Лопинавир ритонавир инструкция по применению отзывы цена

Комбинированный
препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир
является ингибитором протеаз ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2 вируса иммунодефицита
человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата.
Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает
расщепление полипептида gag‑pol, что приводит к образованию незрелого и
неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир
ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени,
что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также
является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Выделение
резистентных штаммов in vitro

Штамм ВИЧ-1 со
сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ‑1
пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с
ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым
во время лечения препаратом. На основе генотипического и фенотипического
исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить,
что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает
существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В
целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрестной
резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на
то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением
чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением
чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Исследование
резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе

В ходе
клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было
отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой
резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.

Исследование
резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз

Возникновение
резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение
ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19
пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и одном
исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершенную супрессию вируса или
феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на препарат и
показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и
отдачей (определенный как возникновение новых мутаций или двукратное изменение
фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была
свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов,
претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более,
чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации
V82A, I54V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F,
I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено трех/четырехкратное
повышение концентрации 50% ингибирования (IC₅₀) в сравнении с
исходными штаммами (с 6,2 до 43‑кратной, в сравнении с дикими типами
вируса).

Существует
генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру
у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена
антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов,
прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В
пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со
снижением in vitro
чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L,
I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана EC₅₀
лопинавира против изолятов с мутациями 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 в вышеуказанных
аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44
раза выше EC₅₀ диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых
отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели
мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану
3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к
вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся
рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов,
прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение
лопинавиром + ритонавиром. У пациентов, принимавших
лопинавир + ритонавир были выявлены мутации I47A и L76V у
рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка
важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением
дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей
системы оценки результатов исследований резистентности.

Антивирусная
активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами
протеаз

Клиническая
значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась
методом оценки вирусологического ответа на лечение
лопинавиром + ритонавиром, с учетом исходного вирусного генотипа и
фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения
различными ингибиторами протеаз. Значение EC₅₀ лопинавира на
основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение EC₅₀ диких
типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 98‑кратного. После 48 недель лечения
лопинавиром + ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами
обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил
≤400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с
менее чем 10‑кратным, 10–40‑кратным и более чем 40‑кратным
снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с
исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71%
(15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0–5, 6–7, и 8–10 мутациями в вышеуказанных
мутациях в протеазе ВИЧ, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in
vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали
лопинавир + ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть
приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с
высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной
группы пациентов, не принимавших лопинавир + ритонавир.

Перекрестная
резистентность

Эффективность
других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую
резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром + ритонавиром у
принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрестной резистентности к
другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов,
продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех
исследований II Фазы и одного исследования II Фазы по изучению
препарата у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC₅₀
лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене
вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат
соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с
вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрестной резистентности
исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру,
саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено
при медиане кратности IC₅₀ от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих
штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с
медианой повышения IC₅₀ на исходном уровне и при феномене
вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с
дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру,
включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру
ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

—       
Повышенная
чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам
препарата.

—       
Печеночная
недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема
внутрь»).

—       
Почечная
недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема
внутрь»).

—       
Одновременное
применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма
посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол,
блонансерин, луразидон, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам,
цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для
лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»), тадалафил (только в случае его применения для
лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды
спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и
метилэргометрин), ингибиторы ГМГ‑КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин,
аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, ранолазин, дронедарон, фузидиевая
кислота, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью),
амиодарон, кветиапин, одновременное применение с симепревиром в дозе
200 мг в сутки (в комбинации с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки).

—       
Одновременный
прием препаратов дисульфирам или метронидазол (см. «Взаимодействие
с другими лекарственными средствами»).

—       
Одновременное
применение с препаратами зверобоя, боцепревиром.

—       
Одновременное
применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более
200 мг/сут).

—       
Одновременное
применение стандартной дозы препарата Лопинавир + Ритонавир с
рифампицином.

—       
Одновременное
применение препарата Лопинавир + Ритонавир и типранавира с низкой
дозой ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).

—       
Постнатальный
возраст до 14 дней.

—       
Гестационный
возраст (первый день последней менструации матери до родов + время,
прошедшее с момента родов) менее 42 недель.

—       
Беременность
(для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

—       
Применение
препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с
карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.

—       
Применение
препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с
препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

—       
Применение
препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у пациентов с тремя и
более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

—       
Дефицит
сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо‑галактозная
мальабсорбция.

—       
Применение
препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей (до 18 лет).

С осторожностью

—       
Вирусный
гепатит B и C.

—       
Цирроз
печени.

—       
Повышение
активности «печеночных» ферментов.

—       
Панкреатит.

—       
Гемофилия
A и B.

—       
Дислипидемия
(гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

—       
Алкоголизм.

—       
Эпилепсия.

—       
Черепно-мозговая
травма.

—       
Заболевания
головного мозга.

—       
Детский
возраст (до 18 лет).

—       
Пожилой
возраст (старше 65 лет).

—       
Пациенты
с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей
системы сердца в анамнезе или принимающие препараты, удлиняющие интервал PR
(такие как верапамил или атазанавир).

—       
Одновременное
применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, например,
силденафилом (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),
тадалафилом.

—       
Одновременное
применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, антиаритмическими
препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином,
рифампицином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие с
другими лекарственными средствами»).

—       
Одновременное
применение с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, фенирамин,
хинидин, эритромицин, кларитромицин).

—       
Одновременное
применение с бедаквилином (см. «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами»).

—       
Одновременное
применение с тразодоном.

—       
Одновременное
применение с вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами
(например, флутиказоном, будесонидом) не рекомендуется.

Взрослые

Наиболее частыми
побочными реакциями, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись
диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея,
тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как
гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно
выраженные и серьезные побочные реакции приведены ниже с указанием частоты: очень
часто ≥1/10 (>10%); часто ≥1/100 и <1/10
(≥1% и <10%); нечасто ≥1/1000 и <1/100 (≥0,1% и
<1%).

Со стороны
иммунной системы:

Часто — реакции
гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек;

Нечасто — синдром восстановления
иммунитета.

Со стороны
системы пищеварения:

Очень часто — диарея,
тошнота;

Часто — рвота, боль в
животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит,
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, вздутие живота;

Нечасто — запор,
стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно‑кишечное
кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвенная
болезнь желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны
печени и желчевыводящих путей:

Часто — гепатит, в том
числе повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ),
аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма‑глутамилтранспептидазы (ГГТП),
гепатомегалия, холангит, стеатоз печени;

Частота
неизвестна —
желтуха.

Со стороны
нервной системы:

Часто — головная боль,
мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение;

Нечасто — агевзия,
дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения.

Нарушения
психики:

Часто — тревожность;

Нечасто — необычные
сновидения, снижение либидо.

Со стороны
сердечно-сосудистой системы:

Часто — артериальная
гипертензия;

Нечасто — атеросклероз,
инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого
клапана, тромбоз глубоких вен;

Частота
неизвестна —
увеличение PR-интервала.

Со стороны кожи
и подкожной жировой клетчатки:

Часто — сыпь, в том
числе макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в
ночное время, зуд;

Нечасто — алопеция,
капиллярит, васкулит;

Частота
неизвестна
— липодистрофия и перераспределение подкожно‑жировой клетчатки.

Со стороны
опорно-двигательного аппарата:

Часто —
скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная
слабость, спазмы мышц;

Нечасто — рабдомиолиз,
остеонекроз.

Метаболические
нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы:

Часто — гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет;

Нечасто — повышение массы
тела, лактат-ацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.

Со стороны почек
и мочевыводящих путей:

Часто — почечная
недостаточность;

Нечасто — гематурия,
нефрит.

Со стороны
репродуктивной системы:

Часто — эректильная
дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны
системы крови и кроветворных органов:

Часто — анемия,
лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны
органов чувств:

Нечасто — вестибулярное
головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции:

Очень часто — инфекции
верхних дыхательных путей;

Часто — инфекции
нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том
числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие:

Часто — слабость,
астения.

Изменение
лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты,
общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, липазы, амилазы,
креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина,
снижение клиренса креатинина.

Описание
отдельных побочных эффектов

Синдром Кушинга
был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или
ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь
место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством
P₄₅₀, например, будесонида.

Повышение
активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит, а также в редких случаях
рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в
сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Метаболические
показатели

Вес, а также
концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время
антиретровирусной терапии.

У
ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала
комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные
или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных
нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако,
более вариабельно — заболевание может начаться через продолжительный срок после
начала лечения.

Были отмечены
случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе,
прогрессирующей ВИЧ‑инфекцией или после продолжительного применения
антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна.

Пострегистрационный
опыт применения

Дети

Профиль побочных
эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у
взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны
лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения:
увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение
активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения,
тромбоцитопения, повышение или снижение содержания натрия.

При применении
лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита,
токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона,
мультиформной экссудативной эритемы, брадиаритмии и реакций
гиперчувствительности (характеризующиеся лихорадкой, сыпью и желтухой).

Лопинавир/ритонавир
in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном
метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы
«медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы, иммунодепрессанты
и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных
концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых
может усилиться или продлиться. При одновременном приеме с
лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC
(более чем 3‑кратное) препаратов, которые активно метаболизируются
изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм. Препараты, которые
противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности
развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».

Лопинавир/ритонавир
метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Одновременное применение
лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A, может
уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический
эффект.

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют
изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира, хотя эти
изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

В
терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты
CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир
in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию
некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома P₄₅₀
и путем глюкуронирования.

Лопинавир + Ритонавир
содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами P₄₅₀
изоформы CYP3A in vitro. Совместное назначение препарата
Лопинавир + Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно
метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других
лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический
эффект или нежелательные явления. Лопинавир + Ритонавир не ингибирует
CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых
концентрациях (см. раздел «Противопоказания»). Исследования в естественных
условиях выявили способность препарата Лопинавир + Ритонавир
запускать свой метаболизм и повышать биотрансформацию некоторых лекарственных
средств, метаболизируемых группой ферментов цитохрома P₄₅₀ (включая
CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронирования. Это может привести к уменьшению
концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых
совместно лекарственных средств. Лекарственные средства, противопоказанные, в
частности, по причине ожидаемой выраженной степени взаимодействия и
потенциально серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе
«Противопоказания».

Препараты для
лечения ВИЧ

Нуклеозидные
ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и
ламивудин

Не наблюдалось
изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении
лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с монотерапией
лопинавиром/ритонавиром.

Диданозин

Рекомендуется
принимать диданозин натощак; поэтому диданозин должен применяться за час до или
спустя два часа после приема раствора Лопинавир + Ритонавир во время
еды.

Зидовудин и
абакавир

Лопинавир/ритонавир
индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации
зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническое значение этого
потенциального взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Исследование
показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме
крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. У пациентов, принимающих
лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует проводить мониторинг побочных
эффектов, включая нарушения функции почек, связанных с применением тенофовира.

Другие НИОТ

Сообщалось о
случаях увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозита и
рабдомиолиза (редко) при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации
с НИОТ.

Ненуклеозидные
ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось
изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время
одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты
исследования с участием ВИЧ‑положительных пациентов детского возраста
показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения
с невирапином. Предположительно, лекарственное взаимодействие невирапина и
лопинавира/ритонавира у ВИЧ‑положительных взрослых пациентов может быть
сходным с таковым у детей (возможно снижение концентрации лопинавира).
Клиническое значение данного фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Пациентам, у
которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются
фенотипические или генотипические признаки значительного снижения
чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении
лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы
лопинавира/ритонавира до 533/133 мг два раза в день.

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира один раз в день с невирапином противопоказано.

Эфавиренз

У больных,
получавших ранее различные ингибиторы протеазы, при увеличении дозы
лопинавира/ритонавира на 33,3% с 400/100 мг два раза в день до
533/133 мг (6,5 мл) два раза в день на фоне терапии эфавирензом и
двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация лопинавира
в плазме была сопоставимой с таковой при применении лопинавира/ритонавира в
дозе 400/100 мг два раза без эфавиренза.

У больных,
получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих фенотипические или
генотипические признаки снижения чувствительности к лопинавиру, при
одновременном лечении эфавирензом может потребоваться увеличение дозы
лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (6,5 мл) два раза в день.

Увеличение дозы
лопинавира/ритонавира до 600/150 мг дважды в день при одновременном
применении с эфавирензом увеличивало плазменные концентрации лопинавира
приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56–92% по
сравнению с дозой лопинавира/ритонавира 400/100 мг при приеме дважды в
день без эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эфавиренз и
невирапин
индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные
концентрации других ингибиторов вирусных протеаз при применении в комбинации с
лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один
раз в день как с эфавирензом, так и с невирапином противопоказано.

Делавирдин

Делавирдин
способен увеличивать концентрацию лопинавира в плазме крови.

Рилпивирин

При одновременном
применении рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение
концентрации рилпивирина в плазме крови, однако изменения дозы
лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы рилпивирина должны
производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Этравирин

При
одновременном применении этравирина с лопинавиром/ритонавиром возможно снижение
концентрации этравирина в плазме крови, однако изменения дозы
лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы этравирина должны
производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Ингибиторы
протеазы ВИЧ

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир
может увеличить концентрации ампренавира в плазме крови (прием ампренавира в
дозе 750 мг дважды в день в комбинации с лопинавиром/ритонавиром ведет к
увеличению AUC, схожей C_max, увеличению C_min относительно
ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). Одновременное применение
лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации
лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение
лопинавира/ритонавира один раз в день с ампренавиром противопоказано.

