Лекарство зилт инструкция цена отзывы аналоги

Дата согласования: 27.09.2017

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Комментарий
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фотографии упаковок

Таблетки: круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Вид на поперечном разрезе: белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакологическое действие

Клопидогрел — пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y₁₂ рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового GPIIb/IIIa комплекса, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов.

Подавление агрегации тромбоцитов является необратимым и продолжается на протяжении всего жизненного цикла клеток (примерно 7–10 дней), поэтому скорость восстановления нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, помимо АДФ, также ингибируется вследствие блокады усиленной активации тромбоцитов под действием АДФ.

Активный метаболит образуется под действием изоферментов CYP450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться под действием других ЛС, поэтому адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается не у всех пациентов.

При лечении клопидогрелом в дозе 75 мг/сут с первого дня терапии отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии степень ингибирования агрегации тромбоцитов при применении клопидогрела в дозе 75 мг/сут в среднем, составляла от 40 до 60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям, в среднем, в течение 5 дней.

Клопидогрел позволяет предупредить развитие атеротромботических осложнений у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов любой локализации, особенно с поражением церебральных, коронарных или периферических артерий.

Всасывание

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние значения C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг, T_max — примерно 45 мин. По данным изучения экскреции почками метаболитов клопидогрела, степень всасывания составляет примерно 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в плазме крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека в условиях in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой — катализируется различными изоферментами системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел превращается до промежуточного продукта — 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2С19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиоловый метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию. C_max активного метаболита в плазме крови после приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогрела в два раза превышает C_max после 4-дневного применения клопидогрела в поддерживающей дозе (75 мг/сут). C_max в плазме крови достигается примерно 30–60 мин после приема препарата.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴C-меченного клопидогрела примерно 50% общей радиоактивности выводится почками и примерно 46% — кишечником в течение 120 ч после дозирования. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг T_1/2 составляет примерно 6 ч. T_1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита после однократного и повторного применения составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований, частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19, сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% — у лиц негроидной расы и 14% — у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19. По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19.

При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300/75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших клопидогрел по схеме 300/75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.

Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.

Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для клинических исходов у пациентов монголоидной расы.

профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (давностью от 7 дней до 6 мес) или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

— с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). Взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

повышенная чувствительность к клопидогрелу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

тяжелое нарушение функции печени;

острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

беременность;

период грудного вскармливания;

дети до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: умеренные нарушения функции печени с предрасположенностью к кровотечению (ограниченный опыт применения); нарушение функции почек (ограниченный опыт применения); патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в т.ч. травма, хирургические вмешательства) (см. «Особые указания»); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных); одновременное применение с НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2; одновременное применение варфарина, гепарина или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa; пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; поэтому при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах при остром коронарном синдроме или чрескожном вмешательстве на коронарных артериях частота сердечно-сосудистых осложнений может быть выше, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19); гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел) (см. «Особые указания»).

Поскольку клинические данные о применении клопидогрела во время беременности отсутствуют, препарат не рекомендуется применять при беременности. Исследования на животных не выявили прямое или косвенное неблагоприятное воздействие на беременность, развитие эмбриона/плода, течение родов или постнатальное развитие.

В исследованиях на животных было доказано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Поэтому при необходимости терапии клопидогрелом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. Препарат Зилт^® принимается в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение препаратом Зилт^® должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы (300 мг), а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му мес лечения. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема клопидогрела до 12 мес после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Препарат Зилт^® следует принять в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение препаратом Зилт^® должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед. Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой длительностью более 4 нед у таких пациентов не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Препарат Зилт^® назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–100 мг/сут.

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата Зилт^®, а затем следующую дозу принять в обычное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует принять следующую дозу в обычное время; при этом не следует удваивать дозу.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Применение препарата Зилт^® в более высоких дозах (нагрузочная доза 600 мг, затем 150 мг 1 раз в сутки) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела (см. «Фармакокинетика»). Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Переносимость препарата у всех пациентов была хорошей.

Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.

Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение влияния генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.

Гендерные эффекты. При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

Безопасность клопидогрела была исследована у пациентов, получавших терапию клопидогрелом в течение 1 года или более. Безопасность применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут была сопоставимой с таковой при применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола и расовой принадлежности. Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. Кроме того, указаны спонтанные сообщения о нежелательных реакциях. В клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении клопидогрела наиболее часто сообщалось о развитии кровотечений, главным образом в течение 1-го мес терапии.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая случаи тяжелой нейтропении; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна — перекрестно-реактивная гиперчувствительность к тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел).

Нарушения психики: очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, головокружение и парестезия; очень редко — нарушение вкусового восприятия.

Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в глазное яблоко (в конъюнктиву, в ткани и сетчатку глаза).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — вертиго.

Со стороны сосудов: часто — гематома; очень редко — серьезное кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта: часто — желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко — забрюшинное кровоизлияние; очень редко — желудочно-кишечное и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — подкожные кровоподтеки; нечасто — кожная сыпь, кожный зуд, пурпура (подкожные кровоизлияния); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, эритематозная сыпь или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай; частота неизвестна — лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко — кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко — лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов.

Антикоагулянты для приема внутрь: одновременный прием клопидогрела и антикоагулянтов для приема внутрь может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется.

Применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих варфарин. Однако одновременное применение с варфарином увеличивает риск развития кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: одновременное применение клопидогрела и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не влияет на вызванное клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение одного дня существенно не удлиняет время кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой, возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в течение одного года.

Гепарин: по данным клинического исследования, у здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не оказывало влияние на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска развития кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с их частотой при одновременном применении тромболитиков, гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

НПВС: по данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду отсутствия исследований по взаимодействию с другими НПВС в настоящее время, неизвестно, повышается ли риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении вместе с другими НПВС. Поэтому одновременную терапию НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).

СИОЗС: оказывают влияние на активацию тромбоцитов и повышают риск развития кровотечения, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении СИОЗС и клопидогрела.

