Ликсумия инструкция по применению цена отзывы аналоги

Дата согласования: 29.09.2017

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Фотографии упаковок

Фармакологическое действие

Механизм действия

Ликсисенатид является сильным и селективным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков. Действие ликсисенатида связано с его специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводящим к увеличению внутриклеточного содержания цАМФ. Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков в ответ на гипергликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию.

Показана тенденция к инсулинотропной активности ликсисенатида, включая увеличение биосинтеза инсулина и стимуляцию бета-клеток панкреатических островков у животных. Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счет этого скорость повышения концентрации глюкозы в крови после приема пищи. Влияние на опорожнение желудка может также способствовать снижению массы тела.

Фармакодинамические эффекты

При введении 1 раз в сутки пациентам с сахарным диабетом типа 2 ликсисенатид улучшает гликемический контроль за счет быстро развивающегося после его введения и продолжительного снижения концентрации глюкозы в крови после еды и натощак. Этот эффект ликсисенатида на концентрацию глюкозы в крови после еды был подтвержден в 4-недельном исследовании, в котором проводилось сравнение применения ликсисенатида с применением лираглутида 1,8 мг 1 раз в сутки. Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки продемонстрировал большее снижение площади под кривой концентрации глюкозы в крови после стандартного приема пищи по сравнению с применением лираглутида 1,8 мг один раз в сутки: уменьшение по сравнению с исходным значением AUC_{0:30–4:30 ч} для концентрации глюкозы в крови после стандартного приема пищи составляло: −227,25 ч·мг/дл (−12,61 ч·ммоль/л) в группе ликсисенатида и −72,83 ч·мг/дл (−4,04 ч·ммоль/л) в группе лираглутида.

Клиническая эффективность и безопасность

Влияние препарата Ликсумия^® на гликемический контроль было изучено в 6 рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях и одном рандомизированном, открытом, контролируемом активным препаратом (эксенатид) исследовании, в которые, в общей сложности, вошло 3825 пациентов с сахарным диабетом типа 2 (ликсисенатид применялся у 2445 пациентов (48,2% мужчин и 51,8% женщин). 768 пациентов (447 пациентов были рандомизированы для приема ликсисенатида) были ≥ 65 лет и 103 пациента (57 пациентов были рандомизированы для приема ликсисенатида) ≥ 75 лет. Завершенные клинические исследования III фазы показали, что 90% пациентов к концу 24-недельного периода лечения продолжали лечение препаратом Ликсумия^® в поддерживающей дозе 20 мкг 1 раз в сутки.

Влияние на гликемический контроль

При применении препарата Ликсумия^® отмечено большее по сравнению с плацебо снижение показателя гликозилированного гемоглобина (HbA_1C) в крови (независимо от сопутствующего лечения). Кроме этого, препарат Ликсумия^® при однократном введении в течение суток показал не меньшее снижение показателя HbA_1C, чем эксенатид при двукратном введении в течение суток. Это влияние на снижение показателя HbA_1C сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2 лет. Снижение показателя HbA_1C было достоверным при ежедневном однократном введении препарата Ликсумия^®, как утром, так и вечером.

Добавление ликсисенатида к лечению пероральными гипогликемическими препаратами

Препарат Ликсумия^® в сочетании с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или комбинациями этих препаратов в конце 24-недельного периода лечения по сравнению с плацебо, показал клинически и статистически значимое снижение показателя HbA_1C, концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды (проба со стандартной пищевой нагрузкой).

Добавление ликсисенатида к монотерапии метформином

В плацебо-контролируемых исследованиях добавление ликсисенатида к метформину приводило к снижению показателя HbA_1C на 0,83 и 0,42% при добавлении плацебо. Процент пациентов, достигших снижения показателя HbA_1C до <7%, составлял 43% в группе ликсисенатида и 24% в группе плацебо.

В контролируемом активным препаратом (эксенатид) исследовании в конце основного 24-недельного периода лечения однократное в течение суток введение препарата Ликсумия^® показало не меньшее снижение показателя HbA_1C по сравнению с двукратным в течение суток введением эксенатида (соответственно на 0,79 и 0,96%); при этом наблюдался практически одинаковый процент пациентов, достигших снижения показателя HbA_1C до <7%: 48,5% в группе ликсисенатида и 49,8% в группе эксенатида.

Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и в сочетании с метформином

Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и сочетании с метформином приводило к снижению показателя HbA_1C на 0,85% по сравнению с таковым при добавлении плацебо, составляющим −0,1%. Процент пациентов, достигших снижения показателя HbA_1C до <7%, составлял 36,4% при добавлении ликсисенатида и 13,5% при добавлении плацебо.

Добавление ликсисенатида к комбинированной терапии, включающей базальный инсулин

Препарат Ликсумия^® при его совместном применении с базальным инсулином в монотерапии или комбинацией базального инсулина с метформином, или комбинацией базального инсулина с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины вызывал статистически значимое снижение показателя HbA_1C и концентрации глюкозы через 2 ч после стандартного приема пищи по сравнению с плацебо. К концу основного 24-недельного периода лечения в группе препарата Ликсумия^® по сравнению с группой плацебо наблюдалось большее снижение суточной дозы инсулина по сравнению с его дозами до добавления к лечению препарата Ликсумия^®.

При добавлении ликсисенатида к лечению базальным инсулином в монотерапии или в комбинации с метформином наблюдалось снижение показателя HbA_1C на 0,74% против −0,38% при добавлении плацебо, а при добавлении ликсисенатида к лечению базальным инсулином в монотерапии или комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины наблюдалось снижение показателя HbA_1C на 0,77% против −0,11% при добавлении плацебо.

Влияние на концентрацию глюкозы в плазме крови натощак

В плацебо-контролируемых исследованиях средние значения снижения концентрации глюкозы в плазме крови натощак, достигаемого при лечении препаратом Ликсумия^® к концу 24-недельного периода лечения, находились в диапазоне от −0,42 до −1,19 ммоль/л.

Влияние на постпрандиальную (после приема пищи) концентрацию глюкозы в крови

Лечение препаратом Ликсумия^®, независимо от сопутствующей терапии, приводило к статистически превосходящему эффект плацебо снижению 2-часовой постпрандиальной (определяемой через 2 ч после стандартного приема пищи) концентрации глюкозы в крови. К концу 24-недельного периода лечения во всех исследованиях, в которых проводилось определение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови, это снижение 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови находилось в диапазоне от −4,51 до −7,96 ммоль/л (по сравнению со значениями 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови до применения препарата Ликсумия^®); у 26,2–46,8% пациентов наблюдались 2-часовые постпрандиальные концентрации глюкозы в крови ниже 7,8 ммоль/л.

Влияние на массу тела

Во всех контролируемых исследованиях лечение препаратом Ликсумия^® в комбинации с метформином, базальным инсулином и/или пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины к концу основного 24-недельного периода лечения приводило к среднему снижению массы тела до −2,96 кг, которое сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2 лет. Снижение массы тела не зависело от возникновения тошноты и рвоты.

Влияние на функцию бета-клеток панкреатических островков

Препарат Ликсумия^® улучшает функцию бета-клеток панкреатических островков, определяемую с помощью гомеостатической модели для оценки функции бета-клеток (HOMA-β, homeostatic model assessment). У пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=20) после однократного введения препарата Ликсумия^® было продемонстрировано восстановление первой фазы секреции инсулина и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы.

Влияние на ЧСС

В плацебо контролируемых клинических исследованиях III фазы не наблюдалось увеличение средних значений ЧСС.

В 4-недельном клиническом исследовании по сравнению с лираглутидом в группе ликсисенатида (20 мкг 1 раз в сутки) ЧСС уменьшалось в среднем на 3,6 уд./мин, а в группе лираглутида (1,8 мг 1 раз в сутки) ЧСС уменьшалось на 5,3 уд./мин.

Влияние на АД

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы наблюдалось снижение средних значений сАД и дАД на 2,1 мм рт. ст. и 1,5 мм рт. ст. соответственно.

