Мабтера инструкция по применению цена отзывы при ревматоидном артрите

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Описание лекарственной формы

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Производитель

«Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2,5 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Мабтера^® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера^®.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезия, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Со стороны психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение концентрации иммуноглобулинов G(IgG).

* частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии, и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера^® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера^®) включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Мабтера^® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в т.ч. инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии препаратом Мабтера^® по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы кроветворения

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

1.7% — тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести); 4.2% — тяжелая нейтропения; 1.1% — анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера^®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера^® была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера^® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера^® и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены в 18.8% случаев. Наиболее часто — повышение и понижение АД; в единичных случаях — нарушения сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию), стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера^® и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера^®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия — у 1%, инфаркт миокарда — у 1%, левожелудочковая недостаточность — у <1%, ишемия миокарда — у <1%).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Со стороны нервной системы

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера^®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера^®, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера^®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера^® в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера^® через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести со стороны крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

При высокой опухолевой нагрузке (диаметр одиночных очагов более 10 см) повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

При повторной терапии частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.

Со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — инфузионные реакции* (часто — повышение и понижение АД, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).

* — также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции: генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.

Нарушения психики: часто — депрессия, тревога.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — гиперхолестеринемия.

Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата Мабтера^®. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.

У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера^® возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением АД. Премедикация с помощью в/в введения ГКС значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.

Инфекции. При терапии препаратом Мабтера^® общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто — инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%).

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера^® не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера^®, в т.ч. спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат.

Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера^® частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера^®. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера^®.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера^® с частотой ≥10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных реакций при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встречавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес — 61.6% (в группе сравнения — 46.9%).

Со стороны ЖКТ: тошнота — 18.2% (в группе сравнения — 20.4%), диарея — 17.2% (в группе сравнения — 12.2%).

Со стороны нервной системы: головная боль — 17.2% (в группе сравнения -19.4%).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы — 17.2% (в группе сравнения — 15.3%), артралгия — 13.1% (в группе сравнения — 9.2%).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 16.2% (в группе сравнения — 20.4%), лейкопения — 10.1% (в группе сравнения — 26.5%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки — 16.2% (в группе сравнения — 6.1%), слабость — 13.1% (в группе сравнения — 21.4%).

Со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор — 12.1% (в группе сравнения — 11.2%).

Нарушения психики: бессонница — 14.1% (в группе сравнения — 12.2%).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ — 13.1% (в группе сравнения — 15.3%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 13.1% (в группе сравнения — 11.2%), носовое кровотечение 11.1% (в группе сравнения — 6.1 %), диспноэ — 10.1 % (в группе сравнения — 11.2%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД — 12.1% (в группе сравнения — 5.1%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь — 10.1% (в группе сравнения — 17.3%).

Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии препарата Мабтера^® или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера^® в комбинации с в/в ГКС могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных реакций.

Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).

Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера^® соответствует показателям в популяции и составляет 2.05 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера^® составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера^® и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейтропении при повторном применении не исследовалось.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных реакций со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера^®. У больных, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS).

Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное АД, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера^® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера^® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны ЖКТ: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Мабтера^® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом при постмаркетинговом применении препарата Мабтера^®, а также являются ожидаемыми, либо наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

Инфекции: PML, реактивация вируса гепатита В.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: реакции, напоминающие сывороточную болезнь; тяжелые инфузионные реакции, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кожи и ее придатков: очень редко — токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу.

Со стороны нервной системы: у больных, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития PRES/PRLS. Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождающиеся или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как повышенное АД, иммуносупрессивная терапия и/или другая сопутствующая терапия.

Состав

В состав лекарственного средства Мабтера входит ритуксимаб, который является основным действующим веществом, и ряд вспомогательных компонентов: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид — до pH 6.5.

Форма выпуска

Лекарственный препарат Мабтера производится в виде концентрата для приготовления раствора для внутривенных инфузий. Жидкость либо полностью прозрачна, либо имеет бледно-желтый оттенок.

• 10 мл — флаконы стеклянные (2) — коробки картонные;
• 50 мл — флаконы стеклянные (1) — коробки картонные.

Фармакологическое действие

Мабтера представляет собой противоопухолевое и иммуномодулирующее лекарственное средство с большим содержанием ритуксимаба — химерических рекомбинантных моноклональных антител, оказывающих определенное воздействие на клетки организма. Антитела специфически связываются с CD20 трансмембранным антигеном, расположенным на пре-В-лимфоцитах и В-лимфоцитах зрелой формы. Особенность трансмембранного антигена CD20 заключается в его отсутствии на клетках, которые в небольшом количестве перемещаются по кровотоку (гемопоэтических). На ранних прогениторах (предшественниках) белых ядросодержащих клеток в костном мозге и плазматических клетках без паталогических нарушений, а также клетках других тканей данный антиген тоже отсутствует.

Действующее вещество Мабтеры стимулирует развитие иммунологических реакций после связывания с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, что стимулирует процесс лизиса белых ядросодержащих клеток.

При первичной инфузии данного препарата у пациента может наблюдаться снижение уровня белых ядросодержащих кровяных клеток. Данный эффект исчезает через пол года лечения с использованием препарата и уровень белых ядросодержащих кровяных клеток в периферической крови возвращается к норме. Окончательное восстановление наблюдается примерно через 9 месяцев использования Мабтеры.

Фармакодинамика и Фармакокинетика

Ритуксимаб, входящий в состав Мабтеры, представляет собой антитело, которое вырабатывается иммунными клетками, относящимися к единому клеточному клону. Это значит, что антитело вырабатывается из одной плазматической клетки-предшественницы. Данный тип белка был разработан, чтобы распознавать и прикрепляться к определенной структуре (так называемый антиген), которая находится в определенных клетках организма.

Ритуксимаб прикрепляется к антигену, что приводит к гибели клеток. Это помогает в лечении лимфомы и ХЛЛ (хронический лимфоцитарный лейкоз), так как раковые В-лимфоциты уничтожаются действием активного вещества препарата. При ревматоидном артрите, В-лимфоциты уничтожаются в суставах, что способствует уменьшению воспаления. При хроническом лимфоцитарном лейкозе уничтожение В-лимфоцитов, снижает продуктивность антинейтрофильные цитоплазматических антител.

У людей, которые получали ритуксимаб внутривенно в количествах 125 мг/м2 (м2 – величина измерения поверхности тела), 250 мг/м2 или 375 мг/м2 каждую неделю на протяжении одного месяца, наблюдалось увеличение количества антител в сыворотке крови в зависимости от увеличения дозы действующего вещества.

У пациентов, которые получали Мабтеру дозировкой 375 мг/м2, средний Т1/2 действующего вещества препарата был равен 68.1 ч. Такая реакция наблюдалась сразу после первичного введения препарата. Так же у пациентов Cmax составлял 238.7 мкг/мл. Показатель среднего плазменного клиренса был равен 0.0459 л/ч. Анализ, проведенный после четвертого прокапывания Мабтерой, показал: 189.9 ч, 480.7 мкг/мл и 0.0145 л/ч.

