2 недель.

Если
рассчитанная суточная доза у пациентов, принимавших вальпроаты, менее 2,5 мг,
ламотриджин назначать не следует.

Общие
рекомендации по дозированию ламотриджина при лечении эпилепсии

При отмене
сопутствующих противоэпилептических препаратов для перехода на монотерапию
ламотриджином или назначении на фоне приема ламотриджина других лекарственных
средств или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать
влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярное
аффективное расстройство

Необходимо
следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение
дозы ламотриджина в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы,
после чего, при наличии показаний, можно отменить другие психотропные препараты
и/или ПЭП. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу
препарата и рекомендованный режим повышения доз.

Таблица 3.
Рекомендуемая схема увеличения доз для достижения поддерживающей суточной
стабилизирующей дозы при биполярных нарушениях у взрослых 

1–2 неделя

3–4 неделя

5 неделя

Целевая стабилизирующая доза
(с 6 недели)

Монотерапия
ламотриджином или комбинированная терапия без препаратов вальпроевой кислоты
и без препаратов глюкуронирования ламотриджина

25 мг

1 раз/сут

50 мг/сут

(в 1–2 приема)

100 мг/сут

(в 1–2 приема)

200 мг/сут (в
1 или 2 приема). Максимальная суточная доза 400 мг.

Комбинированная
терапия с препаратами вальпроевой кислоты

12,5 мг/сут (25 мг через сут)

25 мг

1 раз/сут

50 мг/сут

(в 1 или 2 приема)

100 мг/сут (в
1 или 2 приема). Максимальная суточная доза 200 мг.

Комбинированная
терапия без препаратов вальпроевой кислоты, но с индукторами глюкуронирования
ламотриджина

50 мг

1 раз/сут

100 мг/сут (в 2 приема)

200 мг/сут (в 2 приема)

300 мг/сут на
6 неделе терапии, при необходимости увеличить дозу до 400 мг/сут на 7
неделе терапии (в 2 приема).

Примечание: у
больных, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с
ламотриджином не изучено, необходимо пользоваться режимом повышения доз, как
рекомендовано для ламотриджина в сочетании с вальпроатом.

* Целевая
стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

Монотерапия
ламотриджином или комбинированная терапия без препаратов вальпроевой кислоты и
без препаратов глюкуронирования ламотриджина

Начальная доза
ламотриджина у пациентов, которые не принимают индукторы или ингибиторы
глюкуронирования ламотриджина или принимают ламотриджин в виде монотерапии,
составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2-х недель, затем 50 мг в сутки
(1 или 2 раза в сутки) в течение 2-х недель. Дозу следует увеличить до 100
мг в сутки на 5-й неделе. Обычная целевая доза для достижения оптимального
терапевтического эффекта составляет 200 мг в сутки (1 или 2 раза в сутки).
Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 мл до
400 мг.

Комбинированная
терапия с препаратами вальпроевой кислоты

Начальная доза
ламотриджина у больных, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие
глюкуронирование, такие как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2
недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до
50 мг 1 раз в сутки (или 2 раза в сутки) на 5 неделе. Обычная целевая доза для
получения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/сутки (1 или
2 раза в сутки). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы
200 мг в зависимости от клинического эффекта.

Комбинированная
терапия без препаратов вальпроевой кислоты, но с индукторами глюкуронирования
ламотриджина

Этот режим
должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном
и другими индукторами глюкуронирования ламотриджина.

Начальная доза
ламотриджина у пациентов, одновременно принимавших препараты, стимулирующие
глюкуронирование ламотриджина, и не принимающих вальпроаты, составляет 50 мг 1
раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель.
На 5-й неделе дозу следует увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. На 6-й неделе
доза может быть увеличена до 300 мг в сутки, однако обычная целевая доза для
достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг 2 раза в
сутки, и назначается, начиная с 7-й недели лечения.

После достижения
целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные
препараты могут быть отменены.

