Метортрит — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Метортрит
Торговое наименование препарата
Метортрит
Международное непатентованное наименование
Метотрексат
Лекарственная форма
раствор для инъекций
Состав
На 1 мл препарата:
активный компонент: метотрексат динатрия 10,97 мг в пересчете на метотрексат 10,00 мг;
вспомогательные компоненты: натрия хлорид — 7,00 мг; 2 М раствор натрия гидроксида — 1,76 мг (22 мкл); 1 М раствор натрия гидроксида — до pH = 8,5 ± 0,1; вода для инъекций — до 1,00 мл.
Описание
Прозрачный желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, антиметаболит
Код АТХ
L01BA
Фармакодинамика:
Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Ингибирует дигидрофолатредуктазу участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту — переносчик углеродных фрагментов необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.
Тормозит синтез репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань костный мозг клетки эпителия слизистых оболочек эмбриональные клетки.
Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов фибробластов синовиоцитов) ингибированием синтеза противовоспалительных цитокинов IL-1 (Интерлейкин 1) ФНО-α (Фактор некроза опухоли альфа)) усилением синтеза противовоспалительных цитокинов IL-4 (Интерлейкин 4) IL-10 (Интерлейкин 10) и подавлением активности металлопротеиназ.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль припухлость скованность) однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).
При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией клеток кожи. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Фармакокинетика:
Всасывание и распределение
При в/м введении Сmax метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для пациентов с лейкемией характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 ч.
Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима при внутримышечном и подкожном введении одинаковой дозы препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.
После в/в введения первичное распределение составляет 0.18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0.4-0.8 л/кг (40%- 80% от массы тела).
Связывание с белками плазмы — около 50% преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами салицилатами тетрациклинами хлорамфениколом фенитоином.
При приеме в терапевтических дозах метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток тканей и опухолей.
Примерно 10% введенного метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит — 7-гидроксиметотрексат.
Выведение
Средние значения Т1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов получающих высокие дозы метотрексата Т1/2 составляет от 8 до 17 ч.
От 80 до 90% полученной дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Примерно 5-20% метотрексата и 1 -5% 7-гидрометотрексата выводится с желчью с последующей реабсорбцией в кишечнике.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.
Нарушение функции почек выраженный асцит или плевральный выпот а также одновременное применение препаратов таких как слабые органические кислоты которые также подвергаются канальцевой секреции могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением происходит кумуляция метотрексата в печени почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.
Показания:
— Ревматоидный артрит у взрослых;
— полиартритная форма ювенильного идиопатического артрита в случае недостаточного терапевтического ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
— тяжелая форма псориаза у взрослых пациентов особенно в виде бляшек в случае неэффективности стандартной терапии включая фототерапию PUVA-терапию и применение ретиноидов;
— тяжелая форма псориатического артрита у взрослых пациентов.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к метотрексату и/или к любому другому компоненту препарата;
— выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин);
— выраженная печеночная недостаточность;
— злоупотребление алкоголем;
— нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности гипоплазия костного мозга лейкопения тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
— иммунодефицит;
— тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
— сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
— язвы ротовой полости язвы ЖКТ в активной фазе;
— одновременное применение метотрексата в дозе ≥ 15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой;
— беременность;
— период грудного вскармливания.
С осторожностью:
С осторожностью применяют препарат при наличии у пациента нарушения функции печени и почек сахарного диабета ожирения и предшествующей экспозиции гепатотоксическими препаратами дегидратации угнетения костномозгового кроветворения плеврального или перитонеального выпота паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной грибковой или бактериальной этиологии (в настоящее время или недавно перенесенных включая недавний контакт с заболевшим) в т.ч. таких как простой герпес опоясывающий герпес (виремическая форма) ветряная оспа корь амебиаз стронгилоидоз (установленный или подозреваемый) в связи с риском развития тяжелого генерализованного заболевания; подагры (в т.ч. в анамнезе) или урагного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе) инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта рвоты диареи язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки язвенного колита обструктивных заболеваний ЖКТ предшествующей химио- или лучевой терапии астении ацидурии (pH мочи менее 7) а также у детей и пожилых пациентов.
Беременность и лактация:
Беременность
Метотрексат противопоказан во время беременности.
Прием метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз).
Если во время лечения метотрексатом наступила беременность необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.
Фертильность
Пациенты репродуктивного возраста (женщины и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метортрит.
Кормление грудью
Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.
Способ применения и дозы:
Препарат Меторгриг назначают подкожно внутримышечно или внутривенно. Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метортрит. Для введения препарата внутримышечно или внутривенно необходимо использовать иглы подходящие для этих путей введения.
Дозы
Метортрит может назначаться только врачами которые знакомы с
различными свойствами препарата и его способом действия. Метортрит вводится в виде инъекций один раз в неделю. Нужно ясно объяснить пациенту что для лечения ревматических заболеваний препарат Метортрит должен применяться только один раз в неделю.
Неправильное применение метотрексата может привести к развитию нежелательных явлений в том числе с летальным исходом.
Взрослые пациенты с ревматоидным артритом:
Рекомендуется парентеральное введение пробной дозы метотрексата за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.
Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю вводимая либо подкожно либо внутримышечно или внутривенно. В зависимости от индивидуального проявления заболевания и от переносимости терапии пациентом начальная доза может быть постепенно увеличена на 25 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Дозы превышающие 20 мг в неделю могут быть связаны со значительным увеличением токсичности в особенности с супрессией костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата дозу следует постепенно снижать до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Дети и подростки с полиартритной формой ювенильного идиопатического артрита (ЮМА):
Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела (ППТ)/неделю. При недостаточной эффективности лечения недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела/неделю.
В случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения.
В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков парентеральное применение ограничивается подкожным и внутримышечным введением.
Пациенты с ЮИА должны всегда обращаться в специализированные отделения имеющие опыт лечения детей/подростков.
Применение у детей в возрасте < 3 лет не рекомендуется в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов.
Взрослые пациенты с тяжелыми формами псориаза или псориатического артрита:
Рекомендуется парентеральное введение пробной дозы в 5 — 10 мг за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.
Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю введенная либо подкожно либо внутримышечно или внутривенно. Доза должна быть постепенно увеличена по мере необходимости но не следует превышать максимальную недельную дозу в 30 мг метотрексата. Ответ на лечение обычно наступает спустя 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата дозу следует постепенно снижать до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью:
Метортрит должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.
Дозы должны быть скорректированы следующим образом:
|
Клиренс |
Доза препарата |
|
креатинина |
(% от обычной |
|
(мл/мин) |
дозы) |
|
>50 |
100% |
|
20-50 |
50% |
|
<20 |
Применение |
|
Метортрита |
|
|
противопоказано |
Пациенты с печеночной недостаточностью:
В случае крайней необходимости метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в активной форме или в анамнезе в особенности связанными со злоупотреблением алкоголем. Метотрексат противопоказан если концентрация билирубина превышает 5 мг/дл (855 мкмоль/л).
Пожилые пациенты
Нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов.
Пациенты у которых есть дополнительный объем распределения (плевральный выпот асцит)
Поскольку период полувыведения Метортрита может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением пациентам у которых есть дополнительный объем распределения может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях прекращение применения метотрексата.
Способ применения и продолжительность:
Метортрит раствор для инъекций можно вводить подкожно внутримышечно или внутривенно.
У взрослых внутривенное применение должно осуществляться болюсно.
Лечение ревматоидного полиартрита ювенильного идиопатического артрита тяжелого псориаза и псориатического артрита препаратом Метортрит обычно осуществляется в течение длительного периода времени.
Общая продолжительность лечения определяется врачом.
Преднаполненный шприц с препаратом Метортрит предназначен только для однократного применения.
Неиспользованный препарат должен быть утилизирован.
Необходимо визуально проверить раствор для инъекций перед
использованием. Следует использовать только прозрачный раствор практически без частиц.
По решению врача препарат может применяться больными самостоятельно. В этом случае больной перед применением препарата должен быть обучен медицинским персоналом технике выполнения подкожных инъекций. Первое самостоятельное применение препарата больным обязательно должно проводиться в присутствии врача.
Методика введения препарата.
При инъекции препарата Метортрит необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике прежде всего необходимо тщательно вымыть руки.
1. Убедитесь что в упаковке находится нужная Вам дозировка. Проверьте срок годности препарата указанный на упаковке. Откройте картонную коробку достаньте из нее блистер с предварительно наполненным шприцом и упаковку с иглой.
2. Откройте блистер содержащий шприц с препаратом удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя покрытие другой. Снимите резиновый колпачок со шприца не трогая открывшуюся внутреннюю часть. Положите шприц с препаратом на блистер. На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка повышающая удобство удерживания шприца пальцами и облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эту насадку со шприца.
3. Откройте упаковку с иглой. Не снимая пластиковый защитный колпачок присоедините иглу к шприцу и закрепите поворотным движением.
4. Выберите для инъекции такое место где Вы можете захватить складку кожи в 2-3 см:
— на животе на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра
— или на бедре на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена
— если Вам кто-нибудь поможет то инъекцию возможно сделать в предплечье.
Не следует вводить препарат в место где имеется болезненность уплотнение покраснение нарушение кожного покрова или гематома.
Рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов во избежание образования гематомы. Рекомендуется чередовать стороны инъекций (справа и слева) а также выбирать различные места на животе или на бедрах каждую неделю.
5. Обработайте место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном смоченным дезинфицирующим средством.
6. Осторожно снимите защитный колпачок с иглы. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы. Сформируйте складку кожи большим и указательным пальцем. Полностью введите иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа но не стоя.
7. Введите весь объем препарата из шприца медленно и равномерно сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат будет введен извлеките иглу под тем же углом что и при введении.
8. Приложите к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не трите при этом место инъекции так как это может вызвать раздражение. Если это необходимо наложите лейкопластырь. Если в месте инъекции кожа становится желтой не волнуйтесь в течение 1-2 дней препарат абсорбируется и цвет кожи станет нормальным. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.
9. Поместите использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов сделанный из пластика или стекла с крышкой.
Утилизируйте использованные материалы следя за тем чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц.
Следует избегать любого контакта метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды.
Примечание
При переходе от перорального применения метотрексата к парентеральному введению может понадобиться снижение дозы так как биодоступность перорального препарата вариабельна.
В соответствии с действующими руководствами по лечению следует учитывать назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.
Побочные эффекты:
В соответствии с классификацией ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10) часто (от ≥1/100 до <1/10) нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) очень редко (<1/10 000); частота неизвестна -по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Нарушения со стороны сердечнососудистой системы.
Нечасто: васкулит (в качестве острых токсических симптомов).
Редко: перикардит перикардиальный выпот тампонада сердца снижение артериального давления тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз тромбофлебит тромбоз глубоких вен тромбоз ретинальных вен тромбоэмболия легочной артерии).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто: лейкопения тромбоцитопения анемия.
Нечасто: панцитопения агранулоцитоз гематопоэтические расстройства.
Редко: мегалобластная анемия.
Очень редко: тяжелое угнетение функции костного мозга апластическая анемия увеличение лимфатических узлов лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые) эозинофилия нейтропения.