Показания к применению

Лекарственный препарат Мабтера назначают для взрослых по следующим показаниям:

• Неходжкинская лимфома — Мабтера показана для лечения пациентов с АГ-III-IV фолликулярной лимфомой в комбинации с химиотерапией. Обязательное условие – использовать препарат можно только в случае не проводимых ранее терапевтических процедур для лечения данного заболевания.
• Поддерживающая терапия с использованием данного лекарственного препарата показана для лечения фолликулярной лимфомы совместно с индукционной терапией.
• Монотерапия с использованием этого препарата показана для лечения пациентов со стадией-III-IV фолликулярной лимфомы, во время второго или очередного рецидива после проведения курса химиотерапии.
• Препарат показан для лечения людей, у которых была подтверждена CD20-положительная диффузная крупноклеточная В-клеточная неходжкинская лимфома. Данный препарат используется в комбинации с ЦДВП (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) химиотерапией.
• Хронический лимфолейкоз — Мабтера в комбинации с химиотерапией показана для лечения больных, у которых заболевание было выявлено впервые и пациентов с рецидивами хронического лимфолейкоза.
• Ревматоидный артрит — Мабтера назначается для лечения взрослых пациентов с диагнозом активный ревматоидный артрит тяжелой формы. Препарат используется вместе с Метотрексатом, иначе лечение не принесет ожидаемого эффекта.

Противопоказания

Лекарство Мабтера с осторожностью назначают:

• Людям, которые имеют большое количество раковых клеток, циркулирующих в крови или с высокой опухолевой нагрузкой.
• Людям с раком легких.
• Людям с любой формой заболеваний легких.
• Людям с различными формами заболеваний ССС.
• Людям, которые ранее подвергались химиотерапии. В данном случае велика вероятность проявления побочных эффектов на ССС.
• Людям с низким количеством нейтрофилов и тромбоцитов в крови.
• Людям, чья иммунная система имеет пониженную способность бороться с инфекциями и болезнями.
• Людям с историей повторяющихся или хронических инфекций.
• Людям, перенесшим гепатит.

Назначение лечения с использованием Мабтеры строго противопоказано:

• Людям с активной формой тяжелых инфекций.
• Людям с плохо функционирующей иммунной системой, например, за счет предыдущих курсов химиотерапии или лучевой терапии.
• Людям, которые имеют аллергию на белок мыши.
• При лечении ревматоидного артрита, это лекарство не должно быть назначено людям с тяжелой сердечной недостаточностью или других болезнях сердца.
• Для детей.
• Это лекарство не следует использовать при возможном проявлении аллергической реакции вследствие воздействия одного из компонентов препарата.

Беременность и кормление грудью

Подобные препараты с большой осторожностью назначают для лечения женщин, ожидающих ребенка или кормящих грудью. Но, если специалисты считают, что использование препарата принесет матери пользу, перевешивающую риски для здоровья будущего ребенка, то его применение является целесообразным.

Экспертами не установлено, может ли ритуксимаб повлиять на репродуктивную способность или нанести вред плоду при введении препарата во время беременности. Однако, поскольку ритуксимаб потенциально может проникать через плаценту и атаковать В-клетки развивающегося ребенка, препарат не назначается беременным женщинам. Единственным исключением является ситуация, когда очевидная польза в несколько раз больше вероятного риска для здоровья вынашиваемого малыша.

Также данный препарат не назначается для лечения женщин, кормящих грудью. Так как Мабтера вводится внутривенно, некоторая часть препарата попадает в грудное молоко, что может не самым лучшим образом отразиться на здоровье ребенка. Поэтому женщины, которые проходили курс лечения с использованием этого лекарственного средства, не должны кормить грудью как минимум один год после введения последней инфузии.

Побочные действия

Лекарства оказывают индивидуальное воздействие на организм каждого человека, поэтому у пациентов, которые лечились с использованием Мабтеры, в некоторых случаях наблюдались различные побочные эффекты, список которых приведен ниже.

Обратите внимание: несмотря на то, что побочных эффектов приведено достаточно много, это не означает, что при лечении данным препаратом они могут наблюдаться у всех пациентов. В некоторых случаях лечение может проходить без проявления побочных действий препарата.

Вероятные побочные эффекты:

• лихорадка (гипертермия) или озноб;
• слабость или потеря координации;
• головная боль;
• снижение уровня содержания в крови белых и красных кровяных клеток;
• повышенная восприимчивость к инфекциям;
• сыпь и зуд;
• выпадение волос;
• потливость;
• нарушения в работе кишечника (боли в животе, расстройство желудка, диарея, запор и прочее);
• насморк или зуд в носу;
• сильное опухание губ, лица или язык (отек Квинке);
• снижение или повышение артериального давления;
• головокружение;
• ощущения онемения конечностей;
• нарушение сна (бессонница);
• беспокойство, возбуждение, нервозность или депрессия;
• ощущение звона или другого шума в ушах;
• проблемы с дыханием в связи с сужением дыхательных путей (бронхоспазм) или других проблем с легкими;
• раздражение горла;
• боль в мышцах, суставах, спине или шее;
• повышенный уровень сахара в крови (гипергликемия);
• опухшие лодыжки из-за задержки жидкости;
• проблемы с сердцем, такие как аномальные сокращения сердца (аритмии), сердечная недостаточность, боль в груди или сердечный приступ.

Инструкция по применению Мабтеры

Инструкция на Мабтеру в определенной степени сложна, поэтому перед использованием препарата необходимо тщательно с ней ознакомиться.

Лечение препаратом Мабтера должно проводиться под тщательным наблюдением опытного специалиста здравоохранения. В идеальном варианте введение препарата должно осуществляться при наличии всех условий для реанимации пациентов на случай проявления серьезных побочных реакций. Когда лекарственное средство используется совместно с химиотерапией, инъекции делаются циклично в первый день каждого этапа лечения. Предварительно пациенту необходимо дать антигистаминный препарат (для предотвращения возникновения аллергических реакций) и жаропонижающее средство.

При лечении неходжкинской лимфомы, обычная доза Мабтеры при введении внутривенно составляет 375 мг на единицу площади поверхности тела (рассчитывается по росту пациента и весу). Частота инфузий и их количество зависит от типа лимфомы, подлежащего лечению. Некоторые пациенты, получившие одну полную дозу в виде внутривенной инфузии, могут получить последующие дозы в виде подкожной инъекции. Рекомендуемая доза для подкожной инъекции 1400 мг. Здесь площадь тела не учитывается при дозировке инъекции.

Для лечения ХЛЛ, инфузии препарата делаются шесть раз внутривенно: первая доза составляет 375 мг / м 2 , а затем 500 мг / м 2 для всех остальных доз. Чтобы избежать побочных эффектов, вызванных разрушением раковых лимфоцитов, пациенты должны параллельно принимать лекарства, которые помогают стабилизировать уровень мочевой кислоты.

Для лечения ревматоидного артрита, данный препарат назначается в виде двух внутривенных инфузий по 1000 мг. Перерыв между инфузиями должен быть не менее 14 дней. Пациенты обычно реагируют на лечение от 16 до 24 недель после первичного лечения. После 24 недель, лечение можно повторить в зависимости от реакции пациента.

