Медицинский препарат клопидогрел инструкция по применению

Контакты для обращений

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, двояковыпуклые. На разломе видно ядро белого или почти белого цвета. На поверхности таблеток допускается шероховатость пленочного покрытия.

Каждая таблетка содержит: активное вещество: клопидогрел (в виде клопидогрела гидросульфата) – 75 мг; вспомогательные вещества: макрогол 6000 (Е1521), целлюлоза микрокристаллическая 112 (Е460), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (Е463), касторовое масло гидрогенизированное, маннит (маннитол) (Е421), оболочка: Опадрай II розовый (32К240021) [гипромеллоза 2910 (Е464), лактоза моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид красный (Е172)].

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин.
Код АТС: В01АС04.

Фармакодинамика
Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергнуться метаболизму с помощью ферментов CYP450 для образования активного метаболита. Активный метаболит селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y₁₂ и последующую, обусловленную АДФ, активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимости связывания рецепторов тромбоциты теряют свою функцию на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 суток), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также подавляется вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов CYP450, некоторые из которых полиморфны, или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, подавление тромбоцитов бывает достаточным не у всех пациентов.
Фармакодинамические эффекты
Регулярный последующий прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, с первого дня. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием суточной дозы 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция. После однократного и повторного перорального приема доз 75 мг в сутки, клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации основного соединения в плазме (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после одной пероральной дозы 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела, всасывание составляет, по крайней мере, 50%.
Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщенной in vitro в широких пределах концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел Метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, циркулирующих в кровотоке), другой (15%) опосредован многочисленными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro быстро и необратимо, вступает в связь с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.
С_max активного метаболита в два раза выше после однократного приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, чем после четырех дней приема поддерживающей дозы 75 мг. С_max наблюдается в период 30-60 минут после приема препарата.
Элиминация. Около 50% препарата выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 часов после введения. После одной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет 6 часов. Время полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приема.
Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как было измерено в тесте агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 нефункциональны. На аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 приходится большинство аллелей со сниженной функцией у белокожих (85%) и азиатов (99%) с недостаточным метаболизмом. К другим аллелям с отсутствующей или сниженной функцией относятся в числе прочих CYP2C19*4, *5, *6, *7 и*8. Пациенты со сниженной функцией метаболизма являются носителями двух нефункциональных аллелей. Согласно опубликованным данным, частота встречаемости генотипа с низкой метаболитической активностью CYP2C19 составляет примерно 2% у европеоидной расы, 4% у негроидной расы и 14% у монголоидной расы.
Объема проведенных исследований не достаточно для того, чтобы обнаружить различия в исходах для пациентов с недостаточным метаболизмом клопидогрела.
Особые популяции
Нарушение функции почек. Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при приеме 75 мг клопидогрела в сутки оказались более низкими у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) по сравнению с больными, у которых клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин и здоровыми лицами. При этом ингибирующий эффект в отношении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек оказался сниженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых лиц, время кровотечения было удлинено в той же мере, как и у здоровых лиц, получивших 75 мг клопидогрела в день. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Нарушение функции печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью при приеме в течение 10 дней суточной дозы 75 мл клопидогрела АДФ-индуцированное подавление агрегации тромбоцитов было аналогичным таковому у здоровых лиц. Среднее значение увеличения времени кровотечения было также подобно в двух группах.
Раса. Преобладание аллелей CYP2C19, результатом которых является промежуточный и плохой метаболизм с участием CYP2C19, различается в зависимости от расы или этнической принадлежности. В литературе имеются лишь ограниченные данные об азиатских популяциях, чтобы оценить клиническое значение генотипа данной CYP на клинические исходы.

Профилактика атеротромботических событий у:
1. пациентов, перенесших инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее, чем 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до менее, чем 6 месяцев) или имеющих диагностированные заболевания периферических артерий;
2. пациентов, страдающих острым коронарным синдромом:
— острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациенты, подлежащие чрескожному коронарному вмешательству, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
— острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, получающих медикаментозное лечение с возможным применением тромболитической терапии.
Клопидогрел показан к применению взрослым пациентам для предупреждения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии.
У пациентов с мерцательной аритмией (МА) с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых невозможно применение терапии антагонистами витамина К (АВК), и имеющих низкий риск возникновения кровотечений, клопидогрел показан к применению в сочетании с АСК для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт.