Абсорбция. После п/к введения ликсисенатида пациентам с сахарным диабетом типа 2 скорость его абсорбции является высокой и не зависит от введенной дозы. Независимо от дозы и того, вводился ли ликсисенатид однократно или ежедневно многократно, у пациентов с сахарным диабетом типа 2 медиана T_max ликсисенатида в крови составляет 1–3,5 ч. Отсутствуют клинически значимые различия в скорости абсорбции ликсисенатида, когда он вводится п/к в область живота, бедра или плеча.

Распределение. Ликсисенатид имеет умеренную степень связи с белками крови у человека (55%). Независимо от вводимой дозы, V_d после п/к введения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 составляет 90–140 л после однократного введения и 90–120 л при повторном введении (в состоянии достижения C_ss ликсисенатида в крови).

Метаболизм. Как пептид ликсисенатид выводится с помощью гломерулярной фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и метаболической деградацией, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вовлекаются в белковый обмен.

Выведение. После повторного введения пациентам с сахарным диабетом типа 2 среднее значение T_1/2 обычно находилось в диапазоне 1,5–4,5 ч, и среднее значение клиренса находилось в диапазоне 20–67 л/ч (в состоянии достижения C_ss ликсисенатида в крови).

Особые группы пациентов

Половая принадлежность. По данным анализа популяционных фармакокинетических данных, половая принадлежность не влияет на фармакокинетику ликсисенатида.

Пациенты пожилого возраста. По данным анализа популяционных фармакокинетических показателей у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и анализа фармакокинетических исследований, проведенных у лиц пожилого возраста без сахарного диабета, возраст не оказывает клинически значимое воздействие на фармакокинетику ликсисенатида.

Этническая принадлежность. По данным фармакокинетических исследований, проведенных у лиц европеоидной расы, японцев и китайцев, этническая принадлежность не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику ликсисенатида.

Печеночная недостаточность. Так как ликсисенатид выводится главным образом почками, не проводились никакие фармакокинетические исследования у пациентов с острым или хроническим нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида.

Почечная недостаточность. Не наблюдались значимые различия в средних значениях клиренса, C_max в крови и AUC ликсисенатида при нормальной функции почек и почечной недостаточности легкой степени. При увеличении степени тяжести недостаточности средние значения C_max и AUC увеличивались.

Сахарный диабет типа 2 у взрослых для достижения гликемического контроля у пациентов, сахарный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией.

Препарат Ликсумия^® показан в комбинации со следующими пероральными гипогликемическими ЛС:

— метформин;

— пероральный гипогликемический препарат группы сульфонилмочевины;

— комбинация этих ЛС.

Препарат Ликсумия^® показан в комбинации с базальным инсулином:

— в монотерапии;

— в комбинации с метформином;

— в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины.

гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

тяжелые заболевания ЖКТ, включая гастропарез;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин);

беременность;

период грудного вскармливания;

дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью: панкреатит в анамнезе.

Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата Ликсумия^® у беременных женщин. Исследования, проведенные у животных, продемонстрировали эмбрио- и фетотоксическое действие. Потенциальный риск применения препарата Ликсумия^® во время беременности у человека неизвестен. Применение препарата Ликсумия^® во время беременности противопоказано. Во время беременности рекомендуется применение инсулина. Если пациентка планирует беременность или у нее диагностирована беременность, лечение препаратом Ликсумия^® следует прекратить.

Неизвестно, проникает ли ликсисенатид в грудное молоко. Применение препарата Ликсумия^® противопоказано во время периода грудного вскармливания (в связи с отсутствием опыта применения).

П/к, в область бедра, брюшной стенки или плеча. Препарат Ликсумия^® нельзя вводить в/в и в/м. Препарат Ликсумия^® вводится 1 раз в сутки в пределах 1 ч до первого в течение дня приема пищи или в пределах 1 ч до вечернего приема пищи. В случае пропуска введения очередной дозы, ее следует ввести в пределах 1 ч до следующего приема пищи.

До использования шприц-ручка Ликсумия^® должна храниться в холодильнике при температуре 2–8 °C в своей упаковке для того, чтобы защитить ее от воздействия света. После первого использования шприц-ручка Ликсумия^® должна храниться при температуре не выше 30 °C. После каждого использования шприц-ручку Ликсумия^® следует закрывать колпачком для того, чтобы защитить ее от воздействия света. Шприц-ручку Ликсумия^® не следует хранить с присоединенной иглой. Не использовать шприц-ручку Ликсумия^®, если она была заморожена. Шприц-ручка Ликсумия^® подлежит утилизации через 14 дней. Для более подробной информации по проведению инъекций с помощью шприц-ручки Ликсумия^® см. Описание шприц-ручек Ликсумия^® и инструкция по их использованию.

Начальная доза составляет 10 мкг препарата Ликсумия^® один раз в сутки в течение 14 дней. Затем доза препарата Ликсумия^® должна быть увеличена до 20 мкг 1 раз в сутки. Эта доза является поддерживающей. Когда препарат Ликсумия^® добавляется к уже проводимой терапии метформином, прием метформина может быть продолжен без изменения его дозы. Когда препарат Ликсумия^® добавляется к уже проводимой терапии пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или комбинацией перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины и базального инсулина, для уменьшения риска развития гипогликемии можно рассмотреть вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина (см. «Особые указания»). Применение препарата Ликсумия^® не требует специального мониторинга концентрации глюкозы в крови. Однако при применении его в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином может потребоваться мониторинг концентрации глюкозы в крови или самоконтроль (контроль самим пациентом) концентрации глюкозы в крови для коррекции дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Особые группы пациентов

Дети и подростки моложе 18 лет. В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата Ликсумия^® у пациентов моложе 18 лет не изучена.

Лица пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста пациента.

Печеночная недостаточность. Не требуется коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин). Отсутствует терапевтический опыт применения препарата Ликсумия^® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности, в связи с чем применение препарата Ликсумия^® у этой группы пациентов противопоказано.

Описание шприц-ручек Ликсумия^® и инструкция по их использованию

Перед использованием шприц-ручки Ликсумия^® необходимо внимательно прочитать инструкцию и получить у лечащего врача информацию по правильной технике проведения инъекции. Если пациент не способен самостоятельно полностью следовать инструкции (например наличие серьезных проблем со зрением), следует использовать шприц-ручку только в том случае, если у пациента есть возможность воспользоваться помощью человека, который способен следовать инструкциям.

Препарат Ликсумия^® выпускается в виде предварительно заполненных шприц-ручек для инъекций, в каждой из которых содержится 14 доз. Выпускается 2 вида шприц-ручек Ликсумия^®, которые окрашены в разные цвета и имеют разный тактильный элемент на кнопке введения дозы и колпачке шприц-ручки: шприц-ручка с разовой дозой 20 мкг ликсисенатида в 0,2 мл имеет бордовый цвет и тактильный элемент в виде кругов, а шприц-ручка с разовой дозой 10 мкг ликсисенатида в 0,2 мл имеет зеленый цвет и тактильный элемент в виде линий.

С шприц-ручкой Ликсумия^® необходимо использовать одноразовые иглы для шприц-ручек с просветом 29–32 G.

Черный поршень будет продвигаться по дозировочной шкале после каждой инъекции.