Передозировка

О случаях передозировки Мабтеры в настоящее время неизвестно, так как разовые дозы ритуксимаба, превышающие 1000 мг/м2 не подвергались тщательному изучению.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ритуксимаб может вызвать понижение кровяного давления и снизить эффективность лекарственных средств, стабилизирующих его. По этой причине, если пациент принимает лекарства для понижения кровяного давления, специалист должен убедиться в прекращении приема этого препарата минимум за 12 часов до инфузии Мабтеры.

Если данное лекарство назначается для лечения ревматоидного артрита, пациент должен сообщить своему лечащему врачу о сделанных накануне прививках, например, перед посещением экзотических стран. Так как это лекарство атакует В-клетки, которые являются частью иммунной системы, ритуксимаб может снизить производительность антител. Это означает, что вакцины могут быть потенциально менее эффективны во время лечения, а также спровоцировать развитие серьезных инфекций. По этой причине, если пациенту были сделаны какие-либо прививки, инфузии Мабтеры необходимо назначать минимум через четыре недели после последней вакцинации.

Использование этого лекарства в сочетании с другими медикаментозными препаратами для лечения активной формы ревматоидного артрита не изучено (за исключением Метотрексата).

Условия продажи

Лекарственное средство Мабтера отпускается в аптеках строго по рецепту.

Условия хранения

Препарат следует хранить в не доступном для детей месте при температуре не менее 2 и не более 8 градусов по Цельсию.

Срок годности

Срок годности препарата составляет 30 месяцев.

Аналоги Мабтеры

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги по коду АТХ, составу действующих веществ и форме выпуска:

• Редитукс – препарат в виде концентрат для р-ра д/инф., 10 мг/мл по 10 мл (100 мг) и 50 (500 мг) во флаконе;
• Ритуксим — препарат в виде концентрат для р-ра д/инф., 10 мг/мл по 10 мл (100 мг) и 50 (500 мг) во флаконе №1 и №2.

Аналоги по коду ATХ 4-го уровня:

• Авастин — препарат в виде концентрата для р-ра д/инф. по 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл во флаконе;
• Адцетрис – препарат в виде порошка д/конц. для р-ра д/инф. по 50 мг во флаконе;
• Вектибикс – препарат в виде концентрата для р-ра д/инф., 20 мг/мл по 20 мл и 5 мл во флаконе;
• Герцептин — лиофилизат д/конц. для р-ра д/инф. по 150 мг и 440 мг во флаконе;
• Кадсила – препарат в виде порошка д/конц. для р-ра д/инф. по 100 мг и 160 мг во флаконе.
• Трастумаб – препарат в виде порошка лиоф. д/приг. конц. д/инф. по 150 мг во флаконе;
• Эрбитукс – препарат в виде раствора д/инф. 5 мг/мл по 100 мл и 5 мг/мл по 20 мл во флаконе.

Отзывы о Мабтере

Отзывы о Мабтере на форумах встречаются разные. Положительные отзывы о препарате говорят, о его эффективности, а негативные обусловлены большим количеством противопоказаний и побочных действиях. Нейтральных отзывов на просторах интернета о лекарственном препарате Мабтера нет.

Цена Мабтеры

Купить Мабтеру в Москве можно только в аптеках и при наличии рецепта от лечащего врача. Цена в России данного препарата варьируется от 21 до 45 тыс. рублей:

• Мабтера раствор для инфузий 100мг 10мл №2 — цена от 21300 руб. до 30550 руб.
• Мабтера раствор для инфузий 500мг 50мл №1- цена примерно 44500 руб.

Цена Мабтеры в Украине различается более широким диапазоном:

• Мабтера раствор для инфузий 100мг 10мл №2 — цена от 6383.52 гривен до 7744.70 гривен.
• Мабтера раствор для инфузий 500мг 50мл №1- цена от 12767.04 гривен до 20460.66 гривен.

Доступны лишь ограниченные данные клинических исследований по применению более высоких, чем одобренных, доз при внутривенном введении препарата Мабтера®. На сегодняшний день максимальная доза препарата Мабтера® при ее внутривенном введении, которая протестирована в исследовании при повышении дозы у пациентов с ХЛЛ, составила 5000 мг (2250 мг/м2). Каких-либо сигналов по безопасности получено не было.

В случае передозировки инфузию следует немедленно прекратить и обеспечить тщательный контроль состояния пациента.

Сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимаба при постмаркетинговом применении. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух случаях отмечены нежелательные явления в виде гриппоподобных симптомов при дозе ритуксимаба 1.8 г и дыхательной недостаточности с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных НХЛ.

CD20 определяется как на нормальных, так и на злокачественных В клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей. После связывания с антителом этот антиген не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Fab-фрагмент антитела ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, a Fc-фрагмент инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, обусловленную связыванием Clq, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, являющуюся связующим звеном одного или более Fcγ-рецепторов на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток- киллеров. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и индуцирует гибель клеток посредством апоптоза.

Количество В-клеток в периферической крови после введения первой дозы препарата Мабтера® снижалось ниже нормы и начинало восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений в течение 12 месяцев после завершения терапии, у отдельных пациентов этот период может занимать больше времени (среднее время восстановления после завершения терапии достигало 23 месяцев). Непосредственно снижение количества В-клеток в периферической крови наблюдалось после введения двух инфузий препарата Мабтера® 1000 мг с интервалом 14 дней у пациентов с РА. Количество периферических В-клеток начинало возрастать с 24 недель с признаками восстановления у большинства пациентов к 40 неделям при назначении монотерапии препаратом Мабтера® или в комбинации с метотрексатом. У незначительного числа пациентов отмечался продолжительный период снижения уровня В-клеток в периферической крови длительностью до 2 лет и более от даты последнего применения препарата Мабтера®. У пациентов, страдающих ГПА или МПА количество В-клеток в периферической крови снижалось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба 375 мг/м2 в неделю с сохранением уровня до 6 месяцев у большинства пациентов. У большинства пациентов (81%) отмечались признаки возвращения к норме количества В-клеток до уровня > 10 клеток/мкл в течение 12 месяцев, за 18 месяцев число таких пациентов выросло до 87%.

Клинические исследования при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Фолликулярная лимфома

Монотерапия

Начальная терапия — 1 доза в неделю в течение 4 недель

В базовом исследовании 166 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной получали препарат Мабтера® в дозе 375 мг/м2 в виде 4 внутривенных инфузий 1 раз в неделю. Суммарная эффективность терапии (СЭТ) в популяции, принимавшей препарат по клиническим показаниям, составила 48% (доверительный интервал 95% ДИ: 41%-56%), полный ответ (ПО) — 6%, частичный ответ (ЧО) — 42%. Предполагаемая медиана времени до прогрессирования заболевания (ВДП) у пациентов, ответивших на лечение, составила 13 месяцев. В анализе подгрупп СЭТ у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12%, соответственно), выше у пациентов с диаметром опухолевого очага менее 5 см по отношению к тем, у кого он составил более 7 см (53% в сравнении с 38%), выше у пациентов с химиочувствительным рецидивом, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии менее 3 месяцев) — 50% и 22%, соответственно. СЭТ у пациентов после аутотрансплантации костного мозга составила 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга.