Клопидогрел предназначен для приема внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи.

Дозы

Взрослые и пожилые люди
Обычная суточная доза – 75 мг внутрь один раз в сутки.

Острый коронарный синдром:

— острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг, поскольку более высокие дозы АСК сопряжены с повышенным риском кровотечения. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических испытаний подтверждают применение схемы в течение 12 месяцев, а максимальная польза наблюдается после 3 месяцев.
— острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел назначается однократно в сутки в дозе 75 мг с использованием начальной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с. ацетилсалициловой кислотой в сочетании с другими тромболитиками или без. Для пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Польза от комбинации клопидогрела с АСК по истечении четырех недель в данном случае не изучалась.

Мерцательная аритмия:

75 мг клопидогрела один раз в сутки. Назначить АСК (75-100 мг/сут) и продолжить прием в сочетании с клопидогрелом.

В случае пропуска приема дозы:

— менее чем 12 часов после обычного времени приема: необходимо принять дозу незамедлительно, следующую дозу следует принять в запланированное время;
— более 12 часов после обычного времени приема: следует принять следующую дозу в запланированное время, не удваивая ее.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения клопидогрела в педиатрической популяции не установлены.
Пациенты с нарушениями функции почек
Опыт лечения пациентов с нарушениями функции почек невелик.
Пациенты с нарушениями функции печени
Опыт лечения пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, невелик.

Побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях или в пострегистрационный период, представлены ниже. Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным). В каждом классе систем органов нежелательные реакции на лекарственное средство представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.
Кровь и лимфатическая система: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, в т.ч. тяжелая нейтропения; очень редко – тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия, панцитопения, приобретенная гемофилия А, анемия, тяжелая тромбоцитопения.
Иммунная система: очень редко – анафилактические реакции, сывороточная болезнь, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (например, тиклопидин, празугрел).
Психические нарушения: очень редко – галлюцинации, спутанность сознания.
Нервная система: нечасто – внутричерепное кровотечение (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко – вкусовые нарушения.
Органы зрения: нечасто – кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).
Органы слуха и вестибулярный аппарат: редко – головокружение.
Сосудистая система: часто – гематома; очень редко – тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия.
Респираторная система, торакальные и медиастинальные нарушения: часто – носовое кровотечение; очень редко – кровохаркание, легочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Желудочно-кишечная система: часто – желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальное кровотечение; очень редко – желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит.
Гепатобилиарная система: очень редкие – острая печеночная недостаточность, гепатит, патологические показатели функционального теста печени.
Кожа и подкожные ткани: часто – кровоподтеки; нечасто – сыпь, зуд, пурпура; очень редко – ангионевротический отек, буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай.
Опорно-двигательная система, соединительная ткань и кости: очень редко – скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия.
Почки и мочевыводящая система: нечасто – гематурия; очень редко – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Репродуктивная система и грудные железы: гинекомастия.
Общие расстройства: часто – кровотечения в месте пункции; очень редко – повышенная температура.
Лабораторные исследования: нечасто – удлинение времени кровотечения и снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов.

— повышенная индивидуальная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов лекарственного средства;
— тяжелое нарушение функции печени;
— острое патологическое кровотечение, например, при язве желудка или двенадцатиперстной кишки или внутричерепном кровоизлиянии.