Фосампренавир

Исследование
показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром
снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении
безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в
комбинации установлены не были. Отмечались побочные эффекты со стороны органов
ЖКТ и повышение концентрации триглицеридов в крови. Совместное применение противопоказано.

Индинавир

Лопинавир/ритонавир
может увеличивать концентрации индинавира (применение индинавира в дозе
600 мг два раза в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира
приводит к снижению C_max, увеличению C_min и схожей AUC по
сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг). Возможна
необходимость снижения дозы индинавира при одновременном применении
лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием
лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с индинавиром не был изучен.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир
может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира M8
(применение нелфинавира в дозе 1000 мг дважды в день с одновременным
применением лопинавира/ритонавира ведет к схожей AUC, схожей C_max и
увеличению C_min по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг
дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира
приводит к снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и
дозы»).

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира один раз в день с нелфинавиром
противопоказано.

Ритонавир

При совместном
применении лопинавира/ритонавира с дополнительными 100 мг ритонавира два
раза в день, AUC лопинавира увеличилась на 33%, C_min увеличилась на
64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два
раза в день.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир
увеличивает концентрацию саквинавира (применение саквинавира 800 мг дважды
в день в сочетании с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, C_max
и C_min по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в
день). Возможна необходимость снижения дозы саквинавира при одновременном
применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в день.
Прием лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с саквинавиром изучен
не был.

Типранавир

При
одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с
ритонавиром (200 мг два раза в день) и лопинавиром/ритонавиром
(400/100 мг два раза в день) происходит снижение AUC и C_min
лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием
лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.

Ингибиторы
интегразы

Ралтегравир

При
одновременном применении лопинавира/ритонавира с ралтегравиром не наблюдалось
влияния на AUC и C_max ралтегравира, C₁₂ снижалась на 30%.
Не наблюдалось влияния на лопинавир. Коррекция дозы ралтегравира при
одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром не требуется.

Ингибиторы
протеазы вируса гепатита C

Телапревир

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению AUC на 54%,
C_max на 53%, C_min на 52% телапревира без изменения
показателей лопинавира. Одновременное применение не рекомендуется.

Боцепревир

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению равновесных
концентраций боцепревира и лопинавира. Одновременное применение
лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Симепревир

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира с симепревиром приводит к повышению
показателей симепревира: AUC: ↑ 7,2 раз, C_max: ↑ 4,7
раз, C_min: ↑ 14,4 раз. Совместное применение противопоказано.

Противовирусные
препараты — ингибиторы хемокинового рецептора CCR5

Маравирок

Одновременное
применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению
концентрации маравирока. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром
в дозе 400/100 мг два раза в день доза маравирока должна быть снижена.
Подбор дозы маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по
применению.

Другие препараты

Наркотические
анальгетики

Фентанил

Так как
лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение
концентрации фентанила в плазме крови.

При
одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо
внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая
угнетение дыхания).

Антиаритмические
средства (бепридил, дронедарон, лидокаин и хинидин)

При
одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться
концентрации данных препаратов в плазме крови. Одновременное применение с
дронедароном противопоказано. С остальными препаратами данной группы необходимо
соблюдать осторожность и контролировать терапевтические концентрации, если
возможно.

Дигоксин

В литературных
источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира
(300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению
концентрации дигоксина в плазме крови.

Необходимо
соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с
дигоксином. Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке
крови. Следует соблюдать осторожность при назначении лопинавира/ритонавира у
пациентов, принимающих дигоксин из‑за сильного ингибирующего эффекта
ритонавира на P‑гликопротеин и вызванного этим значительного увеличения
концентрации дигоксина. У тех пациентов, которые начали прием дигоксина во
время терапии лопинавиром/ритонавиром следует ожидать менее значительного
увеличения концентрации дигоксина.

Лекарственные
средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием
лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина,
кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и
развитием побочных реакций со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую
осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с
препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые
средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Возможно
увеличение их сывороточных концентраций при одновременном применении с
лопинавиром/ритонавиром, что может привести к усилению побочных эффектов,
обычно связанных с применением данных противоопухолевых препаратов.

Доза нилотиниба
и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению
данных препаратов.

Антикоагулянты

Возможно влияние
на концентрацию варфарина в плазме крови при одновременном применении с
лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное
нормализованное отношение).

Ривароксабан

Одновременное
применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение
концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC: ↑ 153% C_max:
↑ 55%), что может привести к повышению риска возникновения кровотечений.
Совместное применение не рекомендуется.

Противосудорожные
средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно, что
эти препараты индуцируют изофермент CYP3A4 и, таким образом, могут уменьшить
концентрацию лопинавира в плазме крови. Одновременное применение
лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином
или карбамазепином противопоказано.

Кроме того,
одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к
умеренному уменьшению равновесных концентраций фенитоина.

При
одновременном применении противосудорожных препаратов и лопинавира/ритонавира
следует контролировать концентрации данных препаратов в плазме крови.

Ламотриджин и
вальпроевая кислота

Снижение
концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном
применении с лопинавиром/ритонавиром; снижение концентрации ламотриджина
достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов должны применяться с
осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с
лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться
повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их
концентраций в плазме крови. Для пациентов, которые начинают или прекращают
принимать препарат во время терапии ламотриджином, следует проводить мониторинг
концентрации ламотриджина в плазме крови до начала совместного применения с препаратом,
в течение первых 2 недель совместного приема или в течение 2 недель после
отмены препарата для определения необходимости изменения дозы ламотриджина.

Для пациентов,
которые уже принимают препарат и начинают принимать ламотриджин, не требуется
коррекция дозы ламотриджина.

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное
применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные
концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если
одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его
следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью
бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое
усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное
применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации
тразодона в плазме крови. Наблюдались побочные эффекты: тошнота,
головокружение, снижение артериального давления и обморок. Применять тразодон с
ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с
осторожностью и необходимо рассмотреть снижение дозы тразодона.

Антипсихотические
средства

Кветиапин,
блонансерин и пимозид

Так как
лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация
кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов кветиапин,
блонансерин и пимозид противопоказано.

Снотворные
средства

Мидазолам для
приема внутрь и триазолам

Так как
лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и
триазолама в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск
возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов мидазолам и триазолам
противопоказано.

Мидазолам для
парентерального введения

При
одновременном применении лопинавира/ритонавира с мидазоламом для
парентерального применения происходит увеличение AUC мидазолама в 4 раза.
Следует соблюдать осторожность при применении мидазолама парентерально в
комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Необходима госпитализация пациента в
отделение интенсивной терапии и тщательное клиническое наблюдение. В случае
угнетения дыхательной деятельности и/или пролонгированной седации должно быть
назначено соответствующее лечение.

Стимуляторы
моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства

Цизаприд

Так как
лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация цизаприда в
плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения
тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и
цизаприда противопоказано.

Бета2-адреномиметики

Салметерол

Так как
лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в
плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение
лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска
возникновения побочных эффектов со стороны сердечно‑сосудистой системы,
связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение
сердцебиения и синусовую тахикардию.

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано.

Альфа-1-адреноблокаторы

Алфузозин

Так как
лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в
плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития тяжелой
артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и
алфузозина противопоказано.

Антиаритмические
средства

Амиодарон

Так как
лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в
плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития аритмий и
других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано.

Алкалоиды
спорыньи

Эрготамин,
дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин

Так как
лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация эрготамина,
дигидроэрготамина, эргометрина и метилэргометрина в плазме крови может
увеличиваться, при этом увеличивая риск токсического эффекта алкалоидов
спорыньи включая вазоспазм и ишемию. Одновременное применение
лопинавира/ритонавира и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Противогрибковые
средства

Сывороточные
концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира.
Применение кетоконазола и итраконазола в высоких дозах (более 200 мг/сут)
совместно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Вориконазол

Исследование
показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12
часов снижает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; одновременное
применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.

Препараты для
лечения подагры

При
одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение
концентрации колхицина в плазме крови (AUC: ↑ 3 раза, C_max:
↑ 1,8 раз).

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира с колхицином у пациентов с почечной и/или
печеночной недостаточностью противопоказано из-за риска развития побочных
эффектов и/или угрожающих жизни реакций, вызванных колхицином таких как
нервно-мышечная токсичность (в том числе рабдомиолиз). Необходимо снизить дозу
колхицина или временно прекратить прием колхицина пациентам с нормальной
функцией почек и печени в случае необходимости назначения лопинавира/ритонавира.
Перед применением колхицина следует внимательно изучить инструкцию по
применению препарата.

Антибактериальные
средства

Лопинавир/ритонавир
может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У больных с нарушением
функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) или печени следует
рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном приеме
с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при совместном
применении лопинавира/ритонавира с кларитромицином у пациентов с нарушением
функции печени и почек.

Фузидиевая
кислота

Так как
лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация
фузидиевой кислоты в плазме крови может увеличиваться.

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира с фузидиевой кислотой противопоказано в связи
с повышенным риском развития побочных эффектов, связанных с применением
фузидиевой кислоты, в частности острым некрозом скелетных мышц. При
использовании фузидиевой кислоты для лечения костно‑суставных инфекций,
где ее совместное применение с лопинавиром/ритонавиром неизбежно, необходимо
проводить тщательный мониторинг побочных эффектов, возникающих со стороны
скелетно‑мышечной и соединительной ткани.

Противотуберкулезные
препараты

Рифабутин

При
одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти
дней C_max и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное вещество и
активного 25‑O‑дезацетил метаболита) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз,
соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина
на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при
применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться дальнейшее снижение
дозы рифабутина.

В связи с
возможным усилением действия рифабутина, необходимо тщательно контролировать
рифабутин‑ассоциированные побочные эффекты (включая нейтропению и увеит).
Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. Снижение дозы
рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю рекомендуется для пациентов, которые
не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю. Следует иметь в виду, что режим
дозирования 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимального
терапевтического действия рифабутина, что может привести к развитию
резистентности и неэффективности лечения. Изменение дозы лопинавира/ритонавира
не требуется.

Рифампицин

Совместное
применение лекарственного препарата Лопинавир + Ритонавир в
стандартной дозе с рифампицином противопоказано, так как снижение концентрации
лопинавира может привести к значительному снижению его терапевтического
действия. Разрешается коррекция дозы препарата Лопинавир + Ритонавир
400 мг/400 мг (т.е. Лопинавир + Ритонавир
400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки в
целях компенсации изофермента CYP3A4‑индуцирующего эффекта рифампицина.
Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ
и нарушениями со стороны ЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости
рекомендуется избегать применения данной комбинации лекарственных средств. В
случае применения комбинации препарата Лопинавир + Ритонавир в скорректированной
дозе 400 мг/400 мг 2 раза в сутки и рифампицина необходим тщательный
мониторинг безопасности и эффективности. Увеличение дозы препарата
Лопинавир + Ритонавир необходимо проводить только после начала
применения рифампицина.

Бедаквилин

В исследовании
на здоровых добровольцах применялось 400 мг бедаквилина однократно и
лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день в течение 24 дней, что
привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%. Бедаквилин должен применяться с
осторожностью вместе с лопинавиром/ритонавиром, и только в случае если польза
от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных
реакций (см. раздел «Особые указания» и «С осторожностью»).

Деламанид

Исследования по
взаимодействию деламанида только с ритонавиром не проводились. В исследованиях
на здоровых добровольцах применялся деламанид 100 мг два раза в сутки и
лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней, при
этом наблюдалось небольшое увеличение концентрации деламанида и метаболита
деламанида (DM-6705). Если применение деламанида и ритонавира действительно
необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения
деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc, связанным с метаболитом
DM-6705.

Противопаразитарные
средства

Возможно
снижение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с
лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.

Глюкокортикостероиды
(ГКС)

Дексаметазон может вызвать
повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентраций лопинавира. При
совместном применении дексаметазона с лопинавиром/ритонавиром следует проводить
мониторинг противовирусной активности.

Флутиказон,
будесонид, триамцинолон

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира и флутиказона (в ингаляционной, инъекционной
или интраназальной форме) может значительно увеличить плазменные концентрации
флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с
осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при
необходимости длительного применения.

При
одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами
флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах глюкокортикостероидов,
включая синдром Иценко‑Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

Совместное
применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые
метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за
исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает
риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром
Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При
одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или
вводимых через нос глюкокортикостероидов следует проявлять особую осторожность.
Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при
тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид,
который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон),
альтернативные применению флутиказона, будесонида и инъекционной формы
триамцинолона, особенно при длительном применении. В случае прекращения терапии
глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного
периода.

Дисульфирам/метронидазол

Раствор
лопинавира/ритонавира для приема внутрь содержит этанол, который может вызвать
антабусную реакцию при одновременном применении дисульфирама и других
препаратов, вызывающих подобную реакцию, таких как метронидазол. Одновременное
применение противопоказано.

Блокаторы
«медленных» кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин)

Может
наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при
совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. При совместном применении
лопинавира/ритонавира с блокаторами медленных кальциевых каналов следует
проводить клинический мониторинг.