Важные рекомендации:

— вводить только по 1 дозе в сутки;

— шприц-ручка предназначена для использования только одним человеком. Не следует использовать ее вместе с кем-либо;

— если пациенту делает инъекцию другой человек, следует соблюдать особую осторожность для того, чтобы избежать случайного повреждения иглой, что может привести к передаче инфекций, передающихся через кровь;

— необходимо всегда проверять маркировку на шприц-ручке, ее цвет и тактильный элемент на колпачке и кнопке введения дозы, чтобы удостовериться, что шприц-ручка с нужной дозой и у нее не истек срок годности;

— каждая шприц-ручка Ликсумия^® содержит 14 соответствующих доз. Нет необходимости набора требуемой дозы;

— необходимо проверить внешний вид резервуара с препаратом Ликсумия^®. Жидкость должна быть прозрачной, бесцветной и не содержать механические включения. В противном случае не следует использовать эту шприц-ручку;

— всегда использовать новую стерильную иглу для каждой инъекции. Это поможет избежать контаминации и закупорки иглы;

— всегда иметь запасную шприц-ручку Ликсумия^® на случай, если один экземпляр шприц-ручки потеряется или повредится;

— не пытаться извлечь жидкость из резервуара шприц-ручки Ликсумия^® с помощью шприца;

— после первой активации шприц-ручки Ликсумия^® она может использоваться в течение 14 дней;

— необходимо активировать шприц-ручку Ликсумия^® перед использованием в первый раз, чтобы удостовериться в том, что она работает правильно и доза для первой инъекции является правильной;

— когда активируется шприц-ручка Ликсумия^® первый раз, не следует вводить раствор. Вместо этого для сбора выделяющегося при активации шприц-ручки Ликсумия^® избытка раствора использовать подходящий контейнер (бумажный стаканчик или ткань);

— перед первым использованием каждой новой шприц-ручки Ликсумия^® процесс активации должен проводиться только однократно;

— не повторять процесс активации перед каждой инъекцией, в противном случае пациент не получит все 14 доз из шприц-ручки Ликсумия^®.

Активация шприц-ручки Ликсумия^®

Неактивированная шприц-ручка — с оранжевым окном; активированная (готовая для проведения инъекций) — с белым.

Этап 1. Снятие колпачка и проверка шприц-ручки:

— проверить, является ли активационное окно оранжевым;

— проверить раствор. Он должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать механические включения. В противном случае не следует использовать эту шприц-ручку. В новой шприц-ручке черный поршень не должен быть виден на дозировочной шкале.

Этап 2. Присоединение иглы и удаление колпачков иглы:

— протереть пробку (на конце картриджа) ватным тампоном, смоченным спиртом;

— удалить защитную пленку с наружного колпачка иглы;

— расположить на одной линии иглу и шприц-ручку и держать их прямо при плотном закреплении иглы на шприц-ручке;

— соблюдать осторожность, чтобы не уколоться открытой иглой;

— снять наружный колпачок иглы и хранить его для того, чтобы позднее удалить иглу;

— снять внутренний колпачок и выбросить его.

Этап 3. Оттягивание кнопки введения дозы и проверка стрелки:

— проверить, чтобы стрелка указывала на кнопку введения дозы;

— полностью оттянуть кнопку введения дозы;

— стрелка должна поменять свое направление и стать направленной на иглу;

— проверить, чтобы стрелка указывала на иглу.

Этап 4. Нажатие и удерживание кнопки введения дозы для активации шприц-ручки:

— направить иглу в подходящий контейнер (например бумажный стаканчик или ткань), в который будет выпущен избыточный раствор для дальнейшего уничтожения;

— нажать на кнопку введения дозы до упора;

— можно почувствовать и услышать щелчок;

— удерживать кнопку введения дозы в нажатом состоянии и медленно считать до пяти для того, чтобы вытекли последние капли.

Этап 5. Проверка активации шприц-ручки:

— убедиться, что черный поршень продвинулся к пунктирной линии;

— удостовериться, что стрелка указывает на кнопку введения дозы;

— удостовериться, что активационное окно изменилось на белое;

— если этого не происходит, данную шприц-ручку использовать не следует;

— не повторять активацию для данной шприц-ручки;

— перейти к этапу C для введения первой дозы;

— нет необходимости заменять иглу между активацией и первой инъекцией;

— если пациенту был случайно введен препарат до активации шприц-ручки, не следует исправлять эту ошибку путем введения второй инъекции. Необходимо связаться с лечащим врачом для получения рекомендаций по контролю концентрации глюкозы в крови.

Ежедневное использование шприц-ручки

Переходить к этому разделу только тогда, когда активационное окно является белым.

Каждый день вводить только одну дозу.

Этап A. Снятие колпачка и проверка шприц-ручки:

— проверить внешний вид раствора в резервуаре шприц-ручки. Она должна быть прозрачной, бесцветной и не содержать механических включений. В противном случае не следует использовать эту шприц-ручку;

— проверить количество доз в шприц-ручке по указанию черного поршня;

— проверить маркировку, цвет и тактильные элементы шприц-ручки, чтобы удостовериться в использовании правильного препарата;

— удостовериться, что активационное окно является белым. Если оно оранжевое, то перейти к активации шприц-ручки Ликсумия^®.

Этап B. Присоединение новой иглы и удаление колпачков иглы:

— протереть резиновую герметизирующую пробочку (на конце картриджа) ватным тампоном, смоченным спиртом;

— удалить защитную пленку с наружного колпачка иглы;

— расположить на одной линии иглу и шприц-ручку и держать их прямо во время закрепления иглы на шприц-ручке;

— соблюдать осторожность, чтобы не уколоться открытой иглой;

— снять наружный колпачок иглы и хранить его для того, чтобы позднее удалить иглу;

— снять внутренний колпачок и выбросить его;

— всегда использовать новую стерильную иглу для каждой инъекции.

Этап C. Оттягивание кнопки введения дозы и проверка направления стрелки:

— удостовериться, что стрелка направлена в сторону кнопки введения дозы;

— до упора оттянуть кнопку введения дозы;

— удостовериться, что стрелка изменила свое направление и направлена в сторону иглы;

— шприц-ручка готова для проведения инъекции.

Этап D. Нажатие на кнопку введения дозы и удерживание ее в этом положении для того, чтобы ввести дозу:

— собрать кожу в складку и ввести иглу;

— препарат Ликсумия^® может вводиться п/к в любую из областей, которые находятся на бедре, животе и плече;

— нажать на кнопку введения дозы до упора;

— можно почувствовать или услышать щелчок;

— удерживать кнопку введения дозы в нажатом состоянии и медленно сосчитать до пяти, чтобы получить полную дозу;

— доза введена. Каждый день вводить только 1 дозу.

Примечание: маленькие воздушные пузырьки в резервуаре являются нормальным явлением. Они не повлияют на величину введенной дозы и не причинят вред.

Возникновение ощущения препятствия во время всего процесса надавливания на кнопку введения дозы может быть связано с закупоркой иглы или ее ненадлежащим подсоединением. Следует извлечь иглу из кожи и удалить ее из шприц-ручки, подсоединить новую иглу и попробовать ввести препарат снова. Если и после этого жидкость не вытекает наружу, то это говорит о том, что шприц-ручка Ликсумия^® испорчена, и ее использовать нельзя.

Этап E. Проверка продвижения поршня:

— черный поршень должен продвинуться по шкале доз (например до 13 инъекций).

Этап F. Удаление и выбрасывание иглы после каждой инъекции:

— положить наружный колпачок иглы на плоскую поверхность;

— ввести иглу в наружный колпачок иглы;

— установить наружный колпачок иглы на прежнее место;

— надавить на наружный колпачок, чтобы выкрутить иглу из шприц-ручки;

— поместить иглу в резистентный к проколам контейнер или уничтожить ее в соответствии с указаниями врача;

— закрыть шприц-ручку колпачком.

Повторять все этапы раздела Ежедневное использование шприц-ручки для проведения следующих ежедневных инъекций.

Через 14 дней после активации выбросить шприц-ручку, даже если в ней осталось некоторое количество препарата.

Хранение

Общая информация:

— хранить шприц-ручку Ликсумия^® в безопасном месте, недоступном для детей;

— защищать шприц-ручку от пыли и загрязнений;

— надевать колпачок шприц-ручки после каждого использования с целью защиты содержимого картриджа от воздействия света;

— активировать новую шприц-ручку непосредственно перед ее использованием в первый раз.

До активации: хранить неиспользованные шприц-ручки в холодильнике (при температуре 2–8 °C; 36–46 °F). Не замораживать шприц-ручки Ликсумия^® и не использовать шприц-ручки Ликсумия^®, если они были заморожены.