Первыми признаками этих осложнений которые являются опасными для жизни являются лихорадка боль в горле язвы в полости рта гриппоподобные симптомы носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата должно быть немедленно прекращено если количество клеток крови значительно снижается.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: аллергические реакции анафилактический шок иммуносупрессия.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Очень редко: сепсис оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом) инфекции вызванные Cytomegalovirus.
Частота неизвестна: сообщалось о случаях нокардиоза гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций диссеминированной форме простого герпеса.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль повышенная утомляемость сонливость.
Нечасто: депрессия спутанность сознания головокружение судороги.
Редко: изменение настроения.
Очень редко: боль мышечная слабость или парестезия в конечностях нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус) острый асептический менингит с менингизмом (паралич рвота) бессонница.
Частота неизвестна: звон в ушах.
Нарушения со стороны органа зрения:
Редко: тяжелые нарушения зрения.
Очень редко: конъюнктивит ретинопатия.
Доброкачественные злокачественные и неуточненные новообразования:
Нечасто: отдельные случаи возникновения лимфом которые
регрессируют при прекращении лечения метотрексатом. В недавнем клиническом исследовании не было установлено что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения:
Часто: легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита / альвеолита в том числе фатального (независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом). Типичные симптомы: недомогание сухой непродуктивный кашель одышка. прогрессирующая до одышки в покое боль в груди лихорадка.
Если подозреваются такие осложнения применение метотрексата прекращается немедленно и исключаются инфекции (в том числе пневмония).
Нечасто: фиброз легких.
Редко: фарингит апноэ бронхиальная астма одышка и аномальные результаты инструментальных исследований функции легких.
Очень редко: пневмония вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких затрудненное дыхание хроническое обструктивное заболевание легких плевральный выпот.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто: снижение аппетита тошнота и рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата) боль в животе воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла стоматит диспепсия.
Часто: диарея (особенно в первые 24 -48 часов после применения метотрексата).
Нечасто: язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта.
Редко: энтерит мелена гингивит синдром мальабсорбции.
Очень редко: рвота с кровью токсический мегаколон.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень часто: повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ ACT) повышение активности щелочной фосфатазы повышение концентрации билирубина.
Нечасто: стеатоз печени фиброз печени цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений «печеночных» трансаминаз).
Редко: острый гепатит и гепатотоксичность.
Очень редко: реактивация хронического гепатита острая дистрофия печени печеночная недостаточность. Наиболее часто отмечается гепатит вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: экзантема эритема кожный зуд.
Нечасто: крапивница фотосенсибилизация повышенная пигментация кожи выпадение волос аномальное заживление ран увеличение ревматических узлов опоясывающий лишай болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата) тяжелые токсические реакции васкулит аллергический васкулит герпетиформные высыпания на коже синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Редко: изменения пигментации ногтей онихолизис петехии экхимозы мультиформная эритема эритематозная кожная сыпь.
Очень редко: острая паронихия фурункулез телеангиэктазии гидраденит.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Нечасто: артралгия миалгия остеопороз.
Редко: стрессовые переломы остеонекроз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто: воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с
гематурией) дизурия (расстройство мочеиспускания).
Редко: почечная недостаточность олигурия анурия азотемия.
Очень редко: протеинурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Нечасто: вагинит (воспаление влагалища)
Редко: олигоспермия нарушения менструального цикла.
Очень редко: снижение либидо импотенция вагинальные выделения бесплодие гинекомастия.
Частота неизвестна: нарушение оогенеза и сперматогенеза тератогенное действие.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Частота неизвестна: сахарный диабет метаболические нарушения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Нечасто: при внутримышечном введении метотрексата — жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов разрушение жировых отложений) в месте инъекции.
Очень редко: лихорадка. Обычно при подкожном введении метотрексат хорошо переносится до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции уменьшившиеся во время лечения.
Лабораторные и инструментальные данные:
Нечасто: Снижение концентрации сывороточного альбумина гипогаммаглобулинемия. Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах крайне важно чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.
Передозировка:
Симптомы: наиболее часто наблюдаются симптомы связанные с угнетением системы кроветворения.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (в/в или в/м) в дозе равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л.
При значительной передозировке может потребоваться регидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов.
Взаимодействие:
Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичиых препаратов.
При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичиых эффектов.
Антибиотики для перорального применения (тетрациклины хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывание метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.
Пенициллины ципрофлоксации. цефалотин гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.
Пробенецид слабые органические кислоты (например «петлевые»диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.
Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВП или салицилатами (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами следует соблюдать осторожность при сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с метотрексатом).
При сопутствующей терапии препаратами которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например сульфаниламидами. триметопримом/сульфаметоксазолом хлорамфеииколом пириметамииом) следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений.
При сопутствующей терапии препаратами вызывающими дефицит фолатов (например триметопримом/сулъфаметоксазолом) токсическое действие метотрексата может усиливаться.
Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамии) усиливает токсичность метотрексата.
При комбинированном применении противоревматических препаратов (например соли золота пеницилламины гидроксихлорохины азатиоприны циклоспоримы) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.
При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.
В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков содержащих кофеин и теофиллин (кофе сладкие напитки содержащие кофеин черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.
Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).
В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Одновременное применение витаминных препаратов или препаратов железа для перорального применения содержащих фолиевую кислоту может ослабить ответ на терапию и уменьшать токсическое влияние метотрексата на костный мозг.
При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом дроперидолом идарубицином метоклопрамида гидрохлоридом гепарином преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.
Применение препаратов с дополнительным гематотоксическим эффектом (например метамизол) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических эффектов метотрексата.
Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата с салицилатами феиилбутазоном фенитоином барбитуратами транквилизаторами оральными контрацептивами тетрацикл ином и производными амидопирина сульфонамидами и п-аминобензоинои кислотой токсичность метотрексата может быть увеличена.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.
Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.
Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрсссии и стоматита. Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.
Фармацевтическая несовместимость
Не следует смешивать Метортрит с другими лекарственными средствами и растворителями.
Особые указания:
При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом либо отказаться от применения метотрексата.
Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы наиболее ранними из которых являются стоматит и диарея требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии. В процессе лечения метотрексатом
пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности.
Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов оценивать активность «печеночных» ферментов концентрацию билирубина альбумина сыворотки а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.
В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяца в дальнейшем а при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:
1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например лефлуномидом) необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.
Во время длительного лечения метотрексатом при необходимости целесообразно проведение биопсии костного мозга.
3. Функциональные «печеночные» пробы.
Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель после чего лечение может быть возобновлено по решению врача.
У 13 — 20% пациентов было замечено кратковременное увеличение в 2 — 3 раза активности «печеночных» ферментов. Стойкое увеличение активности «печеночных» ферментов и/или снижение концентрации сывороточного альбумина могут быть показателями тяжелой гепатотоксичности. Энзимная диагностика не во всех случаях обеспечивает адекватное прогнозирование развития гепатотоксичности обнаруживаемой морфологически даже в случае нормальных значений активности «печеночных» ферментов гистопатологически может быть выявлен фиброз печени или намного реже цирроз печени.
При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата.
При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом исходя из современных научных рекомендаций. В том случае если с помощью биохимических показателей функции печени или определения концентрации пропептида коллагена III типа не обнаруживаются признаки гепатотоксичности могут понадобиться дополнительные исследования. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например ранее злоупотреблявших алкоголем со стойкой повышенной активностью «печеночных» ферментов заболеваниями печени в анамнезе наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе больных сахарным диабетом тучных пациентов а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами и получавших длительное лечение метотрексатом в суммарных дозах в 15 г или более). В случае стойкого повышения активности «печеночных» ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты.
Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности лефлуномидом). Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом так как описаны случаи развития цирроза печени при предшествующем периодическом повышении активности «печеночных» ферментов.
4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи.
При увеличении концентрации сывороточного креатинина дозу метотрекстата следует уменьшить. При концентрации креатинина. превышающей 2 мг/дл применение метотрексата противопоказано.
Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов у которых возможны нарушения функции почек (например пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами снижающими экскрецию метотрексата оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. При наличии факторов риска таких как почечная недостаточность. одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендуется. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.
5. Исследование функции дыхательной
системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и при необходимости назначать исследование функции легких.
Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать у типичного пациента с легочным заболеванием вызванным применением метотрексата наблюдается повышение температуры тела кашель с одышкой гипоксемия а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.
Во время лечения метотрексатом возможно развитие оппортунистических инфекций включая пневмонию вызванную Pneumocystis carinii которая может быть фатальной. Если у пациента проявляются симптомы поражения легких следует исключить пневмонию вызванную Pneumocystis carinii.
Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с легочной недостаточностью.
6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай туберкулез гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через одну или две недели после операции.
При повышении температуры тела (более 38°С) элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается назначают терапию цитотоксическими препаратами.
До начала лечения Метортритом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции.
Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка
метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или внутривенного введения натрия бикарбоната (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут).
Метотрексат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
При манипуляциях с раствором метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.
Следует принимать меры для предотвращения попадания раствора
метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Во время лечения Метортритом следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).
Форма выпуска/дозировка:
Раствор для инъекций 10 мг/мл.
Упаковка:
По 20 мл или 15 мл препарата в шприц объемом 225 мл или по 10 мл или 0,75 мл препарата в шприц объемом 10 мл из бесцветного стекла I типа оснащенный поршнем штоком поршня и фланцем для управления (преднаполненный шприц). На каждый преднаполненный шприц наклеивают градуированную этикетку.
По 1 преднаполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ запечатанную немаркированной прозрачной фольгой из ПЭТ/ПЭ. По 1 игле для подкожного введения в блистере. По 1 контурной ячейковой упаковке с преднаполненным шприцем и по 1 блистеру с иглой для подкожного введения вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте!
Не замораживать!
Срок годности:
2 года.
Препарат следует использовать сразу после открытия.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
К.О.Ромфарм Компани С.Р.Л., 1A Eroilor str., Otopeni, 075100, Ilfov, Romania, Румыния
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
К.О.Ромфарм Компани С.Р.Л.
Купить Метортрит в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Метортрит (Methortrit)
💊 Состав препарата Метортрит
✅ Применение препарата Метортрит
Описание активных компонентов препарата
Метортрит
(Methortrit)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2022.11.16
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L01BA01
(Метотрексат)
Лекарственная форма
| Метортрит |
Р-р д/инъекц. 10 мг/1 мл: фл. 0.75 мл, 1 мл, 1.5 мл или 2 мл 1 шт. в компл. с иглой д/п/к введения рег. №: ЛП-002919 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Метортрит
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 7 мг, натрия гидроксида раствор 2М — 1.76 мг (22 мкл), натрия гидроксида раствор 1М — до pH 8.5±0.1, вода д/и — до 1 мл.
0.75 мл — шприцы бесцветного стекла (1) — упаковки ячейковые контурные (1) в комплекте с иглой для п/к введения — пачки картонные.
1 мл — шприцы бесцветного стекла (1) — упаковки ячейковые контурные (1) в комплекте с иглой для п/к введения — пачки картонные.
1.5 мл — шприцы бесцветного стекла (1) — упаковки ячейковые контурные (1) в комплекте с иглой для п/к введения — пачки картонные.