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к удлинению времени кровотечения и последующим осложнениям. При обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение.
Лечение: антидот клопидогрела не был обнаружен. Если требуется быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Кровотечения и гематологические побочные эффекты
В случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на развитие кровотечения и гематологических побочных эффектов, необходимо немедленно провести анализ крови. Ввиду повышенного риска кровотечения следует соблюдать осторожность при совместном приеме клопидогрела с варфарином.
Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также в случае комбинирования клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или другими лекарственными средствами, связанными с риском кровотечения, такими как пентоксифиллин. Необходим тщательный контроль проявления признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных сердечных процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений.
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Необходимо сообщить лечащему врачу и стоматологу о приеме препарата, если пациенту предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.
Клопидогрел должен применяться с осторожностью у пациентов с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). При приеме клопидогрела следует с осторожностью использовать лекарственные средства, способные вызывать заболевания желудочно-кишечного тракта (например, ацетилсалициловая кислота и НПВП).
Следует знать, что поскольку остановка кровотечения, возникающего на фоне приема клопидогрела (одного или в комбинации с АСК), требует больше времени, необходимо сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТЛ)
Были отмечены очень редкие случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после приема клопидогрела. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании либо с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек, либо с лихорадкой. Развитие ТТП может представлять угрозу для жизни и требовать принятия неотложных мер, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после приема клопидогрела. В случае подтвержденного увеличения изолированного активированного частичного тромбопластинового времени с или без кровотечения, следует рассмотреть вероятность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приббретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, терапию клопидогрелом следует прекратить.
Ишемический инсульт
Из-за недостаточного объема данных клопидогрел не следует назначать в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)
У пациентов со сниженной метаболической активностью CYP2C19 клопидогрел в рекомендованных дозах дает меньшее количество активного метаболита клопидогрела и обладает меньшим антиагрегантным эффектом. Пациенты с пониженной метаболической активностью с острым коронарным синдромом или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству, проходящие терапию клопидогрелом в рекомендуемых дозах, могут быть подвержены более высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функциональной активностью CYP2C19.
Поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти с помощью CYP2C19, ожидается, что прием лекарственных средств, подавляющих активность данного фермента, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена. Следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19.
CYP2C8 субстраты
Требуется соблюдать осторожность у пациентов, получающих одновременно с клопидогрелом лекарственные средства – субстраты изофермента CYP2C8.
Аллергическая перекрестная реактивность
Следует проверять наличие у пациента в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрел), поскольку известны случаи развития аллергической перекрестной реактивности с тиенопиридинами. Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны тщательно наблюдаться во время лечения на признаки гиперчувствительнрсти к клопидогрелу. Тиенопиридины могут привести к развитию аллергических реакций различной степени тяжести, таких как сыпь, отек Квинке, или к гематологическим перекрестным реакциям, таким как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых были аллергические реакции в анамнезе и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции на другой тиенопиридин.
Нарушения функции почек
Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушенной функцией почек ограничен. Препарат следует применять таким пациентам с осторожностью.
Нарушения функции печени
Клопидогрел следует применять с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

Беременность. Ввиду отсутствия адекватных клинических данных по безопасности, не рекомендуется принимать клопидогрел во время беременности.
Исследования по влиянию клопидогрела на беременность, проведенные на животных, не показали отрицательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, родовой акт и постнатальное развитие.
Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Исследования на животных доказали, что препарат проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности грудное вскармливание следует прекратить во время лечения клопидогрелом.
Так как большинство лекарственных средств выделяются с грудным молоком, а также по причине возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания следует принимать, учитывая необходимость терапии клопидогрелом кормящей матери.
Репродуктивная функция. В исследованиях на животных не было выявлено влияния клопидогрела на репродуктивную функцию.

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами.