Ингибиторы изофермента CYP2C19: клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием изофермента CYP2C19. Поэтому препараты, ингибирующие этот изофермент, могут вызвать снижение концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно.

Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19. К ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов уменьшило значение системной экспозиции (AUC) активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение AUC активного метаболита клопидогрела связано со снижением степени ингибирования агрегации тромбоцитов (39% — после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% — после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом.

В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны ССС относительно данного фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения c омепразолом или эзомепразолом.

К ингибиторам протонной помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C19 относятся: пантопразол и лансопразол.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела).

Это сопровождалось уменьшением степени ингибирования агрегации тромбоцитов в среднем на 15 и 11% соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразолом возможно. Доказательства влияния других ЛС, снижающих кислотность желудка, таких как блокаторы Н₂-рецепторов или антациды, на антиагрегантное действие клопидогрела отсутствует.

Другие лекарственные препараты

При изучении фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия клопидогрела и других лекарственных препаратов выявлено следующее:

— при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не выявлено;

— фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;

— фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась;

— антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а так же НПВС, которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9;

— ЛС, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8: было показано, что клопидогрел увеличивает систему экспозиции репаглинида у здоровых добровольцев. Исследование in vitro показали, что увеличение экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и ЛС, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с участием изофермента CYP2C8 (например репаглинид, паклитаксел).

— диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, препараты, используемые при гормонозаместительной терапии и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и развитию геморрагических осложнений. При наличии кровотечений необходима адекватная терапия.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не установлен.

Во время лечения клопидогрелом, особенно в первые недели и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургических вмешательств, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами, чтобы исключить признаки кровотечения (в т.ч. скрытого). Учитывая риск развития кровотечений и гематологических нежелательных явлений (см. «Побочные действия»), при появлении клинических симптомов возможного кровотечения во время лечения, необходимо немедленно выполнить клинический анализ крови с определением АЧТВ, показателей функции тромбоцитов, подсчетом количества тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его необходимо применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, связанным с травмой, хирургическим вмешательством и другими патологическими состояниями или заболеваниями, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных), и пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС или другие ЛС, применение которых связано с риском развития кровотечения, таких как пентоксифиллин..

Одновременное применение клопидогрела с варфарином может увеличить риск развития кровотечения (см. «Взаимодействие»). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Если пациенту проводится плановое хирургическое вмешательство, а антитромбоцитарный эффект нежелателен, то клопидогрел следует отменить за 5–7 дней до операции.

Пациента следует информировать о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени. Пациенты должны сообщить лечащему врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения. Необходимо также информировать врача о приеме клопидогрела, если пациенту предстоит оперативное вмешательство (включая стоматологическое) или перед началом приема нового лекарственного препарата.

Очень редко на фоне применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функцию печени. При тяжелом нарушении функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым ишемическим инсультом давностью менее 7 дней (отсутствуют данные по применению в таком состоянии).

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при применении клопидогрела. При подтвержденном изолированном удлинении АЧТВ с кровотечением или без него следует рассмотреть возможность развития приобретенной гемофилии. Наблюдение и лечение пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны проводить врачи-специалисты, терапию клопидогрелом следует прекратить. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2C8.

Перекрестно-реактивная гиперчувствительность. Пациенты должны быть обследованы на выявление гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел), т.к. известно о перекрестно-реактивной гиперчувствительности между тиенопиридинами (см. «Побочное действие»). Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу во время терапии.

Специальная информация по вспомогательным веществам: препарат Зилт^® не следует принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, т.к. содержит лактозу. Препарат Зилт^® содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать у пациентов расстройство желудка и диарею.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или занятия другими потенциально опасными видами деятельности. Препарат Зилт^® не оказывает существенное влияние на способность управлять автотранспортом или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.

1. АО «КРКА, д.д., Ново место». Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

2. ООО «КРКА-РУС». 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, 50; в сотрудничестве с АО «КРКА, д.д., Ново место».

Тел.: (495) 994-70-70; факс: (495) 994-70-78.

Владелец регистрационного удостоверения: ООО «КРКА-РУС».

Представительство АО «КРКА, д.д., Ново место» в РФ/организация, принимающая претензии потребителей: 125212, Москва, Головинское ш., 5, корп. 1, эт. 22.

Тел.: (495) 981-10-95; факс (495) 981-10-91.

В ряде исследований были получены следующие данные:

Препарат Зилт^® доказал свою клиническую эквивалентность оригинальному клопидогрелу в сравнительном исследовании. В исследование было включено 160 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST. Период наблюдения — 5 мес. По результатам исследования, не было обнаружено статистически значимых различий между препаратом Зилт^® и оригинальным клопидогрелом как по терапевтической эффективности (влиянию на твердые конечные точки — рецидивы стенокардии; смерть; Q-инфаркт миокарда; реваскуляризацию посредством ЧКВ или АКШ), так и по действию на функцию тромбоцитов.

В открытом рандомизированном сравнительном исследовании «ЗЕВС» оценивали эффективность и безопасность препарата Зилт^® в сравнении с АСК у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после АКШ. В исследование было включено 94 пациента со стабильной ИБС и исходно повышенной индуцированной агрегацией тромбоцитов. Установлено, что на 12–14-е сут и спустя 3 мес терапии препаратом Зилт^® у 100% пациентов с ИБС после АКШ достигается достоверное снижение интенсивности АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Также не было отмечено нежелательных сосудистых событий (острый инфаркт миокарда (ОИМ), нестабильная стенокардия, кардиоваскулярная смерть).

Осложнений в виде больших или малых кровотечений, гастроинтестинальных поражений, аллергических реакций на терапии препаратом Зилт^® не выявлено. Таким образом, терапия препаратом Зилт^® у пациентов с ИБС после АКШ оказывает благоприятный прогноз в отношении сердечно-сосудистых событий.