2 мл — шприцы бесцветного стекла (1) — упаковки ячейковые контурные (1) в комплекте с иглой для п/к введения — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты.
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.
Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).
При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Фармакокинетика
При в/м введении Cmax метотрексата в плазме крови достигается через 30-60 мин. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова. После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный Vd — 0.18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0.4-0.8 л/кг (40-80% массы тела). 50-60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином. Метотрексат не проникает через ГЭБ при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении. Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов метотрексата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей. Средние значения T1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, T1/2 составляет 8-17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно пролонгированы. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Метотрексат кумулирует в печени, почках и органах в течение нескольких недель или месяцев. При повторных введениях накапливается в тканях в виде полиглутаматов.
Показания активных веществ препарата
Метортрит
Трофобластические опухоли; острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты); нейролейкемия; неходжкинские лимфомы (включая лимфосаркому); рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома; остеогенная саркома и саркома мягких тканей; грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, п/к, интралюмбально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, возраста пациента, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, применяемой лекарственной формы.
Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по применению соответствующих лекарственных форм и способов введения метотрексата, в зависимости от показаний.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко — диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко — головная боль, афазия, сонливость, судороги.
Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.
Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко — крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — васкулит; редко — перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение АД, тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, тромбоэмболия легочной артерии).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто — панцитопения, агранулоцитоз, гемопоэтические расстройства; редко — мегалобластная анемия; очень редко — тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения. Первыми признаками этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата необходимо немедленно прекратить, если количество клеток крови значительно снижается.
Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия.
Инфекционные заболевания: очень редко — сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus; частота неизвестна — сообщалось о случаях нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной форме простого герпеса.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто — депрессия, спутанность сознания, головокружение, судороги; редко — изменение настроения; очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота), бессонница; частота неизвестна — звон в ушах.
Со стороны органа зрения: редко — тяжелые нарушения зрения; очень редко — конъюнктивит, ретинопатия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — отдельные случаи возникновения лимфом, которые регрессируют при прекращении лечения метотрексатом.
Со стороны дыхательной системы: часто — легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита/альвеолита, в т.ч. фатального — независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом (типичные симптомы: недомогание, сухой непродуктивный кашель, одышка. прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, лихорадка. При подозрении на вышеуказанные побочные реакции применение метотрексата прекращают немедленно, необходимо исключить инфекции, в т.ч. пневмонию); нечасто — фиброз легких; редко — фарингит, апноэ, бронхиальная астма, одышка, аномальные результаты инструментальных исследований функции легких; очень редко — пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 ч после введения метотрексата), боль в животе, воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла, стоматит, диспепсия; часто — диарея (особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата); нечасто — язвы, кровотечения желудочно-кишечного тракта; редко — энтерит, мелена, гингивит, синдром мальабсорбции; очень редко — рвота с кровью, токсический мегаколон.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT), повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина; нечасто — стеатоз печени, фиброз печени, цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений печеночных трансаминаз); редко — острый гепатит и гепатотоксичность; очень редко — реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность (наиболее часто отмечается гепатит, вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто — крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата), тяжелые токсические реакции, васкулит, аллергический васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); редко — изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозная кожная сыпь; очень редко — острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз; редко — стрессовые переломы, остеонекроз.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия; очень редко — протеинурия.
Со стороны половой системы: нечасто — вагинит; редко — олигоспермия, нарушения менструального цикла; очень редко — снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия; частота неизвестна — нарушение оогенеза и сперматогенеза, тератогенное действие.
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — сахарный диабет, метаболические нарушения.
Местные реакции: при в/м введении нечасто — жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений) в месте инъекции.
Очень редко: лихорадка. Обычно, при подкожном введении метотрексат хорошо переносится, до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции, уменьшившиеся во время лечения.
Прочие: нечасто — снижение концентрации альбумина в сыворотке, гипогаммаглобулинемия; редко — лихорадка.
Частота и тяжесть побочных реакций метотрексата зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к метотрексату; выраженная почечная недостаточность; выраженная печеночная недостаточность; злоупотребление алкоголем; нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия); иммунодефицит; тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция; сопутствующая вакцинация живыми вакцинами; язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе; одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой; беременность; период грудного вскармливания.
С осторожностью: при наличии у пациентов нарушений функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения, предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоза (установленного или подозреваемого), подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний ЖКТ, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.
В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени. С осторожностью применяют при наличии нарушений функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек. С осторожностью применяют при наличии нарушений функции почек.
Применение у детей
Применение у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения метотрексата у данной возрастной группы.
С осторожностью следует применять у детей — строго по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту/площади поверхности тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм метотрексата.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять у пожилых пациентов (старше 65 лет). У этой категории пациентов может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.
Особые указания
Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).
Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.
Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.
При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.
При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).
При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).
Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.
С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.
Метотрексат является цитотоксическим средством, в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Метотрексат должен назначать врач, имеющий опыт его применения и знакомый с со свойствами и особенностями действия метотрексата. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения его концентрации в плазме.
Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии метотрексатом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.
В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов.
Из-за возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими методами. За пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное наблюдение с тем, чтобы выявлять и оценивать признаки возможных токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.
Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.
Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, дозу метотрексата следует уменьшить, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять метотрексат не следует. Перед комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл, количество тромбоцитов от 50 000 до 100 000/мкл).
Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.
У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.
В процессе лечения метотрексатом проводят следующие исследования (ежемесячно в первые 6 мес, в дальнейшем не реже, чем каждые 3 мес; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований):
- Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.
- Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.
- Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии метотрексатом возможно 2-3-кратное транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности печеночных трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).
В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
- у пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г;
- на фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 мес после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г рекомендуется повторная биопсия печени.
Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.
Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Метотрексат следует отменить в случае выявления умеренных или выраженных изменений (степень IIIb и IV по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат следует отменить, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 мес. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен достаточно часто выявляются при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.
- Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВС) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВС на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода. Во время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и ее значение pH. Для снижения почечной токсичности и в целях профилактики почечной недостаточности при лечении метотрексатом в высоких дозах абсолютно необходимо достаточное в/в обеспечение жидкостью и подщелачивание мочи (pH > 7). Лечение метотрексатом может ухудшать функцию почек с повышением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.
- Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности его применения, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в т.ч. 7.5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii.
В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) непосредственно во время лечения и в интервале от 3 до 12 мес после завершения применения метотрексата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Также, вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему, возможно искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).
Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.
Такие симптомы как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.
При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значительного количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию метотрексатом следует проводить с осторожностью, перед началом терапии жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения метотрексата.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности печеночных трансаминаз.
Как и другие цитостатические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.
Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.
Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.
Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний. Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).
При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.
Рекомендуется прервать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургического вмешательства и возобновить через 1 или 2 недели после операции.
Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.
При повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях метотрексат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.
До начала лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 мес после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 мес после отмены метотрексата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.
На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения. Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ облучения во время лечения препаратом.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или в/в введения натрия бикарбоната или ацетазоламида.
На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения метотрексата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.
Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение его концентрации в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции метотрексата в организме в течение первых 48 ч, так как возможно развитие необратимых последствий его токсичности.
Особую осторожность следует проявлять при применении метотрексата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии.
У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиоспатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.
При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться в т.ч. изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.
При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.
Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48, 72 ч и при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации метотрексата.
Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. При случайном попадании метотрексата на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Из-за вероятности развития побочных эффектов метотрексата, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.
Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).
При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.
При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.
При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.
При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.
Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.
При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.
Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.
У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.
При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4-кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.
При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.
Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.
После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.
При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.
Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.
Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.
При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.
Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.
Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.
В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).
Метотрексат снижает клиренс теофиллина.
Не следует смешивать метотрексат с другими лекарственными средствами и растворителями.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Метортрит Ромфарм
МНН: Метотрексат
Производитель: К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Methotrexate
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024019
Информация о регистрации в РК:
08.02.2019 — 08.02.2024
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Метортрит
Ромфарм
Международное непатентованное название
Метотрексат
Лекарственная форма
Раствор
для инъекций в предварительно наполненных шприцах 7.5 мг/0.75 мл, 10
мг/1.0 мл, 15 мг/1.5 мл, 20 мг/2.0 мл
Состав
1
мл раствора для инъекций содержит
активное
вещество – метотрексат 10 мг,
вспомогательные
вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид,
вода для инъекций.
Описание
Прозрачный
раствор желтого цвета без видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты.
Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат.
Код
АТХ L01BA01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
После
перорального применения метотрексат абсорбируется из
желудочно-кишечного тракта. При применении в низких дозах (от 7.5 до
80 мг/м2 площади
поверхности тела) метотрексат имеет среднюю биодоступность около 70
%, хотя возможны значительные меж- и внутрипопуляционные колебания
(от 25 до 100%). Максимальная концентрация в плазме достигается в
течение 1-2 ч. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение
продемонстрировали одинаковую почти 100% биодоступность.
Распределение
Приблизительно
50% метотрексата связывается с белками сыворотки.
При
распределении в тканях организма могут быть обнаружены высокие
концентрации, в частности, в печени, почках и, особенно, в селезенке
в виде полиглутаматов, которые могут сохраняться в течение нескольких
недель или месяцев. При введении в малых дозах метотрексат проникает
в спинномозговую жидкость в минимальных количествах; в высоких дозах
(300 мг/кг массы тела) в спинномозговой жидкости определены
концентрации от 4 до 7 мкг/мл. Период полувыведения в среднем
составляет 6-7 ч и демонстрирует значительную вариабельность (3-17
ч). Период полувыведения может превышать до 4 раз стандартную
длительность у пациентов с дополнительным объемом
распределения (плевральный выпот, асцит).
Метаболизм
Около 10 % вводимого
метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является
7-гидроксиметотрексат.
Выведение
Выводится в
неизмененном виде преимущественно почками, посредством клубочковой
фильтрации и активной секреции в проксимальном канале. Приблизительно
5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с
желчью. Наблюдается выраженный энтерогепатический приток крови.
Выведение
метотрексата значительно замедляется у пациентов с нарушением функции
почек.
Данные
о замедленном выведении метотрексата у пациентов с нарушением функции
печени отсутствуют.
Фармакодинамика
Метотрексат
является антагонистом фолиевой кислоты, относится к классу
цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Метотрексат
действует посредством конкурентного ингибирования фермента
дигидрофолатредуктазы, препятствуя синтезу ДНК. До сих пор не
установлено, обусловлена ли эффективность метотрексата в лечении
псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита,
противовоспалительным или иммуносупрессорным действием метотрексата,
и в какой степени вызванное метотрексатом повышение концентрации
внеклеточного аденозина на воспаленных участках способствует данным
эффектам.
Показания к применению
—
активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов;
—
полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в
активной форме при недостаточной эффективности нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП);
—
тяжелые формы псориаза, резистентные к стандартной терапии (в том
числе к фототерапии, фотохимиотерапии, ретиноидам), тяжелые формы
псориатического артрита у взрослых пациентов.
Способ применения и дозы
|
Важное Метотрексат Неправильное Медицинские Препарат Медицинскому |
Метортрит
Ромфарм должен назначать врач, обладающий достаточными знаниями,
опытом проведения терапии и применения метотрексата. Препарат вводят
один раз в неделю, и следует информировать пациента о еженедельном
однократном режиме применения.