После активации:

— храните шприц-ручку Ликсумия^® при температуре не выше 30 °C;

— не хранить шприц-ручку с присоединенной иглой;

— после активации шприц-ручка Ликсумия^® может использоваться в течение 14 дней. Следует выбросить использованную шприц-ручку Ликсумия^® через 14 дней, даже если в ней остается некоторое количество препарата;

— закрывать шприц-ручку колпачком шприц-ручки после каждого использования с целью защиты содержимого картриджа от воздействия света.

Уход за шприц-ручкой

— следует осторожно обращаться со шприц-ручкой Ликсумия^®;

— можно очищать наружную поверхность шприц-ручки Ликсумия^®, протирая ее влажной тряпочкой;

— не замачивать, не мыть и не смазывать шприц-ручку Ликсумия^®, т.к. это может повредить ее;

— при подозрении, что шприц-ручка может быть повреждена, не использовать ее. Получить новую шприц-ручку. Не пытаться самостоятельно чинить шприц-ручку.

Утилизация

После введения 14 доз шприц-ручка Ликсумия^® является пустой и не будет больше работать. Необходимо безопасно уничтожить шприц-ручку после того, как из нее будет введено 14 доз.

Шприц-ручка Ликсумия^® пуста, если черный поршень достиг нулевой отметки на шкале доз. Кнопка введения дозы не может быть оттянута, когда шприц-ручка пуста.

Следует надеть колпачок на шприц-ручку Ликсумия^® перед тем, как выбросить ее в отходы.

Частота возникновения нежелательных реакций (HP) определялась следующим образом: очень часто — ≥10%; часто — ≥1%, <10%; нечасто — ≥0,1%, <1%; редко — ≥0,01%, <0,1%; очень редко — <0,01%.

В 8 крупных плацебо-контролируемых и контролируемых активным препаратом клинических исследованиях III фазы более 2600 пациентов получали препарат Ликсумия^® в монотерапии или комбинации с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины (в сочетании с метформином или без сочетания с метформином) или базальным инсулином (в сочетании с метформином или без сочетания с метформином, или в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, или без сочетания с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины).

Наиболее частыми HP, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были тошнота и рвота. Эти реакции были,главным образом слабовыраженными и преходящими. Ниже представлены HP, сообщения о которых поступали из плацебо-контролируемых и контролируемых активным препаратом клинических исследований III фазы, которые за весь период лечения (включая период, превышающий основной 24-недельный период лечения в исследованиях, в которых лечение проводилось в общей сложности ≥76 нед) возникали с частотой >5% (если их частота была выше у пациентов, принимавших препарат Ликсумия^®, по сравнению с пациентами, принимавшими все другие препараты сравнения, включая плацебо); а также с частотой ≥1% у пациентов в группе препарата Ликсумия^®, если их частота более чем в 2 раза превышала частоту возникновения этой HP у пациентов, получавших любой из препаратов сравнения (включая плацебо).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — грипп, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия, протекающая с клинической симптоматикой (когда препарат Ликсумия^® применяется в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и/или базальным инсулином).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — диспепсия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боли в спине.

Гипогликемия

У пациентов, получающих препарат Ликсумия^® в монотерапии или комбинации с метформином, гипогликемия с клиническими проявлениями развивалась часто, а ее частота у пациентов, которым вводился препарат Ликсумия^®, была подобной таковой при введении плацебо во время всего периода лечения.

У пациентов, которым вводился препарат Ликсумия^® в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином, частота развития гипогликемии, протекающей с клинической симптоматикой, была очень частой.

Во время всего периода лечения препаратом Ликсумия^® частота возникновения протекающей с клинической симптоматикой гипогликемии была незначительно выше, чем при применении плацебо, когда препарат Ликсумия^® применялся в комбинации:

— с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и метформином;

— с монотерапией базальным инсулином;

— с комбинацией базального инсулина и метформина.

За время всего периода лечения, когда препарат Ликсумия^® применялся в сочетании с монотерапией пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, гипогликемия с клиническими проявлениями возникала у 22,7% пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия^®, и у 15,2% у пациентов, получавших плацебо. Когда препарат Ликсумия^® применялся в тройной комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и базальным инсулином, гипогликемия с клиническими проявлениями возникала у 47,2% пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и у 21,6% пациентов, получавших плацебо.

В целом за весь период приема препарата в контролируемых клинических исследованиях III фазы частота возникновения тяжелой гипогликемии с клиническими проявлениями соответствовала градации «нечасто» (у 0,4% у пациентов, получавших препарат Ликсумия^®, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо).

Со стороны ЖКТ

Тошнота и рвота были наиболее часто встречающимися HP, о которых сообщалось в течение основного 24-недельного периода лечения. Частота возникновения тошноты была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия^® (26,1%), чем у пациентов, получавших плацебо (6,2%). Частота возникновения рвоты также была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия^® (10,5%), чем у пациентов, получавших плацебо (1,8%). Эти HP были главным образом слабовыраженными и преходящими и возникали в течение первых 3 нед после начала лечения. В течение последующих недель они постепенно уменьшались.

У пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия^®, частота возникновения тошноты была ниже (24,5%), чем у пациентов, получавших лечение эксенатидом 2 раза в сутки (35,1%), а частота других HP со стороны ЖКТ в обеих группах лечения была одинаковой.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения в течение 24-недельного периода лечения наблюдались у 3,9% пациентов, получавших препарат Ликсумия^®, в то время как у пациентов, получавших плацебо, они наблюдались с частотой 1,4%. Большинство реакций были слабовыраженными по интенсивности и обычно не приводили к прекращению лечения.

Иммуногенность

В связи с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих белки или пептиды, после лечения препаратом Ликсумия^® у пациентов возможно образование антител к ликсисенатиду. В конце 24-недельного периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у 69,4% пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, имелись положительные результаты исследования на наличие антител к ликсисенатиду. Однако изменение показателя HbA_1C, по сравнению с таковым до применения ликсисенатида, было одинаковым, вне зависимости от положительного или отрицательного результата анализа на наличие антител к ликсисенатиду. Из получавших лечение ликсисенатидом пациентов, у которых определялся показатель HbA_1C, у 79,3% имелся отрицательный результат анализа на наличие антител к ликсисенатиду или титр антител к ликсисенатиду был ниже нижней границы возможности его количественного определения, а у остальных 20,7% пациентов имелись количественно определяемые титры антител к ликсисенатиду.

Не наблюдались какие-либо различия в общем профиле безопасности у пациентов в зависимости от статуса антител к ликсисенатиду, за исключением увеличения частоты реакций в месте введения у антителопозитивных пациентов. Большинство реакций в месте введения были слабовыраженными, независимо от наличия или отсутствия антител к ликсисенатиду.

Отсутствовала перекрестная иммунологическая реактивность с нативным глюкагоном или эндогенным ГПП-1.

Аллергические реакции

Аллергические реакции, возможно связанные с применением ликсисенатида (такие как анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивница), в течение основного 24-недельного периода лечения, наблюдались у 0,4% пациентов, получавших препарат Ликсумия^®, по сравнению с менее чем 0,1% пациентов в группе плацебо.

Преждевременное прекращение применения препарата

Частота прекращения лечения препаратом из-за возникновения НР составляла 7,4% в группе препарата Ликсумия^® и 3,2% в группе плацебо. Наиболее частыми HP, приводящими к отмене лечения в группе препарата Ликсумия^®, были тошнота (3,1%) и рвота (1,2%).

Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома Р450. В in vitro исследованиях, проведенных у человека, ликсисенатид не нарушал активность протестированных изоферментов цитохрома Р450 или транспортеров.

Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может повлиять на скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Для принимаемых внутрь лекарственных препаратов, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, пациентам следует рекомендовать принимать эти лекарственные препараты как минимум за 1 ч до или спустя 11 ч после инъекции ликсисенатида.