Изучение эффективности препарата Зилт^® у 34 пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в зависимости от генетических вариантов цитохрома P 4503А и тромбоцитарных рецепторов для АДФ, фибриногена и коллагена. Исследование показало, что в течение 30 дней наблюдения препарат Зилт^® эффективно снижает агрегацию тромбоцитов у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, при этом только носительство Leu33Pro GPIIIa уменьшает его эффективность.

Изучение эффективности и безопасности препарата Зилт^® в дозе однократного насыщения 600 мг у 100 мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) при выполнении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА). Оценивалось влияние терапии на тромбоцитарный гемостаз и оценка коронарных осложнений и нежелательных явлений в срок до 12 мес после вмешательства. Исследование показало, что препарат Зилт^® значительно снижает уровень индуцированной агрегации тромбоцитов. Случаев возникновения нежелательных явлений, в т.ч. малых и выраженных не зарегистрировано. Признаков лабораторной резистентности к препарату Зилт^® не выявлено. Доказано, что комбинированная антиагрегантная терапия, включающая препарат Зилт^® (с применением дозы насыщения 600 мг за 2 ч до ЧТКА и последующей терапии 75 мг/сут) и АСК (75–100 мг/сут), является эффективной для профилактики острых/подострых тромбозов стентов.

Литература

1. Попонина Т.М., Попонина Ю.С., Капилевич Н.А., Ефимова Е.В. Современные подходы к профилактике тромботических осложнений у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST// Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов.- 2009.- №4.

2. Гринштейн Ю.И., Савченко Е.А., Филоненко И.В., Гринштейн И.Ю., Савченко А.А. Клопидогрел у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после аортокоронарного шунтирования. Предварительные результаты открытого, рандомизированного, сравнительного исследования ЗЕВС// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2008.- 7(6).

3. Гринштейн Ю.И., Савченко Е.А., Филоненко И.В., Гринштейн И.Ю., Савченко А.А. Зилт в сравнении с АСК у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после аортокоронарного шунтирования. Основные результаты исследования ЗЕВС: эффективность препаратов, механизм резистентности к АСК, ближайшие и отдаленные результаты// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2009.- 8(8).

4. Сироткина О.В., Богданова Е.В., Боганькова Н.А., Столярова А.Н., Вавилова Т.В., Болдуева С.А. Эффективность антиагрегантной терапии клопидогрелом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST// Кардиоваскулярная терапия и профилактика».- № 1.- 2009.

5. Осиев А.Г., Мироненко С.П., Коледа Н.В., Соловьев О.Н. Влияние применения антиагрегантной терапии для профилактики тромбоза стентов при выполнении чрескожной транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2010.- №6.- с. 37–39.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 75 мг клопидогрела в фор­ме клопидогрела гидросульфата.

Вспомогательные вещества-, лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза, крах­мал прежелатинированный, макрогол 6000, касторовое масло гидрогенизированное, ги- промеллоза, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, про- пиленгликоль.

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цве­та.

Клопидогрел является лекарственной формой, один из метаболитов которой является ин­гибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен метаболизироваться с помощью ферментов CYP450 для выработки активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на тромбоцитах P2Yп и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, таким образом, тормозя агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты, кон­тактировавшие с клопидогрелом, изменяют свойства на протяжении всей жизни клетки (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов проис­ходит со скоростью, соответствующей скорости кругооборота тромбоцитов. Клопидогрел также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокады усиления активации тромбоцитов выделяющимися АДФ.

Так как активный метаболит формируется ферментами CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подвержены подавлению другими лекарственными средст­вами, не у всех пациентов наблюдается адекватное подавление тромбоцитов.

Повторные дозы по 75 мг в сутки вызывали значительное подавление АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов с первого дня; эффект затем нарастал и достигал стабильного уровня на 3-й — 7-й день. В стабильном состоянии при ежедневном приеме по 75 мг средний эффект торможения агрегации тромбоцитов составлял от 40% до 60%. По­сле отмены препарата агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвра­щались к исходным уровням обычно в течение 5 дней.

Безопасность и эффективность клопидогрела исследованы в 5 двойных слепых клиниче­ских испытаниях с участием свыше 88000 пациентов: в испытании CAPRIE, в котором проведено сравнение клопидогрела и АСК, а также в испытаниях CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, в которых сравнивали клопидогрел с плацебо (оба препарата на­значались в сочетании с АСК и другими стандартными методами лечения).

Недавно перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), недавно перенесенный инсульт или диаг­ностированное заболевание периферических артерий

В испытании CAPRIE участвовали 19185 пациентов с атеротромбозом, проявившемся при недавно перенесенном инфаркте миокарда (менее 35 дней), недавно перенесенном ин­сульте (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированном заболевании периферических ар­терий (ЗПА). Пациенты были рандомизированны в группы, получающие клопидогрел по 75 мг в сутки и АСК по 325 мг в сутки. Длительность периода наблюдения составила от 1 до 3 лет. В подгруппе пациентов с инфарктом миокарда большинство получало АСК в те­чение нескольких первых дней после острого инфаркта миокарда.

Клопидогрел значительно снижал частоту новых ишемических явлений (комбинирован­ная конечная точка инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти от сосудистых нарушений) по сравнению с АСК. При анализе популяции, получившей хотя бы одну дозу препарата, в группе клопидогрела было обнаружено 939 явлений и в группе АСК 1020 яв­лений (снижение относительного риска (СОР) 8,7% [95%-ный ДИ: 0,2 — 16,4]; р = 0,045), что соответствует для каждых 1000 пациентов, получающих лечение в течение 2 лет, 10 [ДИ: 0 — 20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено новое ишемическое явление. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значитель­ного различия между группами клопидогрела (5,8%) и АСК (6,0%).