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как это может увеличивать интенсивность кровотечений. Несмотря на то, что прием клопидогрела в дозах 75 мг/сут не изменял фармакокинетику S-варфарина или МНО у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, совместное применение клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения ввиду независимых эффектов на гемостаз. Влияние клопидогрела на метаболизм некоторых лекарственных средств, например, фенитоин и толбутамид и тех НПВП, метаболизм которых происходит с помощью фермента Р450 2С9, маловероятно. Данные исследований указывают на то, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются при помощи CYP2C9, могут безопасно применяться совместно с клопидогрелом.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с клопидогрелом требует осторожности.
Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Однако, одновременное применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты два раза в сутки не вызывало достоверного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК возможно, и оно ведет к повышению Опасности кровотечения. Поэтому совместное применение этих препаратов требует осторожности (см. «Меры предосторожности»). Однако имеются данные о безопасном применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в течение до 1 года.
Гепарин: по данным клинического испытания, проведенного на здоровых лицах, клопидогрел не изменяет ни потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако, безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. «Меры предосторожности»).
Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом испытании на здоровых добровольцах совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако, из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими НПВП, в настоящее время не ясно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении всех таких препаратов. Таким образом, назначение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом требует осторожности.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): в связи с тем, что СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, необходимо с осторожностью одновременно применять клопидогрел с СИОЗС.
Антиретровирусные препараты. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих усиленную ритонавиром или кобицистатом антиретровирусную терапию (APT), было продемонстрировано достоверное снижение плазменной концентрации активного метаболита клопидогреля и снижение подавления агрегации тромбоцитов.
Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную APT, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после эндоваскулярной реканализации или перенесенных тромботических явлений при применении нагрузочной дозы клопидогреля. Действие клопидогреля и средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогреля с усиленной APT.
Комбинированное применение с другими лекарственными средствами: поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти с помощью CYP2C19, ожидается, что прием лекарственных средств, подавляющих активность данного фермента, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена. Следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19. К таким лекарственным средствам, угнетающим активность CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксакарбазепин, хлорамфеникол, эфавиренз. Если одновременно с клопидогрелом требуется использование ингибиторов протонной помпы, рекомендуется использование препаратов с наименьшей ингибирующей активностью в отношении CYP2C19, таких как пантопразол или лазопразол.
Совместное применение клопидогрела с омепразолом в дозе 80 мг (одновременно или с перерывом в 12 часов между приемами) снижает экспозицию активного метаболита клопидогрела на 45% (при приеме нагрузочной дозы) и на 40% (на фоне поддерживающей, дозы). При совместном приеме клопидогрела и омепразола среднее подавление агрегации тромбоцитов было снижено на 39% (при приеме нагрузочной дозы) и 21% (на фоне поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол показывает схожие результаты при взаимодействии с клопидогрелом. Поэтому, в качестве меры предосторожности, следует избегать одновременного применения омепразола и эзомепразола с клопидогрелом.
Менее выраженное понижение действия метаболита наблюдается при применении совместно с пантопразолом и лансопразолом. Допустимо совместное использование клопидогрела и пантопразола.
Доказательства того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2 (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарное действие клопидогрела, отсутствуют.
Лекарственные средства – субстраты цитохрома CYP2C8: было показано, что клопидогрел увеличивал экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали увеличение экспозиции репаглинида за счет ингибирования CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Из-за риска повышенной концентрации в плазме следует с осторожностью применять клопидогрел совместно с лекарственными средствами, прежде всего метаболизирующимися с участием цитохрома CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел).
Другие препараты: не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином (или с обоими препаратами), фенобарбиталом, эстрогенами, дигоксином, теофиллином и антацидными средствами.
Результаты исследований CAPRIE показали, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются CYP2C9, можно совместно применять с клопидогрелом.
Согласно клиническим испытаниям у пациентов, получавших одновременно с клопидогрелом различные препараты, кроме описанных выше, включая диуретики, блокаторы бета-рецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальциевых каналов, препараты, снижающие уровень холестерина в крови, коронарные вазодилататоры, антидиабетические препараты (включая инсулин), антиэпилептические средства и антагонисты GP IIb/IIIа, не было отмечено клинически значимых побочных взаимодействий.

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилденхлоридной и фольги алюминиевой. Одну или три контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку.

По рецепту.

Производитель:
РУП «Белмедпрепараты»,
Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+37517) 220 37 16, e-mail: medic@belmedpreparaty.com

20.06.2022

Дата согласования: 20.06.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые, двояковыпуклые, от розового до темно-розового цвета.

На поперечном разрезе — ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов.

Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ- индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней. В ходе клинического исследования ACTIVE-А показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. Переход с терапии мощным ингибитором P2Y12-рецепторов на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS). В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, у которых не развились неблагоприятные события в течение 1 мес или которые были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизменная ДАТ).

События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследовательского академического консорциума по кровотечениям), через 1 год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4%) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3%) в группе неизменной ДАТ (р<0,01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения, в т.ч. кровотечений, которые по шкале ВARC более или равны 2 (4% в группе деэскалации и 14,9% в группе, получавшей неизмененную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (р=0,36). В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0–14-й) или прасугрела (дни 0–7-й), а затем клопидогрела (дни 8–14-й) в комбинации с АСК. На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 мес. У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ≥46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 мес. Пациенты с ВРТ<46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 мес.

Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали или прасугрел (40%), или клопидогрел (60%). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение 1 года.

Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5% в группе деэскалации и 3,2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.

Всасывание. При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние значения С_mах неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу, его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый, осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих 2 метаболитов), а второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется главным образом с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, их агрегацию.

С_mах активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. С_mах достигается в течение приблизительно 30–60 мин.

Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется через почки с мочой и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник с каловыми массами. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг Т_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т_1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у монголоидной расы 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которое входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с лицами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день исследования), по сравнению со значениями ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день исследования) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день исследования), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования, метаанализ 6 исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения C_ss, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 — на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5,9 и 21,4% соответственно.

Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов не изучалась.

Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.

Дети до 18 лет. Клинические данные отсутствуют.

Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Нарушение функции печени. Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обусловливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеющиеся ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, не позволяют оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких суток до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 мес) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть;

у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию;

у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда). Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)

Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта;

Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия), имеющим как минимум 1 фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. «Фармакодинамика»).

повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;

тяжелая печеночная недостаточность;

острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);

редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

беременность;

период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (опыт клинического применения ограничен); почечная недостаточность (опыт клинического применения ограничен); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), в особенности при одновременном применении с ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и НПВП); пациенты, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения (из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний), а также пациенты, получающие лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, СИОЗС (см. «Взаимодействие», «Особые указания»); одновременное применение с ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. «Взаимодействие»); пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика, «Способ применения и дозы», «Особые указания»); наличие в анамнезе указания на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Особые указания»); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с АСК, см. «Особые указания»).

Беременность. Исследования на животных не выявили ни прямых, ни косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. В связи с тем, что не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Период грудного вскармливания. В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у женщин. Так как многие ЛС выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. Рекомендуемая доза — 75 мг/сут.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг/сут. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг/сут. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.

ОИМ с подъемом сегмента ST. Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно, и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

Фибрилляция предсердий. Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75–100 мг ежедневно (см. «Фармакодинамика»).

Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19). Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем — 150 мг/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика). У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.

Особые группы пациентов

Возраст до 18 лет. Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.

Пациенты старше 75 лет. Коррекция дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Пол. В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой — 1,4 и 1,6% соответственно. В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 и 2,7% соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла (0,7 и 1,1% соответственно).

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше 7,3 против 6,5% соответственно. Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 или 0,4% соответственно).

Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 или 0,5% соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 против 2,7%) и малых кровотечений (5,1 против 2,4%). В основном 10 источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2 и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии). Частота возникновения неугрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6 и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%; >200 мг — 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (<100 мг — 2,0%; 100–200 мг — 2,3%; >200 мг — 4,0%). У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до АКШ, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних 5 дней перед АКШ, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3% (в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением Hb>5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7%) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7 против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5 против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).

Нарушения со стороны крови. В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (<0,45·10⁹/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК. У 2 из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, его следует обследовать на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80·10⁹/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ≤30·10⁹/л.

В исследованиях CURE и CLARIFY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований, представлена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто —  ≥1/10; часто —  ≥1/100 и <1/10; нечасто  —  ≥/1000 и <1/100; редко  —  ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Постмаркетинговый опыт применения препарата

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний), агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.

Со стороны сердца: частота неизвестна — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. «Особые указания»), аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4-серотипом).

Нарушения психики: частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — нарушения вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — колит (в т.ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — макулопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — гломерулонефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна — лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

ЛС, применение которых связано с риском развития кровотечения.

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Варфарин. Хотя прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

Блокаторы IIb/IIIа-рецепторов. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия клопидогрела и блокаторов IIb/IIIa-рецепторов их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).

АСК. Не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Так как возможно фармакодинамическое взаимодействие клопидогрела и АСК, которое приводит к повышению риска кровотечения, при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75–325 мг один раз в сутки) до одного года.

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с ОИМ. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

НПВП. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск развития желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом, следует соблюдать осторожность (см. «Особые указания»).