Ингибиторы ФДЭ-5

Особую
осторожность следует соблюдать при применении силденафила и тадалафила для
лечения эректильной дисфункции у больных, принимающих лопинавир/ритонавир,
поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительного
повышения их концентраций и развития побочных эффектов, таких как артериальная
гипотензия и длительная эрекция.

Аванафил

Одновременное
применение лопинавира/ритонавира с аванафилом, как ожидается, приводит к
значительному увеличению концентрации аванафила в сыворотке крови.

Одновременное
применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано.

Силденафил

Применять силденафил
для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью, в пониженных дозах
(25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные эффекты.
Использование силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при
одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Тадалафил

Применение
тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном
приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Применять
тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных
дозах (не более 10 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать побочные
эффекты.

Варденафил

Одновременное
применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Лекарственные
препараты на основе лекарственных растений

Пациентам,
получающим лопинавир/ритонавир противопоказан одновременный прием препаратов,
содержащих зверобой, так как данная комбинация может способствовать снижению
концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может
происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере
терапевтического эффекта и развитию резистентности.

В случае если
пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен
лопинавир/ритонавир, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного
и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих
зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови
может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы лопинавира/ритонавира.
Индуцирующий эффект может сохраняться в течение, по крайней мере, 2 недель
после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного.
Лопинавир/ритонавир рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения
приема препаратов зверобоя продырявленного.

Ингибиторы
ГМГ-КоА редуктазы

Лопинавир/ритонавир
может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ‑КоА
редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как
ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести
к развитию миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому их сочетание с
лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Метаболизм розувастатина менее зависим
от изофермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с
осторожностью в минимальных дозах. При приеме аторвастатина с
лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение C_max и AUC
аторвастатина в 4,7 и 5,9 раза соответственно, что увеличивает риск развития
серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза. Совместное применение
лопинавира/ритонавира с аторвастатином противопоказано.

Признаков
клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не
выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента
CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если
показано лечение ингибиторами ГМГ‑КоА редуктазы в период применения
лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или
флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации
этих препаратов в плазме крови (например, циклоспорина, такролимуса и
сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с
лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических
концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут
стабилизированы.

Антигистаминные
препараты

Астемизол и
терфенадин

Так как
лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация астемизола и
терфенадина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск
возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение
лопинавира/ритонавира и препаратов астемизол и терфенадин противопоказано.

Метадон

Известно, что
лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется
контроль плазменных концентраций метадона.

Бупренорфин

Бупренорфин в
дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозы.

Пероральные
контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря

Так как
концентрация этинилэстрадиола в плазме крови может быть снижена при
одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных
контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует
применять альтернативные или дополнительные меры контрацепции.

Сосудорасширяющие
средства

Следует
соблюдать осторожность при применении препарата Лопинавир + Ритонавир
с бозентаном.

При
одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром
наблюдалось увеличение C_max и AUC бозентана в 6 и 5 раз
соответственно. В начале совместной терапии наблюдалось увеличение C_max
бозентана приблизительно в 48 раз. При назначении препарата
Лопинавир + Ритонавир и бозентана, следует мониторировать
эффективность терапии ВИЧ‑инфекции. Пациенты должны быть обследованы на
предмет побочных эффектов бозентана, особенно в первую неделю терапии.

Клинически
значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные
исследования не выявили клинически значимого взаимодействия
лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином.

С учетом
сведений о метаболизме, не ожидается клинически значимого взаимодействия
лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном,
триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином и флуконазолом у пациентов с
нормальной функцией почек и печени.

Нарушение
функции печени

Лопинавир/ритонавир
в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать
осторожность при назначении препарата Лопинавир + Ритонавир пациентам
с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции печени. Препарат
Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема
внутрь, противопоказан при печеночной недостаточности.

Фармакокинетические
данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с гепатитом C и легкой или
средней степенью тяжести нарушения функции печени возможно увеличение
концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30%, а также снижение его
связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита B или C или
значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения
повышен риск дальнейшего их увеличения. В пострегистрационных исследованиях
зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в том числе с летальным
исходом. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ‑инфекцией
и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную
лекарственную терапию. ВИЧ‑инфицированные пациенты с хроническим
гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию,
находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально
смертельных побочных эффектов. Причинно‑следственная связь таких случаев
с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Пациенты с
дисфункцией печени в анамнезе, включая хронические гепатиты, имеют повышенную
вероятность нарушений со стороны печени во время комбинированной
антиретровирусной терапии. У данных пациентов должен проводиться мониторинг
согласно стандартной практике. При наличии признаков ухудшения со стороны
печени у таких пациентов, необходимо прерывание или прекращение
антиретровирусной терапии.

Были
зарегистрированы случаи повышения активностей трансаминаз при одновременном
повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после
начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными
средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными,
однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией
лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В подобных
ситуациях у пациентов с имеющимися нарушениями со стороны печени, включая
хронический гепатит, следует провести необходимые лабораторные анализы до
начала лечения лопинавиром/ритонавиром и тщательно контролировать активность
АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Нарушение
функции почек

Препарат
Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема
внутрь, противопоказан при почечной недостаточности.

Применение
лопинавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано
для данной лекарственной формы. Поскольку почечный клиренс лопинавира и
ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается
увеличение их плазменной концентрации. Поскольку лопинавир и ритонавир
связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно
удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Этанол и
пропиленгликоль

Раствор для
приема внутрь лопинавир/ритонавир в качестве вспомогательных веществ содержит
этанол (42,4% об./об.) и пропиленгликоль (15,3% масс./об.). В 1 мл
препарата содержится 356,3 мг этанола и 152,7 мг пропиленгликоля.
Этанол конкурентно ингибирует метаболизм пропиленгликоля при совместном их
применении, что может приводить к повышению концентрации пропиленгликоля.
Необходимо уделять особое внимание расчету дозы препарата
Лопинавир + Ритонавир, раствор для приема внутрь, для того чтобы
снизить риск ошибки дозирования или передозировки.

Этанол может
быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом,
эпилепсией, черепно‑мозговой травмой, заболеваниями головного мозга,
беременных женщин и детей.

Пациенты, получающие
препарат, особенно с заболеваниями почек или со сниженной способностью
метаболизировать пропиленгликоль (например, азиатского происхождения), должны
наблюдаться на предмет возможного развития побочных эффектов, связанных с
пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность,
лактат-ацидоз, почечная недостаточность, гемолиз).

Чтобы избежать
токсических эффектов этанола и пропиленгликоля у детей следует учитывать общее
количество этих веществ, поступающих в организм при применении содержащих их
лекарственных препаратов. У детей, принимающих лопинавир/ритонавир в виде
раствора для приема внутрь, необходим тщательный мониторинг таких реакций, как
повышение осмолярности (с лактат‑ацидозом или без него) и концентрации
креатинина в плазме крови, поражение почек, угнетение ЦНС (включая помрачнение
сознания, кому и апноэ), судороги, гипотония, сердечные аритмии, изменения на
ЭКГ и гемолиз.

В стандартной
дозе Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема внутрь) содержится
сорбитол, который может вызвать легкое слабительное действие.

Содержащийся в
растворе для приема внутрь Лопинавир + Ритонавир глицерол (до
0,3 г в одной дозе) может в случае передозировки препарата вызывать
головную боль и желудочно‑кишечное расстройство.

Содержащиеся в
растворе для приема внутрь Лопинавир + Ритонавир калия ацесульфам в
случае передозировки препаратом может вызвать желудочно-кишечное расстройство.

Наличие в
составе препарата ацесульфама калия также следует учитывать пациентам, которым
назначена диета с низким содержанием калия.

Недоношенные
младенцы

Безопасная и
эффективная доза препарата Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема
внутрь) у недоношенных младенцев не определена. Принимая во внимание
потенциальные токсические эффекты этанола и пропиленгликоля, препарат
Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема внутрь) противопоказан у
недоношенных младенцев в раннем послеродовом периоде из‑за возможной
токсичности (см. раздел «Противопоказания»).

Недоношенные
младенцы находятся в группе риска по возникновению побочных реакций, вызванных
пропиленгликолем, вследствие сниженной способности к его метаболизму,
приводящей к накоплению пропиленгликоля в организме.

В
пострегистрационных исследованиях, преимущественно у недоношенных младенцев,
получавших препарат Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема
внутрь), были описаны угрожающие жизни случаи кардиотоксичности (включая полную
атриовентрикулярную блокаду, брадикардию и кардиомиопатию), лактат-ацидоз,
острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и случаи затруднения дыхания со
смертельным исходом.

Сахарный диабет/
гипергликемия

В процессе
пострегистрационных исследований у ВИЧ-инфицированных больных, получавших
ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации
сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых
случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические
препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический
кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены
ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном
порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не
представляется возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с
сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Панкреатит

У больных,
получавших лопинавир/ритонавир. включая больных, у которых наблюдалась
выраженная гипертриглицеридемия, наблюдали развитие панкреатита.
Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этой побочной реакции с
лопинавиром/ритонавиром не установлена, значительное повышение концентрации
триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с
прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита,
а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время
лечения препаратом Лопинавир + Ритонавир.

Следует
учитывать возможность развития панкреатита при появлении соответствующих
клинических симптомов (тошнота, рвота, боли в животе) или отклонений в
лабораторных показателях (например, повышение активности липазы или амилазы
сыворотки крови). Пациенты, у которых появляются эти признаки или симптомы,
должны быть обследованы; при наличии клинических показаний следует временно
прекратить терапию препаратом Лопинавир + Ритонавир и/или другими
антиретровирусными препаратами.

Резистентность/
перекрестная резистентность

При изучении
ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени
выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на
эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У больных
гемофилией типа A и B при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи
кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие
гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора
свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение
ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно‑следственная
связь или механизм развития подобных побочных реакций при лечении ингибиторами
протеазы не установлены.

Удлинение
интервала PR

На фоне приема
лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное
удлинение интервала PR. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады
II и III степени при приеме лопинавира/ритонавира у больных с органическими
заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы
сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как
верапамил или атазанавир). У таких пациентов препарат
Лопинавир + Ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (с
корректировкой Фридериция) оценивали в рандомизированном, плацебо‑контролируемом
перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один
раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10
измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Максимальное стандартное
отклонение QTcF по сравнению с плацебо составило 3,6 (6,3) мс и 13,1
(15,8) мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день и
800/200 мг два раза в день, соответственно. Изменения, наблюдавшиеся при
использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и
3 раза выше, чем наблюдавшиеся при приеме рекомендуемых доз
лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном
состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала
QTcF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не
превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В данном
исследовании на 3‑й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир,
было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Максимальный интервал PR
составлял 286 мс; не наблюдалось развития предсердно-желудочковой блокады
II или III степени.

Перераспределение
жира

На фоне
антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с
отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением
«горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях,
увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия
этих нежелательных явлений не известны. Их связь с терапией препаратом
Лопинавир + Ритонавир не установлена.

Повышение
концентрации липидов

Лечение
лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина
и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во
время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина.
Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с высокими
исходными концентрациями липидов в крови и с историей нарушений липидного
обмена. Должно быть назначено соответствующее лечение при нарушениях липидного
обмена (для получения дополнительной информации о потенциальных взаимодействиях
с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).

Синдром
восстановления иммунитета

У больных,
получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с
использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома
восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале
комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или
остаточных оппортунистических инфекций (таких возбудителей, как Mycobacterium
avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii)
или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного
обследования и лечения.

На фоне развития
синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных
заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре,
однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и
составлять несколько месяцев от начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что
многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление
алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия и др.). В
частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с
прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной
антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать
обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении
двигательной функции.

Применение у
пожилых людей

Количество
больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных
отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у
пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у
пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту
снижения функции печени, почек и сердца, сопутствующие заболевания и
сопутствующую терапию.

Применение у
детей

В клинических
исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных детей профиль побочных эффектов был
сходным с таковым у взрослых.

Применение
лопинавира/ритонавира один раз в день у детей (до 18 лет) противопоказано.

Взаимодействие

Препараты,
одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин,
терфенадин, луразидон, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд,
пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения
легочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»
и раздел «Противопоказания»), тадалафил (только в случае его применения для
лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например,
эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ‑КоА
редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин,
ранолазин, дронедарон, фузидиевая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты
зверобоя, боцепревир, применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких
дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата
Лопинавир + Ритонавир с рифампицином, применение препарата
Лопинавир + Ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира,
применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в
комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение
препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с
препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир. Одновременное
применение с симепревиром в дозе 200 мг в сутки (в комбинации с
ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки), одновременный прием препаратов
дисульфирам или метронидазол (см. «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами»).

Были
зарегистрированы угрожающие жизни случаи и случаи со смертельным исходом у пациентов
с почечной и печеночной недостаточностью, получавших терапию колхицином и
сильными ингибиторами изофермента CYP3A, такими как ритонавир.

Препараты,
одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное
применение лопинавира/ритонавира и флутиказона в ингаляционной, инъекционной
или интраназальной форме, будесонида, триамцинолона в инъекционной форме, а
также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как
будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии
перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая
синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Одновременное
применение с телапревиром, ривароксабаном, препаратами для лечения подагры,
рифампицином.

Препараты, при
одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать
осторожность:
(см. раздел «С осторожностью») верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин,
эритромицин, кларитромицин, препараты для лечения эректильной дисфункции, а
именно силденафил, тадалафил, одновременное применение с фентанилом,
розувастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими
средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с
дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, бедаквилином, тразодоном.