При анализе подгрупп по оцениваемому состоянию (инфаркт миокарда, ишемический ин­сульт или ЗПА) наибольшее преимущество (достигающее статистической значимости при р = 0,003) выявлено у пациентов, имевших при включении в испытание ЗПА (особенно при наличии инфаркта миокарда в анмнезе) ( СОР = 23,7%, ДИ: 8,9 — 36,2), меньшее пре­имущество (значительно не отличающееся от АСК) — у пациентов, перенесших инсульт (СОР = 7,3%; ДИ: -5,7 — 18,7 [р=0,258]). У пациентов, включенных в исследование по причине наличия только недавно перенесенного инфаркта миокарда, клопидогрел дал бо­лее низкие численные результаты, статистически не отличающиеся от АСК (СОР клопи­догрел = -4,0%; ДИ: -22,5 до 11,7 [р=0,639]). Кроме того, анализ разных возрастных под­групп показал, что преимущество клопидогрела у пациентов старше 75 лет было меньше, чем у пациентов моложе 75 лет.

Поскольку объем испытания CAPRIE был недостаточным для оценки эффективности в отдельных подгруппах, не ясно, являются ли различия снижения относительного риска между оцениваемыми состояниями реальными или случайными.

Острый коронарный синдром

В исследовании CURE приняли участие 12 562 пациентов с острым коронарным синдро­мом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), имеющих срок не более 24 часов после начала самого последнего приступа боли в груди или сим- птомной ишемии. Требовалось, чтобы у пациентов присутствовали изменения ЭКГ, вы­званные недавней ишемией, либо повышение ферментов миокарда или тропонина I или Т, не менее чем до двукратного значения верхней границы нормы. Пациенты были рандо­мизированы в группы, получающие клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующим приемом по 75 мг в сутки (N=6259)) или плацебо (N=6303), в обоих случаях в сочетании с АСК (75 — 325 мг один раз в день), а также другое стандартное лечение. Пациенты полу­чали препарат в течение до 1 года. В испытании CURE совместную терапию антагонистом рецепторов GPIIb/IHa получали 823 (6,6%) пациента. Гепарины вводили более чем 90% пациентам, и относительная частота кровотечений в группах клопидогрела и плацебо су­щественно не изменялась при сопутствующем лечении гепарином.

Число пациентов, имеющих первичную конечную точку (смерть от сердечно-сосудистых нарушений, инфаркт миокарда или инсульт), составило 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо, что означает 20%-ное снижение относительного риска (95%-ный ДИ 10% — 28%, р = 0,00009) для группы клопидогрела (17%-ное снижение отно­сительного риска при консервативном лечении пациентов, 29%-ное — в случае выполне­ния чрескожной транслюминальной коронарной ингиопластики [ЧТКА] со стенированием или без него, и 10%-ное — при выполнении аорто-коронарного шунтирования [AKTIT]). Новые сердечно-сосудистые нарушения (первичная конечная точка) были предотвращены со снижением относительного риска на 22% (ДИ: 8,6, 33,4), 32% (ДИ: 12,8, 46,4), 4% (ДИ: -26,9, 26,7), 6% (ДИ: -33,5, 34,3) и 14% (ДИ: -31,6, 44,2) соответственно на протяжении

Всасывание

Клопидогрел быстро всасывается как после однократного, так и многократного приема по 75 мг в день. Пиковый уровень концентрации неизмененного клопидогрела в плазме (при­близительно 2,2 — 2,5 мг/мл после однократного приема дозы в 75 мг) достигается прибли­зительно через 45 минут. Определение экскреции метаболитов клопидогрела с мочой по­казало, что всасывается не менее 50% дозы.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связыва­ются с белками плазмы крови человека (соответственно 98% и 94%). Это связывание не достигает насыщения in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. In vitro и in vivo, клопи­догрел метаболизируется двумя основными метаболическими путями: первый — посредст­вом эстеразы, приводит к гидролизу в неактивную производную карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов); и второй — посредством множественных цитохромов Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо- клопидогрела. Дальнейший метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиоловой производной клопидогрела. В условиях in vitro этот метаболический путь опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и не­обратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Максимальная концентрация (С_тах) активного метаболита после приема 300 мг ударной дозы клопидогрела в два раза выше концентрации после четырехдневного приема 75 мг поддерживающей дозы. С_тах достигается приблизительно через 30-60 минут после приема дозы.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴С-меченного клопидогрела организм человека выделяет примерно 50% дозы с мочой и примерно 46% дозы с калом на протяжении 120 ч после приема. По­сле однократного приема пероральной дозы в 75 мг период полувыведения составляет 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита со­ставляет 8 часов после однократного или многократного приема.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита 2- оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарное действие активного метабо

лита клопидогрела, согласно анализам агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зави­симости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответсвует полному функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 объясняют большинство аллелей с низкой функциональностью у кавказцев (85%) и азиатов (99%), которые являются медленными метаболизаторами. Другие аллели, связанные с отсутсвием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Установленная встречаемость генотипов медленного метабо- лизатора CYP2C19 составляет приблизительно 2% у кавказцев, 4% у чернокожих и 14% у китайцев. Возможно проведение анализов для определения генотипа CYP2C19 пациента.

В рамках перекрестного исследования с участием 40 здоровых пациентов, по 10 пациентов в четырех группах метаболизатора CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, средний и медленный), оценивались фармакокинетические и антитромбоцитарные реакции при вве­дении 300 мг, а затем по 75 мг в день и 600 мг, затем по 150 мг в день, каждый курс по 5 дней (стабильное состояние). Между сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным ме­таболизаторами не наблюдалось существенных различий в воздействии активного метабо­лита и среднем торможении агрегации тромбоцитов (ТАТ). У медленных метаболизаторов действие активного метаболита было снижено на 63-71% по сравнению с интенсивными метаболизаторами. После проведение курса в дозировке 300 мг/75 мг антитромбоцитарные реакции были снижены у медленных метаболизаторов со средним ТАТ (5 мкМ АДФ) у 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ТАТ в 39% (24 часа) и 58% (день 5) у интен­сивных метаболизаторов; и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у промежуточных метаболизато­ров. Если медленные метаболизаторы получают 600 мг/150 мг, действие активного мета­болита будет более эффективным, чем при дозировке 300 мг/ 75 мг. Кроме того, ТАТ со­ставило 32% (24 часа) и 61% (день 5), что больше, чем у медленных метаболизаторов при приеме дозировки 300 мг/75 мг, было аналогично другим группам метаболизаторов CYP2C19, получающих дозировку 300 мг/75 мг. В рамках итоговых клинических испыта­ний не было установлено соответствующего режима дозировки для данной популяции па­циентов.