На частоту ответа на терапию препаратом Мабтера® не оказывает статистически значимого эффекта, (точный критерий Фишера) возраст, пол, стадия лимфомы, первичный диагноз, наличие или отсутствие высокой опухолевой нагрузки, наличие или отсутствие внеузловой лимфомы и нормальный либо повышенный уровень ЛДГ.

Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р = 0.0186). Данные результаты не поддерживаются анализом пошаговой логистической регрессии, при котором в качестве прогностических идентифицируются следующие факторы: гистологический тип, положительная проба bcl-2 на исходном уровне, резистентность к последней химиотерапии и опухолевая нагрузка.

Начальная терапия, 1 доза в неделю в течение 8 недель.

В многоцентровом неконтролируемом исследовании 37 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной, которым проводились внутривенные инфузии раз в неделю 375 мг/м2 препарата Мабтера®, 8 доз, СЭТ равна 57% (Доверительный интервал (ДИ) 95%; 41%-73%; ПО 14%, ЧО 43%), медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составила 19.4 месяцев (диапазон от 5.3 до 38.9 месяцев).

Начальная терапия, высокая опухолевая нагрузка, 1 доза в неделю в течение 4 недель.

Суммарный анализ данных трех исследований для 39 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥ 10 см), которым проводились внутривенные инфузии 1 раз в неделю 375 мг/м2 препарата Мабтера®, 4 дозы, СЭТ составила 36% (Доверительный Интервал СI95 %: 21%-51%; ПО 3%, ЧО 33%) и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов — 9.6 месяцев (диапазон 4.5-26.8 месяцев).

Повторная терапия, 1 доза в неделю в течение 4 недель.

В многоцентровом неконтролируемом исследовании 58 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение препаратом Мабтера® при ее повторном назначении получали внутривенные инфузии 1 раз в неделю 375 мг/м2, 4 дозы. Трем пациентам до их включения в исследование было проведено два курса лечения препаратом Мабтера®, поэтому при исследовании они получали третий курс. Два пациента получили 2 курса лечения при исследовании. Для 60 курсов повторной терапии при исследовании СЭТ достигла 38% (Доверительный Интервал CI95%: 2%-51%; ПО 10%, ЧО 28%), медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших — 17.8 месяцев (диапазон 5.4-26.6). Это выгодно отличает от времени до прогрессирования, полученного в результате предшествовавшего курса лечения препаратом Мабтера® (12.4 месяцев).

Начальная терапия в комбинации с химиотерапией

В открытом рандомизированном исследовании 322 ранее нелеченым пациентам с фолликулярной лимфомой методом рандомизации назначалась либо CVP химиотерапия (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) или препарат Мабтера® 375 мг/м2 в комбинации с CVP (R-CVP). Препарат Мабтера® назначался в первый день каждого цикла. Эффективность лечения оценивалась у получавшего лечение 321 пациентов (162 — R-CVP, 159 — CVP). Медиана последующего наблюдения составила 53 месяца. Терапия R-CVP дала значительно лучшие результаты в сравнении с CVP. Главный критерий эффективности — время до неудачи терапии увеличилось (с 6.6 до 27 месяцев (р<0.0001, логарифмический ранговый критерий). Доля пациентов с ответом на лечение (ПО, неподтвержденный ПО, ЧО) была значительно выше (р < 0.0001 критерий хи-квадрат) в группе R-CVP (80.9%) по сравнению с группой CVP (57.2%). Лечение R-CVP значительно увеличивает время до назначения новой терапии, до прогрессирования заболевания или смерти в сравнении с CVP с 14.7 до 33.6 месяцев (р < 0.0001, логарифмический ранговый критерий). Медиана продолжительности ответа составила 37.7 месяца в группе R-CVP и 13.5 месяцев в группе CVP (р < 0.0001 логарифмический ранговый критерий).

Отмечается значительное клиническое различие общей выживаемости в группах лечения (р = 0.029, логарифмический ранговый критерий, центральная выборка): через 53 Месяца частота выживаемости составила 80.9% в группе с R-CVP по сравнению с 71.1% в группе CVP.

Результаты еще трех рандомизированных исследований при назначении препарата Мабтера® в комбинации с отличными от CVP схемами химиотерапии (CHOP, МСР, CHVP/Interferon а) показали значительное увеличение частоты ответа, общей выживаемости и временных параметров. Ключевые параметры результатов четырех исследований суммированы в Таблице 4.

Таблица 4. Основные результаты рандомизированных исследований стадии III по оценке эффективности комбинации препарата Мабтера® и различных схем химиотерапии при фолликулярной лимфоме.

ПН — последующее наблюдение.

БВ — бессобытийная выживаемость.

ВДП — время до прогрессирования или смерти.

ВБП — выживаемость без прогрессирования.

ВНЛ — время до неудачи лечения.

Частота ОВ — частоты общей выживаемости на время анализа.

Поддерживающая терапия

Ранее нелеченая фолликулярная лимфома

В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы у 1193 ранее нелеченых пациентов с генерализованной фолликулярной лимфомой по выбору исследователей проводилось индукционная терапия R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44). В целом у 1078 пациентов отмечен ответ на индукционную терапию, из которых 1018 методом рандомизации были отобраны для поддерживающей терапии препаратом Мабтера® (n = 505) или для наблюдения (n = 513). Две группы лечения были сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Поддерживающая терапия проводилась инфузией препарата Мабтера® 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или максимально в течение 2 лет.

По прохождению медианы продолжительности наблюдения в 25 месяцев от момента рандомизации пациентов, поддерживающая терапия препаратом Мабтера® продемонстрировала клинически значимое и статистически достоверное улучшение показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП), как первичной конечной точки, в сравнении с таковым у пациентов группы наблюдения с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой (Таблица 5).

Значительная эффективность назначения препарата Мабтера® отмечена и по вторичным конечным точкам, как то бессобытийная выживаемость (БВ), время до следующего лечения лимфомы, время до следующей химиотерапии и суммарная эффективность терапии (СЭТ) (Таблица 5). Результаты первичного анализа были подтверждены более длительным последующим наблюдением (медиана времени наблюдения: 48 и 73 месяца) и внесены в Таблицу 5 для сравнения между периодами наблюдения 25 и 48, и 73 месяца.

Таблица 5. Поддерживающая терапия: результаты применения препарата Мабтера по сравнению с наблюдением с медианой времени наблюдения 73 месяца (по отношению к результатам первичного анализа с медианой времени наблюдения 25 месяцев и обновленного анализа с медианой времени наблюдения 48 месяцев).

*К концу поддерживающей терапии/наблюдения; # значения р согласно хи-квадрат.

Основные значения соответствуют медиане времени наблюдения 73 месяца, выделенные курсивом значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения 48 месяцев, а значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения в 25 месяцев (первичный анализ).