Взаимодействие с
бедаквилином

Совместное
применение с бедаквилином с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 может
увеличить системное воздействие бедаквилина, что может привести к развитию
побочных реакций, характерных для бедаквилина (см. раздел «Взаимодействие с
другими лекарственными средствами» и «С осторожностью»).

Бедаквилин с
лопинавиром/ритонавиром должен применяться с осторожностью, и только в случае
если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития
побочных реакций.

Взаимодействие с
деламанидом

Совместное
применение деламанида с сильными ингибиторами изофермента CYP3A
(лопинавир/ритонавир) может незначительно увеличить воздействие метаболита
деламанида. Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо,
следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в
связи с риском удлинения интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).

Рекомендации по
условиям хранения

Рекомендуется
хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Вне
холодильника можно хранить при температуре не выше 25 °C в течение 42
дней (6 недель) после чего остаток необходимо уничтожить. На флаконе
рекомендуется отметить дату начала хранения вне холодильника.

Влияние на
способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения
необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и
занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими
повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии
побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например,
головокружения, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления
механизмами. Исследования влияния лопинавира/ритонавира на способность к
вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Раствор для
приема внутрь лопинавир/ритонавир содержит этанол (42,4% об./об.).

Лопинавир+Ритонавир — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005453

Торговое наименование:

Лопинавир+Ритонавир

МНН или группировочное наименование:

лопинавир+ритонавир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав на 1 таблетку

Действующие вещества: лопинавир 100 мг/ 200 мг, ритонавир 25 мг/ 50 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 75 мг/ 38 мг, целлюлоза микрокристаллическая 73 мг/ 36 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 12 мг/ 12 мг, повидон-К 30 7 мг/ 7 мг, тальк 3 мг/ 2,5 мг, магния стеарат 5 мг/ 4,5 мг.
Состав оболочки: повидон-К 30 0,5 мг/ 0,5 мг, гипромеллоза 2,7 мг/ 3,45 мг, тальк 1,3 мг/1,5 мг, титана диоксид 1,5 мг/1,52 мг, краситель хинолиновый желтый -/ 0,03 мг.

Описание

Для дозировки 100 мг + 25 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета. На поперечном разрезе – ядро от белого до почти белого цвета.
Для дозировки 200 мг + 50 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе – ядро от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное (ВИЧ) средство.

Код ATX:

J05AE.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат Лопинавир+Ритонавир – это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеазы препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Влияние на показатели электрокардиограммы

В рандомизированном перекрестном исследовании с контролем по плацебо и активному препарату (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев проводилась оценка влияния препарата на интервал QTcF, включавшая 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Максимальная средняя величина различия в интервале QTcF (верхняя граница 95% доверительного интервала) по сравнению с группой плацебо, составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для групп, получающих дозу 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки и дозу, превышающую терапевтическую (800 мг + 200 мг 2 раза в сутки) лопинавира+ритонавира, соответственно. Удлинение интервала QRS на 6-9,5 мс при приеме высоких доз лопинавира/ритонавира (800 мг + 200 мг 2 раза в сутки) способствует удлинению интервала QT. На 3 день приема препаратов этот показатель был примерно в 1,5 раза и 3 раза выше, чем при рекомендованном приеме LPV/r 1 или 2 раза в сутки в равновесном состоянии. Ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличения интервала QTcF более чем на 60 мс от исходного значения или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мс.
На 3 день того же исследования у испытуемых, получавших лопинавир+ритонавир, также было отмечено умеренное удлинение интервала PR. Среднее изменение интервала PR относительно исходного составляло 11,6-24,4 мс в течение 12-часового интервала после приема дозы. Максимальный интервал PR составил 286 мс, а блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось (см. раздел «Особые указания»).
Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ и клинических изолятов ВИЧ была изучена на остро инфицированных лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах периферической крови соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC₅₀ лопинавира в отношении 5 различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составило 19 нМ. В отсутствие и в присутствии 50% сыворотки крови человека среднее значение IC₅₀ лопинавира в отношении ВИЧ-1_IIIB в МТ4-клетках составило 17 нМ и 102 нМ, соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC₅₀ лопинавира в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-1 составило 6,5 нМ.
Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к лопинавиру были выделены in vitro. ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром или комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым при лечении препаратом лопинавира+ритонавира. Генотипический и фенотипический анализ выделенных в этих пассажах вирусов, показывает, что присутствие ритонавира при таком соотношении концентрации не оказывает значительного влияния на выделение резистентных к лопинавиру вирусов. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы дает основания полагать, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.
Анализ резистентности у пациентов, раннее не получавших антиретровирусную терапию

В клинических исследованиях с ограниченным количеством проанализированных штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов, раннее не получавших антиретровирусную терапию без выраженной резистентности к ингибиторам протеазы в начале исследования.
Анализ резистентности у пациентов, получавших лечение ингибиторами протеазы (ИП)

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно лечение ингибиторами протеазы, изучалось на основе изолятов, выделенных в ходе проспективного наблюдения у 19 пациентов, получавших ингибиторы протеазы, в двух исследованиях II Фазы и одном исследовании III Фазы. У пациентов наблюдалась неполная супрессия вируса или феномен вирусной отдачи, возобновление симптомов, являющийся результатом первоначального ответа на препарат лопинавира+ритонавира, и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определяется как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеазы, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Наиболее часто проявляются мутации V82A, I54V и M46I. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено 4,3-кратное увеличение IС₅₀ по сравнению с исходными штаммами (6,2-43-кратное изменение по сравнению с вирусом дикого типа). Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеазы. Была проведена оценка противовирусной активности лопинавира in vitro в отношении 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов, безуспешно прошедших лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана ЕС₅₀ лопинавира в отношении изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем ЕС₅₀ в отношении дикого типа вируса ВИЧ, соответственно. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности более чем в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, медиана числа мутаций в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90 составила 3.
Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеазы и получающих лечение препаратом лопинавира+ритонавира. У пациентов, принимавших препарат лопинавира+ритонавира, были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.
Противовирусная активность препарата лопинавира+ритонавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеазы

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение препаратом лопинавира+ритонавира с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеазы. ЕС₅₀ лопинавира в отношении 56 исходных вирусных изолятов превысило ЕС₅₀ в отношении дикого типа ВИЧ в 0,6-96 раз. После 48 недель лечения препаратом лопинавира+ритонавира, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями из вышеуказанного списка мутаций в протеазе ВИЧ, связанными со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Поскольку эти пациенты ранее не получали лечение лопинавиром+ритонавиром или эфавирензом, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не включало контрольную группу пациентов, не получающих лечение препаратом лопинавира+ритонавира.
Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеазы против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения препаратом лопинавира+ритонавира, у принимавших ингибиторы протеазы пациентов: наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования III Фазы по изучению применения препарата лопинавира+ритонавира, у пациентов, раннее получавших ингибиторы протеазы. Медиана IC₅₀ лопинавира для этих 18 изолятов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 раз, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей либо сохраняют (при исходной перекрёстной резистентности), либо развивают существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности повышения IC₅₀ от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC₅₀ на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции, следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира+ритонавира в дозе 400 мг + 100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
Всасывание

В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов при приеме 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение 2 недель определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (С_max) 12,3±5,4 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 8,1±5,7 мкг/мл. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 113,2±60,5 мкг*ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.
Влияние пищи на всасывание при приеме внутрь

Прием однократной дозы 400 мг+100 мг препарата лопинавира+ритонавира в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, из них 56% поступили с жиром) не приводил к существенным изменениям С_max и AUC_inf по сравнению с приемом натощак. Поэтому препарат Лопинавир+Ритонавир в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее.
Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.
Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир – мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира (с меченым ¹⁴С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-14 дней.
Выведение

После приема 400 мг + 100 мг ¹⁴С-лопинавира+ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4±2,3% и 82,6±2,5% от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. При этом 2,2% и 19,8% от принятой дозы неизменного лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Эффективный период полувыведения составляет в среднем 5-6 часов. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет от 6 до 7 л/ч.
Прием один раз в день

Фармакокинетика лопинавира+ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир+ритонавир 800 мг + 200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800 мг + 200 мг лопинавира+ритонавира один раз в день в течение 2 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (С_max) составила 14,8±3,5 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 5,5±5,4 мкг/мл. AUC лопинавира при 24-часовом интервале приема составляла в среднем 206,5±89,7 мкг*ч/мл. При применении 1 раз в сутки происходит снижение C_min/C_trough на 50% по сравнению с режимом дозирования 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Дети

Данные о фармакокинетике у детей в возрасте до 2 лет ограничены.
Была изучена фармакокинетика при приеме таблеток лопинавира+ритонавира 100 мг + 25 мг дважды в день, с режимом дозирования на основании массы тела без невирапина у 53 детей. Среднее значение лопинавира в равновесном состоянии AUC, С_max и С₁₂ составило 112,5±37,1 мкг*ч/мл, 12,4±3,5 мкг/мл и 5,71±2,99 мкг/мл, соответственно.
Прием два раза в день с дозированием на основании массы тела без невирапина обеспечивает концентрацию лопинавира в плазме равную полученным данным у взрослых пациентов, принимавших 400 мг + 100 мг два раза в день без невирапина.
Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы, также не установлено.
Беременность и послеродовый период

В открытом фармакокинетическом исследовании 12 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, с менее 20 неделями беременности принимавших комбинированную антиретровирусную терапию первоначально получали лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг (две таблетки 200 мг + 50 мг) два раза в день до гестационного возраста 30 недель. В 30 недель гестации доза была увеличена до 500 мг + 125 мг (две таблетки по 200 мг + 50 мг плюс одна таблетка по 100 мг + 25 мг) два раза в день, до того момента пока, не наступил период 2 недели до родов. Концентрации лопинавира в плазме крови измеряли в течение четырех 12-часовых периодов во втором триместре (20-24 недели беременности), третьем триместре до увеличения дозы (30 недель беременности), третьем триместре после увеличения дозы (32 недели беременности) и через 8 недель после родов. Увеличение дозы не привело к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме.
В другом открытом фармакокинетическом исследовании 19 ВИЧ-инфицированных беременных женщин получали лопинавир+ритонавир по 400 мг + 100 мг дважды в день в рамках комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности и до зачатия. Для фармакокинетического анализа общего и несвязанного уровней концентрации лопинавира в плазме крови была собрана серия проб крови: в течение 12 часов в триместре 2 и триместре 3, при рождении и 4-6 недель после родов (у женщин, продолжавших лечение после родов).
Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день, представлены в таблице ниже:

Средние (вариационный коэффициент, %) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин
Фармакокинетический параметр	2-ой триместр n=171	3-ий триместр n=23	Послеродовой период n=172
AUC0-12 (мкг×ч/мл)	68,7 (20,6)	61,3 (22,7)	94,3 (30,3)
Сmax	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
Cpredose (мкг/мл)	4,7 (25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
Cpredose – концентрация препарата в крови до приема очередной дозы 1 – n=18 для Сmax 2 – n=16 для Cpredose

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность

В ходе сравнительного исследования фармакокинетические показатели лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности сравнивали с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени при многократном применении лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30%, что, предположительно, не имеет клинического значения.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или вспомогательным компонентам препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
• Применение препарата Лопинавир+Ритонавир один раз в день у детей до 18 лет.
• Применение лопинавира+ритонавира один раз в день у беременных женщин.
• Период грудного вскармливания.
• Препарат Лопинавир+Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Лопинавир+Ритонавир не должен применяться одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и (или) опасных для жизни реакций. К таким лекарственным препаратам относятся:

Класс лекарственного препарата	Название лекарственного препарата	Обоснование
Повышение концентрации одновременно принимаемого лекарственного препарата
Альфа1-адреноблокаторы	Алфузозин	Повышение концентрации алфузозина в плазме может привести к тяжелой артериальной гипотензии. Одновременный прием с алфузозином противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другим и лекарственными препаратами»).
Антиангинальные препараты	Ранолазин	Повышение концентрации ранолазина в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Антиаритмические препараты	Амиодарон, дронедарон	Повышение концентраций амиодарона и дронедарона в плазме. Увеличивается риск возникновения аритмии или других серьезных нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Антибиотики	Фузидовая кислота	Повышение концентрации фузидовой кислоты в плазме. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарстве иными препаратами»).
Противоопухолевые препараты	Венетоклакс	Повышение концентрации венетоклакса в плазме. Увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Препараты для лечения подагры	Колхицин	Повышение концентрации колхицина в плазме. Возможно развитие серьезных и (или) угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и (или) печени (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарстве иными препаратами»).
Антигистаминные препараты	Астемизол, терфенадин	Повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме. При этом возрастает риск развития тяжелых аритмий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Антипсихотические препараты / нейролептики	Луразидон	Повышение концентрации луразидона в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пимозид	Повышение концентрации пимозида в плазме. Возрастает риск развития тяжелых гематологических отклонений и других тяжелых побочных эффектов этого препарат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Кветиапин	Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме. Одновременный прием препарата Лопинавир+Ритонавир с кветиапином противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Алкалоиды спорыньи	Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	Повышение концентрации алкалоидов спорыньи в плазме ведет к острым токсическим эффектам, включая спазм сосудов и ишемию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Стимуляторы моторики ЖКТ	Цизаприд	Повышение концентрации цизаприда в плазме. При этом возрастает риск развития тяжелых аритмий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами)
Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С	Элбасвир/гразопревир	Увеличение риска повышения активности аланинаминотрасферазы (АЛТ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинации с дасабувиром или без дасабувира	Повышение концентрации паритапревира в плазме и, таким образом, увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)	Ловастатин, симвастатин	Повышение концентрации ловастатина и симвастатина в плазме ведет к повышению риска миопатий, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)	Аванафил	Повышение концентрации аванафила в плазме (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Силденафил	Противопоказан только при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме. Возрастает вероятность развития побочных эффектов силденафила, включая артериальную гипотензию и обмороки. Указания по одновременному применению с силденафилом у пациентов с эректильной дисфунцией см. в разделах «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Варденафил	Повышение концентрации варденафила в плазме (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Седативные/снотворные лекарственные препараты	Мидазолам, триазолам для приема внутрь	Повышение концентрации мидазолама и триазолама для приема внутрь в плазме. Возрастает риск избыточной седации и угнетения дыхания. Указания по парентерально вводимому мидазоламу см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
Препараты, снижающие концентрацию ритонавира/лопинавира в плазме
Растительные лекарственные препараты	Препараты зверобоя	Одновременное применение с растительными лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], противопоказано в связи с риском снижения концентрации лопинавира и ритонавира в плазме и ослабления их клинических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