С учетом вышеприведенных результатов при проведении мета-анализа, включающего 6 исследований 335 пациентов в стабильном состоянии, принимающих клопидогрел, было установлено, что действие активного метаболита было снижено на 28% у промежуточных метаболизаторов, и 72% у медленных метаболизаторов, в то время как торможение агре­гации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено, с разницей в ТАТ в 5,9% и 21,4% соот­ветственно по сравнению интенсивными метаболизаторами.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты пациентов, принимающих клопи­догрел, не оценивались в перспективных, рандомизмрованных, контролируемых испыта­ниях. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов для оценки воздействия на па­циентов, принимающих клопидогрел, результаты по генотипам выглядят следующим об­разом: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI28 (п=227),

TRITON-TIMI 38 (п=1477), и ACTIVE-A (п=601), а также множество опубликованных групповых исследований.

В исследовании TRITON-TIMI38 и 3 групповых исследования (Collet, Sibbing, Giusti) в комбинированных группах пациентов, имеющих статус промежуточных или медленных метаболизаторов, наблюдался высокий уровень сердечно-сосудистых патологий (привед­ших к смерти, инфаркту миокарда и инсульту) или случаев тромбоза стента по сравнению с интенсивными метаболизаторами.

В исследовании CHARISMA и одном групповом исследовании (Simon), в области повы­шенного риска были только медленные метаболизаторы в сравнении с интенсивными ме­таболизаторами.

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из групповых исследований (Trenk) область повышенного риска, независимо от статуса метаболизатора, отсутствовала.

Ни один из указанных анализов не дал оценки разности результатов для медленных мета­болизаторов.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не известна в отношении особых групп пациентов.

Нарушение функции почек

После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым забо­леванием почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению со здоровыми пациентами, тем не менее, увеличение времени кровотечения было равно времени кровотечения, наблюдаемо­го у здоровых добровольцев, получающих клопидогрел по 75 мг в день. Кроме того, у всех пациентов обнаружена хорошая клиническая переносимость препарата.

Нарушение функции печени

После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациен­тов с тяжелой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов соответствовало уровню, наблюдаемому у здоровых пациентов. Увеличение среднего времени кровотечения было равным для двух групп.

Раса

Преобладание аллелей CYP2C19, которое приводит к промежуточному и медленному ме­таболизму CYP2C19 отличается в зависимости от расы/этнической группы. В литературе имеются ограниченные данные в отношении азиатского населения для оценки клиниче­ской значимости генотипа CYP на клинические результаты.

Зилт показан для профилактики атеротромботических нарушений (инфаркта миокарда, ин­сульта, тромбоза периферических артерий, смерти в результате сосудистых заболеваний) в следующих случаях:

— инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), инсульт (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированные заболевания периферических артерий;

— острый коронарный синдром:

о острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов с чрезкожным стентировани­ем коронарных артерий, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); о острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с АСК у пациен­тов, получающих медикаментозное лечение, которым может быть назначена тромболитическая терапия.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии

Взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий при наличии по крайней мере одного из факторов риска развития сердечно-сосудистых событий и с незначительным риском разви­тия кровотечений, которым не подходит лечение антагонистами витамина К, клопидогрел показан в комбинированной терапии с АСК для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Гиперчувствительность к клопидогрелу или любому другому компоненту препара­та.

-Тяжелая печеночная недостаточность.

— Острое кровотечение (например, из язвы желудочно-кишечного тракта, внутриче­репное кровоизлияние).

Исследования, проведенные на животных, не выявили каких-либо неблагоприятных эф­фектов во время беременности. В связи с недостаточностью клинических данных клопи­догрел не рекомендуется назначать во время беременности.

Исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируется с грудным молоком.

Неизвестно, выводится ли клопидогрел с грудным молоком у человека, поэтому прием препарата во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Кровотечение является наиболее частым побочным эффектом, который регистрируется в большинстве случаев в течение первого месяца лечения.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно Всемирной организации здравоохранения: частые (>1/100 <1/10); нечастые (>1/1000 <1/100); редкие (>1/10000 <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по доступ­ным данным). Частота побочных эффектов перечислена для отдельных систем органов.

Передозировка клопидогрела может увеличить время кровотечения и привести к осложне­ниям, связанным с кровотечением. При обнаружении кровотечения следует назначить со­ответствующее лечение.

Не обнаружено антидотов фармакологической активности клопидогрела. При необходи­мости быстрого сокращения продолжительного времени кровотечения переливание тром­боцитов может обратить действие клопидогрела.

Оральные антикоагулянты: совместное применение клопидогрела и оральных антикоагу­лянтов не рекомендовано из-за возможного увеличения интенсивности кровотечений. Хо­тя прием препарата в дозе 75 мг/день не изменяет фармакокинетику S-варфарина или ме­ждународное нормализованное отношение у больных, получающих длительную терапию варфарином, совместное применение указанных препаратов увеличивает риск кровотече­ния из-за их независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa: клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые дополнительно принимают ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa. Ацетилсалициловая кислота: АСК не изменяет клоридогрел-опосредованное ингибирова­ние АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Вме­сте с тем одновременное применение 500 мг АСК два раза в день в течение суток не при­вело к значительному увеличению длительности времени кровотечения, вызванного при­менением клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой является возможным, что приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому одновременный црием этих препаратов должен осуществляться с осторожностью. Однако имеются данные о безопасном применении клопидогрела и аце­тилсалициловой кислоты в течение до одного года.

Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного на здоровых доброволь­цах, прием клопидогрела не требует коррекции дозы гепарина и не изменяет действия ге­парина на свертывание крови. Сопутствующий прием гепарина не оказывал влияния на ингибирующее действие клопидогрела по отношению к агрегации тромбоцитов. Фарма- кодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином возможно и приводит к повышению риска кровотечения. Одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.