Рекомендуется
назначить определенный день недели как «день для инъекции».
Регулярное
введение препарата должно выполняться медицинским персоналом. Если
клинически целесообразно, в некоторых случаях допускается
самостоятельное введение дозы препарата пациентом. Для этого лечащий
врач должен провести тщательную подготовку пациента.
Раствор
для инъекций Метортрит Ромфарм может быть назначен для
внутримышечного, внутривенного или подкожного введения. Для взрослых
пациентов препарат также назначается в виде внутривенной болюсной
инъекции.
Общая
продолжительность лечения определяется врачом.
Перед
применением проводят визуальный осмотр препарата. Раствор должен быть
прозрачным и желтым, без видимых частиц.
Следует
избегать любых контактов метотрексата с кожей и слизистой оболочкой!
В случае контакта, пораженные
участки немедленно
промываются большим количеством воды.
При
переходе от перорального применения препарата к парентеральному
введению может потребоваться снижение дозы из-за переменной
биодоступности метотрексата после пероральной терапии.
Дополнение
лечения фолиевой кислотой или фолиниевой кислотой могут
рассматриваться в соответствии с действующими руководящими принципами
терапии.
Взрослые
пациенты с ревматоидным артритом
Рекомендуемая
начальная доза составляет 7.5 мг метотрексата один раз в неделю
подкожно. Для выявления специфических побочных реакций рекомендуется
парентеральное введение пробной дозы за одну неделю до терапии. В
зависимости от индивидуальной активности заболевания и переносимости
пациента первоначальная доза может постепенно повышаться до 25 мг в
неделю. Не следует превышать недельную дозу 25 мг. Дозы, превышающие
20 мг в неделю, могут вызывать значительное увеличение токсичности,
особенно подавление функций костного мозга. Ответ на лечение можно
ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения желаемого
терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до
минимально возможной эффективной поддерживающей дозы.
Симптомы
заболевания могут возобновиться после прекращения
лечения.
Лечение
ревматоидного артрита метотрексатом занимает длительный период.
Полиартрит
с тяжелым ювенильным хроническим артритом у детей и подростков до 16
лет с ювенильным идиопатическим полиартритом
Рекомендуемая
доза составляет 10-15 мг/м² площади поверхности тела один раз в
неделю. В случаях рефрактерной терапии недельная доза может быть
увеличена до 20 мг/м² площади поверхности тела / один
раз в неделю.
При
этом, в случае увеличения дозы, частота обследований должна быть
увеличена соответственно. Из-за ограниченной доступности данных о
внутривенном применении у детей и подростков препарат вводят подкожно
и внутримышечно.
Пациенты
должны наблюдаться в отделение ревматологии, специализирующееся на
лечении детей и подростков.
Безопасность
и эффективность Метортрит Ромфарм у детей младше 3 лет не
установлены, поэтому применение у данной группы пациентов не
рекомендуется.
Пациенты
с вульгарным псориазом и псориатическим артритом
Рекомендуемая
начальная доза составляет 7.5 мг метотрексата один раз в неделю,
вводится подкожно, внутримышечно, либо внутривенно. За одну неделю до
начала терапии рекомендуется парентеральное введение тест-дозы 5-10
мг, для выявления специфических побочных реакций. Доза должна
увеличиваться постепенно по мере необходимости, но не должна, как
правило, превышать недельную дозу 25 мг метотрексата. Дозы,
превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным
увеличением токсичности, особенно с подавлением функций костного
мозга. Реакция на лечение обычно может ожидаться примерно через 2-6
недель. Дальнейшее продолжение или прекращение терапии зависит от
клинической картины и изменений лабораторных показателей.
После
достижения желаемого терапевтического результата дозу следует
постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей
дозы. В некоторых исключительных случаях может быть клинически
оправдана более высокая доза, чем 25 мг, но не более чем максимальная
недельная доза 30 мг метотрексата, поскольку токсичность будет
заметно увеличиваться.
Продолжительность
лечения вульгарного псориаза
и псориатического артрита метотрексатом длительная
и устанавливается лечащим врачом.
Пациенты
с почечной недостаточностью
Метортрит
Ромфарм следует применять с осторожностью у пациентов с почечной
недостаточностью, используя следующую схему:
Клиренс
креатинина (мл/мин)
—
более 50 мл/мин – 100% дозы препарата Метортрит Ромфарм
—
20-50 мл/мин – 50% дозы препарата Метортрит Ромфарм
—
менее 20 мл/мин – не применять препарат Метортрит Ромфарм
Пациенты
с печеночной недостаточностью
Метотрексат
следует вводить с большой осторожностью, при наличии значительного
текущего или предыдущего заболевания печени, особенно если
заболевание обусловлено алкоголем.
При
значении билирубина 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л), метотрексат
противопоказан.
Пожилые
пациенты
У
пожилых пациентов следует рассматривать уменьшение дозы в связи с
пониженной функцией печени и почек, также снижения запасов фолатов,
которые возникают с увеличением возраста.
Пациенты
с дополнительным объемом распределения (плевральный выпот, асцит)
Поскольку
период полувыведения Метортрит Ромфарм может превышать до 4 раз
стандартную длительность у
пациентов с дополнительным объемом распределения (плевральный выпот,
асцит) может потребоваться снижение дозы или, в
некоторых случаях, прекращение применение метотрексата.
Побочные действия
Частота
и тяжесть побочных действий зависит от дозы и частоты лечения
препаратом Метортрит Ромфарм.
Поскольку серьезные побочные реакции могут
возникать даже при малых дозах, необходимо
регулярное наблюдение пациента врачом.
При
раннем обнаружении большинство побочных действий являются обратимыми.
В случае возникновения побочных действий, необходимо уменьшить
дозировку или прекратить лечение и принять соответствующие меры.
Терапию метотрексатом следует
возобновить после тщательной оценки необходимости лечения, и с
повышенной осторожностью, из-за возможного повторения токсичных
побочных действий. Наиболее значимыми нежелательными побочными
действиями считают подавление системы кроветворения, нарушения со
стороны желудочно-кишечного тракта.
Частоту
возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥
1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <
1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<
1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся
данных).
Инфекции
и инвазии
Очень
редко: Сепсис, оппортунистические инфекции
(могут быть фатальными в некоторых случаях), инфекции, вызванные
цитомегаловирусом. Также, сообщалось о нокардиозе, гистоплазме и
криптококковом микозе и простом герпесе
Со
стороны сердца
Редко:
Перикардит, перикардиальный выпот,
перикардиальная тампонада
Со
стороны крови и лимфатической системы
Часто:
Лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия
Нечасто:
Панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические
расстройства
Редко:
Мегалобластная анемия
Очень
редко: Серьезное подавление деятельности
костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия,
лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия и
нейтропения
Со
стороны иммунной системы
Нечасто:
Аллергические реакции, анафилактический шок
Очень
редко: Иммунодепрессия, синдром дефицита
антител, аллергический васкулит
Со
стороны обмена веществ
Нечасто:
Развитие сахарного диабета
Нарушения
психики
Нечасто:
Депрессия
Редко:
Колебания настроения
Очень
редко: Бессонница
Со
стороны нервной системы
Часто:
Головная боль, усталость, сонливость
Нечасто:
Головокружение, спутанность сознания, судороги
Очень
редко: Боль, мышечная астения или парестезия
конечностей, вкусовые изменения (металлический вкус), острый
асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота)
Со
стороны органов зрения
Редко:
Тяжелые зрительные нарушения
Очень
редко: Конъюнктивит, ретинопатия
Доброкачественные,
злокачественные и неуточнённые новообразования, (включая кисты и
полипы)
Нечасто:
Лимфома
Со
стороны сосудов
Нечасто:
Васкулит (как тяжелый токсический симптом)
Редко:
Гипотония, тромбоэмболические осложнения (в
том числе артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз
глубоких вен, тромбоз сетчатки, легочная эмболия)
Со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто:
Легочные осложнения вследствие
интерстициального альвеолита / пневмонита и связанные с ними
смертельный исход (независимо от дозы и продолжительности лечения
метотрексатом)
Нечасто:
Легочный фиброз
Редко:
Фарингит, апноэ, бронхиальные астмоподобные
реакции с кашлем, одышка и обнаруженная патология в тесте функции
легких
Очень
редко: Пневмоцистная пневмония Йировеца и
другие легочные инфекции, хроническая обструктивная болезнь легких,
плевральный выпот
Со
стороны желудочно-кишечного тракта
Очень
часто: Потеря аппетита, тошнота, рвота, боль
в животе, воспаление и образование язв слизистой оболочки рта и горла
(особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата), стоматит,
диспепсия
Часто:
Диарея (особенно в первые 24-48 ч после
применения метотрексата)
Нечасто:
Желудочно-кишечные язвы и кровотечения
Редко:
Энтерит, меленингинг, мальабсорбция
Очень
редко: Гематемизация, токсический мегаколон
Со
стороны печени
Очень
часто: Увеличение ферментов, связанных с
печенью (СГПТ, СГОТ, щелочная фосфатаза и билирубин)
Нечасто:
Развитие ожирения печени, фиброза и цирроза (часто
встречается, несмотря на регулярно контролируемые, нормальные
значения ферментов печени); снижение сывороточного альбумина
Редко:
Острый гепатит и гепатотоксичность
Очень
редко: Реактивация хронического гепатита,
острая дегенерация печени, печеночная недостаточность. Кроме того,
зарегистрирован случай герпетического энцефалита и недостаточность
печени
Со
стороны кожи и
подкожных тканей
Часто:
Экзантема, эритема, зуд
Нечасто:
Крапивница, фоточувствительность, контрастированная
пигментация кожи, выпадение волос, нарушенное заживление ран,
увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные
поражения псориатической бляшки, тяжелые токсические реакции:
васкулит, герпетические высыпания, синдром Стивенса-Джонсона,
токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
Редко:
Повышенные пигментные изменения ногтей,
онихолиз, угри, петехии, синяки, мультиформная эритема, кожные
эритематозные высыпания
Очень
редко: Острая паронихия, фурункулез,
телеангиэктазия, гидраденит
Со
стороны костно-мышечной
и соединительной ткани
Нечасто:
Артралгия, миалгия, остеопороз
Редко:
Стрессовый перелом
Со
стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто:
Воспаление и изъязвление мочевого пузыря
(возможно, с гематурией), дизурия
Редко:
Почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия
Очень
редко: Протеинурия
Общие
расстройства и осложнения в месте введения
Нечасто:
После внутримышечного введения метотрексата
могут проявиться местные побочные реакции (ощущение жжения) или
повреждения (стерильное образование абсцесса, разрыв жировой ткани) в
месте инъекции
Очень
редко: Лихорадка при подкожном введении.
Также слабые местные кожные реакции, число которых уменьшалось в ходе
лечения
Осложнения
со стороны репродуктивной системы
Нечасто:
Воспаление и изъязвление влагалища
Редко:
Олигоспермия, нарушения менструального цикла
Очень
редко: Потеря либидо, импотенция, выделения
из влагалища, бесплодие, гинекомастия
Подкожное
введение метотрексата показывает хорошую локальную толерантность. До
сих пор наблюдались только слабые локальные кожные реакции, число
которых уменьшалось в ходе лечения.