С осторожностью

• Вирусный гепатит В и С.
• Цирроз печени.
• Легкая и средней степени тяжести печеночная недостаточность.
• Повышение активности «печеночных» ферментов.
• Панкреатит.
• Гемофилия А и В.
• Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).
• Пожилой возраст (старше 65 лет).
• Пациенты с органическими заболеваниями сердца, расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие, как верапамил или атазанавир).
• Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»): типранавиром, фосампренавиром, ампренавиром, ривароксабаном, ворапаксаром, кетоконазолом и итраконазолом (в дозах >200 мг в сутки), вориконазолом, рифампицином, салметеролом, боцепревиром, симепревиром, телапревиром, аторвастатином, риоцигуатом, фузидиевой кислотой (при инфекционных заболеваниях костей и суставов), тадалафилом (для лечения легочной артериальной гипертензии), флутиказона пропионатом, будесонидом, триамцинолоном.
• Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»): дигоксином, бепридилом, лидокаином (при системном применении), хинидином, кларитромицином, афатинибом, церитинибом, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, тразодоном, мидазоламом (при парентеральном применении), розувастатином, бозентаном, хлорфенирамином, силденафилом и тадалафилом (для лечения эректильной дисфункции).
• Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»): эфавирензом, невирапином, бедаквилином.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Как правило при принятии решения использовать антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, необходимо учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин для оценки безопасности и рисков для плода.
Лопинавир+ритонавир был изучен с участием 3000 беременных женщин, в том числе с участием более 1000 в течение первого триместра. В пострегистрацинном наблюдении при анализе Регистра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности, утвержденном с января 1989 года, повышенный риск развития врожденных дефектов на фоне приема препарата лопинавира+ритонавира не был зарегистрирован среди более 1000 женщин, получавших препарат в течение первого триместра. Распространенность врожденных дефектов после применения лопинавира в течение любого триместра сравнима с распространенностью, наблюдаемой среди населения в целом. Не наблюдалось ни одной закономерности, указывающей на общую этиологию врожденных дефектов. В ходе исследований токсичности на животных было установлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Основываясь на данных, указанных выше, такой риск маловероятен у людей. Применение лопинавира при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах показано, что лопинавир проникает в грудное молоко. Данные о выведении данного лекарственного препарата с женским молоком отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
Фертильность

Исследования на животных не показали влияния препарата на фертильность. Данных касательно влияния лопинавира/ритонавира на фертильность у человека нет.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки препарата Лопинавир+Ритонавир следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.
Взрослые

Рекомендуемая пероральная доза препарата Лопинавир+Ритонавир составляет:
• По 400 мг + 100 мг (в пересчете на необходимое количество таблеток) два раза в день независимо от приема пищи.
• По 800 мг + 200 мг (в пересчете на необходимое количество таблеток) один раз в день независимо от приема пищи пациентов, у которых выявлено менее 3-х мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавир+ритонавир один раз в день у взрослых пациентов с 3-мя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.
Сопутствующая терапия

Применение таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.
У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир до 500 мг + 125 мг (5 таблеток по 100 мг + 25 мг) 2 раза в день. При одновременном применении с данными препаратами таблетки препарата Лопинавир+Ритонавир не следует назначать 1 раз в день.
Дети
Применение препарата Лопинавир+Ритонавир один раз в день пациентами детского возраста противопоказано. Взрослая доза таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир (400 мг + 100 мг дважды в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м² и более. Для определения дозы для детей с массой тела менее 35 кг или с ППТ от 0,6 до 1,4 м² рекомендуется использовать приведенные ниже таблицы.
Для детей с ППТ менее 0,6 м или для детей младше 3-х лет препарат Лопинавир+Ритонавир в таблетках не применяется, следует выбирать препарат в форме раствора для приема внутрь.
Таблицы 1 и 2 содержат руководства по дозированию таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир 100 мг + 25 мг, основанные на ППТ.

Таблица № 1

Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира
Площадь поверхности тела* (м²)	Рекомендуемое количество таблеток по 100 мг + 25 мг при приеме два раза в день
≥0,6 до <0,9	2 таблетки (200 мг + 50 мг)
≥0,9 до <1,4	3 таблетки (300 мг + 75 мг)
≥1,4	4 таблетки (400 мг + 100 мг)

* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:
ППТ (м²) = √ [Рост (см) × Масса тела (кг) / 3600]

Таблица № 2

Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
Площадь поверхности тела (м²)	Рекомендуемое количество таблеток по 100 мг + 25 мг при приеме два раза в день
≥0,6 до 0,8	2 таблетки (200 мг + 50 мг)
>0,8 до 1,2	3 таблетки (300 мг + 75 мг)
>1,2 до 1,7	4 таблетки (400 мг + 100 мг)
>1,7	5 таблеток (500 мг + 125 мг)

Таблицы № 3 и 4 содержат руководства по дозированию таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир 100 мг + 25 мг по массе тела.

Таблица № 3

Принципы дозирования для детей по массе тела, без одновременного применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
Масса тела (кг)	Количество таблеток 100 мг + 25 мг для приема два раза в день
От 7 до <15 кг	Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
От 15 до 25 кг	2
>25 до 30 кг	3
>35 кг	4*

* Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200 мг + 50 мг.

Таблица № 4

Принципы дозирования для детей по массе тела, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
Масса тела (кг)	Количество таблеток 100 мг + 25 мг для приема два раза в день
От 7 до <15 кг	Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
От 15 до 20 кг	2
>20 до 30 кг	3
>30 до 45 кг	4*
>45 кг	5
* Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200 мг + 50 мг.

Применение во время беременности и в послеродовом периоде

По данным ряда клинических исследований не требуется коррекции дозы препарата Лопинавир+Ритонавир во время беременности и в послеродовый период.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата лопинавира+ритонавира была изучена у более чем 2600 пациентов в клинических исследованиях II-IV фазы, из которых более 700 пациентов получали дозу 800 мг + 200 мг (6 капсул или 4 таблетки) 1 раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях препарат лопинавира+ритонавира применялся в сочетании с эфавирензом или невирапином. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением препаратом лопинавира+ритонавира во время клинических исследований, были диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. При приеме препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки может быть повышен риск диареи. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Проявление нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению лечения у 7% пациентов в исследованиях II-IV фазы.
Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих препарат лопинавира+ритонавира, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи увеличения интервала PR в ходе лечения препаратом лопинавира+ритонавира (см. раздел «Особые указания»).

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, обнаруженные в ходе клинических исследовании и периода пострегистрационного наблюдения у взрослых пациентов и детей:

Следующие нежелательные явления были определены в качестве побочных действий. В категории, выделенные по частоте проявления, включены все сообщаемые нежелательные реакции от умеренных до тяжелых, независимо от индивидуальной оценки причинно-следственной связи. Побочные действия приводятся с разбивкой по классам систем органов. По частоте проявления побочные действия представлены в порядке убывания серьезности: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100), неизвестно (оценка не может быть проведена по имеющимся данным).
Побочные действия, частота проявления которых неизвестна, были выявлены с помощью пострегистрационного наблюдения.

Побочные действия, выявленные по данным клинических исследований и в период пострегистрационного наблюдения у взрослого пациентов
Класс систем органов	Частота	Нежелательные реакции
Инфекции и инвазии	Очень часто	Инфекция верхних дыхательных путей
Часто	Инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункулы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Анемия, лейкопения, нейтропения, увеличение лимфатических узлов
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Повышенная чувствительность, в том числе крапивница и ангионевротический отек
Нечасто	Воспалительный синдром восстановления иммунитета
Нарушения со стороны эндокринной системы	Нечасто	Гипогонадизм
Нарушения метаболизма и питания	Часто	Изменение концентрации глюкозы в плазме крови, включая сахарный диабет; гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита.
Нечасто	Увеличение массы тела, повышение аппетита
Психические расстройства	Часто	Тревожность
Нечасто	Нарушение сна, снижение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль (включая мигрень), нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение, бессонница
Нечасто	Цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор
Нарушения со стороны органа зрения	Нечасто	Нарушения зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Нечасто	Шум в ушах, вертиго
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Атеросклероз, в т.ч. осложняемый инфарктом миокарда, атриовентрикулярной блокадой, недостаточность трехстворчатого клапана
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Артериальная гипертензия
Нечасто	Тромбоз глубоких вен
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
Часто	Панкреатит1, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм
Нечасто	Желудочно-кишечные кровотечения, включая язву желудка и двенадцатиперстной кишки, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Гепатит (включая увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ))
Нечасто	Стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия
Неизвестно	Желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит, включая экземы и себорейный дерматит, обильное потоотделение по ночам, зуд
Нечасто	Алопеция, капиллярит, васкулит
Неизвестно	Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Часто	Миалгия, боли в мышцах и костях, включая артралгии) и боль в спине, мышечные судороги, мышечную слабость
Нечасто	Рабдомиолиз, остеонекроз
Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто	Снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто	Эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла – аменорея, меноррагия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Утомляемость, включая общую слабость

¹ См. раздел «Особые указания»: панкреатит и липиды

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о развитии синдрома Иценко-Кушинга у пациентов, получавших ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 ЗА, например, будесонида (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и редко рабдомиолиз были зарегистрированы с ингибиторами протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Показатели обмена веществ

Во время антиретровирусной терапии может возрастать масса тела и концентрация липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особые указания»).
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщается об аутоиммунных нарушениях (например, болезни Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения (см. раздел «Особые указания»).
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с поздними стадиями ВИЧ инфекции или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна.
Дети

У детей от 2 лет и старше профиль безопасности сопоставим с профилем безопасности у взрослых.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром+ритонавиром у людей ограничен. Специального антидота не существует. Лечение должно включать общую поддерживающую терапию, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопинавир+ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препарат Лопинавир+Ритонавир содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изоферментов CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств, и, как следствие, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Препарат Лопинавир+Ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 или CYP2B6 в клинически значимых концентрациях, (см. раздел «Противопоказания»).
Было показано, что препарат лопинавира+ритонавира индуцирует свой собственный метаболизм in vivo и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронизации. Это может привести к снижению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности применяемых совместно лекарственных средств.
Лекарственные препараты, которые противопоказаны в связи с ожидаемым увеличением взаимодействия и потенциальным развитием серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».
Все исследования взаимодействий, если не сказано иное, проводили с применением капсул лопинавира+ритонавира, прием которых приводил к системному воздействию лопинавира, приблизительно на 20% более низкому, чем при применении таблеток в дозировке 200 мг + 50 мг.
Известные и теоретически возможные взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.
Данные о лекарственных взаимодействиях

Взаимодействия между препаратом Лопинавир+Ритонавир и одновременно принимаемым лекарственным препаратом представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔»; один раз в сутки как «1 р/сут», дважды в сутки как «2 р/сут» и три раза в сутки как «3 р/сут»).
Если не указано иное, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира+ритонавира (т. е. 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки).