Таблица 4.
Поддерживающая стабилизирующая суточная доза для лечения биполярных расстройств
после отмены сопутствующей терапии

Режим дозирования

Текущая стабилизирующая доза
ламотриджина (до отмены)

1 неделя после отмены

2 неделя

3 неделя и далее

После отмены
препаратов вальпроевой кислоты, в зависимости от исходной дозы ламотриджина

После
отмены препаратов вальпроевой кислоты удваивают стабилизирующую дозу, не
превышая 100 мг/нед

100
мг/сут

200
мг/сут

Сохраняют
дозу до 200 мг/сут в 2 приема

200
мг/сут

300
мг/сут

400
мг/сут

Сохраняют
дозу до 400 мг/сут

После отмены
индукторов глюкуронирования ламотриджина, в зависимости от исходной дозы
ламотриджина

После
отмены: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира

400
мг/сут

400
мг/сут

300
мг/сут

200
мг/сут

300
мг/сут

300
мг/сут

225
мг/сут

150
мг/сут

200
мг/сут

200
мг/сут

150
мг/сут

100
мг/сут

После отмены
лекарственных препаратов, мало влияющих на глюкуронирование ламотриджина

Поддерживают
целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут
в 2 приема; диапазон доз от 100 до 400 мг).

Примечание:
пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, характер
фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время
неизвестен, рекомендуется поддерживать текущую дозу и проводить коррекцию на
основе клинического ответа.

При
необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сутки.

Терапия после
отмены препаратов вальпроевой кислоты, в зависимости от исходной дозы
ламотриджина

Сразу после
отмены вальпроатов стабилизирующая исходная доза ламотриджина удваивается и
поддерживается на этом уровне.

Терапия после
отмены индукторов глюкуронирования ламотриджина, в зависимости от исходной дозы
ламотриджина

Этот режим
должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала,
примибидона или других индукторов глюкуронирования ламотриджина.

Доза
ламотриджина постепенно снижается в течение 3 недель после отмены индукторов
глюкуронирования.

Терапия после
отмены лекарственных препаратов, мало влияющих на глюкуронирование ламотриджина

Во время отмены
сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза ламотриджина,
достигнутая в процессе режима повышения.

Таблица 5.
Коррекция суточных доз ламотриджина у пациентов с биполярными нарушениями после
присоединения к терапии других препаратов

Отсутствует
клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других
препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно
дать следующие рекомендации.

Режим дозирования

Текущая стабилизирующая доза
ламотриджина

1 неделя

2 неделя

3 неделя и далее

Присоединение
препаратов вальпроевой кислоты, в зависимости от исходной дозы ламотриджина

Этот
режим применяется при добавлении препаратов вальпроевой кислоты вне
зависимости от другой сопутствующей терапии

200
мг/сут

100
мг/сут

Сохранить
дозу до 100 мг/сут

300
мг/сут

150
мг/сут

Сохранить
дозу до 150 мг/сут

400
мг/сут

200
мг/сут

Сохранить
дозу до 200 мг/сут

Присоединение
индукторов глюкуронирования ламотриджина у пациентов, не получающих
вальпроевую кислоту, в зависимости от исходной дозы ламотриджина

Присоединение:
фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина,
лопинавира/ритонавира

200
мг/сут

200
мг/сут

300
мг/сут

400
мг/сут

150
мг/сут

150
мг/сут

225
мг/сут

300
мг/сут

100
мг/сут

100
мг/сут

150
мг/сут

200
мг/сут

Присоединение
лекарственных препаратов, мало влияющих на глюкуронирование ламотриджина

Поддерживают
целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут
в 2 приема; диапазон доз от 100 до 400 мг).

Примечание:
пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, характер
фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время
неизвестен, рекомендуется режим дозирования, как при приеме ламотриджина с
вальпроатами.

Прекращение
терапии ламотриджином у пациентов с биполярным расстройством

Препарат
Ламотриджин Канон можно отменять сразу, без постепенного снижения дозы.