Сообщение
случаев о предполагаемых побочных действиях
Представление
сообщений о возможных побочных действиях,
выявленных после регистрации лекарственного средства, имеет большое
значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза /
риск лекарственного препарата.
Медицинских
работников и пациентов просят сообщать о любых побочных действиях по
адресу, указанному в последнем разделе данной инструкции по
медицинскому применению.
Противопоказания
—
повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому
вспомогательному веществу препарата;
—
острая печеночная недостаточность, уровень билирубина в сыворотке
более 5 мг/дл (85.5 ммоль/л);
—
употребление алкоголя;
—
острая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);
—
нарушение кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного
мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия;
—
серьезные, острые или хронические инфекции, такие как туберкулез, ВИЧ
или другие синдромы иммунодефицита;
—
язвы ротовой полости и выявленная язвенная болезнь
желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
—
беременность, период лактации;
—
одновременная вакцинация живыми вакцинами;
—
дети младше 3 лет
Лекарственные взаимодействия
Нестероидные
противовоспалительные препараты
В
экспериментах на животных нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП), включая салициловую кислоту, приводили к уменьшению
секреции трубчатых метотрексатов и, следовательно, увеличивали его
токсические эффекты. Однако, в клинических исследованиях, когда НПВП
и салициловая кислота были назначены как сопутствующие лекарственные
средства пациентам с ревматоидным артритом, не наблюдалось увеличения
побочных реакций. Лечение ревматоидного артрита такими препаратами
можно продолжать при терапии метотрексатом с низкой дозой, но только
при тщательном медицинском
наблюдении.
Алкоголь,
гепатотоксические и гематотоксические средства
Регулярное
потребление алкоголя и введение дополнительных гепатотоксических
лекарственных препаратов увеличивает вероятность гепатотоксических
эффектов метотрексата.
Пациенты,
принимающие потенциально гепатотоксические и гематоксиальные
лекарственные средства во время терапии метотрексатом (например,
лефлуномид, азатиоприн, сульфафазазин и ретиноиды), должны тщательно
контролироваться вследствие возможной повышенной гепатотоксичности.
Во время лечения препаратом Метортрит Ромфарм
следует избегать потребления алкоголя.
Комбинированное
лечение метотрексатом и ретиноидами, такими как ацитретин или
этретинат, увеличивает риск гепатотоксичности.
Введение
дополнительных гематотоксических лекарственных препаратов (например,
метамизола) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических
эффектов метотрексата.
Противосудорожные
лекарственные средства и 5-фторурацил
Следует
знать о фармакокинетических взаимодействиях между метотрексатом,
противосудорожными лекарственными средствами (снижение уровня
метотрексата) и 5-фторурацилом (увеличение t½
5-фторурацила).
Связывание
лекарственных средств с белками плазмы крови
Салицилаты,
фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные
контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и
п-аминобензойная кислота вытесняют метотрексат из связи с
сывороточным альбумином и, таким образом, увеличивают его
биодоступность (косвенное увеличение дозы).
Пробенецид
и слабые органические кислоты
Пробенецид
и слабые органические кислоты могут также уменьшать секрецию
метотрексата в трубчатой среде и, также способствовать косвенному
увеличению дозы.
Антибиотики
Антибиотики,
такие как пенициллин, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и
цефалотин, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс
метотрексата, в связи с чем, возможно повышение концентрации
метотрексата в сыворотке крови с одновременной гематологической и
желудочно-кишечной токсичностью.
Антибиотики
для приема внутрь
Оральные
антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые
антибиотики широкого спектра действия, могут снижать поглощение
метотрексата в кишечнике или препятствовать энтерогепатическому
кровообращению вследствие ингибирования кишечной флоры или подавления
бактериального обмена.
Лекарственные
средства, вызывающие нежелательные реакции со стороны костного мозга
При
применении лекарственных средств, которые могут оказывать
неблагоприятное воздействие на костный мозг (например, сульфонамиды,
триметоприм / сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин),
необходимо учитывать возможность проявления выраженных
гематопоэтических расстройств.
Препараты,
способные вызывать дефицит фолатов
Совместное
введение лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолата
(например, сульфонамиды, триметоприм / сульфаметоксазол), может
приводить к повышенной токсичности метотрексата. Поэтому следует
проявлять особую осторожность при наличии существующей
недостаточности фолиевой кислоты.
Препараты,
содержащие фолиевую кислоту или фолиниевую кислоту
Одновременное
введение препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витаминных
препаратов, содержащих фолиевую кислоту или производные, может влиять
на эффективность метотрексата.
Другие
противоревматические препараты
При
одновременном применении метотрексата с другими
противоревматическими
препаратами (например,
соединения золота,
пеницилламин,
гидроксихлорохин,
сульфасалазин, азатиоприн,
циклоспорин) как правило, не
наблюдается повышения
токсичности метотрексата.
Сульфасалазин
Комбинированное
применение метотрексата и
сульфасалазина может
повысить эффективность
метотрексата на фоне угнетения синтеза
сульфасалазина синтезом
фолиевой кислоты, что может
привести к повышенному
риску побочных действий.
Ингибиторы
протонного насоса
Метотрексат
вступает во взаимодействие с ингибиторами протонного насоса, такими
как омепразол или пантопразол. Сопутствующее применение метотрексата
и омепразола приводит к задержке выделения метотрексата почками. В
сочетании с пантопразолом в единичном случае сообщалось о подавлении
почечной элиминации метаболита 7-гидроксиметотрексата с проявлением
миалгии и тремора.
Кофеин-
или теофиллин содержащие напитки
Следует
избегать чрезмерного потребления кофеин-
или теофиллин содержащих
напитков (кофе,
кофеин содержащих
безалкогольных напитков,
черного чая) во
время лечения
метотрексатом, поскольку
эффективность метотрексата
снижается из-за возможного
взаимодействия между
метотрексатом и
метилксантином в
аденозиновых рецепторов.
Лефлуномид
Совместное
использование метотрексата и лефлуномида может увеличить риск
развития панцитопении.
Меркаптопурин
Метотрексат
приводит к увеличению уровня меркаптопуринов в плазме крови, что
требует в случае комбинированного применения корректировки дозы.
В
частности, в ортопедической хирургии, где высокая восприимчивость к
инфекции, следует применять комбинацию метотрексата с
иммуномодулирующими лекарственными препаратами с осторожностью.
Анестетики
Анестетики
на основе оксида азота потенцируют эффект метотрексата для
метаболизма фолиевой кислоты и, приводят к тяжелой непредсказуемой
миелосупрессии и стоматиту. Это может быть уменьшено путем введения
кальция фолината.
Колестирамин
Колестирамин
может увеличивать почечную элиминацию метотрексата, прерывая
энтерогепатическую циркуляцию.
Другие
цитостатические лекарственные средства
При
сочетанном применении метотрексата с другими цитостатическими
лекарственными средствами возможна задержка клиренса метотрексата.
Радиотерапия
Радиотерапия
во время лечения метотрексатом может увеличить риск развития некроза
мягких тканей или костей.
Вакцины
Из-за
его возможного воздействия на иммунную систему метотрексат может
искажать результаты вакцинации и тестирования (иммунологические
процедуры для регистрации иммунной реакции).
Во
время терапии метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми
вакцинами.
Особые указания
Пациенты
должны быть четко проинформированы о том, что препарат нужно вводить
один раз в
неделю, а не
каждый день. Пациентам, получающим терапию, следует надлежащим
образом контролировать, чтобы можно было безотлагательно распознать и
оценить признаки возможных токсических эффектов или побочных реакций.
Следовательно, метотрексат следует назначать или вводить под
наблюдением врача, чьи знания и опыт включают применение
антиметаболитовой терапии.
Ввиду
наличия риска развития тяжелых или даже
смертельных токсических реакций врач должен подробно ознакомить
пациента с возможными рисками (включая ранние признаки и симптомы
токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности.
Пациенты
должны немедленно обратиться к врачу, если появились симптомы
интоксикации, также проводить постоянный контроль симптомов
интоксикации (включая регулярные лабораторные анализы).
Дозы,
превышающие 20 мг в неделю,
могут приводить к значительному увеличению токсичности, особенно к
подавлению функции костного мозга.
Сообщалось,
что метотрексат вызывает снижение детородной
функции, олигоспермию, менструальную дисфункцию и
аменорею у пациентов во время и в течение короткого периода после
прекращения терапии. Эти нарушения, по-видимому, обратимы при
прекращении терапии. Кроме того, метотрексат вызывает
эмбриотоксичность, аборты и внутриутробные
дефекты у людей. Поэтому, возможные риски воздействия на деторождение
следует обсуждать с пациентами мужского и женского пола детородного
возраста.
Во
время лечения и, по крайней мере, через шесть месяцев после
завершения терапии, должна проводиться
эффективная контрацепция у мужчин и женщин.
Поскольку лечение метотрексатом может привести к серьезным и,
возможно, необратимым нарушениям в сперматогенезе, мужчинам следует
обратиться за советом о возможности сохранения спермы перед началом
терапии.
Следует
избегать контакта метотрексата с кожей и слизистой. В случае
загрязнения соответствующие участки следует промыть большим
количеством воды.
Рекомендуемые
обследования и меры безопасности:
Перед
началом терапии или после возобновления терапии метотрексатом после
перерыва:
Необходимо
провести развернутый анализ крови с
определением лейкоцитов и
тромбоцитов, ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина;
рентгенологическое
обследование
грудной клетки и исследование функции почек, тесты
на исключение туберкулеза и гепатита (при необходимости).
Во
время терапии:
Приведенные
ниже тесты должны проводиться каждую неделю в течение первых двух
недель, затем каждые две недели в течение следующего месяца;
впоследствии, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности
состояния пациента, по крайней мере, один раз в месяц в течение
следующих шести месяцев и, затем каждые три месяца.
При
увеличении дозы следует проводить более частый контроль.
Особенно
пожилые пациенты должны быть обследованы на ранние признаки
токсичности через короткие промежутки времени.
Обследование
слизистой полости рта и горла
Развернутый
анализ крови с определением уровня лейкоцитов и тромбоцитов
Угнетение
кроветворения,
вызванное
метотрексатом, может произойти внезапно
и при
очевидно безопасных дозах. При любом значительном снижении количества
лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить лечение и
провести соответствующую поддерживающую терапию.
Необходимо
проинструктировать
пациентов обо всех признаках и симптомах, указывающих на инфекцию. У
пациентов, одновременно принимающих гематотоксичные лекарственные
средства (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать
количество кровяных телец и тромбоциты.
При
длительной терапии метотрексатом необходимо провести трепанобиопсию.
Функциональные
тесты печени
Особое
внимание следует уделить возникновению токсического влияния на
функции печени. Не следует начинать лечение или следует прекратить
лечение метотрексатом, если есть какие-либо отклонения в анализах
функции печени или биопсии печени, или если симптомы развиваются во
время терапии. Такие аномалии должны вернуться к норме в течение двух
недель; после чего лечение может быть возобновлено по усмотрению
врача.
Сообщалось
о временном увеличении трансаминаз в два или три раза от верхнего
предела нормы у пациентов с частотой 13-20%. Стойкие аномалии
ферментов, связанные с печенью, и / или снижение сывороточного
альбумина могут свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности.