Фармакотерапевтическая группа одновременно принимаемого препарата	Влияние на концентрации препаратов Среднее геометрическое изменение (%) AUC, Сmax, Cmin, Механизмы взаимодействия	Клинические рекомендации, касающиеся одновременного применения с препаратом Лопинавир+Ритонавир
Антиретровирусные препараты
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин, ламивудин	Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется
Абакавир, зидовудин	Абакавир, зидовудин: Концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкуронизации, вызванной лопинавиром+ритонавиром	Клиническая значимость снижения концентрацией абакавира и зидовудина неизвестна.
Тенофовир 300 мг 1 р/сут	Тенофовир: AUC: ↑ 32% Сmax: ↔ Cmin: ↑51% Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз, 600 мг 1 р/сут	Лопинавир: AUC: ↓20% Сmax: 13% Cmin:↓42%	Дозировку таблеток Лопинавир+Ритонавир следует увеличить до 500 мг + 125 мг дважды в день при одновременном приеме с эфавирензом. Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и эфавиренза.
Эфавиренз, 600 мг 1 р/сут (Лопинавир+ритонавир 500 мг + 125 мг 2 р/сут)	Лопинавир: ↔ (Соответствует дозе 400 мг + 100 мг 2 р/сут, принимаемой отдельно)
Невирапин, 200 мг 2 р/сут	Лопинавир: AUC: ↓27% Сmax: ↓19% Cmin: ↓51%	Дозу препарата Лопинавир+Ритонавир следует увеличить до 500 мг + 125 мг дважды в день при одновременном приеме с невирапином. Нужно избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и невирапина.
Этравирин (Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут)	Этравирин: AUC: ↓35% Cmin: ↓45% Cmax: ↓30% Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓20% Cmax: ↔	Коррекция дозы не требуется
Рилпивирин (Лопинавир+ритонавир, капсулы 400 мг + 100 мг 2 р/сут)	Рилпивирин: AUC: ↑52% Сmin: ↑74% Сmax: ↑29% Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓11% Сmax: ↔ (ингибирование ферментов CYP3A)	Сопутствующий прием препарата Лопинавир+Ритонавир с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5
Маравирок	Маравирок: AUC: ↑ 295% Сmax: ↑97% Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в сутки во время одновременного приема с препаратом Лопинавир+Ритонавир в дозировке 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки.
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир	Ралтегравир: AUC: ↔ Сmax: ↔ С12: ↓30% Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется
Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утвержденными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована.
Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 р/сут) (Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут) или Фосампренавир (1400 мг 2 р/сут) (Лопинавир+ритонавир 533 мг + 133 мг 2 р/сут)	Фосампренавир: Концентрация ампренавира значительно снижается.	Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сут) с лопинавиром+ритонавиром (533 мг + 133 мг 2 р/сут) пациентами, раннее получавшими лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровня триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир для приема 1 раз в сутки и ампренавира.
Индинавир 600 мг 2 р/сут	Индинавир: AUC: ↔ Cmin: ↑ в 3,5 раза Сmax: ↓ (Сmax по отношению к индинавиру 800 мг 3 р/сут в виде монотерапии) Лопинавир: ↔ (по отношению к полученным раннее данным)	Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы.
Саквинавир 1000 мг 2 р/сут	Саквинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Типранавир/ритонавир (500/100 мг 2 р/сут)	Лопинавир: AUC: ↓55% Cmin: ↓70% Сmax: ↓47%	Совместное применение этих двух препаратов не рекомендуется.
Препараты, снижающие кислотность
Омепразол (40 мг 1 р/сут)	Омепразол: ↔ Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется
Ранитидин (150 мг однократно)	Ранитидин: ↔	Коррекция дозы не требуется
Альфа1-адреноблокаторы
Алфузозин	Алфузозин: В связи со способностью лопинавира+ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентрацийалфузозина.	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и алфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, в т. ч. артериальной гипотензии.
Анальгетики
Фентанил	Фентанил: Увеличение риска развития побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	При совместном применении фентанила и препарата Лопинавир+Ритонавир рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетения дыхания и седации).
Антиангинальные препараты
Ранолазин	По причине ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина.	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и ранолазина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Антиаритмические препараты
Амиодарон, дронедарон	Амиодарон, дронедарон: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и амиодарона или дронедарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания») в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных проявлений.
Дигоксин	Дигоксин: Концентрация в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром+ритонавир ом. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Pgp.	В случае совместного приема препарата Лопинавир+Ритонавир и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при применении препарата Лопинавир+Ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидаемое резкое ингибирующее влияние ритонавира на Pgp значительно повышает концентрацию дигоксина. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.
Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин	Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин: Концентрации могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром+ритонавиром.	Требуется осторожность, по возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата.
Антибиотики
Кларитромицин	Кларитромицин: Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»). Следует с осторожностью применять кларитромицин вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир пациентам с нарушениями функции печени или почек.
Противоопухолевые препараты
Афатиниб (Ритонавир 200 мг 2 раза в сутки)	Афатиниб: AUC: ↑ Сmax: ↑ Степень увеличения зависит от времени введения ритонавира. В связи с выраженным ингибирующим действием лопинавира+ритонавира на Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы: ABCG2)	Следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба.
Церитиниб	При применении одновременно с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрации в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира+ритонавира на CYP3A и Р-гликопротеин.	При применении церитиниба одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для церитиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба.
Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дасатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин	Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как десатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин: риск увеличения частоты развития нежелательных явлений в связи с более высокими сывороточными концентрациями ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Необходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов.
Венетоклакс	Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром	Вследствие ингибирующего действия лопинавира+ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию для венетоклакса). У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75% при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию для венетоклакса). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса.
Антикоагулянты
Варфарин	Варфарин: Совместное введение с лопинавиром+ритонавир ом может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9.	Рекомендуется отслеживать МНО (международное народное нормализованное отношение).
Ривароксабан (Ритонавир 600 мг 2 раза в сути)	Ривароксабан: AUC: ↑153% Сmax: ↑55% Ввиду ингибирования CYP3A и Pgp лопинавиром+ритонавиром	Совместный прием ривароксабана и препарата Лопинавир+Ритонавир может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Особые указания»).
Ворапаксар	При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение ворапаксара и препарата Лопинавир+Ритонавир не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для ворапаксара).
Противосудорожные препараты
Фенитоин	Фенитоин: Равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира+ритонавира. Лопинавир: Концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A фенитоином.	Следует проявляться осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир. При совместном применении с фенитаином может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и фенитоина.
Карбамазепин и фенобарбитал	Карбамазепин: При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Лопинавир: Концентрации могут снижаться по причине индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом.	Следует проявлять осторожность при применении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир. Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир. При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и карбамазепина и фенобарбитала.
Ламотриджин и вальпроат	Ламотриджин: AUC: ↓50% Сmax: ↓46% Cmin: 56% Ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин. Вальпроат: ↓	Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Лопинавир+Ритонавир и вальпроевой кислоты или вальпроата. Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Лопинавир+Ритонавир во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата Лопинавир+Ритонавир или уменьшена в случае прекращения приема препарата Лопинавир+Ритонавир; в связи с чем должен проводиться мониторинг ламотриджина в плазме, в частности до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Лопинавир+Ритонавир, с целью понимания необходимости корректировки дозы ламотриджина. Пациентам, применяющим препарат Лопинавир+Ритонавир и начавшим применение ламотриджина не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина.
Антидепрессанты и анксиолитики
Тразодон однократно (Ритонавир 200 мг 2 р/сут)	Тразодон: AUC: ↑ в 2,4 раза После совместного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, артериальной гипотензии и обмороков.	Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Лопинавир+Ритонавир сходное увеличение концентрации тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона.
Противогрибковые препараты
Кетоконазол и итраконазол	Кетоконазол, итраконазол: При одновременном применении с лопинавиром+ритонавиром может возрастать, концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки).
Вориконазол	Вориконазол: Концентрации могут снижаться.	Применение вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг 2 р/сут), содержащегося в препарате Лопинавир+Ритонавир, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента.
Противоподагрические препараты
Колхицин однократно (Ритонавир 200 мг 2 раза в сути)	Колхицин: AUC: ↑ в 3 раза Сmax: ↑ В 1,8 раза Ввиду ингибирования Pgp и/или CYP3A4 ритонавиром.	Противопоказано совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью ввиду потенциального увеличения связанных с колхицином серьезных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Лопинавир+Ритонавир. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина.
Антигистаминные препараты
Астемизол, терфенадин	При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этих препаратов (см. раздел «Противопоказания»).
Антибактериальные препараты
Фузидовая кислота	Фузидовая кислота: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, в частности таких как рабдомиолиз (см. раздел «Противопоказания»). При применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, где совместное применение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет развития нежелательных явлений со стороны мышечной системы (см. раздел «Особые указания»).
Антимикобактериалъные препараты
Бедаквилин (однократная доза) (лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут, многократно)	Бедаквилин: AUC: ↑ 22% Сmax: ↔ Более выраженное влияние на концентрацию бедаквилина в плазме может наблюдаться при длительном совместном применении с лопинавиром+ритонавиром. Вероятно ингибирование CYP3A4 под воздействием лопинавира+ритонавира.	В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Лопинавир+Ритонавир следует избегать. В случае, если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с препаратом Лопинавир+Ритонавир следует производить с осторожностью. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению для бедаквилина).
Деламанид (100 мг 2 р/сут) (Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут)	Деламанид: AUC: ↑22% DM-6705 (активный метаболит деламанида): AUC: ↑30% Более выраженное влияние на концентрацию DM-6705 в плазме возможно при длительном совместном применении с лопинавиром+ритонавиром.	В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендован очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для деламанида).
Рифабутин, 150 мг 1 р/сут	Рифабутин (исходное лекарственное средство и его активный метаболит 25-О-дезацетил): AUC: ↑ в 5,7 раза Сmax: В 3,5 раза	При применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленным рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействия рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни). Следует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимального значения AUC рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Лопинавир+Ритонавир коррекция дозы не требуется.
Рифампицин	Лопинавир: Значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином.	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы препарата лопинавира+ритонавира до 400 мг + 400 мг (т. е. препарат лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует применять одновременно. Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Лопинавир+Ритонавир 400 мг + 400 мг 2 раза в сутки может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге. Доза препарата Лопинавир+Ритонавир может быть повышена только после начала введения рифампицина (см. раздел «Особые указания»).
Антипсихотические препараты
Луразидон	Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавир ом, ожидается увеличение концентраций луразидона.	Совместное применение с луразидоном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пимозид	В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавир ом ожидается увеличение концентраций пимозида.	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений в результате приема этого препарата (см. раздел «Противопоказания»).
Кветиапин	Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавир ом ожидается увеличение концентрации кветиапина.	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности.
Бензодиазепины
Мидазолам	Мидазолам для приема внутрь: AUC: ↑ в 13 раз Мидазолам, парентеральное применение: AUC: ↑ в 4 раза Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром	Препарат Лопинавир+Ритонавир противопоказано принимать одновременно с применением мидазолама внутрь (см. раздел «Противопоказания»), а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Прием препарата Лопинавр+Ритонавир одновременно с парентеральном применением мидазолама следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата.
Агонисты бета2-адренорецепторов (длительного действия)
Салметерол	Салметерол: Концентрации могут увеличиваться ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром	Комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию. В связи с чем совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и салметерола не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
Блокаторы кальциевых каналов
Фелодипин, нифедипин и никардипин	Фелодипин, нифедипин и никардипин: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
Глюкокортикостероиды
Дексаметазон	Лопинавир: Концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A дексаметазоном.	При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг противовирусной активности.
Флутиказона, пропионат, будесонид, триамцинолон при ингаляционном, инъекционном или интраназальном применении	Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 раза в день: Концентрация в плазме ↑ Уровни кортизола ↓86%	Более выраженное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир+ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 ЗА, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел «Особые указания»). Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)
Аванафил (ритонавир 600 мг 2 р/сут)	Аванафил: AUC: ↑ в 13 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Совместное применение аванафила и препарата Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Тадалафил	Тадалафил: AUC: ↑ в 2 раза Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром+ритонавиром.	Для лечения легочной гипертензии: Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и силденафила противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции: Следует применять с осторожностью и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при применении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Особые указания»). При совместном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.
Силденафил	Силденафил: AUC: ↑ в 11 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
Варденафил	Варденафил: AUC: ↑ в 49 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Совместное применение варденафила и препарата Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	При одновременном применении с лопинавиром+ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острой токсичности спорыньи, включая вазоспазм и ишемию (см. раздел «Противопоказания».
Стимуляторы моторики ЖКТ
Цизаприд	При одновременном применении с лопинавиром+ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этого препарата (см. раздел «Противопоказания»).
Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС
Элбасвир/гразопревир (50/200 мг 1 р/сут)	Элбасвир: AUC: ↑ в 2,71 раза Cmax: ↑ в 1,87 раза С24: ↑ в 3,58 раза Гразопревир: AUC: ↑ в 11,86 раза Сmax: ↑ в 6,31 раза С24: ↑ в 20,70 раза (комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A) Лопинавир: ↔	Одновременное применение элбасвира/гразопревира с препаратом Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоканазия»).
Омбитасвир /паритапревир/ ритонавир + дасабувир (25/150/100 мг 1 р/сут + 400 мг 2 р/сут) Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут	Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 2,17 раза Сmax: ↑ в 2,04 раза Ctrough: ↑ в 2,36 раза (ингибирование CYPЗA/эффлюкcныx переносчиков) Дасабувир: ↔ Лопинавир: ↔	Совместное применение противопоказано. Лопинавир+ритонавир 800 мг + 200 мг 1 раз в сутки также применялись с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при применении лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Противопоказания»).
Омбитасвир/паритапрев ир/ритонавир (25/150/100 мг 1 р/сут) Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут	Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 6,10 раза Сmax: ↑ в 4,76 раза Ctrough: ↑ в 12,33 раза (ингибирование СУРЗА/эффлюксных переносчиков) Лопинавир: ↔
Ингибиторы протеазы ВГС
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки	Боцепревир: AUC: ↓ 45% Сmax: ↓ 50% Cmin: ↓ 57% Лопинавир: AUC: ↓ 34% Сmax: ↓ 30% Cmin: ↓ 43%	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и боцепревир а не рекомендуется
Симепревир 200 мг ежедневно (ритонавир 100 мг 2 р/сут)	Симепревир: AUC: ↑ в 7,2 раза Сmax: ↑ в 4,7 раза Cmin: ↑ в 14,4 раза	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и симепревира не рекомендуется.
Телапревир 750 мг 3 раза в сутки	Телапревир: AUC: ↓54% Сmax: ↓53% Cmin: ↓52%	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и телапревира не рекомендуется.
Растительные лекарственные препараты
Препараты зверобоя (Hypericum perforatum)	Лопинавир: Концентрации в плазме могут снижаться ввиду индукции CYP3А препаратами, содержащими зверобой.	Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя. Таким образом, прием препарата Лопинавир+Ритонавир может быть начат через 2 недели после прекращения приема зверобоя.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус	Цилоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Рекомендуется более частый контроль терапевтической концентрации до тех пор, пока уровень этих препаратов в плазме не стабилизируется.
Препараты, понижающие концентрацию липидов
Ловастатин, симвастатин	Ловастатин, симвастатин: Выраженное повышение концентрации в плазме вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая острый некроз скелетных мышц, противопоказано применять препарат Лопинавир+Ритонавир в комбинации с этими препаратами (см. раздел «Противопоказания»).
Аторвастатин	Аторвастатин: AUC: ↑ в 5,9 раза Сmax: ↑ В 4,7 раза Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина.
Розувастатин 20 мг 1 р/сут	Розувастатин: AUC: ↑ в 2 раза Сmax: ↑ В 5 раз Розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, что приводит к увеличению концентраций в плазме. Механизм взаимодействия может объясняться ингибированием транспорта белков.	Следует проявлять осторожность и снижать дозу розувастатина при одновременном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Особые указания»).
Флувастатин или правастатин	Флувастатин или правастатин: Клинически значимого взаимодействия не ожидается. Правастатин не метаболизируется CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9.	Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.
Опиоиды
Бупренорфин 16 мг 1 р/сут	Бупренорфин: ↔	Коррекция дозы не требуется
Метадон	Метадон: ↓	Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме.
Оральные контрацептивы
Этинилэстрадиол	Этинилэстрадиол: ↓	В случае совместного применения препарата Лопинавир+Ритонавир с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, оральный препарат или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.
Препараты для лечения никотиновой зависимости
Бупропион	Бупропион и его активный метаболит – гидроксибупропион: AUC и Сmax: ↓ ~50% Такой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона.	Если применение бупропиона одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир признается необходимым, следует осуществлять тщательный контроль терапевтического действия и не превышать рекомендуемую дозу несмотря на наблюдаемую индукцию.
Сосудорасширяющие препараты
Бозентан	Лопинавир+ритонавир: Снижение концентраций лопинавира+ритонавир а ввиду индукции CYP3A4 бозентаном. Бозентан: AUC: ↑ в 5 раз Сmax: ↑ в 6 раз В начале терапии бозентан Cmin: ↑ приблизительно в 48 раз. Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром+ритонавиром.	Следует проявлять осторожность при применении препарата Лопинавир+Ритонавир с бозентаном. Когда препарата Лопинавир+Ритонавир применяется параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность терапии ВИЧ и осуществлять контроль за пациентами на предмет развития проявлений токсичности бозентана, особенно во время первой недели совместного применения препаратов.
Риоцигуат	При применении одновременно с лопинавиром+ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира+ритонавир а на CYP3A и Р-гликопротеин.	Одновременный прием риоцигуата с препаратом Лопинавир+Ритонавир не рекомендуется (см. раздел«Особые указания» и инструкцию для риоцигуата).
Другие лекарственные препараты
На основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом Лопинавир+Ритонавир и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Особые указания