Общие рекомендации
по дозированию ламотриджина у особых категорий пациентов.

Женщины,
принимающие гормональные контрацептивы:

а)  Назначение
ламотриджина пациентам, уже принимающим гормональные контрацептивы: несмотря на
то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина,
специальные режимы повышения доз ламотриджина не разрабатывались. Режим
повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от
того, назначается ли ламотриджин с вальпроевой кислотой (ингибитор глюкуронирования
ламотриджина) или индуктором глюкуронирования ламотриджина; или ламотриджин
назначается в отсутствие вальпроевой кислоты или индукторов глюкуронирования
ламотриджина (см. таблицу 1 для эпилепсии и таблицу 3 для биполярного
аффективного расстройства).

б) Назначение гормональных
контрацептивов пациентам, уже принимающим поддерживающие дозы ламотриджина и не
принимающим индукторов глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев
требуется повышение дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении
гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50–100
мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется
превышать эти цифры, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего
повышения дозы ламотриджина.

в) Прекращение приема гормональных
контрацептивов пациентами, уже принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и
не принимающими индукторов глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев
требуется снижение дозы ламотриджина в 2 раза. Рекомендуется постепенное
снижение суточной дозы ламотриджина на 50–100 мг каждую неделю (снижение не
более 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель в
зависимости от клинической картины.

Применение с
атазанавиром/ритонавиром

Не смотря на тот
факт, что при одновременном применении атазанавира/ритонавира концентрация
ламотриджина в плазме снижается, не требуется рекомендуемого повышения дозы.
Повышение дозы ламотриджина должно проводиться исходя из того, добавляется ли
ламотриджин к терапии вальпроевой кислотой (ингибитором глюкуронирования
ламотриджина) или к терапии индуктором глюкуронирования ламотриджина.

У пациентов, уже
принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы
глюкуронирования ламотриджина, при назначении атазанавира/ритонавира дозу
ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене
атазанавира/ритонавира дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо снизить.

Пациенты
пожилого возраста (старше 65 лет)

Изменения схемы
подбора препарата не требуется.

Пациенты с
нарушением функции почек

При конечной
стадии почечной недостаточности начальная доза ламотриджина вычисляется в
соответствии со стандартной схемой назначения препарата; для пациентов со
значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение
поддерживающей дозы.

Пациенты с
нарушением, функции печени

Начальная,
возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50%
у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале
Чайлд-Пью) и на 75% — у пациентов с тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от
клинического эффекта.

активное вещество: ламотриджин — 25 мг, 50 мг или 100 мг.
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, гипроллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Круглые плоские таблетки белого или почти белого цвета, со скошенными краями, с гравировкой «25», «50», «100» с одной стороны (соответственно содержанию активного вещества), и разделительной насечкой- с другой.

противоэпилептическое средство.

Код ATX

[N03AX09].

Фармакодинамика

Ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов, подавляет патологическое высвобождение глютаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глютаматом.

Фармакокинетика

Всасывание
Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 ч после приема препарата внутрь. Время достижения максимальной концентрации несколько увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. При приеме однократной дозы до 450 мг фармакокинетика имеет линейный характер. Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного больного.
Распределение
Ламотриджин связывается с белками плазмы приблизительно на 55 %. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белком может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.
Метаболизм
В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза. Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Нет данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов (ПЭП) и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р 450, возможно взаимодействие.
Выведение
У взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39 ± 14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой, менее 10 % препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, около 2 % — с фекалиями. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у взрослых составляет в среднем от 24 ч до 35 ч. У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32 %, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Дети
У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых (наиболее высок у детей до 5 лет). Периодe ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при совместном назначении с вальпроатом (см. разделы «Режим назначения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пациенты пожилого возраста
Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у больных пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.
Пациенты с нарушением функции почек
Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50 % у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (стадия В по Чайлд-Пью) и на 75 % — у пациентов с тяжелой (стадия С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Эпилепсия

  • в качестве дополнительной или монотерапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса -Гасто) у взрослых и детей старше 12 лет;
  • в качестве дополнительной терапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса -Гасто) у детей от 3 до 12 лет. После достижения контроля эпилепсии на фоне комбининированной терапии, сопутствующие ПЭП могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в качестве монотерапии;
  • монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства Для профилактики нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у взрослых с биполярными расстройствами.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата, детский возраст до 3-х лет.