Парацетамол

После однократного приема парацетамола в дозе 1000 мг, AUC и T_1/2 парацетамола не изменялись, независимо от времени его приема (до или после инъекции ликсисенатида). При приеме через 1 или 4 ч после инъекции 10 мкг ликсисенатида C_max парацетамола снижалась на 29 и 31% соответственно, а медиана T_max увеличивалось на 4,5 и 2 ч соответственно. Исходя из этих данных, не требуется коррекция дозы парацетамола при его применении совместно с ликсисенатидом.

Пероральные контрацептивные ЛС

После однократного приема внутрь перорального контрацептивного лекарственного препарата (этинилэстрадиол 0,03 мг/левоноргестрел 0,15 мг) за 1 ч до или спустя 11 ч после п/к инъекции ликсисенатида C_max, AUC, T_1/2 и T_max этинилэстрадиола и левоноргестрела не изменялись. Прием внутрь этинилэстрадиола и левоноргестрела через 1 или 4 ч после п/к инъекции ликсисенатида не оказывал влияние на их AUC и T_1/2, в то время как C_max этинилэстрадиола снижалась на 52% (при приеме через 1 ч) и 39% (при приеме через 4 ч), а C_max левоноргестрела снижалась на 46% (при приеме через 1 ч) и 20% (при приеме через 4 ч), а также медиана T_max увеличивалась на 2–4 ч. Снижение C_max имеет ограниченное клиническое значение, и не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивных препаратов.

Аторвастатин

При одновременном применении утром ликсисенатида и аторвастатина в дозе 40 мг системная экспозиция аторвастатина не изменялась, его C_max незначительно снижалась, а T_max увеличивалось на 1,5–4 ч.

Если аторвастатин принимался вечером, а ликсисенатид утром, то не наблюдалось увеличение T_max, но AUC и C_max увеличивались на 27 и 66% соответственно. Эти изменения не были клинически значимыми, и поэтому не требуется коррекция дозы аторвастатина при его совместном применении с ликсисенатидом.

Варфарин

После одновременного применения варфарина 25 мг и ликсисенатида не наблюдалось влияние на AUC или МНО, в то время как T_max увеличивалось до 7 ч. Исходя из этих данных, не требуется коррекция дозы варфарина при его совместном применении с ликсисенатидом.

Дигоксин

После одновременного применения ликсисенатида и дигоксина в дозе 0,25 мг AUC дигоксина не изменялась, T_max увеличивалось на 1,5 ч и C_max уменьшалось на 26%. Исходя из этих данных, не требуется коррекция дозы дигоксина при его совместном применении с ликсисенатидом.

Рамиприл

После одновременного применения ликсисенатида и рамиприла в дозе 5 мг в течение 7 дней AUC рамиприла увеличивалась на 21%, в то время как C_max снижалась на 63%. AUC и C_max активного метаболита (рамиприлат) не изменялись. T_max рамиприла и рамиприлата увеличивалось приблизительно на 2,5 ч. Исходя из этих данных, не требуется коррекция дозы рамиприла при его совместном применении с ликсисенатидом.

Симптомы: во время 13-недельного клинического исследования пациентам с сахарным диабетом типа 2 вводились дозы ликсисенатида до 30 мкг 2 раза в сутки. Эти дозы хорошо переносились, наблюдалось только увеличение частоты возникновения нарушений со стороны ЖКТ.

Лечение: в зависимости от клинических проявлений и симптомов у пациента, следует проводить соответствующую поддерживающую терапию, а доза препарата Ликсумия^® должна быть снижена до предписанной.

Применение при сахарном диабете типа 1

Отсутствует терапевтический опыт применения препарата Ликсумия^® у пациентов с сахарным диабетом типа 1, и его применение у таких пациентов противопоказано. Применение препарата Ликсумия^® при диабетическом кетоацидозе противопоказано.

Риск панкреатита

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Характерным симптомом острого панкреатита являются длительно сохраняющиеся сильные боли в животе. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить лечение препаратом Ликсумия^®; при подтверждении диагноза острого панкреатита возобновлять лечение препаратом Ликсумия^® нельзя. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Применение при тяжелом гастропарезе

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может ассоциироваться с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ. Применение препарата Ликсумия^® у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, включая гастропарез, до настоящего времени не изучалось, и поэтому у таких пациентов применение препарата Ликсумия^® противопоказано.

Риск развития гипогликемии

Пациенты, получающие лечение препаратом Ликсумия^® в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или комбинацией базального инсулина и перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. Для уменьшения риска развития гипогликемии может быть рассмотрен вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводились исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. При применении препарата в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином пациенты должны быть информированы о необходимости соблюдения мер предосторожности для предупреждения возникновения гипогликемии во время управления транспортными средствами или при занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Раствор для подкожного введения, 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 0,1 мг/мл (20 мкг/доза). В картридже из бесцветного стекла (тип I), 3 мл. Картридж укупорен с одной стороны пробкой (ламинат из синтетической изопреновой резины и бромбутиловой резины), обжатой алюминиевым колпачком, с другой стороны закрыт притертым поршнем из бромбутиловой резины. Картридж вмонтирован в одноразовую шприц-ручку.

Для раствора 0,05 мг/мл (10 мкг/доза): по 1 шприц-ручке в картонной пачке, снабженной фиксатором.

Для раствора 0,1 мг/мл (20 мкг/доза): по 1, 2 или 6 шприц-ручек в картонной пачке, снабженной фиксатором.

Комплект: по 1 шприц-ручке с раствором 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 1 шприц-ручке с раствором 0,1 мг/мл (20 мкг/доза) в картонной пачке, снабженной фиксатором.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Санофи, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

Раствор для инъекций 0.05 мг/мл и 0.1 мг/мл

1 мл раствора содержит:

активное вещество – ликсисенатида 0.05 мг или 0.10 мг

вспомогательные вещества:  глицерин 85%, натрия ацетата тригидрат, L-метионин, метакрезол, кислота хлороводородная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Прочие сахароснижающие препараты.  Ликсисенатид.

Код АТХ A10BX10

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения пациентам с диабетом 2 типа скорость абсорбции ликсисенатида явялется быстрой, независимо от вводимой дозы. Независимо от дозы и независимо от того, применялся ли ликсисенатид в виде однократной или многократных доз, у пациентов с диабетом 2 типа средняя величина tмакс составляет от 1 до 3,5 часов. В отношении подкожного введения ликсисенатида в область живота, бедро или плечо не имеется клинически значимых различий по скорости абсорбции.

Распределение

Ликсисенатид имеет умеренную степень связывания (55%) с белками человека.

Кажущийся объем распределения после подкожного введения ликсисенатида (Vz/F) составляет приблизительно 100 л.

Биотрансформация и выведение

Как пептид, ликсисенатид выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и дальнейшим метаболическим распадом, приводя к образованию меньших пептидов и аминокислот, которые вновь включаются в белковый обмен.

После введения многократных доз у пациентов с диабетом 2 типа средний конечный период полувыведения составлял приблизительно 3 часа и средний кажущийся клиренс (CL/F) около 35 л/час.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с незначительным (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, составлял 60-90 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина составлял 30-60 мл/мин) и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина составлял 15-30 мл/мин), AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) увеличивалась на 46%, 51% и 87%, соответственно.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку ликсисенатид главным образом выводится почками, пациенты с острым или хроническим нарушением функции почек в фармакокинетических исследованиях не участвовали. Не предполагается, что печеночная дисфункция влияет на фармакокинетику ликсисенатида.

Пол

Пол не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида.

Раса

На основании результатов фармакокинетических исследований у пациентов европеоидной расы, японцев и китайцев этническое происхождение не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида.

Пожилые пациенты

Возраст не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику ликсисенатида. В фармакокинетическом исследовании у пожилых пациентов, не страдающих диабетом, применение ликсисенатида 20 мкг в группе пожилых пациентов (11 пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и 7 пациентов в возрасте ≥ 75 лет), приводящее к среднему увеличению показателя ППК ликсисенатида на 29%, по сравнению с 18 пациентами в возрасте от 18 до 45 лет, вероятно связано со сниженной функцией почек у группы лиц пожилого возраста.