ВБП: выживаемость без прогрессирования; БВ: бессобытийная выживаемость; ОВ: общая выживаемость; ВСЛЛ: время до следующего лечения лимфомы; ВСХ: время до следующей химиотерапии; СЭТ: суммарная эффективность терапии; НД: не достигнуто на момент закрытия испытания, ОР: относительный риск.

Преимущества поддерживающей терапии препаратом Мабтера® получены для всех исследуемых подгрупп пациентов: по полу (мужской, женский), возрасту (< 60 лет, ≥ 60 лет), индексу FLIPI (≤ 1, 2 или ≥ 3), типу индукционной терапии (R-CHOP, R-CVP или R-FCM), независимо от ответа на индукционную терапию (полный/неподтвержденный ПО или ЧО). Проведенный исследователями анализ эффективности поддерживающей терапии показал меньшую эффективность у пациентов пожилого возраста (> 70 лет), при этом выборка была маленькой.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы рандомизировали 465 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой для первого этапа индукционной терапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон; n=231) или препарат Мабтера® плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. В целом 334 пациента, с полным или частичным ответом после индукционной терапии были в дальнейшем рандомизированы для второго этапа поддерживающей терапии препаратом Мабтера® (n = 167) или наблюдения (n = 167). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® представляла однократную инфузию препарата Мабтера 375 мг/м площади поверхности тела один раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания или максимально до 2 лет.

Для всех пациентов, рандомизированных в две группы, проводился окончательный анализ эффективности. По прохождению медианы продолжительности наблюдения в 31 месяц у пациентов, отобранных методом рандомизации в группу индукционного лечения R-CHOP, выявлено значительное улучшение исходов рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы в сравнении с группой. CHOP (см. Таблицу 6).

Таблица 6. Индукционная терапия: результаты применения CHOP относительно R—CHOP (медиана продолжительности наблюдения 31 месяц).

1) Оценка рассчитана на основании отношения рисков.

2) Последний опухолевый ответ по оценке исследователя. «Первичный» статистический тест для «ответа» оценивался по критерию хи-квадрат для полного ответа по сравнению с частичным ответом и отсутствием ответа (р < 0.0001). Аббревиатуры: СЭТ: суммарная эффективность терапии; ПО: полный ответ; ЧО: частичный ответ.

Для пациентов, отобранных методом рандомизации для исследования поддерживающей терапии, медиана продолжительности наблюдения составила 28 месяцев от момента рандомизации. Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® приводила к клинически и статистически значимому улучшению показателя первичной конечной точки, ВБП (время от рандомизации для поддерживающей терапии до рецидива, прогрессирования заболевания или смерти) в сравнении с группой наблюдения (логарифмический ранговый критерий р < 0.0001). Медиана ВБП составила 42.2 месяца в группе поддерживающей терапии препаратом Мабтера® относительно 14.3 в группе наблюдения. С использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, риск прогрессирования заболевания или смерти при поддерживающей терапии препаратом Мабтера® снизился на 61% в сравнении с группой наблюдения (доверительный интервал 95% CI; 45%-72%). Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера в группе поддерживающей терапии препаратом Мабтера® на 12 месяце привела к значению 78% в сравнении со значением 57% в группе наблюдения. Анализ ОВ подтвердил значимое преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера® в сравнении с группой наблюдения (логарифмический ранговый критерий р = 0.0039). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® снизила риск смерти на 56% (доверительный интервал 95% CI; 22%-75%).

Таблица 7. Поддерживающая терапия: результаты применения препарата Мабтера® относительно группы наблюдения (медиана продолжительности наблюдения 28 месяцев).

НД: не достигнуто; а: применимо только для пациентов, достигших полного ответа.

Преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера® подтверждено результатами, полученными во всех исследуемых подгруппах, не зависимо от режима индукционного лечения (CHOP или R-CHOP), а также от качества ответа на индукционное лечение (полный или частичный ответ) (Таблица 7). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® приводила к заметному увеличению медианы ВБП у пациентов с ответом на индукционную терапию CHOP (медиана ВБП 37.5 месяцев в сравнении с 11.6 месяцами, р < 0.0001), а также у пациентов, ответивших на индукционное лечение R- СНОР (медиана ВБП 51.9 месяцев в сравнении с 22.1 месяцами, р = 0;0071). Несмотря на то, что подгруппы были малочисленными, проведение поддерживающей терапии препаратом Мабтера® продемонстрировало значимое преимущество в ОВ у пациентов как с ответом на лечение CHOP, так и с ответом на лечение R-CHOP, однако для подтверждения полученных данных необходимо более длительное последующее наблюдение.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В рандомизированном открытом исследовании 399 ранее нелеченым пациентам пожилого возраста (возраст 60-80 лет) с диффузной В-крупноклеточной НХЛ назначалась стандартная терапия CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, и винкристин 1.4 мг/м2до 2 мг в 1 сутки, преднизолон 40 мг/м2/сутки в течение 5 дней) каждые 3 недели 8 циклов или препарат Мабтера® 375 мг/м2 плюс CHOP (R-CHOP). Препарат Мабтера® назначался в первый день цикла лечения.

Окончательный анализ эффективности проводился для всех отобранных методом рандомизации пациентов (197 — CHOP, 202 — R-CHOP), медиана продолжительности последующего наблюдения составила приблизительно 31 месяц. Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Анализ подтвердил, что лечение R-CHOP привело к клинически и статистически значимому улучшению БВ (показатель первичной конечной точки, событиями которого считаются смерть, рецидив или прогрессирование лимфомы, или назначение нового противолимфомного лечения (р = 0.0001). Оценка медианы БВ по методу Каплан-Мейера показала значение 35 месяцев в группе R-CHOP в сравнении с 13 месяцами в группе CHOP, что свидетельствует о снижении риска на 41%. Оценка ОВ в течение 24 месяцев показала значение 68.2% в группе R-CHOP в сравнении с 57.4% в группе CHOP. Последующий анализ ОВ в течение 60 месяцев, подтверждает большую эффективность лечения R-CHOP в сравнении с лечением CHOP (р = 0.0071), что свидетельствует о снижении риска на 32%.

Анализ всех вторичных показателей (степень ответа, ВБП, БРВ, длительность ответа) свидетельствует о преимуществе R-CHOP в сравнении с CHOP. Частота полных ответов после 8 циклов составила 76.2% для группы R-CHOP и 62.4% для группы CHOP (р = 0.0028). Риск прогрессирования заболевания снизился на 46%, а риск рецидива на 51%.

Для всех подгрупп пациентов (пол, возраст, международный прогностический индекс стандартизированный по возрасту, стадия по Ann Arbor, шкала ECOG-BO3, 02 микроглобулин, лактатдегидрогеназа, альбумин, В симптомы, опухолевая нагрузка, экстранодальная лимфома, поражение костного мозга) отношение рисков БВ и ОВ (R-CHOP в сравнении с CHOP) составило менее чем 0.83 и 0.95, соответственно. Лечение R-CHOP приводило к улучшению исходов как для пациентов группы высокого риска, так и для пациентов группы малого риска с учетом корректировки на возраст по международному прогностическому индексу.

Клинические лабораторные данные

Не было выявлено реакции на человеческое антимышиное антитело (НАМА) у 67 пациентов. У 356 пациентов проведена оценка на человеческое антихимерное антитело НАСА, положительный результат получен у 1.1% (4 пациента).