С осторожностью

почечная недостаточность.

Применение при беременности и лактации

Беременность
Так же как и другие препараты, ламотриджин должен назначаться при беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Физиологические изменения, развивающиеся при беременности, могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина во время беременности.
Лактация
По предварительным данным, ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрациях соответствующих примерно 40% — 60% от концентрации в плазме матери. Необходимо соотносить потенциальную пользу кормления грудным молоком и потенциальный риск развития побочных эффектов у ребенка.

Способ применения и дозировка

Внутрь. Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при назначении детям или больным с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток, то больному должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки в более низкой дозировке.
Не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз из-за риска развития сыпи.

  • Эпилепсия

Монотерапия у взрослых и детей старше 12 лет.
Начальная доза ламотриджина 25 мг один раз в сутки в течение 2-х недель с последующим повышением дозы до 50 мг один раз в сутки в течение 2-х недель. Затем дозу следует увеличивать на 50-100 мг каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки в один или два приема. Некоторым пациентам требуется до 500 мг/сут. Дополнительная терапии у взрослых и детей старше 12 лет.
У пациентов, получающих вальпроат в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем — по 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычно, поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в один или два приема. У больных, получающих сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые стимулируют глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроата), начальная доза ламотриджина составляет 50 мг один раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 100 мг/сут в два приема в течение 2 недель. Затем доза увеличивается максимально на 100 мг каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 200400 мг в сутки в два приема. Некоторым пациентам может потребоваться до 700 мг/сут. У больных, которые принимают окскарбазепин в сочетании с какими-либо другими индукторами или ингибиторами глюкуронизации ламотриджина или без них, начальная доза ламотриджина составляет 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг/сут в один прием в течение 2 недель. Затем доза увеличивается максимально на 50100 мг каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки в один или два приема. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.
Монотерапия у детей от 3-х до 12-и лепи
Начальная доза ламотриджина у больных с типичными абсансами составляет 0,3 мг/кг/сут в один или в два приема в течение 2-х недель с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сут в один или два приема в течение 2-х недель. Затем дозу повышают максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет от 1 до 15 мг/кг/сут в один или два приема, хотя некоторым пациентам требуются более высокие дозы.
Дополнительная терапия у детей в возрасте от 3-х до 12-и лет.
У детей, принимающих вальпроат в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0,15 мг/кг один раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 0,3 мг/кг в сутки в один прием в течение 2 недель. Затем доза может быть увеличена на 0,3 мг/кг каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1 — 5 мг/кг в сутки в один или в два приема. Максимальная суточная доза — 200 мг.
У больных, принимающих в качестве сопутствующей терапии ПЭП или другие препараты, стимулирующие глюкуронизацию ламотриджина (в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроата)), начальная доза ламотриджина составляет 0,6 мг/кг в сутки в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем — 1,2 мг/кг/сут. в два приема в течение 2 недель. Затем доза увеличивается максимально на 1,2 мг/кг/сут. каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 5-15 мг/кг в сутки в два приема с максимальной дозой 400 мг/сут.
У больных, принимающих окскарбазепин без каких-либо других индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет 0,3 мг/кг/сут. за один или два приема в течение 2 недель, в дальнейшем — 0,6 мг/кг/сут в один или два приема в течение 2 недель. Затем доза повышается максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычно поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг/сут. в один или два приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.
Чтобы быть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать вес ребенка и корректировать дозу препарата при его изменении. Точное дозирование при проведении начальной терапии ламотриджином в таблетках по 5 мг невозможно, если вес ребенка меньше 17 кг.
Вероятнее всего, что детям в возрасте от 3 до 6 лет потребуются наибольшие поддерживающие дозы.
Общие рекомендации по дозированию ламотриджина при лечении эпилепсии
При отмене сопутствующих ПЭП, переводе на монотерапию ламотриджином или назначении на фоне приема ламотриджина других лекарственных средств или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