Ферментативная
диагностика не позволяет надежно предсказать развитие морфологически
обнаружимой гепатотоксичности, то есть даже в случае нормального
уровня трансаминаз может
наблюдаться печеночный фиброз, доказуемый только гистологически, или
в более редких случаях цирроз печени.
При применении
метотрексата по ревматологическим показаниям не существует
подтверждающего
доказательства для проведения
биопсии печени для контроля гепатотоксичности.
Для
пациентов с псориазом нет
однозначного мнения о необходимости проведения биопсии печени до и во
время терапии.
Необходимо
проведение дальнейших исследований для установления способности
биохимических анализов
крови или пропептида коллагена III в
достаточной степени выявлять
гепатотоксический эффект.
Данная
оценка должна разделять пациентов на группу без каких-либо факторов
риска и группу с факторами риска, например, чрезмерное употребление
алкоголя, стойкое повышение ферментов печени, заболевания
печени в анамнезе, наличие
наследственных заболеваний печени в семье, сахарный
диабет, ожирение и предыдущее применение гепатотоксических
лекарственных средств или химических веществ, длительное лечение
метотрексатом или кумулятивные дозы в 1.5 г или более.
В
случае постоянного увеличения ферментов печени, следует рассмотреть
уменьшение дозы или прекращение терапии.
Во
время лечения метотрексатом, из-за потенциального токсического
воздействия на печень, не рекомендуется назначение дополнительных
гепатотоксических лекарственных препаратов, и следует избегать
употребления алкоголя. У пациентов, одновременно принимающих другие
гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид)
требуется более тщательный мониторинг ферментов печени. То же самое
следует учитывать при одновременном введении гематотоксичных
лекарственных средств (например, лефлуномид).
Необходимо
проведение более тщательного надзора за пациентами с
инсулинозависимым сахарным диабетом, так как при метотрексатной
терапии цирроз печени развивается в отдельных случаях без
прерывистого увеличения трансаминаз.
Контроль
функции почек
При
повышении уровня сывороточного креатинина необходимо снизить дозу
метотрексата. В случае превышения уровня сывороточного креатинина
более 2 мг/дл, лечение метотрексатом не должно назначаться.
Поскольку
метотрексат преимущественно выводится через почки, можно ожидать
повышенной концентрации метотрексата в сыворотке
в случаях почечной недостаточности, что может привести к тяжелым
побочным действиям. При вероятной почечной
недостаточности (например, у пожилых пациентов) требуется более
тщательный контроль.
В
частности, при одновременном применении метотрексата с лекарственными
препаратами, влияющими на выведение метотрексата, вызывая повреждение
почек (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные
средства), или с препаратами, которые могут потенциально привести к
ухудшению кроветворения, также необходим особый надзор. У пациентов с
нарушенной функцией почек одновременное введение НПВП не
рекомендуется. Обезвоживание также может усиливать токсичность
метотрексата.
Дыхательная система
Проведение
опроса пациентов о наличии каких-либо легочных заболеваний, при
необходимости проведение исследования функции легких.
Существует
вероятность развития острого или хронического интерстициального
пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией, и являющегося
угрожающим жизни состоянием.
Клинические симптомы
вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны,
однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное
дыхание, гипоксемия и наличие инфильтрата в легких на рентгенограмме.
Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики
и отмены метотрексата. Возможность заболевания органов дыхания,
вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз
препарата.
Симптомы
обычно включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный
кашель), торакальную боль и лихорадку, для чего за пациентами
необходимо вести контроль при каждом последующем визите. Пациенты
должны быть предупреждены о риске пневмонита и должны немедленно
обратиться к врачу при наличии стойкого кашля или одышки.
Терапию
метотрексатом следует прекратить у пациентов с легочными симптомами,
и необходимо провести тщательное исследование (включая рентгенологию
грудной клетки), чтобы исключить инфекцию и опухоли. При подозрении
на вызванное метотрексатом заболевание легких, следует начать лечение
кортикостероидами и не возобновлять лечение метотрексатом.
Признаки
патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены
метотрексата. Легочные заболевания, вызванные
метотрексатом, такие как пневмонит, могут возникать неожиданно в
любой момент терапии, они не всегда полностью обратимы и, могут
проявиться при всех дозах (включая низкие дозы 7.5 мг/неделю).
Во
время терапии метотрексатом может возникнуть оппортунистическая
инфекция, в том числе пневмоцистная пневмония,
которая может привести к летальному исходу.
Особую
осторожность следует проявлять при наличии неактивных, хронических
инфекций (например, опоясывающего герпеса, туберкулеза, гепатита B
или C) из-за их возможной активации.
Воздействие на
иммунную систему
Из-за
своего влияния на иммунную систему метотрексат может снизить реакцию
на вакцинацию и повлиять на результаты иммунологических тестов.
Вакцинация живыми вакцинами не
должна проводиться при проведении терапии метотрексатом.
У
пациентов, получающих низкие дозы метотрексата,
могут возникать
злокачественные лимфомы, в
этом случае терапия должна быть прекращена. Если
лимфома не проявляет признаки спонтанной регрессии, то требуется
проведение цитотоксической терапии.
У
пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела
(«третье пространство»), таких как асцит или плевральные
выпоты, период полувыведения препарата метотрексата элиминации плазмы
увеличивается. Плевральные эффузии и асцит следует откачивать перед
началом терапии метотрексатом.
Условия,
приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут
повысить токсичность метотрексата из-за повышенного уровня агента.
Следует прервать терапию метотрексатом до прекращения симптомов, в
противном случае может возникнуть геморрагический энтерит и смерть от
кишечной перфорации.
Важно
идентифицировать пациентов с возможным повышенным уровнем
метотрексата в течение 48 часов после терапии, поскольку в противном
случае, токсичность метотрексата может быть необратимой.
Также,
терапия должна быть прервана в случае проявления гематемизации,
мелены или гематоцезии.
Препараты
витаминов или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую
кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.
Радиационно-индуцированный
дерматит и солнечный ожог могут появляться при терапии метотрексатом
(реакция отзыва). Псориатические поражения могут усугубляться при
УФ-облучении и одновременном введении метотрексата.
Препарат Метортрит
Ромфарм содержит менее 1
ммоль натрия
(23 мг) на
дозу и по
существу «не
содержит натрия».
Детская
популяция
Не
рекомендуется применение у детей в возрасте до 3 лет из-за
недостаточности данных об эффективности и безопасности.
Беременность и
лактация
До
введения препарата Метортрит Ромфарм у женщин
детородного возраста,
беременность должна быть
исключена.
Фертильность
Метотрексат
вызывает эмбриотоксичность, возможность выкидышей и внутриутробные
дефекты плода. Также влияет на сперматогенез и оогенез в период
лечения, что может привести к снижению фертильности. Данные процессы
обратимы при прекращении терапии.
Контрацепция
Мужчинам
и женщинам необходимо предохраняться во время лечения и в течение как
минимум шести месяцев после завершения терапии. Возможные риски
воздействия на репродукцию следует обсудить с пациентами детородного
потенциала, и их партнеры должны быть соответствующим образом
проинформированы.
Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами
Метортрит
Ромфарм оказывает незначительное влияние на способность к вождению
автотранспорта и управлению механизмами. Во время лечения могут
возникать нежелательные явления со стороны
центральной нервной системы (ЦНС), такие как
усталость и спутанность сознания.
Особые указания
по утилизации и другой обработке
Способы
обработки и утилизации должны соответствовать методу утилизации
других цитотоксических препаратов в соответствии с местными
требованиями. Медицинскому персоналу с беременностью не следует
проводить манипуляции и / или вводить пациентам Метортрит Ромфарм.
Любой
неиспользованный лекарственный продукт или отходы следует
утилизировать в соответствии с местными требованиями утилизации
цитотоксических средств.
Передозировка
Симптомы:
Лейкопения, тромбоцитопения, анемия,
панцитопения, нейтропения, подавление деятельности костного мозга,
мукозит, стоматит, язвы в
ротовой полости, тошнота, рвота, язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки, желудочно-кишечные кровотечения. Передозировка диагностируется
по концентрации метотрексата в плазме крови.
Лечение:
Введение специфического антидота кальция
фолината для нейтрализации токсического действия метотрексата.
При
случайной передозировке в течение первого часа должна быть введена
внутривенно или внутримышечно доза кальция фолината равная или
превышающая дозу метотрексата и дозирование
продолжается до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не
будет ниже 10-7
моль/л.
В
случае значительной передозировки для предупреждения преципитации
метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах необходимо
провести гидратацию организма и подщелачивание мочи.
Гемодиализ
и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата.
Эффективен прерывистый (периодический) гемодиализ с применением
аппарата высокоскоростного диализа.
У
пациентов с ревматоидным артритом, полиартритом с тяжелым ювенильным
хроническим артритом в активной форме, артропатическим псориазом или
вульгарным псориазом
применение препаратов фолиевой или фолиновой кислот может снизить
токсичность метотрексата (желудочно-кишечные
симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос
и повышение уровня ферментов печени). Перед
применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести
мониторинг уровня витамина В12,
так как фолиевая кислота может маскировать существующий
дефицит витамина В12, в
особенности у взрослых пациентов старше 50 лет.
Форма выпуска и упаковка
По
1.5 мл или 2.0 мл препарата в шприц объемом 2.25 мл и по 0.75 мл
или 1.0 мл препарата в шприц объемом 1.0 мл, из бесцветного стекла
I типа, оснащенный поршнем, штоком поршня и фланцем для управления
(предварительно наполненный шприц).
На
каждый предварительно наполненный шприц наклеивают градуированную
этикетку.
По 1 предварительно
наполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ,
запечатанную немаркированной прозрачной фольгой из ПЭТ/ПЭ.
По 1 игле для
подкожного введения в блистере.
По
1 контурной ячейковой упаковке с предварительно наполненным шприцем и
по 1 блистеру с иглой вместе с инструкцией по медицинскому применению
на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
В
оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не
выше 25 ºС. Не замораживать!
Хранить
в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2
года
Не
применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По
рецепту
Производитель
К.О. Ромфарм Компани
С.Р.Л., г. Отопень, Румыния
Владелец регистрационного удостоверения
К.О. Ромфарм Компани
С.Р.Л., г. Отопень, Румыния
Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии
(предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью
лекарственного средства:
Представительство
КО «ROMPHARM COMPANY» СРЛ («РОМФАРМ КОМПАНИ»
СРЛ в Республике Казахстан,
050013,
г. Алматы, Бульвар
Бухар Жырау, д. 33, БЦ «Жеңіс», офис 41,
телефон:
8 (727) 247-07-85,
факс: 8
(727) 376-35-88,
электронная почта:
amangul-62@mail.ru
19
| ИМП_Метортрит_Ромфарм_рус.doc | 0.19 кб |
| 788_Метортрит_Ромфарм_каз.doc | 0.25 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
21.09.2022
Описание препарата Метортрит (раствор для инъекций, 10 мг/мл) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2022 году
Дата согласования: 21.09.2022
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Список кодов МКБ-10
- L40.1 Генерализованный пустулезный псориаз
- L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)
- L40.9 Псориаз неуточненный
- M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
- M07.3 Другие псориатические артропатии (L40.5+)
- M08.0 Юношеский ревматоидный артрит
- M08.3 Юношеский полиартрит (серонегативный)
Состав
| Раствор для инъекций | 1 мл |
| действующее вещество: | |
| метотрексат динатрия | 10,97 мг |
| (в пересчете на метотрексат — 10,00 мг) | |
| вспомогательные вещества: натрия хлорид — 7,00 мг; 2 M раствор натрия гидроксида — 1,76 мг (22 мкл); 1 М раствор натрия гидроксида — до pH 8,5 ± 0,1; вода для инъекций — до 1,00 мл |
Описание лекарственной формы
Прозрачный раствор желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое.