Хронический лимфолейкоз

В двух открытых исследованиях рандомизировано 817 пациентов, ранее нелеченых и 552 пациента с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которым назначалась FC химиотерапия (флударабин 25 мг/м2, циклофосфамид 250 мг/м2, на протяжении 3 дней) каждые 4 недели 6 циклов или препарат Мабтера® в комбинации с FC (R-FC). Препарат Мабтера® назначался в дозе 375 мг/м2 за один день до первого цикла химиотерапии и в дозе 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла соответствующего лечения. Из исследования были исключены пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, если они ранее проходили лечение моноклональными антителами или, если у них отмечались рецидивы (определяемые как неудача в достижении частичного ответа в течение не менее 6 месяцев) при лечении флударабином или любым аналогом нуклеозидов. Анализ эффективности был проведен для 810 пациентов (403 — R-FC, 407 — FCJ в исследовании терапии первой линии (Таблица 8а и Таблица 8b) и 552 пациентов (276 X R-FC, 276 — FC) в исследовании с рецидивирующим/рефрактерным течением заболевания (Таблица 9).

Для исследования терапии первой линии, при прохождении медианы продолжительности наблюдения в 48.1 месяцев, ВВП составила 55 месяцев в группе R-FC и 33 месяца в группе FC (логарифмический ранговый критерий р < 0.0001). Анализ ОВ показал значимое преимущество терапии R-FC в сравнении с FC химиотерапией (логарифмический ранговый критерий р = 0.0319) (Таблица 8а). В большинстве подгрупп пациентов выявлено преимущество по ВВП с учетом риска заболевания на исходном уровне (т.е. стадии Бине А-С) (Таблица 8b).

Таблица 8а. Терапия первой линии ХЛЛ: результаты совместного применения препарата Мабтера® и FC по сравнению с монотерапией FC (медиана продолжительности наблюдения 48.1 месяцев).

Анализ частоты ответа и полного ответа проводился на основании критерия хи-квадрат. НП: не применимо. НД: не достигнуто.

*: применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, ЧО.

**: применимо только для пациентов, достигших ПОД

Таблица 8b. Терапия первой линии ХЛЛ: отношение рисков выживаемости без прогрессирования согласно стадии Бине (медиана продолжительности наблюдения 48.1 месяцев).

В исследовании рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ медиана ВВП (первичная конечная точка) составила 30.6 месяцев в группе R-FC и 20.6 месяцев в группе FC (логарифмический ранговый критерий р = 0.0002). С учетом данных анализа риска заболевания на исходном уровне преимущество по показателю ВВП отмечалось практически во всех подгруппах пациентов. Сообщалось о некотором, но недостоверном улучшении ОВ в группе R-FC в сравнении с группой FC.

Таблица 9. Лечение рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ: результаты совместного применения препарата Мабтера® с FC в сравнении с FC (медиана продолжительности наблюдения 25.3 месяцев

Анализ частоты ответа и ПО проводился на основании критерия хи-квадрат. НП — не применимо. НД — не достигнуто.

*: применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, 40.

**: применимо только для пациентов, достигших ПО.

Результаты других исследований по применению препарата Мабтера® в комбинации с иными режимами химиотерапии (CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин, кладрибин) у ранее нелеченых и/или пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ также показали высокую общую частоту ответа по ВВП, хотя и с большей токсичностью (особенно миелотоксичностью). Результаты исследований подтвердили целесообразность применения препарата Мабтера® совместно с различными режимами химиотерапии.

Данные по 180 пациентам, прошедших лечение препаратом Мабтера®, показали клиническое преимущество (включая ПО) и подтвердили обоснованность проведения повторного лечения препаратом Мабтера®.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба для всех подгрупп детей с фолликулярной лимфомой и ХЛЛ. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозирование».

Опыт клинических исследований по ревматоидному артриту

В базовом рандомизированном контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании проводился анализ эффективности и безопасности назначения препарата Мабтера® для уменьшения симптоматики РА у пациентов с отсутствием адекватного ответа на ингибиторы ФИО (Исследование 1).

В Исследовании 1 оценивалось состояние 517 пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью терапии одним и более ингибиторами ФИО. Отбирались пациенты с активной формой РА, диагностируемой в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологии (ACR). Препарат Мабтера® назначался в виде двух внутривенных инфузий с интервалом 15 дней. Пациентам назначались внутривенные инфузии препарата Мабтера® 2 × 1000 мг или плацебо в комбинации с метотрексатом. Одновременно пациенты получали 60 мг преднизолона перорально на 2-7 сутки и 30 мг на 8-14 сутки после первой инфузии. В качестве первичной конечной точки была установлена доля пациентов, достигшая критерия Американской коллегии ревматологии ACR20 к 24 неделе. После 24 недели проводилась оценка показателей конечных точек, включая рентгенографические показатели на 56 и 104 неделях. За указанный период 81% пациентов группы плацебо получали ритуксимаб в промежутке между 24 и 56 неделями в рамках протокола открытого расширенного клинического исследования. Клинические исследования по применению ритуксимаба у пациентов с ранним артритом (пациенты не проходившие лечения метотрексатом или с неадекватным ответом на метотрексат, которые ранее не получали лечения ингибиторами ФНО) достигли своих первичных конечных точек. Применение препарата Мабтера® не показано этой категории пациентов вследствие отсутствия достаточных данных о безопасности длительного лечения ритуксимабом, в частности из-за риска развития злокачественных опухолей или прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.

Анализ исходов заболевания

Препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом существенно увеличил долю пациентов с клиническим эффектом не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20) по сравнению с монотерапией метотрексатом (Таблица 10), который был отмечен в большинстве исследований, независимо от возраста, пола, площади поверхности тела, расы, количества предшествующих курсов лечения и активности заболевания.

Клинически и статистически значимое улучшение при терапии препаратом Мабтера® отмечено в отношении всех критериев Американской коллегии ревматологов (количество болезненных и отекших суставов, общая оценка эффективности лечения по мнению врача и пациента, индекс инвалидизации (опросник оценки состояния здоровья), оценка боли, С-реактивного белка (мг/мл).

Таблица 10. Клиническая эффективность при прохождении первичной конечной точки в исследовании: (популяция с учетом назначенного лечения).

† Результат за 24 недели.

Достоверное различие на момент прохождения первичной конечной точки в сравнении с плацебо+метотрексат: ***р ≤ 0.0001

Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера® в комбинации с метотрексатом, отмечали более значимое снижение активности заболевания (DAS28) по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат (Таблица 9). Хороший и умеренный ответ по критериям Европейской Антиревматической Лиги (EULAR) был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении препарата Мабтера® с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом (Таблица 10).

Данные рентгенографических исследований

Рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному методу Шарпа с подсчетом количества эрозий и степени сужения суставной щели.