Масса тела

Масса тела не оказывает клинически значимого эффекта на показатель ППК ликсисенатида.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ликсисенатид является селективным агонистом рецепторов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1). ГПП-1 рецептор является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного инкретинового гормона, который потенциирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Действие ликсисенатида опосредуется специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводя к увеличению внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина, когда увеличивается содержание сахара в крови, но не при нормогликемии, которая ограничивает риск гипогликемии.

Одновременно подавляется секреция глюкагона. При гипогликемии сохраняется резервный механизм секреции глюкагона. Ликсисенатид замедляет эвакуацию из желудка, снижая скорость, при которой получаемая из пищи глюкоза оказывается в кровотоке.

Фармакодинамические эффекты

При применении один раз в сутки у пациентов с диабетом 2 типа ликсисенатид улучшает контроль гликемии за счет немедленного и пролонгированного эффектов снижения концентраций глюкозы как после приема пищи, так и натощак.

Такое воздействие на постпрандиальную глюкозу было подтверждено в 4-недельном исследовании, в сравнении с лираглутидом 1,8 мг один раз в сутки в комбинации с метформином. Снижение от исходного уровня показателя ППК 0:30–4:30 ч глюкозы в плазме после тестового приема пищи составляло:

–12,61 час*ммоль/л (-227,25 час*мг/дл)  в группе ликсисенатида и

– 4,04 час*ммоль/л (–72,83 час*мг/дл) в группе лираглутида. Это также было подтверждено в 8-недельном исследовании в сравнении с лираглутидом, назначенном перед завтраком в комбинации с инсулином гларгином с или без метформина.

Клиническая эффективность и безопасность

В завершенных исследованиях III фазы было отмечено, что в конце основного 24-недельного периода лечения более 90% популяции пациентов смогли сохранять поддерживающую дозу Ликсумии 20 мкг один раз в сутки.

Контроль гликемии

Дополнительная комбинированная терапия с применением пероральных противодиабетических препаратов

В конце основного 24-недельного периода лечения препаратом Ликсумия в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной, пиоглитазоном или комбинацией этих препаратов показала статистически значимые снижения уровня HbA1c, глюкозы в плазме натощак и 2-х часовой постпрандиальной глюкозы после тестового приема пищи по сравнению с плацебо. Снижение показателя HbA1c было значимым при введении препарата один раз в сутки, независимо от того, применялся ли он утром или вечером. Такое воздействие на HbA1c было пролонгированным в долгосрочных исследованиях продолжительностью до 76 недель.

Уровень постпрандиальной глюкозы

Лечение Ликсумией приводило к снижению уровня 2-х часовой постпрандиальной глюкозы  после тестового приема пищи, статистически превосходящему плацебо, независимо от базового лечения.

Масса тела

В конце основного 24-недельного периода лечения терапия Ликсумией в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной во всех контролируемых исследованиях приводила к устойчивому изменению массы тела в пределах от –1,76 кг до –2,96 кг.

Изменение массы тела от исходного уровня в пределах от – 0,38 кг до –1,80 кг также наблюдалось у пациентов, получавших ликсисенатид в комбинации с исключительно стабильной дозой базального инсулина, либо в комбинации с метформином или сульфонилмочевиной.

У пациентов, впервые начавших применять инсулин, в группе ликсисенатида масса тела оставалась почти неизменной, тогда как в группе плацебо было показано увеличение. В долгосрочных исследованиях продолжительностью до 76 недель уменьшение массы тела было устойчивым.

Функция бета-клеток

Клинические исследования Ликсумии показывают улучшенную функцию бета-клеток, что измеряется посредством гомеостатической модели оценки функции бета-клеток (ГОМО-β/HOMA-β).

Оценка сердечно-сосудистой системы

Во всех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с диабетом 2 типа не наблюдалось увеличения средней частоты сердечных сокращений.

Люди пожилого возраста

Люди в возрасте ≥70 лет

Ликсисенатид обеспечивал значительное улучшение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) (изменение на -0,64% в сравнении с плацебо; 95% доверительный интервал (CI): от -0,810% до -0,464%; p<0,0001), от среднего уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на базовой линии (8,0%).

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство представлять результаты испытаний при использовании Ликсумии в одной или более подгруппах детей при сахарном диабете 2 типа.

— лечение  взрослых с сахарным диабетом 2 типа для достижения гликемического контроля в комбинации с пероральными сахароснижающими лекарственными средствами и/или базальным инсулином, в случае если последние наряду с диетой и физической нагрузкой не обеспечивают надлежащего контроля уровня глюкозы (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика», в которых содержатся доступные данные относительно различных комбинаций)

Дозировка

Начальная доза: дозировка начинается с 10 мкг Ликсумии один раз в сутки в течение 14 дней.

Поддерживающая доза: введение фиксированной поддерживающей дозы 20 мкг Ликсумии один раз в сутки начинается на 15-й день.

Для поддерживающей дозы используется раствор для инъекции Ликсумия 20 мкг. Для стартовой дозы используется раствор для инъекции Ликсумия 10 мкг.

Ликсумия вводится один раз в сутки, за час до любого приема пищи. Предпочтительно, чтобы инъекция Ликсумии выполнялась ежедневно перед тем же приемом пищи, когда было выбрано самое удобное время приема.  Если доза Ликсумии пропущена, необходимо сделать инъекцию за час до следующего приема пищи.

При назначении Ликсумии в дополнение к получаемому лечению метформином действующая доза метформина может оставаться неизменной.

При назначении Ликсумии в дополнение к получаемому лечению сульфонилмочевиной или базальным инсулином для снижения риска гипогликемии возможно уменьшение дозы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Ликсумию не следует назначать в комбинации с базальным инсулином и сульфонилмочевиной по причине повышенного риска гипогликемии (см. «Особые указания»).

Применение Ликсумии не требует специального мониторинга уровня глюкозы крови. Тем не менее, когда она применяется в комбинации с сульфонилмочевиной или базальным инсулином, мониторинг уровня глюкозы  крови или самоконтроль уровня глюкозы  крови может быть необходим для того, чтобы скорректировать дозы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Особые популяции

Пожилые пациенты

На основании возраста коррекции доз не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Не имеется терапевтического опыта применения у пациентов с тяжелым  нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или у пациентов на терминальной стадии заболевания почек, и по этой причине не рекомендуется применять Ликсумию у этих групп пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекции доз не требуется. Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ликсисенатида у детей и подростков  младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Ликсумия показана для подкожного введения в бедро, живот или плечо. Нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Ликсумию не следует использовать, если она замораживалась. Ликсумия может использоваться с одноразовыми иглами калибром от 29 до 32 для шприц-ручки. Иглы для шприц-ручки не включены.

Необходимо проинструктировать пациента выбрасывать иглу после каждого использования согласно требованиям локального законодательства по утилизации и хранить шприц-ручку без насаженной иглы. Это помогает предотвратить контаминацию и закупорку иглы. Шприц-ручка предназначена для использования только одним пациентом.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы материалов должны быть утилизированы в соответствии с требованиями локального законодательства по утилизации.

Несовместимость

В условиях отсутствия исследований совместимости лекарственное средство не подлежит смешиванию с другими лекарственными средствами.

Краткая характеристика профиля безопасности

Более 2 600 пациентов в 8 больших плацебо-контролируемых исследованиях или исследованиях III фазы с активным контролем получали Ликсумию либо в монотерапии, либо в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной (с метформином или без него) или базальным инсулином (с метформином или без него или с сульфонилмочевиной или без нее).

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями во время клинических исследований являлись тошнота, рвота и диарея. Реакции в основном были легкими и преходящими.