Фармакодинамика
Антагонист фолиевой кислоты, цитотоксический препарат-антиметаболит. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик одноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных,) и таким образом ингибирует синтез ДНК.
Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильного хронического артрита) — его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии обеспечивается вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.
Фармакокинетика
Биодоступность при подкожном, внутримышечном и внутривенном введении имеет близкие значения и составляет почти 100%.
Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве.
Период полувыведения составляет в среднем 6–7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3–17 ч). Время полувыведения у пациентов с дополнительным объемом распределения (при наличии плеврального выпота и/или асцита) может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих среднее значение.
Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит — 7-гидроксиметотрексат, также обладающий фармакологической активностью.
Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
Около 5–20% метотрексата и 1–5% 7-гидрометотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике).
Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек значительно замедлено. Неизвестно, замедлено ли выведение метотрексата при недостаточной функции печени.
Показания
ревматоидный артрит у взрослых пациентов;
полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, не дающих адекватного ответа на терапию НПВП;
тяжелые генерализованные формы псориаза и псориатического артрита у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию.
Противопоказания
гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата (см. «Состав»);
тяжелая печеночная недостаточность (см. также «Способ применения и дозы»);
алкоголизм;
выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин, см. также «Способ применения и дозы»);
нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;
тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
выраженный иммунодефицит;
язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
одновременная вакцинация живыми вакцинами;
беременность (см. «Применения при беременности и кормлении грудью»);
период грудного вскармливания (см. «Применения при беременности и кормлении грудью»).
С осторожностью: пожилой возраст; ощущение недомогания у ослабленных пациентов; пациенты с заболеваниями почек и/или печени.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность. Препарат Метортрит противопоказан во время беременности и в период кормления грудью (см. «Противопоказания»).
В случае наступления беременности во время лечения метотрексатом или в течение шести месяцев после его окончания необходимо проведение медицинской консультации с оценкой риска возможного неблагоприятного воздействия лечения на плод; для подтверждения нормального развития плода должно быть проведено соответствующее инструментальное исследование (УЗИ).
В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре беременности. При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванных метотрексатом смерти плода, спонтанном прерывании беременности, врожденных пороках развития (в т.ч. черепно-лицевых, кардиоваскулярных, центральной нервной системы, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.
Предохранение от беременности. Пациенты детородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции в течение всего периода лечения препаратом Метортрит и в течение как минимум 6 месяцев после его окончания.
Женщины детородного возраста должны быть проинформированы лечащим врачом о риске пороков развития плода, связанных с лечением метотрексатом. Перед началом терапии препаратом Метортрит у женщин детородного возраста должен быть проведен надежный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных. Данный тест следует проводить в случае необходимости в течение всего периода лечения метотрексатом (после каждого незащищенного контакта).
Женщины детородного возраста должны быть проконсультированы относительно методов контрацепции и планирования беременности. Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие, мужчинам следует воздерживаться от донорства спермы во время терапии метотрексатом и в течение 6 месяцев после ее окончания.
Период грудного вскармливания. Метотрексат выделяется с грудным молоком. Ввиду риска серьезных неблагоприятных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат Метортрит противопоказан в период грудного вскармливания (см. «Противопоказания»), поэтому следует прекратить грудное вскармливание перед началом лечения метотрексатом и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.
Способ применения и дозы
Препарат Метортрит применяют п/к, в/м или в/в (у детей до 18 лет — только п/к или в/м). Препарат Метортрит применяют один раз в неделю. Пациент должен быть должным образом проинформирован о том, что препарат следует вводить только один раз в неделю. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели.
Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для п/к введения препарата Метортрит. Для введения препарата в/м или в/в необходимо использовать иглы, подходящие для этих путей введения.
Препарат Метортрит не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия.
Шприц с препаратом Метортрит предназначен только для однократного применения.
У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях, при необходимости, прервать лечение.
Взрослые пациенты с ревматоидным артритом. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. В зависимости от выраженности заболевания и переносимости метотрексата пациентом, доза метотрексата может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг в неделю). Как правило, максимальная доза при лечении ревматоидного артрита не должна превышать 25 мг в неделю. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг в неделю сопровождается существенным увеличением токсичности, в первую очередь — подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4–8 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Дети до 16 лет с полиартритной формой тяжелого ювенильного идиопатического артрита. Рекомендуемая доза метотрексата составляет 10–15 мг/м2 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности терапии доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом — специалистом по лечению детей и подростков.
Использование препарата Метортрит у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования метотрексата у пациентов этой группы.
Пациенты с псориазом и псориатическим артритом. За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.
Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю в/м, в/в или п/к. Затем дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза, как правило, не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю. Применение доз свыше 20 мг в неделю может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга.
Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа дозу следует постепенно снизить до наименьшей эффективной поддерживающей дозы.
В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при всех случаях не более 30 мг в неделю, ввиду резкого увеличения токсичности.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Метортрит должен применяться с осторожностью. В зависимости от значения клиренса креатинина, следует скорректировать дозу в соответствии со следующей таблицей.
Таблица
| Клиренс креатинина, мл/мин | Доза препарата (% от обычной дозы) |
| >60 | 100% |
| 30–59 | 50% |
| <30 | Применение препарата Метортрит противопоказано |
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с приемом алкоголя, препарат Метортрит, в случае целесообразности его использования, следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина >5 мг/дл (85,5 мкМоль/л) метотрексат противопоказан.
Пожилые пациенты. Препарат Метортрит следует применять с осторожностью. Должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.
Пациенты с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита). У пациентов данной группы возможно увеличение времени полувыведения метотрексата до четырехкратных значений от нормальных показателей, вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом (см. также «Фармакокинетика», «Особые указания»).
Длительность терапии. Продолжительность лечения метотрексатом в каждом конкретном случае определяет врач; общая длительность использования препарата может превышать 10 лет.
Примечания. При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально. При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.
Методика введения препарата
При применении препарата Метортрит необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.
Шприц с препаратом Метортрит
1. Убедиться, что выбрана нужная дозировка. Проверить срок годности препарата Метортрит, указанный на упаковке. Вскрыть упаковку, содержащую блистер с предварительно наполненным шприцом с препаратом и упаковку с иглой.
2. Открыть блистер, содержащий шприц с препаратом, удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя покрытие другой рукой.
Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат, содержащий посторонние частицы, применять нельзя!
Через прозрачную стенку шприца может быть виден маленький пузырек воздуха в растворе препарата; этот пузырек не влияет на вводимую дозу препарата и не оказывает негативного влияния на пациента. Положить шприц с препаратом на чистую поверхность. На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка («крылышки»), повышающая удобство удерживания шприца пальцами и облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эти «крылышки» с шприца.
3. Открыть упаковку с иглой. Не снимая пластиковый защитный колпачок, присоединить иглу к шприцу и закрепить поворотным движением.
4. Выбрать место для инъекции:
— на животе, на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра;
— или на бедре, на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена. Если пациенту кто-нибудь поможет, то инъекцию возможно сделать в предплечье.
Не следует вводить препарат в место, где имеется болезненность, уплотнение, покраснение, нарушение кожного покрова или гематома.
5. Обработать место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном, смоченным 70% раствором этанола. Подождать 30 с перед проведением инъекции.
6. Снять защитный колпачок с иглы. Не дотрагиваться до стерильной иглы.
7. Сформировать складку кожи большим и указательным пальцем. Удерживать складку кожи пальцами в течение всей процедуры инъекции. Полностью ввести иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа, но не стоя.
8. Ввести весь объем препарата из шприца медленно и равномерно, сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат введен, извлечь иглу под тем же углом, что и при ее введении.
9. Аккуратно приложить к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не тереть при этом место инъекции, т.к. это может вызвать раздражение. Наложить лейкопластырь, если это необходимо.
10. Поместить использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов, сделанный из пластика или стекла, с крышкой.
Утилизировать использованные материалы, следя за тем, чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц.
Во время курса терапии не следует делать инъекции в одно и то же место. Необходимо менять место инъекций для каждой последующей инъекции (каждую неделю).
Специальные меры предосторожности при обращении с препаратом Метортрит и уничтожении неиспользованного препарата. Следует избегать контакта препарата с кожными покровами и слизистыми оболочками за исключением момента проведения инъекции. В случае контакта с препаратом соответствующие участки кожи и слизистых должны быть немедленно промыты большим количеством воды, участки кожи после этого — водой с мылом.
При случайном проливании препарата необходимо собрать пролившийся раствор одноразовой впитывающей салфеткой, затем обработать контактировавшую с ним поверхность моющим средством и протереть одноразовой влажной салфеткой, после чего следует тщательно вымыть руки с мылом.
Неиспользованный препарат и использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с правилами обращения с цитотоксическими препаратами.
Побочные действия
Наиболее серьезными побочными реакциями при применении метотрексата являются подавление функции костного мозга, легочная токсичность, гепатотоксичность, почечная токсичность, нейротоксичность, тромбоэмболические осложнения, анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона.
Наиболее частыми побочными реакциями при применении метотрексата (градация «очень часто») являются нарушения со стороны ЖКТ (стоматит, диспепсия, боль в животе, тошнота, потеря аппетита и изменение результатов функциональных тестов печени (повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина). Другими побочными реакциями, встречающиеся при применении метотрексата (градация «часто») являются лейкопения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, чувство усталости, сонливость, пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит (часто в сочетании с эозинофилией), язвы в ротовой полости, диарея, экзантема, эритема и прурит (кожный зуд).
Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — фарингит; редко — развитие инфекций (включая реактивацию хронических инфекций, находящихся в неактивной фазе), сепсис, конъюнктивит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко — сообщалось об единичных случаях развития лимфом, которые в ряде случаев регрессировали после прекращения терапии метотрексатом.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения; очень редко — агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга, лимфопролиферативные нарушения (единичные случаи развития лимфомы и других лимфопролиферативных заболеваний, которые в ряде случаев регистрировали после прекращения терапии метотрексатом); частота неизвестна — эозинофилия.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции, анафилактический шок; гипогаммаглобулинемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — прогрессирование сахарного диабета.
Нарушения психики: нечасто — депрессия, спутанность сознания; редко — изменение настроения.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, чувство усталости, сонливость; нечасто — головокружение; очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич; частота неизвестна — энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия.
Нарушения со стороны органа зрения: редко — нарушения зрения; очень редко — ухудшение зрения, ретинопатия.
Нарушения со стороны сердца: редко — перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада.