В Исследовании 1, проведенного у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью терапии одним и более ингибиторами ФНО, терапия препаратом Мабтера® в комбинации с метотрексатом по рентгенологическим данным продемонстрировала значительно меньшее прогрессирование по сравнению с монотерапией метотрексатом в течение 56 недель. Из числа пациентов, которые получали только метотрексат, 81% получали ритуксимаб как заведомо эффективный препарат на 16-24 неделях или при расширенном исследовании до 56 недели. Доля пациентов без прогрессирования количества эрозий, была больше в группе, получавшей препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом (Таблица 11).

Таблица 11. Результаты рентгенографического исследования через 1 год (модифицированная популяция с учетом назначенного лечения).

150 пациентов в Исследовании 1, первоначально отобранных методом рандомизации в группу плацебо + метотрексат, получали в течение одного года не менее одного курса лечения Ритуксимаб + метотрексат

* р < 0.05, ** р < 0.001.

В течение длительного периода времени отмечалось снижение степени прогрессирования деструктивных изменений в суставах. В Исследовании 1 рентгенографический анализ в течение 2 лет показал заметное снижение прогрессирования деструктивных изменений в суставах, а также отсутствие прогрессирования деструктивных изменений в суставах в течение более чем 2 лет у большего количества пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом в сравнении с применением только метотрексата.

Физическая активность и качество жизни

У пациентов, получавших препарат Мабтера®, отмечалось значительное снижение индекса инвалидизации (HAQ-DI — опросник оценки состояния здоровья-индекс инвалидизации) и усталости (FACIT-T — опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания) в сравнении с пациентами, которые получали только метотрексат. Доля пациентов, которым назначался ритуксимаб и имели минимальное клинически значимое различие (MCID) согласно результату индекса инвалидизации (определяется как снижение индивидуальной оценки по отношению к общей > 0.22) опросника оценки состояния здоровья, была выше, чем доля пациентов, поучавших только метотрексат (Таблица 12). Значительное улучшение качества жизни, в отношении здоровья, также нашло свое отражение в результатах использования шкал оценки физического и психического здоровья опросника SF-36. В дальнейшем, существенно большая доля пациентов достигла MCID по данным указанных оценочных шкал (Таблица 12).

Таблица 12. Результаты изучения физической активности и качества жизни в исследовании 1 на 24 неделе.

†Результат на 24 неделе.

Достоверное различие с группой плацебо на момент достижения первичной точки: * р < 0.05, ** р < 0.001 *** р < 0.0001. MCID HAQ-DI ≥ 0.22, MCID SF-36 PHS ≥ 5.42, MCID SF-36 MHS ≥ 6.33.

Эффективность у серопозитивных no ревматоидному фактору (РФ) и/или антителам к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-ЦЦП) пациентов

У серопозитивных к РФ и/или анти-ЦЦП пациентов, которым назначался препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом, отмечалась более высокая эффективность лечения, чем у серонегативных. Оценка эффективности лечения препаратом Мабтера® пациентов проводилась на основе установленного аутоиммунного статуса. На 24 неделе у пациентов, серопозитивных по РФ и/или анти-ЦЦП, имел место заметный рост вероятности достижения Критериев Американской коллегии ревматологов ACR 20 и 50 в сравнении с серонегативными пациентами (р = 0.0312 и р = 0.0096) (Таблица 13). Эта же оценка была проведена повторно на 48 неделе, где также у серопозитивных пациентов вероятность Достижения критерия ACR70 значительно увеличивалась, причем в 2-3 раза выше по сравнению с серонегативными пациентами. К тому же, у серопозитивных пациентов отмечалось и более значимое снижение DAS28-ESR (Диаграмма 1).

Таблица 13. Результаты эффективности в зависимости от исходного аутоиммунного статуса.

Значимые уровни определены как * р < 0.05, ** р < 0.001, *** р < 0.0001.

Диаграмма 1. Динамика значений DAS28-ESR в зависимости от исходного аутоиммунного статуса.

Долговременная эффективность при многократных курсах терапии.

Использование многократных курсов препарата Мабтера® в комбинации с метотрексатом приводило к устойчивому улучшению клинической картины РА, на что указывают показатели ACR, DAS28-ESR и EULAR, которые определялись у всей исследуемой популяции (Диаграмма 2). Об устойчивом улучшении физической активности свидетельствует индекс HAQ-DI, а также отмеченное у части пациентов достижение минимального клинически значимого различия (MCID) по индексу HAQ-DI.

Диаграмма 2. Ответ на 4 курса лечения с использованием индекса ACR (24 недели после каждого курса (по пациентам и по визитам) у пациентов с отсутствием адекватного ответа на ингибиторы ФНО (n = 146).

Данные клинических лабораторных исследований

В целом 392/3095 (12.7%) пациентов с РА с положительными результатами на человеческое антихимерное антитело НАСА при клиническом исследовании продолжили лечение препаратом Мабтера®. У большинства пациентов появление НАСА не сопровождалось клиническим ухудшением или повышенным риском развития ИР в последующем. С наличием НАСА может быть связано ухудшение переносимости или развитие аллергических реакций после второй инфузии.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба для всех подгрупп детей с аутоиммунными артритами. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозирование».

Опыт клинических исследований по гранулематозу с полиангиопатией (Вегенера) (GPA) и микроскопическому полиангииту

Для участия в активном сравнительном рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании по доказательству отсутствия превосходства препарата активного контроля над исследуемым препаратом были отобраны 197 пациентов в возрасте 15 лет и старше с тяжелым активным течением ГПА (75%) и МПА (24%).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для ежедневного перорального приема циклофосфамида (2 мг/кг/сутки) в течение 3-6 месяцев или препарата Мабтера® (375 мг/м2) 1 раз в неделю в течение 4 недель. Все пациенты группы циклофосфамида проходили последующее поддерживающее лечение азатиоприном. Пациенты обеих групп получали пульс-терапию в виде внутривенного введения 1000 мг метилпреднизолона (или другого глюкокортикоида в аналогичной дозе) 1 раз в день с 1 по 3 дни с последующим пероральным приемом преднизона (1 мг/кг/сутки, но не более 80 мг/сутки). Постепенная отмена преднизона была завершена по истечении 6 месяцев от начала исследования.

Основным критерием эффективности являлось достижение полной ремиссии к 6 месяцам, определенное как Бирмингемский индекс активности васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG) равный 0 без терапии глюкокортикоидами. Отмечена 20% разница предварительно заданного предела не меньшей эффективности лечения. Исследование показало не меньшую эффективность препарата Мабтера® относительно циклофосфамида для достижения полной ремиссии в течение 6 месяцев (Таблица 14).

Отмечена эффективность для обеих групп пациентов — как в группе с впервые диагностируемым заболеванием, так и у пациентов с рецидивом заболевания (Таблица 15).

Таблица 14. Доля пациентов, достигших полной ремиссии за 6 месяцев (популяция включенных в испытание*).

Таблица 15. Полная ремиссия в течение 6 месяцев в зависимости от статуса заболевания.

Худший случай присваивался пациентам с утерянными данными.