Также установлены случаи гипогликемии (когда Ликсумия применялась в комбинации с сульфонилмочевиной и/или базальным инсулином) и головной боли. Аллергические реакции отмечались у 0,4% пациентов, применяющих Ликсумию.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые возникали с частотой > 5%, если частота возникновения была выше среди пациентов, получавших Ликсумию, чем среди пациентов, получавших все препараты сравнения; также включены нежелательные реакции с частотой возникновения ≥ 1% в группе пациентов, получавших Ликсумию, если частота возникновения была выше в 2 раза, чем частота среди группы пациентов, получавших все препараты сравнения.

Нежелательные реакции, установленные в плацебо-контролируемых и исследованиях III фазы с активным контролем в течение всего периода лечения (включая период свыше основного 24-недельного периода лечения в исследованиях с ≥ 76 неделями всего лечения).

Очень часто (≥ 1/10)

— гипогликемия (в комбинации с сульфонилмочевиной и/или базальным инсулином)

— головная боль

— тошнота, рвота, диарея

Часто (≥ 1/100 до < 1/10)

— грипп, инфекции верхних дыхательных путей, цистит, вирусная инфекция

— гипогликемия (в комбинации исключительно с метформином)

— головокружение, сонливость

— диспепсия

— боль в спине

— зуд в месте инъекции

Нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100)

— анафилактическая реакция

— крапивница

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

У пациентов, принимавших Ликсумию в монотерапии, симптоматическая гипогликемия возникала у 1,7% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 1,6% пациентов, получавших плацебо. При применении Ликсумии в комбинации исключительно с метформином во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 7,0% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, принимавших Ликсумию в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 22,0% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 18,4% пациентов, получавших плацебо (3,6% абсолютная разность). При применении Ликсумии в комбинации с базальным инсулином с метформином или без него во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 42,1% пациентов, получавших ликсисенатид, и у 38,9% применяющих плацебо (3,2% абсолютная разность).

При применении Ликсумии в комбинации исключительно с сульфонилмочевиной во время всего периода лечения симптоматическая гипогликемия возникала у 22,7% пациентов, получавших ликсисенатид, в сравнении с 15,2%, получавших плацебо (7,5% абсолютная разность). При применении Ликсумии в комбинации с сульфонилмочевиной и базальным инсулином симптоматическая гипогликемия возникала у 47,2% пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с 21,6%, получавших плацебо (25,6% абсолютная разность).

В целом во время всего периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях фазы III частота возникновения тяжелой симптоматической гипогликемии была нечастой (0,4% у пациентов, получавших ликсисенатид, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Во время основного 24-недельного периода лечения тошнота и рвота были наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями. Частота возникновения тошноты была выше в группе ликсисенатида (26,1%) по сравнению с группой плацебо (6,2%), и частота возникновения рвоты была выше в группе ликсисенатида (10,5%) по сравнению с группой плацебо (1,8%). Реакции были в основном легкими и кратковременными и возникали в течение первых 3 недель после начала лечения. Впоследствии в течение следующих недель частота постепенно снижалась.

Реакции в месте введения

Во время основного 24-недельного периода лечения реакции в месте введения были установлены у 3,9% пациентов, получающих Ликсумию, реакции в месте введения были также установлены у 1,4% пациентов, получающих плацебо. Большинство реакций были легкими по интенсивности и обычно не приводили к прекращению лечения.

Иммуногенность

В связи с потенциальными иммуногенными свойствами лекарственных средств, содержащих протеины или пептиды, после лечения препаратом Ликсумия у пациентов могут вырабатываться антитела к ликсисенатиду, и в конце основного 24-недельного периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у 69,8% пациентов, получавших ликсисенатид, был установлен положительный статус антител. В конце всего 76-недельного периода лечения процент серопозитивных пациентов был схожим. В конце основного 24-недельного периода лечения у 32,2% пациентов с положительным статусом антител концентрация антител была выше нижнего предела количественного выражения, а в конце всего 76-недельного периода лечения у 44,7% пациентов концентрация антител была выше нижнего предела количественного выражения. После прекращения лечения продолжалось наблюдение нескольких серопозитивных пациентов; в течение 3 месяцев процент уменьшился приблизительно до 90%, и через 6 месяцев и более-до 30%.

Изменение HbA1c от исходного уровня было схожим независимо от статуса антител (положительный или отрицательный).

Из числа пациентов с измерением HbA1c, получавших ликсисенатид, у 79,3% был либо негативный статус антител, либо концентрация антител была менее нижнего предела количественного выражения, а у остальных 20,7% пациентов концентрация антител была определена количественно. В подгруппе пациентов (5,2%) с самой высокой концентрацией антител средний показатель улучшения HbA1c в неделю 24 и в неделю 76 находился в клинически значимых пределах измерений; тем не менее, имелась вариабельность гликемической реакции, и у 1,9% отсутствовало уменьшение показателя HbA1c. 

Статус антител (положительный или негативный) не позволяет прогнозировать уменьшение HbA1c у отдельных пациентов.

Не имелось различия по общему профилю безопасности у пациентов, независимо от статуса антител, за исключением увеличения числа возникновения реакций в месте введения препарата (в течение всего периода лечения 4,7% у пациентов с положительным статусом антител, по сравнению с 2,5% у серонегативных пациентов). Большинство реакций в месте введения препарата были легкими, независимо от статуса антител.

Не отмечалось перекрестной реактивности по сравнению либо с нативным глюкагоном, либо с эндогенным ГПП-1.

Аллергические реакции

Во время основного 24-недельного периода лечения аллергические реакции, возможно связанные с ликсисенатидом (такие как анафилактическая реакция, ангионевротический отек и крапивница), были установлены у 0,4% пациентов, получавших ликсисенатид, в то время как возможно связанные аллергические реакции возникали менее чем у 0,1% пациентов, получавших плацебо.

Анафилактические реакции были установлены у 0,2% пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с отсутствием реакций в группе плацебо. Большинство из установленных аллергических реакций по тяжести были легкими. Один случай анафилактоидной реакции был установлен во время клинических испытаний ликсисенатида.

Частота сердечных сокращений

В исследованиях с участием здоровых добровольцев транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось после введения ликсисенатида 20 мкг. Сердечная аритмия, в частности, тахикардия (0,8% в сравнении с < 0,1%), и учащенное сердцебиение (1,5% в сравнении с 0,8%) были установлены у пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Отмена препарата

Во время основного 24-недельного периода лечения частота случаев прекращения лечения по причине нежелательных явлений составляла 7,4% в группе Ликсумии по сравнению с 3,2% в группе плацебо. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению лечения в группе ликсисенатида, являлись тошнота (3,1%) и рвота (1,2%).

Репортирование подозреваемых побочных реакций

Важно репортирование подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Просим работников здравоохранения сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему репортирования.

— гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ

Ликсисенатид-это пептид, который не метаболизируется при участии цитохрома P450. В исследованиях in vitro, ликсисенатид не воздействовал на активность тестируемых изоферментов цитохрома P450 или человеческих транспортеров.

Замедление эвакуации содержимого желудка при применении ликсисенатида может уменьшать скорость абсорбции применяемых перорально лекарственных средств. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, получающих лекарственные средства либо с узким терапевтическим индексом, либо лекарственные средства, которые требуют тщательного клинического мониторинга, особенно во время начала лечения ликсисенатидом. В отношении ликсисенатида эти лекарственные средства должны приниматься обычным способом. Если такие лекарственные средства должны приниматься с пищей, необходимо рекомендовать пациентам по возможности принимать их во время еды, когда не применяется ликсисенатид.

В отношении пероральных лекарственных средств, таких как антибиотики, которые, особенно в отношении эффективности зависят от пороговой концентрации, необходимо рекомендовать пациентам принимать как минимум за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Кишечнорастворимые лекарственные формы, содержащие вещества, чувствительные к расщеплению в желудке, должны применяться за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Парацетамол

Парацетамол применялся в качестве модели лекарственного средства для того, чтобы оценить эффект ликсисенатида на эвакуацию содержимого желудка. После применения однократной дозы парацетамола 1 000 мг, площадь под кривой (ППК) и t1/2 парацетамола, оставались неизменными, независимо от времени его применения (до или после инъекции ликсисенатида). Когда он применялся через 1 час или 4 часа после 10 мкг ликсисенатида, показатель Cмакс парацетамола уменьшался, соответственно, на 29% и 31%, и средняя величина tмакс была замедлена, соответственно, на 2,0 и 1,75 часа. При применении 20 мкг поддерживающей дозы прогнозировалась дальнейшее замедление tмакс и уменьшение Cмакс парацетамола.