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата лопинавира+ритонавира не была установлена у пациентов со значимыми нарушениями функции печени. Препарат Лопинавир+Ритонавир противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. При проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо следовать указаниям из соответствующих инструкций по применению. У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая пациентов с хроническим активным гепатитом, чаще развиваются нарушения функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения или обострения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть необходимость прерывания или прекращения лечения.
Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с повышением или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечения через 7 дней после начала терапии лопинавиром+ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени носили тяжелый характер.
До начала лечения лопинавиром+ритонавиром должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования. За такими пациентами следует установить тщательный контроль во время лечения.
Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышение концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир прочно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значимо удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.
Гемофилия

Сообщалось об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты дополнительно применяли фактор VIII. В более чем половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после приостановки лечения. Была установлена причинно-следственная связь, хотя ее механизм остается невыясненным. Пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности усиления кровотечений.
Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших препарат лопинавира+ритонавира, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов в анамнезе присутствовал панкреатит и (или) сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, связанными с развитием панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут иметь более высокий риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита.
Возможность развития панкреатита необходимо иметь в виду при появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, и в случае подтверждения диагноза панкреатита лечение препаратом Лопинавир+Ритонавир следует приостановить (см. раздел «Побочное действие»).
Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к серьезным клинически значимым состояниям или усугублению симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci pneumonia. Следует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение.
Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения.
Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуноспрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ВИЧ-инфекцией поздней стадии и (или) получающих в течение длительного времени комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу в случае появления ломоты, боли или скованности в суставах и при затруднении движения.
Удлинение интервала PR

Ритонавир/лопинавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR у некоторых здоровых взрослых пациентов. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады 2^-й и 3^-й степени у пациентов, получающих ритонавир/лопинавир, с сопутствующими структурными заболеваниями сердца и существующими ранее отклонениями со стороны проводящей системы сердца, или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например, верапамил и атазанавир). Таким пациентам препарат Лопинавир+Ритонавир следует применять с осторожностью.
Масса тела и показатели обмена веществ

На фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, концентрация липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Существуют значимые свидетельства влияния лечения на увеличение концентрации липидов. Однако убедительных данных о связи увеличения массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. Мониторинг концентрации липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с разработанными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препарат Лопинавир+Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Вероятнее всего, препарат Лопинавир+Ритонавир повышает концентрации в плазме препаратов, метаболизируемых преимущественно CYP3A. Повышение концентрации одновременно применяемых препаратов в плазме может привести к усилению или продлению их терапевтического действия и развитию нежелательных явлений (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Мощные ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с бедаквилином. Таким образом, применения бедаквилина одновременно с лопинавиром+ритонавиром следует избегать. Тем не менее, если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с лопинавиром+ритонавиром. Рекомендуется более частный электрокардиографический мониторинг и контроль уровня трансаминаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и инструкцию для бедаквилина).
Совместное применение деламанида с мощными ингибиторами CYP3A (такими как лопинавир+ритонавир) может усиливать действие метаболита деламанида, который, как известно, может удлинять интервал QTc. В связи с этим при одновременном применении деламанида и лопинавира+ритонавира требуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и инструкцию для деламанида).
Сообщалось об угрожающих жизни реакциях и смертельных исходах по причине лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших одновременно колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Препарат Лопинавир+Ритонавир противопоказан при одновременном применении с колхицином, с особенности пациентам с нарушением функции почек или печени (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Прием препарата Лопинавир+Ритонавир в сочетании со следующими лекарственными препаратами:
— Тадалафил: не рекомендуется применять для лечения легочной артериальной гипертензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— Риоцигуат: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— Ворапаксар: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— Фузидовая кислота: не рекомендуется применять при инфекционных заболеваниях костей и суставов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— Сальметерол: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— Ривароксабан: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Следует проявлять осторожность и применять более низкие дозы при одновременном применении препарата Лопинавир+Ритонавир и розувастатина. При необходимости проведения лечения ингибитором редуктазы ГМГ-КоА рекомендуется применять правастатин или флувастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)

Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Лопинавир+Ритонавир может сопровождаться существенным повышением их концентрации и появлением нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром+ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение силденафила с препаратом Лопинавир+Ритонавир противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»). Особую осторожность следует проявлять при применении препарата Лопинавир+Ритонавир и лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT, таких как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин и кларитромицин. В действительности препарат Лопинавир+Ритонавир может увеличить концентрации одновременно принимаемых препаратов, и это может привести к увеличению связанных с ними нежелательных реакций со стороны сердца. В доклинических исследованиях препарата Лопинавир+Ритонавир сообщалось о нежелательных реакциях со стороны сердца, поэтому потенциальное воздействие на сердце препарата Лопинавир+Ритонавир не может быть полностью исключено (см. раздел «Побочное действие»).
Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир приводит к выраженному снижению концентрации лопинавира, что может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира. Достаточное действие лопинавира+ритонавира может быть достигнуто с увеличением дозы препарата Лопинавир+Ритонавир, но это также связано с повышенным риском токсического поражения печени и желудочно-кишечного тракта. За исключением крайней необходимости, такие препараты не следует применять одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Не рекомендуется одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются CYP3A4, такими как будесонид, триамцинолон кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Другое

Препарат Лопинавир+Ритонавир не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД. Несмотря на установленное существенное снижению риска передачи инфекции половым путем на фоне эффективной вирусной супрессии путем антиретровирусной терапии, остаточный риск не может быть исключен. С целью предотвращения передачи инфекции необходимо соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами. У пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир, по прежнему могут возникнуть инфекции или другие заболевания, связанные с заболеванием ВИЧ и СПИД.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении препаратом лопинавира+ритонавира отмечены случаи возникновения тошноты (см. раздел «Побочное действие»).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 25 мг, 200 мг + 50 мг.
По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и ПВХ пленки янтарного цвета. По 1, 3 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 100, 500 или 1000 таблеток в полиэтиленовый пакет. По 1 пакету в банку из Г1ЭВН с силикагелем, запаянную алюминиевой фольгой с полиэтиленовым покрытием, с навинчиваемой крышкой. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющуюся. По 1, 6, 12 или 24 банки вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку – короб из гофрированного картона (для стационаров).

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/ Производитель:

Лок-Бета Фармасьютикалз (И) Пвт. Лтд., Индия
Юридический адрес: 324, Карпоративный центр, Нирмал Лайф Стайл, L.B.S. Марг, Мулунд (запад), Мумбай-400080, Индия.
Адрес места производства: Участок № 65, 66, 67, Фаза-II, Атгаон Индастриал Комплекс, Атгаон, Тал-Шахапур, Район Тхане, 421601, Махараштра, Индия.

Для направления претензий потребителей:

Представительство Лок-Бета Фармасьютикалз (И) Пвт. Лтд.
119119, Россия, г. Москва, Ленинский проспект, д. 42, к. 2, офис 2137.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Химическое название

Лопинавир: (2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetamido]-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]-3-methyl-2-(2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)butanamide.

Ритонавир: 1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[(2S)-3-methyl-2-{[methyl({[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl})carbamoyl]amino}butanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate.

Химические свойства

Комбинированное противовирусное лекарство, ингибитор протеазы.

Фармакологическое действие

Противовирусное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

В комбинации двух веществ Лопинавир выполняет роль ингибитора ВИЧ-2 и ВИЧ-1 протеазы. Является главным противовирусным компонентом в данном сочетании. Синтез белков вируса становится более невозможным, что приводит к образованию крайне незрелого вируса, который не может инфицировать живые клетки.

Ритонавир  — это ингибитор аспартилпротеаз вируса, достаточно активный пептидомиметик. Угнетение специфических ВИЧ-протеаз предотвращает расщепление связи между группоспецифичным антигеном и полимеразой полипротеина. Это приводит к развитию незрелых и неопасных вирусов. Вещество очень активно по отношению к ВИЧ-протеазе и практически неактивно по отношению к этому ферменту у человека.

Также Ритонавир угнетает процессы метаболизма Лопинавира в печеночной ткани и это приводит к повышения плазменной концентрации последнего.

Тщательно изучались процессы развития привыкания (резистентности) вируса к данной лекарственной комбинации. Учитывали данные, как от пациентов и ранее получавших антиретровирусную терапию, так и проходивших лечение впервые, в том числе и из группы ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека.

У детей и взрослых, которые подвергаются антиретровирусной терапии впервые на было выявлено ни одной мутации, развития резистентности или пониженной чувствительности к лечению. Во второй фазе исследований был обнаружен определенный процент мутаций, повышающих вирусную нагрузку и снижающих чувствительность организма к лекарству. Число таких пациентов было выше среди тех, кто ранее уже лечился от ретровируса.

Фармакокинетика

Процессы метаболизма Ритонавира и Лопинавира были изучены у ВИЧ-инфицированных и здоровых пациентов, однако каких-либо различий у разных групп выявлено не было. После проникновения в организм вещество Лопинавир полностью подвергается метаболизму с помощью изофермента CYP3A. Ритонавир же в свою очередь подавляет этот процесс и повышает плазменную концентрацию Лопинавира.

После применения лекарства в дозировке 0,4 г Лопинавира на 0,1 г Ритонавира дважды в день, концентрации первого в плазме крови были выше у пациентов с ВИЧ в 15 раз, чем концентрация второго вещества. Концентрация же Ритонавира в крови была менее 7% по сравнению с приемом 0,6 г дважды в день. Был сделан вывод, что основную противовирусную активность в такой комбинации лек. средств проявляет Лопинавир.

У пациентов, получающих 400 мг Лопинавира и 100 мг Ритонавира равновесная плазменная концентрация достигалась через 3 недели и составляла 11 мкг на мл, максимальная концентрация достигается через 4 часа. Средняя плазменная концентрация — 7,1±2,9 мкг на кл наблюдается утром перед приемом лекарства.

Прием пищи практически не влияет на фармакокинетические показатели препарата. Жирная еда немного замедляет всасывание из пищеварительного тракта, но это не существенно. Лопинавир практически полностью, на 99% связывается с плазменными белками, с альбуминами и альфа₁-кислым гликопротеином.

Сперва Лопинавир проходит процессы окисления с помощью системы цитохрома Р450 гепатоцитов и изофермента CYP3A. Ритонавир же, в свою очередь препятствует этому процессу, что приводит к значительному росту концентрации Лопинавира в крови. У вещества есть порядка 13 окислительных метаболитов, в основном 4-гидроксиметаболитные изомерные пары и 4-оксометаболиты. Через 10-14 дней приема препарата, его равновесная концентрация стабилизируется и снижается.

После применения комбинации Ритонавир и Лопинавир (100 на 400 мг) однократно, спустя неделю порядка 10% принятой дозы можно обнаружить в моче и около 85% в кале. При постоянном приеме лек. средства менее 3% препарата выделяется почками в неизменном виде.