Полная ремиссия к 12 и 18 месяцам

48% пациентов достигли полной ремиссии за 12 месяцев, а 39% пациентов достигли полной ремиссии через 18 месяцев в группе препарата Мабтера®. 39% пациентов достигли полной ремиссии к 12 месяцам и 33% достигли полной ремиссии через 18 месяцев в группе пациентов, получавших циклофосфамид (после азатиоприна в качестве поддерживающей терапии). В период с 12 до 18 месяцев в группе препарата Мабтера® было отмечено 8 случаев рецидива заболевания в сравнении с 4 случаями рецидива в группе циклофосфамида.

Повторное лечение препаратом Мабтера®

По решению исследователя 15 пациентов проходили второй курс лечения препаратом Мабтера® с целью лечения рецидива заболевания, возникшего между 6 и 18 месяцами после первого курса лечения препаратом Мабтера®. Ограниченные данные этого исследования исключают возможность какого-либо вывода по эффективности соответствующего курса терапии препаратом Мабтера® у пациентов с ГПА и МПА.

Дальнейшая иммуносупрессивная терапия актуальна у пациентов с риском рецидивов (т.е. с ранними рецидивами в анамнезе, ГПА или у пациентов с восстановлением числа В-лимфоцитов дополнительно к PR3-ANCA мониторингу). При достижении ремиссии лечения препаратом Мабтера® продолжение иммуносупрессивной терапии может рекомендоваться для предотвращения рецидива. Эффективность и безопасность поддерживающей терапии препаратом Мабтера® не установлены.

Оценка лабораторных показателей

В общей сложности при проведении исследования у 23/99 (23%) пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, через 18 месяцев оказались положительными результаты наличия человеческого антихимерного антитела НАСА. Ни один из 99 пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, при скрининге не имел положительные результаты НАСА. Клиническая значимость формирования НАСА у пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, не установлена.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с НХЛ при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (используемые дозы ритуксимаба составляли 100-500 мг/м2) неспецифический клиренс (CL2), специфический клиренс (CL2), вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой, и объем распределения в плазме (VQ составили 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л, соответственно. Медиана терминального T1/2 составила 22 дня (от 6.1 до 52 дней). По данным, полученным от 161 пациента, исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага повлиял на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Величина показателя V1 зависит от величины площади поверхности тела и от химиотерапии по схеме CHOP. Изменения V1 составили (27.1% и 19.0%) в диапазоне значений площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) при сопутствующей химиотерапии по схеме CHOP, соответственно, очень незначительны. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не повлияло на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не повлияла на его фармакокинетику.

При назначении ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель 203 пациентам с НХЛ, ранее не получавшим лечения ритуксимабом, после четырех инфузий средняя Сmах составила 486 мкг/мл (диапазон 77.5-996.6 мкг/мл). Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузий.

При назначении ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 8 недель 37 пациентам с НХЛ средняя Сmах возрастала после каждой инфузии: после первой инфузии — 243 мкг/мл (диапазон 16-582 мкг/мл) и 550 мкг/мл (диапазон 171-1177 мкг/мл) — после восьмой.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий 375 мг/м2) в сочетании с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Пациентам с ХЛЛ назначалось 5 внутривенных инфузий ритуксимаба по возрастающей схеме от 375 мг/м2 в при первом цикле до 500 мг/м2 в комбинации с флударабином и циклофосфамидом. Средняя Сmах (n = 15) после пятой инфузии препарата Мабтера® в дозе 500 мг/м2 составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл), средний конечный период полувыведения составил 32 дня (диапазон 14-62 дня).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимаба по 1000 мг с 2-недельным перерывом Сmах ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний Т1/2 — 20.8 дней (диапазон 8.58-35.9 дней), средний системный клиренс — 0.23 л/сут (диапазон 0.091-0.67 л/сут), Vd в равновесном состоянии — 4.6 л (диапазон 1.7-7.51).

По данным популяционного фармакокинетического анализа получены аналогичные данные, системный клиренс и Т1/2 составляли 0.26 л/сут и 20.4 дня, соответственно. Согласно этим же данным, площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объяснявшими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела у пациентов мужского пола отмечали увеличение как объема распределения, так и клиренса по сравнению с женским полом. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных введений по 500 и 1000 мг в 1-й и 15-й день в 4 исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозозависимой в пределах исследуемого ограниченного диапазона доз. Среднее значение Сmах для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Сmах колебалось в диапазоне 183-198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 355-404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т1/2 составлял 15-16 дней при введении 2 доз по 500 мг и 17-21 день при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Сmах было выше на 16-19% после второй инфузии по сравнению с первой инфузией для обеих доз.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Сmах для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло 170-175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 317-370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Сmах после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т1/2 после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели для ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов терапии.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели) были аналогичны среднему значению Сmах в сыворотке крови, которое составляло 369 мкг/мл, и среднему терминальному Т1/2 19.2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

По данным популяционного фармакокинетического анализа 97 пациентов, страдающих ГПА и МПА, при назначении ритуксимаба 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель средний терминальный Т1/2 составил 23 дня (диапазон 9-49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составили 0.313 л/день (диапазон 0.116-0.726 л/день) и 4.50л (диапазон 2.25-7.39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у этих пациентов аналогичны таковым у пациентов с РА.

Данные доклинической безопасности

Ритуксимаб продемонстрировал высокую специфичность к антигену CD20 на В-клетках. Исследования токсичности у макак-крабоедов не выявили иного влияния, кроме ожидаемого фармакологического истощения В клеток периферической крови и лимфоидной ткани.

Дальнейшее изучение токсичности у макак-крабоедов с дозами до 100 мг/кг (лечение в 20-50 дни беременности) не выявило токсичного воздействия ритуксимаба на плод. Хотя отмечено дозозависимое фармакологическое истощении пула В-клеток в лимфоидных органах плода, которое сохранялось в постнатальную фазу развития и сопровождалось снижением уровня IgG у новорожденных. Уровень В-клеток возвратился к норме у этих животных на 6 месяце со дня рождения и риск реакций на вакцинацию не увеличился.

Стандартные тесты оценки мутагенности не выполнялись, поскольку они не приемлемы для этой молекулы. Долгосрочных исследований канцерогенности ритуксимаба на животных не проводилось. Специальные исследования влияния ритуксимаба на фертильность не проводились. В исследованиях общей токсичности на яванских макаках отрицательного воздействия на функции репродуктивных органов у самцов или самок выявлено не было.

Несовместимость

Не выявлено несовместимости препарата Мабтера® и поливинилхлорида или полиэтиленовых пакетов, а также с инфузионными системами.

Инструкция по обращению и утилизации

Препарат Мабтера® поставляется в стерильных, апирогенных флаконах без консервантов для одноразового использования.

Необходимое количество препарата Мабтера® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба 1-4 мг/мл в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0.9% раствором натрия хлорида 9 мг/мл или 5% раствором декстрозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет), чтобы избежать пенообразования. Следует обратить внимание на обеспечение стерильности приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения цвета.

Утилизация неиспользованного препарата и неиспользованных материалов осуществляется в соответствии с требованиями местного законодательства.

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг / 10 мл и 500 мг / 50 мл

По 100 мг / 10 мл или 500 мг / 50 мл препарата в стеклянном флаконе (стекло гидролитического класса 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой.

Два флакона по 100 мг / 10 мл или один флакон с 500 мг/50 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.