  • Биполярные нарушения у взрослых

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы, после чего, при наличии показаний, можно отменять другие психотропные и/или ПЭП.
Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта. а) Дополнительная терапия у больных, принимающих ингибиторы глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроат). Начальная доза ламотриджина у больных, принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию (такие как вальпроат), составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель. Дозу следует увеличивать до 50 мг (за 1-2 приема) на 5 неделе. Обычно целевая доза составляет 100 мг/день (за 1-2 приема). Максимальная суточная доза — 200 мг.
б) Дополнительная терапия у больных, одновременно принимающих препараты, стимулирующие глюкуронизацию ламотриджина и не принимающих ингибиторы глюкуронизации ламотриджина (например вальпроат).
Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина. Начальная доза ламотриджина составляет 50 мг один раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг в сутки в два приема в течение 2 недель. На 5-той неделе дозу следует увеличить до 200 мг в сутки в два приема. На 6-той неделе доза может быть увеличена до 300 мг в сутки, однако обычно, целевая доза составляет 400 мг в сутки (в два приема), и назначается, начиная с 7 недели лечения.
в) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у больных, принимающих препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин или другие препараты, которые не оказывает значительное индуцирующее или ингибирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина.
Начальная доза ламотриджина составляет 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг в сутки (в 1 или в 2 приема) в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 5 неделе. Обычно целевая доза составляет 200 мг в сутки (в 1 или 2 приема). После достижения целевой поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены.
При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сутки.
а) Терапия ламотриджином после отмены дополнительной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроата): сразу после отмены вальпроата, стабилизирующая исходная доза ламотриджина удваивается и поддерживается на этом уровне.
б) Терапия ламотриджином после отмены дополнительной терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина. Доза ламотриджина постепенно снижается в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.
в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных или ПЭП, не имеющих значимых фармакокинетических взаимодействий с ламотриджином (например, препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин).
Во время отмены сопутствующих ламотриджину препаратов должна быть сохранена целевая доза ламотриджина, достигнутая в процессе режима повышения.
Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно дать следующие рекомендации (таблица 1).

Таблица 1. Коррекция суточных доз ламотриджина у больных с биполярным нарушением после присоединения к терапии других препаратов.
Режим дозирования
Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (мг/сутки)
1 неделя
2 неделя
3 неделя и далее
а) присоединение ингибиторов глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроата), в зависимости от исходной дозы ламотриджина.
200 мг
100 мг
Сохранить дозу 100 мг/сутки
300 мг
150 мг
Сохранить дозу 150 мг/сутки
400 мг
200 мг
Сохранить дозу 200 мг/сутки
б)Присоединение индукторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не получающих вальпроат, в зависимости от исходной дозы ламотриджина. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина
200 мг
200 мг
300 мг
400 мг
150 мг
150 мг
225 мг
300 мг
100 мг
100 мг
150 мг
200 мг
в) Присоединение других психотропных или противоэпилептических препаратов с незначимым фармакокинетическим взаимодействием с ламотриджином (например, препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин).
Поддерживайте целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сутки; диапазон доз от 100 мг до 400 мг).
Примечание: Пациентам, принимающим ПЭП, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время не известен, рекомендуется режим дозирования, как при приеме ламотриджина с вальпроатом.
Прекращение терапии ламотриджином у больных с биполярным расстройством: отменять ламотриджин можно сразу, без постепенного снижения его дозы.
Повторное назначение
В случае возобновления приема ламотриджина врач должен оценить необходимость повышения поддерживающей дозы у больных, которые прекратили прием препарата по каким-либо причинам, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемых доз ассоциируются с риском развития тяжелой сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.
Не рекомендуется возобновлять назначение ламотриджина больным, которые прекратили прием препарата в связи с возникновением сыпи, если только потенциальная польза от назначения препарата значимо не превышает риск.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у особых категорий больных