Тромболитики: безопасность применения клопидогрела, тромболитиков (фибринспецифических и фибрин-неспецифических) и гепарина была оценена у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитиков, гепарина и ацетилса­лициловой кислоты.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клинических исследовани­ях, выполненных на здоровых добровольцах, совместное применение препаратов клопи­догрел и напроксен увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотече­ний. Однако из-за отсутствия исследований по оценке взаимодействия клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, существует ли повышенный риск желу­дочно-кишечных кровотечений при применении всех препаратов данной группы. Следо­вательно, применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (цитооксигеназы 2) одновре­менно с препаратом клопидогрел, требует осторожности.

Другая сопутствующая терапия: так как клопидогрел метаболизируется в активный ме­таболит частично посредством фермента CYP2C19, можно предполагать, что применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению лечебного уровня активного метаболита препарата клопидогрел. Клиническое значение этого взаимодействия не определено. В качестве меры предосторожности не следует одно­временно с клопидогрелем применять сильные или умеренные ингибиторы CYP2C19.

К лекарственным средствам, ингибирующим фермент CYP2C19, относят: омепразол, эзо- мепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола по 80 мг один раз в сутки одно­временно с препаратом клопидогрел или с двенадцатичасовым промежутком между прие­мом этих двух препаратов понижает действие активного метаболита на 45 % при нагру­зочной дозе и на 40 % — при поддерживающей. Данное снижение связано с уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % и 21 % для нагрузочной и поддерживаю­щей дозы, соответственно. Предполагается, что эзомепразол оказывает аналогичное дей­ствие.

Сообщалось о противоречивых данных клинических проявлений этого взаимодействия с точки зрения сердечно-сосудистых событий, как при врачебных наблюдениях, так и при клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности совместное применение с омепрозолом или эзомепразолом не рекомендовано.

Менее выраженное снижение действия метаболитов наблюдалось с препаратами пантоп- разол или ланзопразол. Во время совместного лечения с пантопразолом в дозе 80 мг один раз в сутки концентрация активных метаболитов в плазме была снижена на 20 % и 14 % при нагрузочной и поддерживающей дозе, соответственно. Данное снижение было связа­но с уменьшением агрегации тромбоцитов в среднем на 15 % и 11 %. Эти результаты ука­зывают на то, что клопидрогел может быть назначен одновременно с пантопразолом. Отсутствуют доказательства того, что другие лекарственные средства, которые понижают кислотность желудочного сока, такие как блокаторы Н2 рецепторов (за исключением ци- метидина, который является ингибитором фермента CYP2C19) или антациды нарушают антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Другие препараты: для определения потенциальных фармакодинамических и фармакоки­нетических взаимодействий клопидогрела и других лекарственных средств было выпол

нено некоторое количество клинических исследований. Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совме­стно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно. Также, на фармакодинамическую активность клопидогрела существенно не влияет одновременный прием фенобарбитала или эстрогена.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при совместном применении с клопидрогелем. Антациды не изменяют степень абсорбции клопидрогела. Из данных ис­следования CAPRIE следует, что препараты фенитоин и толбутамид, которые метаболи- зируются с участием фермента CYP2C9, могут считаться безопасными при одновремен­ном применении с клопидрогелем.

Помимо информации о специфическом лекарственном взаимодействии, представленной выше, других исследований взаимодействия клопидогрела и лекарственных средств, обычно применяемых у больных с атеротромбозом, не проводилось. Однако лица, участ­вующие в клинических исследованиях клопидогрела, получали при этом сопутствующие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестерин-снижающие средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические сред­ства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых неблагоприятных взаимодействий.

Кровотечения и гематологические заболевания

В случае появления клинических симптомов, указывающих на риск кровотечения и небла­гоприятных явлений со стороны крови, необходимо немедленно провести анализ крови и другие соответствующие тесты. Как и другие антитромбоцитарные препараты клопидог­рел должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения после травм, операций или в результате других патологических состояний, а также лицам, получающим лечение ацетилсалициловой кислотой, гепарином, ингибиторами гликопро­теина Ilb/IIIa или нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ЦОГ-2 ингибиторы (цитооксигеназы 2 ингибиторы). Необходимо тщательно контролировать больных на наличие признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и / или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с оральными анти­коагулянтами не рекомендуется, так как это может усиливать интенсивность кровотече­ний.

Лечение клопидогрелем должно быть прекращено как минимум за 7 дней до планируемо­го оперативного вмешательства (включая стоматологические процедуры). Накануне лю­бых намеченных операций и до начала приема нового лекарственного средства больным следует информировать лечащих врачей и стоматологов о том, что они принимают клопи­догрел. Препарат удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов со склонностью к кровотечениям (особенно со склонностью к желудочно- кишечным и внутриглазным кровоизлияниям).

Пациентов следует предупредить о том, что поскольку остановка кровотечения на фоне приема клопидогрела (отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) может занять больше времени, чем обычно, им следует сообщать о любых необычных кровоте­чениях (с точки зрения места или продолжительности) своему лечащему врачу. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТР)

В очень редких случаях после применения клопидогрела, иногда непродолжительного, отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Они характеризова­лись тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоцииро­ванной также с неврологическими поражениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТР является состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Последствие ишемического инсульта

В связи с отсутствием данных препарат клопидогрел не рекомендуется в течение первых 7 дней после перенесенного ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: у пациентов со слабой метаболической активностью цитохромного фермента CYP2C19 препарат в рекомендуемых дозах образует меньше активного метабо­лита клопидогрела и обладает меньшим антиагрегантным эффектом. Существуют тесты по идентификации генотипа CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрел метаболизируется в активный метаболит частично посредством фермента CYP2C19, можно предполагать, что применение лекарственных средств, инги­бирующих активность этого фермента, приведет к снижению лечебного уровня активного метаболита препарата. Клиническое значение этого взаимодействия не определено. В ка­честве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять сильные или умеренные ингибиторы CYP2C19.

Нарушения функции почек

Терапевтический опыт применения клопидогрела у больных с почечной недостаточно­стью ограничен. Препарат следует с осторожностью назначать данной категории пациен­тов.