Показания к применению

Данную комбинацию действующих веществ назначают для лечения ВИЧ у детей от 3 лет и взрослых пациентов.

Противопоказания

Lopinavir and Ritonavir нельзя назначать:

• при аллергии на эти вещества по отдельности и в сочетании;
• пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью;
• при сочетании с препаратами, метаболизм которых зависит от изофермента СУРЗА;
• в таблетированной форме — до 3 лет.

Осторожность рекомендуют соблюдать:

• при вирусном гепатите С и В;
• пациентам с циррозом печени;
• при умеренной и легкой печеночной недостаточности;
• у больных с высокой активностью печеночных ферментов;
• при панкреатите;
• больным с гемофилией В и А;
• при дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии.

Побочные действия

Комбинация лекарств Лопинавир + Ритонавир у взрослых пациентов может вызвать:

• тошноту, диарею, гиперхолестеринемию, рвоту, гипертриглицеридемию, аллергические реакции, крапивницу и отек Квинке;
• боли в эпигастральной области, гепатомегалию, метеоризм, геморрой, гепатит и вздутие живота, холангит, стеатоз печени;
• астению и слабость;
• меноррагии, эректильную дисфункцию, аменорею, лейкопению, анемию;
• артериальную гипертензию, ночная потливость, сыпь на коже, зуд;
• нарушения зрения, головокружение, шум в ушах;
• головные боли вплоть до мигреней, периферическую нейропатию, нейропатию, бессонницу, головокружение, высокую тревожность;
• гиперхолестеринемию, потерю массы тела, отсутствие аппетита, диабет, лимфаденопатию;
• почечную недостаточность, нефрит и гематурию;
• инфекции нижних и верхних дыхательных путей, жировой клетчатки и кожи, фурункулез, целлюлит, фолликулит, остеонекроз (очень редко);
• рост уровня мочевой кислоты, амилазы, концентрации глюкозы, триглицеридов, билирубина, липазы.

У больных, начинающих терапию при выраженном тяжелом иммунодефиците в начале лечения могут возникать воспалительные реакции на инфекции, которые давно есть в организме, но иммунитет с ними не боролся. Такое явление называют синдромом восстановления иммунитета.

Инструкция по применению Лопинавир + Ритонавир (Способ и дозировка)

Следуя инструкции по применению, таблетки принимают внутрь, запивают водой, прием не зависит от пищи. Таблетки нельзя разжевывать или измельчать.

Стандартная терапия:

• 0,2 г Лопинавира (400 мг в сутки) и 50 мг Ритонавира (дозировка Ритонавира 100 мг в сутки) дважды в день;
• 0,8 г и 0,2 г соответственно, один раз в день для пациентов, у которых наблюдается не более двух мутаций, ассоциированных с развитием привыкания к Лопинавиру.

Передозировка

На данный момент случаи передозировки лекарством случались редко. У препарата нет специфического антидота.

Лечение обычно состоит в поддержании работы организма, контроле важных жизненных показателей и наблюдении за состоянием больного. Если лекарство еще не успело раствориться в пищеварительном тракте рекомендуется промыть желудок и выпить Активированный уголь. У данной комбинации препаратом высокая степень связи с  белками крови, поэтому диализ не применяется.

Взаимодействие

Комбинация Ритонавир и Лопинавир — сильный ингибитор CYP3A и это следует учитывать при сочетании препарата с другими лек. средствами. Осторожность нужно соблюдать при одновременном приеме дигидропиридиновых блокаторов «медленных» кальциевых каналов, иммунодепрессантов, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5), плазменная концентрация таких препаратов значительно увеличится, а побочные и терапевтические действия усилятся и продлятся.

Лекарство нельзя сочетать с триазоламом, блонансерином, астемизолом, мидазоламом, терфенадином, цизапридом, Силденафилом и салметеролом.

Также в список противопоказанной комбинации входит: вориконазол, эрготамин, метилэргометрин, алкалоиды спорыньи, варденафил, фосампренавир, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, Симвастатин, Ловастатин, алфузозин, Амиодарон и фузидиевая кислота.

Препарат не используют вместе с боцепревиром, препаратами зверобоя, Рифампицином.

Лекарство нельзя пить один раз в день, если вы параллельно принимаете Карбамазепин, фенитоин, Фенобарбитал, эфавиренз, ампренавир, невирапин или нелфинавир.

Препараты для лечения ВИЧ

Рекомендуют пить таблетки за час до или через 2 часа после еды при лечении комбинацией диданозин, Ритонавир и Лопинавир.

С особой осторожностью сочетают данную комбинацию препаратов с тенофовиром. Существует риск развития побочных реакций от тенофовира.

С сочетании в прочими НИОТ значительно возрастает вероятность возникновения миалгии, миозита, рабдомиолиза.

Лопинавир/Ритонавир при сочетании с невирапином нельзя принимать один раз в день. Также может возникнуть необходимость повышения дозировки Ритонавира и Лопинавира до 125 и 500 мг соответственно.

Противопоказано принимать комбинированное лек. средство в сочетании с эфавирензом, ампренавиром или с невирапином один раз в сутки.

Делавирдин увеличивает плазменную концентрацию Лопинавира.

Лопинавир/Ритонавир при сочетании с индинавиром или саквинавиром рекомендуют принимать два раза в день по 400 и 100 мг, при этом дозировка индинавира или саквинавира должна быть снижена.

Комбинированное средство нельзя сочетать с нелфинавиром при режиме приема один раз в день.

Противопоказано принимать комбинацию лекарств: типранавир и лопинавир/ритонавир с дополнительной дозой ритонавира.

Лекарства от гепатита С

Противопоказано использовать сочетание Лопинавир, Ритонавир и боцепревир.

При одновременном приеме препаратов с телапревиром снижается равновесная концентрация последнего.

Другие препараты

Лекарство может вызвать рост концентрации Фентанила в плазме крови. Необходимо внимательно следить за дыхательной функцией пациента.

Препарат увеличивает концентрацию Лидокаина, бепридила и Хинидина, лучшие избегать таких комбинаций.

С особой осторожностью сочетают лекарства с антиаритмическим Дигоксином.

Концентрация Хинидина, Эритромицина, фенирамина и Кларитромицина может повыситься и привести к удлинению интервала QT и побочным реакция со стороны сердца.

При сочетании средства с противоопухолевыми препаратами, нилотинибом, дазатинибом, винбластином и Винкристином может наблюдаться рост их концентрации, побочные эффекты от противоопухолевых средств.

Лекарства влияют на концентрацию антикоагулянтов Варфарина и ривароксабана в крови.

Настоятельно рекомендуется скорректировать дозировку или вовсе заменить антидепрессанты тразодон и бупропион при лечении с помощью Лопинавира + Ритонавира.

Как известно, противосудорожные препараты тоже в состоянии индуцировать CYP3A4. В связи с этим противопоказано сочетать Лопинавир с Фенобарбиталом, Карбамазепином и фенитоином.

Комбинация веществ Лопинавир и Ритонавир способна снизить концентрацию Ламотриджина и вальпроевой кислоты вполовину.

Нельзя сочетать лекарства с противогрибковыми средствами — Кетоконазол и Итраконазол, особенно в дозировке более 0,2 г в сутки.

Лекарство влияет на дозировку Колхицина, Кларитромицина, маравирока, Рифабутина.

Если необходимо сочетать Лопинавир, Ритонавир и Рифампицин, то прием противовирусных средств начинают с дозировки 400, 100 мг дважды в сутки за 10 дней, при этом постепенно повышая дозировку. Рекомендуют следить за работой печени.

Во время лечения может потребоваться увеличение дозировки атоваквона.

С осторожностью препарат сочетают к системными глюкокортикостероидами. Лекарство увеличивается сывороточную концентрацию Нифедипина, Фелодипина, никардипина и других блокаторов кальциевых каналов.

Сочетанный прием лекарственной комбинации с Силденафилом и тадалафилом приведет с развитию нежелательных побочных реакций, длительной эрекции и пониженному артериальному давлению. С варденафилом препарат сочетать нельзя.

С осторожностью сочетают лекарство с Ловастатином и Симвастатином.

При параллельном лечении пациента иммунодепрессантами, например Такролимусом, Циклоспорином и сиролимусом рекомендуют чаще контролировать концентрацию этих препаратов, пока они не стабилизируются.

Лопинавир/Ритонавир сильно снижают концентрации в плазме метадона.

Лекарство может повлиять на концентрацию этинилэстрадиола в виде таблеток, что снизит контрацептивный эффект. Нужно использовать альтернативные методы контрацепции.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Таблетки хранят при температуре от 15 до 30 градусов, вдали от детей.

Особые указания

Во время лечения комбинированным средством Лопинавир + Ритонавир иногда наблюдается перераспределение жировой ткани и нарушения метаболизма. Такое явление чаще всего наблюдается в старшей возрастной группе, при продолжительном лечении. Необходимым является определить сывороточную концентрацию глюкозы и липидов крови у пациента натощак. Лечение проводят в зависимости от клинической картины.

При гемофилии А и В может усилится кровоточивость, развиться гемартроз и подкожные гематомы. Возможно применение дополнительных факторов VIII.

Иногда при лечении данной комбинацией лек. средств, примерно у 20% пациентов наступает синдром восстановления иммунитета. Так называют явление, при кортом обостряются бессимптомные или остаточные инфекции, например, вызванные микобактериями, ЦМВ. Может потребоваться дополнительное лечение и проведение обследований. Также могут возникнуть аутоиммунные заболевания.

Не была установлена безопасность лечения детей в возрасте до полугода. У пациентов, инфицированных ВИЧ от 6 месяцев до года побочные эффекты от лечения встречаются не чаще, чем у взрослых. В детском возрасте нельзя использовать данную комбинацию лек. средств у детей один раз в день.

Лечение коронавируса

Как только началась эпидемия COVID-19, пока она еще не переросла в пандемию, стали рассматривать разные препараты и их комбинации в качестве кандидатов для эффективного лечения заболевания. Большие надежды возлагались на сочетание препаратов Лопинавир и Ритонавир. Тем более данное лек. средство уже зарекомендовало себя при лечении MERS-CoV в лабораторных условиях и в опытах на живых клетках. Были даже практические случаи использования препарата для лечения инфицированных коронавирусом. Компьютерное моделирование также давало хорошие результаты. Лопинавир подходил для угнетения активности основной протеиназы вируса. Применение дополнительно Ритонавира также считалось необходимым, так как он значительно усиливает эффект основного антивирусного агента.

Клинические испытания, проведение в Китае показали, что препараты мало повлияли на параметры эффективности лечения по сравнению с группой пациентов, которые их не принимали. Относительно неплохие показатели были у пациентов с легкой формой заболевания.

На графике (представленном ниже) видно, что среднее время (медиана) до наступления улучшения состояния составила 16 дней. Не имело значения, лечение от коронавируса начали в первые 12 суток после проявления симптомов или позже. Время болезни никак не сокращалось. Показатели вирусной нагрузки никак не менялись.

Тем не менее, в группе больных, получающих лечение препаратом улучшения через 14 дней ощутили порядка 45%, а без лекарства — 30%. Снижена оказалась общая летальность (19% и 25% — без лечения средством). Меньше оказалось пациентов с осложнениями от коронавирусной инфекции: дыхательной недостаточностью, с острой почечной недостаточностью, с вторичными инфекциями, пневмотораксом, сепсисом и острой сердечной недостаточностью (0% против 1%).

Дополнительно были проведены и другие эксперименты по лечению вируса в Китае с помощью данной лекарственной комбинации, но значительных улучшений показателей так и не выявили. К тому же исследования не были слепыми. На данный момент продолжаются эксперименты по лечению COVID-19 с помощью Лопинавира и Ритонавира, но больших надежд фарм. отрасль на это лекарство не возлагает.

На данный момент для лечения пробуют использовать несколько средств, которые применялись при прошлых вспышках коронавирусов. Прежде всего это Рибавирин, Рибавирин + Лопинавир + Ритонавир и препараты на основе интерферона. В экспериментальном режиме используются схемы лечения:

• Рибавирин + Лопинавир + Ритонавир и рекомбинантный интерферон;
• Лопинавир + Ритонавир и интерферон бета 1b;
• существует схема Рибавирин, Лопинавир + Ритонавир, рекомбинантный интерферон бета 1b.

Врачи настоятельно не рекомендуют заниматься самолечением и принимать противовирусные препараты с недоказанной эффективностью.

При беременности и лактации

Грудное вскармливание рекомендуется прекратить. Прием препаратов во время беременности возможен, но при сопоставлении возможных рисков для плода и риска для здоровья матери.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Лопинавир + Ритонавир)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Существуют зарегистрированные в РФ аналоги Лопинавира + Ритонавира, торговые названия препаратов: Калидавир, Лопирита, Калетра, экструдат Лопинавир + Ритонавир, 16,7% + 4,2%, Alltera.

Отзывы на Лопинавир + Ритонавир

Отзывы от приема комбинированных препаратов при лечении ВИЧ различные. Обычно к терапии добавляют другие противовирусные средства. Препарат хорошо и стабильно снижает вирусную нагрузку, многие пациенты принимают терапию долго и им удается подавить вирус. От лекарства часто возникает диарея и аллергические кожные реакции. Чаще всего в таких случаях препарат стараются заменить аналогами.

Цена Лопинавир + Ритонавир, где купить

Купить Лопинавир + Ритонавир можно под торговым названием Калетра. Цена в аптеках СПб составляет примерно 2500 руб за 120 таблеток дозировки 200 мг Лопинавира и 50 мг Ритонавира, препарат производится в Германии. Цена в Москве может быть выше и зависит от препарата, производителя и дозировки.