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы
а) Назначение ламотриджина больным, уже получающим гормональные контрацептивы: нет необходимости в коррекции рекомендованных режимов повышения доз ламотриджина.
б)Назначение гормональных контрацептивов больным, уже получающим поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ получающим индукторов глюкуронизации ламотриджина: может потребоваться повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более, чем в 2 раза в зависимости от индивидуального клинического эффекта.
в) Прекращение приема гормональных контрацептивов больными, уже получающим поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ получающих индукторов глюкуронизации ламотриджина: может потребоваться снижение дозы ламотриджина в 2 раза в зависимости от индивидуального клинического эффекта.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Изменения схемы подбора доз препарата не требуется.
Нарушение функции печени
Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В) и тяжелой (стадия С) степенью печеночной недостаточности соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.
Нарушение функции почек
Пациентам со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы.

Информация разделена на неблагоприятные реакции у больных с эпилепсией и неблагоприятные реакции у больных с биполярным расстройством. Однако для рассмотрения профиля безопасности ламотриджина в целом, необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.

Эпилепсия

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
При монотерапии: кожные высыпания.
В составе комплексной терапии: кожные высыпания. Сыпь, в основном макулопапулезная, обычно появляется в течение первых 8 недель момента начала терапии и проходит после отмены препарата. Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы на коже, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата.
Общий риск развития сыпи в значительной степени связан с:

  • высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемых темпов наращивания доз ламотриджина.
  • сопутствующим назначением вальпроата.
  • развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями.

Кроветворная и лимфатическая системы
Гематологические нарушения, включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз.
Гематологические нарушения могут быть, а могут и не быть связаны с синдромом гиперчувствительности.
Нарушения со стороны иммунной системы
Синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфоаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), полиорганные нарушения).
Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфоаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью тяжести и может, в редких случаях, приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганным нарушениям. Ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфоаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии подобных симптомов больной должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин должен быть отменен.
Расстройства нервной системы
При монотерапии: раздражительность, головная боль; сонливость, бессонница, головокружение, тремор, атаксия.
В составе комплексной терапии: головная боль, головокружение, раздражительность, нистагм, тремор, атаксия, сонливость, бессонница, агрессивность, тики, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация, неустойчивость, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.
Нарушения зрения
Диплопия, нечеткость зрения, конъюнктивит.
Желудочно-кишечные расстройства
При монотерапии: тошнота В комплексной терапии: тошнота, диарея.
Гепато-билиарные нарушения
Повышение уровней печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперреактивности, но в единичных случаях отмечались и при отсутствии явных признаков гиперчувствительности.
Нарушения со стороны мышечной и соединительной тканей
Волчаночноподобный синдром.
Нарушения общего характера
Утомляемость.

Биполярное нарушение

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Кожная сыпь, синдром Стивенса — Джонсона.
Расстройства нервной системы
Головная боль, ажитация, сонливость, головокружение.
Нарушения со стороны мышечной и соединительной тканей.
Артралгия
Нарушения общего характера
Боль в теле и конечностях.

Сообщалось об однократном приеме доз, превышавших максимальные терапевтические в 10-20 раз. Передозировка проявилась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания и кому.
Лечение: промывание желудка, госпитализация и проведение симптоматической терапии.