Нарушения функции печени

Клинический опыт ограничивается пациентами с умеренными нарушениями функции пе­чени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза. Клопидогрел следует с осторожностью назначать указанной категории пациентов.

Вспомогательные вещества

Зилт содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями переноси­мости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы- галактозы не следует принимать этот препарат.

Зилт содержит также гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройства желудка и диарею.

Влияние на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами Не сообщалось о влиянии препарата на способность управлять автомобилем или работать с потенциально опасными механизмами.

7 таблеток в блистере. 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

10 таблеток в блистере. 9 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Купить Зилт в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

ядро: активное вещество: клопидогрела гидросульфат 97,875 мг, в пересчете на клопидогрел 75,000 мг; вспомогательные вещества: лактоза, безводная 108,125 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30,00 мг, крахмал прежелатинизированный 12,00 мг, макрогол 6000 8,00 мг, касторовое масло, гидрогенизированное 4,00 мг;

оболочка: гипромеллоза 6ср 5,60 мг, титана диоксид (Е171) 1,46 мг, тальк 0,50 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,04 мг, пропиленгликоль 0,40 мг.

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

*Вид на поперечном разрезе: белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.

антиагрегантное средство

АТХ

B.01.A.C.04

Фармакодинамика

Клопидогрел — это пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание
аденозин дифосфата (АДФ) с P2YI2 рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового GPIIb /IIIа комплекса, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов.

Подавление агрегации тромбоцитов является необратимым и продолжается на протяжении всего жизненного цикла клеток (примерно 7-10 дней), поэтому скорость восстановления нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, помимо АДФ, также ингибируется вследствие блокады усиленной активации тромбоцитов под действием АДФ.

Активный метаболит образуется под действием изоферментов CYP450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться под действием других лекарственных средств, поэтому адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается не у всех пациентов.

При лечении клопидогрелом в дозе 75 мг в сутки с первого дня терапии отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии степень ингибирования агрегации тромбоцитов при применении клопидогрела в дозе 75 мг в сутки, в среднем, составляла от 40% до 60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям, в среднем, в течение 5 дней.
Клопидогрел позволяет предупредить развитие атеротромботических осложнений у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов любой локализации, особенно с поражением церебральных, коронарных или периферических артерий.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг в сутки
клопидогрел быстро всасывается. Средние значения максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут. По данным изучения экскреции почками метаболитов клопидогрела степень всасывания составляет примерно 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в плазме крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека в условиях in vitro (98% и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo
клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой — катализируется различными изоферментами цитохрома Р450. Вначале
клопидогрел превращается до промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию.

Сmах активного метаболита в плазме крови после приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогрела в два раза превышает Сmах после 4-х дневного применения клопидогрела в поддерживающей дозе (75 мг/сут). Сmах в плазме крови достигается примерно через 30-60 минут после приема препарата.

Выведение

После приема внутрь 14С-меченного клопидогрела примерно 50% общей радиоактивности выводится почками и примерно 46% — кишечником в течение 120 ч после дозирования. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 6 ч. Т1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита после однократного и повторного применения составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8.

Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19, сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% — у лиц негроидной расы и 14% — у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19. По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19.

При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза / 150 мг поддерживающая доза (600 мг / 150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300 мг / 75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших
клопидогрел по схеме 300 мг / 75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.

Пациенты пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек

После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 5-15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших
клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Нарушение функции печени

После применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы со здоровыми добровольцами.

Этнические особенности

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых / этнических групп (см. подраздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.

Профилактика атеротромботических осложнений

:

— у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (давностью от нескольких дней до 35 дней), с ишемическим инсультом (давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

— у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой; с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

Взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

— Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

— тяжелое нарушение функции печени;

— острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

— беременность и период грудного вскармливания;

— дети до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

— Умеренные нарушения функции печени с предрасположенностью к кровотечению (ограниченный опыт применения);

— нарушение функции почек (ограниченный опыт применения);

— патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в т.ч. травма, хирургические вмешательства (см. раздел «Особые указания»));

— заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных);

— одновременное применение с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ингибиторы циклооксигеназы — 2 (ЦОГ-2);

— одновременное применение варфарина, гепарина или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa;

— пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; поэтому при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах при остром коронарном синдроме или чрескожном вмешательстве на коронарных артериях частота сердечно-сосудистых осложнений может быть выше, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19);

— гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например,
тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особые указания»).

Беременность и лактация

Поскольку клинические данные о применении клопидогрела во время беременности отсутствуют, препарат не рекомендуется применять при беременности. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, течение родов или постнатальное развитие.

В исследованиях на животных было доказано, что
клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Поэтому, при необходимости терапии
клопидогрел ом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозировка

Внутрь, независимо от приема пищи, один раз в сутки.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий.

Препарат Зилт® принимается в дозе 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение препаратом Зилт® должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы (300 мг), а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-ему месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема клопидогрела до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Препарат Зилт® следует принимать в дозе 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение препаратом Зилт® должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4-х недель. Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислоты длительностью более 4-х недель у таких пациентов не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

Препарат Зилт® назначают в дозе 75 мг один раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг в сутки.

Если пациент пропустил прием очередной дозы:

— если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата Зилт®, а затем следующую дозу принимать в обычное время;

— если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует принять следующую дозу в обычное время; при этом, не следует удваивать дозу.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Применение препарата Зилт® в более высоких дозах (нагрузочная доза 600 мг, затем 150 мг один раз в сутки) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек

После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 5-15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших
клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Переносимость препарата у всех пациентов была хорошей. Нарушение функции печени

После применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы со здоровыми добровольцами.

Этнические особенности

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых / этнических групп (см. подраздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.

Гендерные эффекты

При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

Безопасность клопидогрела была исследована у пациентов, получавших терапию клопидогрелом в течение 1 года или более. Безопасность применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки была сопоставимой с таковой при применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола и расовой принадлежности. Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. Кроме того, указаны спонтанные сообщения о нежелательных реакциях.

В клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении клопидогрела наиболее часто сообщалось о развитии кровотечений, главным образом, в течение первого месяца терапии.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто ?1/10; часто от ?1/100 до <1/10; нечасто от ?1/1000 до <1/100; редко от >1/10000 до <1/1000; очень редко <1/10000; частота неизвестна, не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: тромбоцитопения, лейкопения,эозинофилия;редко: нейтропения, включая случаи тяжелой нейтропении; очень редко: тромботическаятромбоцитопеническая пурпура (см. раздел «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения,анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна: перекрестно-реактивная гиперчувствительность на тиенопиридины (например,
тиклопидин,
прасугрел).

Нарушения психики: очень редко: спутанность сознания,галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто: внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, головокружение и парестезия; очень редко: нарушение вкусового восприятия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: кровоизлияние в глазное яблоко (в конъюнктиву, в ткани и сетчатку глаза).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко: вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: часто: гематома; очень редко: серьезное кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: носовое кровотечение; очень редко: кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочноекровотечение), бронхоспазм,интерстициальный пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто: язва желудка идвенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко: забрюшинное кровоизлияние; очень редко: желудочно-кишечное изабрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко: гепатит, острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы показателей функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: подкожные кровоподтеки; нечасто: кожная сыпь, кожный зуд, пурпура (подкожные кровоизлияния); очень редко: буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай; частота неизвестна: лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко: кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: гематурия; очень редко: гломерулонефрит, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто: удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов,уменьшение количества тромбоцитов.

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и развитию геморрагических осложнений. При наличии кровотечений необходима адекватная терапия.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не установлен.

Взаимодействие

Антикоагулянты для приема внутрь: одновременный прием клопидогрела и антикоагулянтов для приема внутрь может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем, применение данной комбинации не рекомендуется.

Применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином. Однако одновременное применение с варфарином увеличивает риск развития кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: одновременное применение клопидогрела и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или при других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не влияет на вызванное клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но
клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием 500 мг ацетилсалициловой кислоты два раза в сутки в течение одного дня существенно не удлиняет времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой, возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в течение одного года.

Гепарин: по данным клинического исследования у здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не оказывало влияния на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска развития кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с таковой частотой при одновременном применении тромболитиков, гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): по данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду отсутствия исследований по взаимодействию с другими НПВП в настоящее время, не известно повышается ли риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении вместе с другими НПВП. Поэтому одновременную терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрела следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы изофермента CYP2C19:
клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием изофермента CYP2C19. Поэтому препараты, ингибирующие этот изофермент, могут вызвать снижение концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19. К ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся:
омепразол и
эзомепразол,
флувоксамин,
флуоксетин,
моклобемид,
вориконазол,
флуконазол,
тиклопидин,
ципрофлоксацин,
циметидин,
карбамазепин,
окскарбазепин и
хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола в дозе 80 мг один раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов уменьшило значение системной экспозиции (AUC) активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение AUC активного метаболита клопидогрела связано со снижением степени ингибирования агрегации тромбоцитов (39% — после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% — после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом. В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны сердечно-сосудистой системы относительно данного фармакокинетического / фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с омепразолом или эзомепразолом.

К ингибиторам протонной помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C19 относятся:
пантопразол и
лансопразол. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Это сопровождалось уменьшением степени ингибирования агрегации тромбоцитов, в среднем, на 15% и 11% соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразолом возможно.

Другие лекарственные препараты

При изучении фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия клопидогрела и других лекарственных препаратов выявлено следующее:

— при одновременном применении клопидогрела с атенололом и / или нифедипином, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не выявлено;

— фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;

— фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась;

— антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;

—
фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что
клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как
фенитоин и толбутамид, а так же НПВП, которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9;

— диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Во время лечения клопидогрелом, особенно в первые недели и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургических вмешательств, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами, чтобы исключить признаки кровотечения (в том числе скрытого). Учитывая риск развития кровотечений и гематологических нежелательных явлений (см. раздел «Побочное действие»), при появлении клинических симптомов возможного кровотечения во время лечения, необходимо немедленно выполнить клинический анализ крови с определением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показателей функции тромбоцитов, с подсчетом количества тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его необходимо применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, связанным с травмой, хирургическим вмешательством и другими патологическими состояниями или заболеваниями, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных), и пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Одновременное применение клопидогрела с варфарином может увеличить риск развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Если пациенту проводится плановое хирургическое вмешательство, а антитромбоцитарный эффект нежелателен, то
клопидогрел следует отменить за 5-7 дней до операции.

Пациента следует информировать о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени. Пациенты должны сообщить лечащему врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения. Необходимо также информировать врача о приеме клопидогрела, если пациенту предстоит оперативное вмешательство (включая стоматологическое) или перед началом приема нового лекарственного препарата.

Очень редко на фоне применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функцию печени. При тяжелом нарушении функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Прием клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым ишемическим инсультом давностью менее 7 дней (отсутствуют данные по применению в таком состоянии).

Перекрестно-реактивная гиперчувствительность

Пациенты должны быть обследованы на выявление гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например,
тиклопидин,
прасугрел), так как известно о перекрестно-реактивной гиперчувствительности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу во время терапии.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Зилт® не следует принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, т.к. содержит лактозу. Препарат Зилт® содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать у пациентов расстройство желудка и диарею.

Влияние на способность управлять транспортным средством

Препарат Зилт® не оказывает существенного влияния на способность управления автотранспортом или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг.

Упаковка

По 7 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из комбинированного материала

OPA/AL/PVC (полиамид/ фольга алюминиевая /поливинилхлорид) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2, 4, 8 или 12 контурных упаковок (блистеров) по 7 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 3 или 9 контурных упаковок (блистеров) по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения

КРКА-РУС, ООО

Производитель

KRKA, d.d. Словения Представительство: КРКА