СИОЗС. Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, при одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19. Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, ци метидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол, эзомепразол) (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика, «Особые указания»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лансопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми лекарственными средствами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

— при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;

— антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 цитохрома Р450;

— ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов  — в клинических исследованиях клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8. Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Опиоидные агонисты. Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12-рецепторов, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не установлен.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови (см. «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, так же как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические препараты.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск развития кровотечения (см. «Взаимодействие»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5–7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов, с низкой активностью CYP2C19 (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика, С осторожностью, «Способ применения и дозы»).

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций на тиенопиридины (см. «Побочные действия»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Клопидогрел-СЗ не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и работу с техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

НАО «Северная звезда». 188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный р-н, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, 4; 4, корп. 1; 4, корп. 2.

Тел./факс: (812) 309-21-77.

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителя: НАО «Северная звезда», Россия.

Юридический адрес предприятия-производителя: 111524, Москва, ул. Электродная, 2, стр. 34, этаж 2-й, помещ. 47.

Адрес производителя и принятия претензий: 188663, Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный р-н, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, 4; 4, корп. 1; 4, корп. 2.

Тел./факс: (812) 309-21-77.

Состав

1 таблетка содержит активное вещество: клопидогрела гидросульфат — 97,88 мг, в пересчете на
клопидогрел — 75,00 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Антиагрегантное средство

Фармакологическое действие

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и последующую, обусловленную АДФ, активацию гликопротеинового комплекса Ilb/IIIa, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами (отличными от АДФ), не влияет на активность фосфодиэстеразы. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок их жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется путем блокирования усиленной активации тромбоцитов, происходящей под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит клопидогрела образуется при участии изофермента CYP2C19, некоторые из которых полиморфны или ингибируются другими лекарственными препаратами соединений, не у всех пациентов подавление тромбоцитов бывает достаточным. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем достигается равновесное состояние (выходит на постоянный уровень). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность). При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно, затем по 75 мг/сутки) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сутки и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнений. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 часов заболевания, затем 75 мг/сутки) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (нагрузочная доза 150-325 мг, затем по 75-162 мг/сутки), фибринолитической терапией и, по показаниям, гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфаркт-связанной коронарной артерии по данным коронарной ангиографии при выписке из стационара), повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов. У пациентов, которым при выписке не проводилась коронарная ангиография, прием клопидогрела по указанной схеме уменьшает частоту смертельных исходов и повторно- го инфаркта миокарда до 8 дня заболевания или до момента выписки из стационара. В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой 162 мг в сутки приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов. Результаты клинического исследования показали, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с применением только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал суммарную частоту инсультов, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы или сосудистой смерти, в большей степени за счет снижения риска развития инсульта.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических нарушений у взрослых пациентов: • после перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до менее, чем 35 дней), ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до менее чем 6 мес) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий; • с острым коронарным синдромом: — без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); — с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) • У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; тяжелая печеночная недостаточность; активное кровотечение (в т.ч., кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние); беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены); редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (в связи с наличием в составе препарата лактозы).

Способ применения и дозы

Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от времени приёма пищи. Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19: Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий Клопидогрел принимают по 75 мг 1 раз в сутки. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) Лечение препаратом Клопидогрел начинают с однократного приема нагрузочной дозы — 300 мг, а затем принимают по 75 мг/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект развивается через 3 мес. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема препарата до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) Препарат Клопидогрел следует принимать однократно в сутки в дозе 75 мг с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение Клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов, и продолжают в течение, по крайней мере, 4-х недель. Эффективность применения комбинированной терапии Клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой при этом показании свыше 4-х недель не изучена. Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) Клопидогрел следует принимать 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с Клопидогрелом надо начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сутки). Пропуск приема очередной дозы — если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы препарата, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время. Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы препарата, то пациент должен принять следующую дозу препарата в обычное время (не следует удваивать дозу). Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19 Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия Клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг- нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента СYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. В настоящее время в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов со сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 75 мг. По 7, 10, 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками навинчиваемыми с контролем первого вскрытия или системой «нажать-повернуть» из полипропилена или полиэтилена, или в банки полимерные из полипропилена для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена. Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.