Кожная сыпь У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии. Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:

  • высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой скорости повышения доз ламотриджина.
  • сочетанное применение с вальпроатом.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть быстро осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов.
Дегидрофолатредуктаза
Ламотриджин является слабым ингибитором дегидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность влияния препарата на метаболизм фолатов при его длительном назначении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов, при концентрации фолатов эритроцитов сыворотки длительности назначения препарата до 1 года и не снижал концентрации фолатов в эритроцитах при назначения ламотриджина длительностью до 5 лет.
Больные, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин
Нельзя назначать Ламотриджин больным, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин без консультации врача.
Эпилепсия
Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2-х недель.
В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и ДВС-синдрома, иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении больных ламотриджином.
Биполярные расстройства
Возможность совершения суицидальных попыток является характерной особенностью биполярных расстройств, поэтому лечение таких больных должно проводиться под тщательным наблюдением.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном назначении с вальпроатом. Уридиндифосфат (УДФ) глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени. В этой связи взаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися системой ферментов цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может стимулировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимые последствия.

Препараты, оказывающие выраженное подавляющие действие на глюкуронизацию ламотриджина Препараты, оказывающие выраженное стимулирующие действие на глюкуронизацию ламотриджина Препараты, не оказывающие значительного подавляющего или стимулирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина
вальпроат карбамазепин фенитоин примидон фенобарбитал рифампицин комбинированный препарат этинилоэстрадиол/левоноргестрел препараты лития бупропион оланзапин окскарбазепин

Влияние других оральных контрацептивов и гормонально заместительной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.
Взаимодействия с ПЭП
Вальпроат, который подавляет глюкуронизацию ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза. Определенные противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), которые стимулируют систему метаболизирующих ферментов печени, ускоряют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных эффектов со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у больных, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при назначении ламотриджина и окскарбазепина здоровым добровольцам, результат снижения доз не изучался.
Ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из их связи с белками плазмы. При одновременном назначении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ни окскарбазепин, ни ламотриджин не нарушают метаболизм друг друга.
Взаимодействия, включающие другие психотропные средства
Ламотриджин в дозе 100 мг/день не вызывает нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в день в течение 6 дней) при их совместном назначении. Многократное назначение бупропиона внутрь не оказывает статистически значительного влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение AUC (площади под кривой «Концентрация-время») ламотриджина глюкуронида.
Аланзапин в дозе 15 мг снижает AUC и Стах ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. Изменения такого уровня обычно не предполагают клинической значимости. Ламотриджин в дозе 200 мг не изменяет кинетики аланзапина. Ингибирование ламотриджина амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, элиминирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.
Взаимодействия с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. Прием комбинированных оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилоэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызывает приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводит к снижению AUС и Сmах ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии.
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов
Период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влияет на фармакокинетику этинилоэстрадиола — компонента комбинированного орального контрацептива. Отмечается небольшое повышение клиренса второго компонента орального контрацептива — левоноргестрела, что приводило к снижению AUC и Стах левоноргестрела на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточных ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных уровней ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/день) не изучалось и исследования с включением других гормональных препаратов не проводились. Взаимодействия с другими препаратами
Рифампицин повышает клиренс ламотриджина и снижает его период полувыведения благодаря стимуляции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Больным, получающим рифампицин в качестве сопутствующей терапии, режим назначения ламотриджина должен соответствовать схеме, рекомендуемой при совместном назначении ламотриджина и средств, стимулирующих глюкуронизацию.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими другим механизмами

Не рекомендуется в период лечения заниматься видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций (в том числе управлять автомобилем).

Таблетки по 25 мг, 50 мг, 100 мг. По 10 таблеток в блистер из ПВХ-алюминиевой фольги. По 1 или 3 блистера в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

3 года. Не использовать после истечения срока годности.

В защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25° С.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Название и адрес производителя

Произведено Окаса Фарма Лтд., под техническим руководством Ципла Лтд., Мумбай — 400001, Индия Претензии по качеству направлять по адресу: 107120, г. Москва, ул. Сергия Радонежского д. 29/31 стр.1

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Эстель color off инструкция по применению
  • Металурициновый свечи инструкция по применению в гинекологии
  • Стенка прага много мебели инструкция по сборке подробная с картинками
  • Окситоцин для кошек инструкция по применению дозировка
  • Как настроить часы k sport water resist инструкция на русском