Не наблюдалось воздействия на Cмакс и tмакс парацетамола, когда парацетамол применялся за 1 час до применения ликсисенатида.

Учитывая приведенные данные необходимость в коррекции доз парацетамола отсутствует, но удлинение Tmax, которое наблюдалось, когда парацетамол предназначался через 1-4 часа после приема ликсисенатида, следует учитывать, когда для эффективности необходимо быстрое начало действия.

Пероральные контрацептивы

После применения однократной дозы перорального контрацептива (этинилэстрадиола 0,03 мг/левоноргестрела 0,15 мг) за 1 час до или 11 часов после применения 10 мкг ликсисенатида, Cмакс, ППК, t1/2 и tмакс этинилэстрадиола и левоноргестрела оставались неизмененными.

Применение перорального контрацептива через 1 час или 4 часа после применения ликсисенатида не повлияло на ППК и t1/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела, тогда как показатель Cмакс этинилэстрадиола уменьшался, соответственно, на 52% и 39%, а Cмакс левоноргестрела уменьшался, соответственно, на 46% и 20%, и средняя величина tмакс замедлялась на 1-3 часа.

Уменьшение показателя Cмакс имеет ограниченную клиническую значимость, и коррекция дозы перорального контрацептива не требуется.

Аторвастатин

При применении 20 мкг ликсисенатида в комбинации с 40 мг аторвастатина утром в течение 6 дней, воздействие аторвастатина не изменялось, тогда как показатель Cмакс уменьшался на 31% и величина tмакс увеличилась на 3,25 часа.

Такого увеличения для величины tмакс не наблюдалось, если аторвастатин применялся вечером, а ликсисенатид утром, но показатели ППК и Cмакс аторвастатина, соответственно, увеличивались на 27% и 66%.

Эти изменения не являются клинически значимыми, и поэтому коррекции дозы аторвастатина не требуется, когда он применяется в комбинации с ликсисенатидом.

Варфарин и другие производные кумарина

После сопутствующего применения 25 мг варфарина с многократными дозами ликсисенатида 20 мкг, не отмечалось влияния на ППК или МНО (международное нормализованное отношение), тогда как показатель Cмакс снизился на 19%, а величина tмакс увеличивалась до 7 часов.

На основании этих результатов, коррекции дозы варфарина не требуется, когда он применяется в комбинации с ликсисенатидом; тем не менее, во время начала или окончания лечения ликсисенатидом рекомендуется частый мониторинг МНО у пациентов, принимающих варфарин и/или производные кумарина.

Дигоксин

После совместного применения ликсисенатида 20 мкг и 0,25 мг дигоксина в состоянии равновесия ППК дигоксина не изменялась. Величина tмакс дигоксина увеличилась на 1,5 часа, и показатель Cмакс снизился на 26%.

На основании этих результатов, коррекции доз дигоксина не требуется, когда он применяется в комбинации с ликсисенатидом.

Рамиприл

После совместного применения ликсисенатида 20 мкг и 5 мг рамиприла в течение 6 дней, показатель ППК рамиприла увеличивался на 21%, тогда как показатель Cмакс снизился на 63%. Показатели ППК и Cмакс активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. Величина tмакс рамиприла и рамиприлата увеличилась приблизительно на 2,5 часа.

На основании этих результатов, коррекции дозы рамиприла не требуется, когда он применяется в комбинации с ликсисенатидом.

Терапевтический опыт применения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом 1 типа отсутствует, его не следует применять у данных пациентов. Ликсисенатид не следует применять  для лечения диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов глюкагоноподобных пептидов-1 (ГПП-1) было связано с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о нескольких  событиях острого панкреатита при применении ликсисенатида, хотя причинной связи не было установлено. Необходимо информировать пациентов о типичных симптомах острого панкреатита: постоянные, сильные абдоминальные боли. При подозрении на панкреатит необходимо прекратить применение ликсисенатида; если острый панкреатит подтверждается, применение ликсисенатида не должно возобновляться. Необходимо проявлять осторожность при применении у пациентов, перенесших панкреатит.

Тяжелые желудочно-кишечные заболевания

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Ликсисенатид не исследовался у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая тяжелый гастропарез, и по этой причине у таких пациентов применение ликсисенатида не рекомендуется.

Нарушение функции почек

Отсутствуют данные о терапевтическом опыте применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или у пациентов в терминальной стадии болезни почек. Применение препарата Луксумия у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или у пациентов в терминальной стадии болезни почек не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Гипогликемия

У пациентов, получающих Ликсумию с сульфонилмочевиной или базальным инсулином, может существовать повышенный риск гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии возможно уменьшение дозы сульфонилмочевины или базального инсулина (см. «Способ применения и дозы»). Ликсумию не следует применять в комбинации с базальным инсулином и сульфонилмочевиной по причине повышенного риска гипогликемии.

Сопутствующие лекарственные средства

Замедление эвакуации содержимого желудка при применении ликсисенатида может уменьшать скорость абсорбции применяемых перорально лекарственных средств. У пациентов, получающих пероральные лекарственные средства, для которых требуется быстрая желудочно-кишечная абсорбция, клинический мониторинг, или средства с узким терапевтическим индексом, Ликсумия должна применяться с осторожностью. Специальные рекомендации относительно приема таких лекарственных средств даны в разделе «Лекарственные взаимодействия».

Неисследованные популяции

Ликсисенатид не исследовался в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Обезвоживание

Пациентам, получающим лечение препаратом Ликсумия, необходимо поставить в известность о потенциальном риске обезвоживания в связи с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта и принимать меры предосторожности, чтобы избежать гиповолемии.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит метакрезол, который может вызывать аллергические реакции.

Женщины детородного возраста

Ликсумия не рекомендуется женщинам детородного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Беременность

Не имеется достаточных данных по применению Ликсумии у беременных женщин. Доклинические исследования показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Ликсумию не следует  применять во время беременности. Вместо этого рекомендуется применение инсулина. Если пациентка желает забеременеть или беременность наступила, лечение Ликсумией необходимо прекратить.

Лактация

Неизвестно, проникает ли Ликсумия в грудное молоко человека. Ликсумию не следует применять в период лактации.

Фертильность

Доклинические исследования не показывают прямого вредного воздействия на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ликсумия не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или механизмами. При приеме в комбинации с сульфонилмочевиной или базальным инсулином необходимо рекомендовать пациентам принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии во время управления транспортным средством или механизмами.

Во время клинических исследований дозы ликсисенатида до 30 мкг дважды  в сутки вводились пациентам с диабетом 2 типа в 13-недельном исследовании. Наблюдалась повышенная частота возникновения случаев нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

В случае передозировки в соответствии с клиническими признаками и симптомами у пациента должно быть начато соответствующее поддерживающее лечение, и доза ликсисенатида должна быть уменьшена до назначенной дозы.

По 3 мл препарата в картридже из  бесцветного стекла (тип I). Картридж укупорен фланцевой крышкой со вставленной ламинированной герметизирующей мембраной на одном конце и ограничителем хода поршня на другом конце. Картридж вмонтирован в одноразовую шприц-ручку.

По 1 шприц-ручке зеленого цвета 10 мкг  или по 2 шприц-ручки пурпурного цвета 20 мкг вместе  с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.

Хранить при температуре от 2 оС до 8 оС в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить вдали от морозильной камеры.

После первого использования шприц-ручку можно применять в течение 14 дней при температуре не выше 30 оС. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия

Адрес местонахождения: Industriepark Hoechst, Bruningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Germany