Нарушения со стороны сосудов: редко — снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмония, интерстициальный пневмонит/альвеолит, часто в сочетании с эозинофилией (симптомы потенциального серьезного интерстициального пневмонита: сухой непродуктивный кашель, одышка, лихорадка); редко — фиброз легких, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, затрудненное дыхание и бронхиальная астма, плевральный выпот; частота неизвестна — носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боль в животе; часто — язвы в полости рта, диарея; нечасто– язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта, энтерит, рвота, панкреатит; редко — гингивит; очень редко — гематемезис, выраженное кровотечение, токсический мегаколон.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — изменение результатов функциональных тестов печени (повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина); нечасто — цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, снижение концентрации сывороточного альбумина; редко — острый гепатит; очень редко — печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто — фотосенсибилизация, выпадение волос, увеличение ревматических узлов, кожные язвы, Herpes zoster, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко — повышенная пигментация, акне, петехии, экхимоз, аллергический васкулит; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), усиление пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиоэктазия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз; редко — «стрессовый» перелом; частота неизвестна — остеонекроз челюсти (следствие лимфопролиферативных заболеваний).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушения функции почек, нарушение мочеиспускания; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса; частота неизвестна — протеинурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — воспаление и изъязвление влагалища; очень редко — утрата полового влечения, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла, вагинальные выделения.
Общие нарушения и реакции в месте введения: редко — лихорадка, ухудшение заживления ран; очень редко — нарушения в месте введения при в/м и п/к применении (повреждения кожных покровов и окружающих тканей — стерильный абсцесс, липодистрофия); частота неизвестна — астения.
Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Однако поскольку тяжелые побочные эффекты могут возникать даже при применении метотрексата в низких дозах, необходимо регулярно с короткими интервалами проводить врачебное обследование пациентов.
При в/м введении метотрексата возможно проявление местных реакций — чувство жжения, формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой клетчатки в месте введения.
При п/к применении метотрексат показывает хорошую локальную переносимость, обычно при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции (такие как ощущение жжения, эритема, отек, изменение цвета тканей, зуд, сильный зуд, боль), выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.
Взаимодействие
Оксид азота. Использование оксида азота усиливает действие метотрексата в отношении фолатов, что приводит к повышению токсичности и проявляется такими явлениями, как тяжелая непредсказуемая миелосупрессия и стоматит. Данный эффект может быть нивелирован путем назначения препаратов фолиниевой кислоты (например, кальция фолината). Тем не менее следует избегать совместного применения метотрексата и оксида азота.
Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты. Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности препарата (см. также «Особые указания»).
За пациентами, применяющими совместно с метотрексатом другие гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное медицинское наблюдение. Это также касается случаев совместного применения препаратов, угнетающих кроветворение (таких как лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), что повышает риск развития гематологической токсичности метотрексата.
При одновременном применении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.
Ретиноиды. При комбинированной терапии метотрексатом и ретиноидами (такими как ацитретин, этретинат) возрастает риск гепатотоксичности.
Антибактериальные препараты. Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин, цефалотин, в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.
Антибиотики, применяемые внутрь. При применении внутрь такие антибиотики как тетрациклины, хлорамфеникол, не всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.
Препараты, хорошо связывающиеся с белками плазмы. Метотрексат связывается с белками плазмы, причем связанный метотрексат может замещаться другими препаратами, хорошо связывающимися с белками (такими как салицилаты, гипогликемические препараты, диуретики, сульфаниламиды, дифенилгидантоины (фенитоин, дифенин), тетрациклины, хлорамфеникол, аминобензойная кислота, противовоспалительные препараты). Одновременное применение метотрексата с такими препаратами может привести к усилению токсичности метотрексата.
Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолонового ряда и другие НПВП. Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и, соответственно, увеличивать его концентрацию в плазме, что может приводить к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации даже низких доз метотрексата и НПВП, в т.ч. салицилатов.
Лекарственные препараты, воздействующие на костный мозг. В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) — например сульфаниламиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин, необходимо учитывать возможность выраженного угнетения кроветворения.
Препараты, способные вызывать дефицит фолатов. Одновременное назначение таких препаратов (например, сульфаниламидов, триметоприма, сульфаметоксазола) с метотрексатом может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты.
Лекарственные препараты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты. Витаминные препараты и другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.
Противоревматические лекарственные препараты. Как правило, при одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (такими как препараты золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) усиление токсического действия метотрексата не наблюдается.
Сульфасалазин. Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с подавлением синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином. Однако такие побочные эффекты наблюдались лишь в отдельных редких случаях в ходе нескольких исследований.
Меркаптопурин. Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме, поэтому при одновременном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы последнего.
Ингибиторы протонного насоса. При одновременном применении ингибиторов протонного насоса (таких как омепразол, пантопразол) с метотрексатом, может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к замедлению выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата — 7-гидроксиметотрексата при сочетанном применении метотрексата и пантопразола, что сопровождалось миалгией и тремором.
Теофиллин. Метотрексат способен снижать клиренс теофиллина. При совместном применении метотрексата и теофиллина необходимо контролировать концентрацию теофиллина в плазме.
Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки. Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков, содержащих кофеин и теофиллин (в т.ч. кофе, черный чай, содержащие кофеин безалкогольные напитки).
Фармацевтическая несовместимость. Совместимость с другими препаратами, применяемыми парентерально, не изучалась. Не следует смешивать препарат Метортрит с другими лекарственными препаратами и растворителями.
Передозировка
Симптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.
Лечение: для нейтрализации токсического действия метотрексата в случае передозировки в течение времени, не превышающего 1 часа (как можно скорее) после применения метотрексата, должна быть введена в/в или в/м доза препарата фолиниевой кислоты (например, кальция фолината), равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно быть продолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.
В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата (и/или его метаболитов) в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что также ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.
Особые указания
Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат Метортрит должен применяться не ежедневно, а один раз в неделю. Рекомендуется зафиксировать определенный день недели для еженедельного введения препарата.
Метотрексат цитотоксичен, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.
За пациентами, проходящими терапию препаратом Метортрит, должно осуществляться надлежащее наблюдение для того, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления.
Препарат Метортрит должен назначаться только врачом — специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.
Применение препарата Метортрит у детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у пациентов этой группы (см. также «Способ применения и дозы»).
Ввиду возможного развития тяжелых или даже летальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.
Рекомендуемые обследования и меры безопасности
Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости — диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита.
Во время лечения (не реже одного раза в месяц в первые шесть месяцев лечения, далее не реже одного раза в три месяца) необходимо проводить описываемые ниже исследования. В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.
1. Обследование слизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой (выявление стоматита, фарингита).
2. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в т.ч. при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинформированы лечащим врачом о необходимости сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей (форменных элементов) крови, включая число тромбоцитов.
3. Исследование функции печени. Особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований или биопсии печени нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом, после чего, по усмотрению лечащего врача, лечение может быть возобновлено.
При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля гепатотоксичности.
Целесообразность проведения биопсии печени пациентам с псориазом зависит от решения вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности. Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска, таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственная предрасположенность к заболеваниям печени, сахарный диабет, ожирение, воздействие в анамнезе гепатотоксичных препаратов или химических веществ, предшествующее применение метотрексата либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 1,5 г и более.
Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови: у 13–20% пациентов сообщалось о транзиторном 2–3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.
Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или, по крайней мере, существенно сократить употребление алкоголя (см. также «Взаимодействие»).
У пациентов, применяющих другие гепатотоксичные препараты или препараты, проявляющие гематологическую токсичность (в т.ч. лефлуномид), следует тщательно контролировать активность печеночных ферментов и показатели общего анализа крови с определением количества тромбоцитов.
4. Контроль функции почек: необходимо осуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов и анализа мочи (см. «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).
Так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что может привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов.
В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВП), или препаратов, способных влиять на систему кроветворения.
Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.
5. Обследование дыхательной системы: особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае необходимости должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), а также неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования для постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Необходимо проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличия инфильтратов или инфекции.
В случае появления симптомов заболевания легких необходимы быстрая постановка диагноза и отмена лечения метотрексатом.
Риск развития заболеваний органов дыхания, вызванных применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.
Сообщалось о развитии легочного альвеолярного кровотечения у пациентов, проходивших лечение метотрексатом по ревматологическим и связанным с ними показаниям. Это осложнение также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо проведение срочного обследования для подтверждения диагноза.
6. Метотрексат влияет на иммунную систему и вследствие этого может ухудшать ответ на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (такими как Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания.
Необходим отказ от иммунизации живыми вакцинами.
При проявлении диареи и язвенного стоматита (которые могут быть результатом токсического воздействия метотрексата) терапию метотрексатом необходимо прервать, т.к. в таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть в результате перфорации кишечника.
У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.
Сообщалось о редких случаях развития острой мегалобластной панцитопении при совместном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких как триметоприм/сульфаметоксазол).
На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного облучения и УФ-облучения. У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ-облучения во время лечения метотрексатом (реакция фотосенсибилизации).
У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов требуется проведение особо тщательного контроля токсичности, снижение дозы препарата, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом. Перед началом терапии препаратом Метортрит следует дренировать выпот из плевральной полости или асцит.
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.
У пациентов с псориазом метотрексат должен применяться только в случаях тяжелых, упорных, инвалидизирующих форм заболевания, плохо поддающихся лечению с применением других схем терапии, и только после подтверждения диагноза биопсией и/или после консультации дерматолога.
Сообщалось о развитии энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших терапию метотрексатом. Нельзя исключить возможность развития данных явлений у пациентов, проходящих лечение метотрексатом по неонкологическим показаниям.
Фертильность, влияние на репродуктивную функцию
Фертильность. Метотрексат способен вызывать ухудшение фертильной функции вследствие воздействия на сперматогенез и овогенез. Сообщалось о вызванных применением метотрексата у людей олигоспермии, менструальной дисфункции и аменорее, проявлявшихся во время терапии и в течение непродолжительного времени после ее окончания. В большинстве случаев эти эффекты обратимы после прекращения терапии.
Тератогенность, влияние на репродуктивную функцию. Метотрексат эмбриотоксичен и может вызывать аборты и пороки развития плода у людей. В связи с этим пациентки детородного возраста должны быть должным образом проинформированы о риске возможного влияния терапии метотрексатом на репродуктивную функцию, потери беременности и пороков развития плода (см. также раздел «Применение при беременности и кормлении грудью»). Отсутствие беременности должно быть подтверждено перед началом применения препарата Метортрит.
Пациенты детородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и в течение по меньшей мере 6 месяцев после его окончания (см. также «Применение во время беременности и кормлении грудью»).
Препарат Метортрит содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной дозе, т.е. практически свободен от натрия, что важно для пациентов, находящихся на безнатриевой диете.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (вызывая такие симптомы, как ощущение усталости, сонливость, головокружение) и, таким образом, отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и использовать механизмы. При возникновении вышеперечисленных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Раствор для инъекций, 10 мг/мл. По 3,0 мл или 2,75 мл или 2,5 мл или 2,25 мл препарата помещены в шприц объемом 3,0 мл или по 2,0 мл или 1,75 мл или 1,5 мл или 1,25 мл препарата в шприц объемом 2,25 мл или по 1,0 мл или 0,75 мл препарата в шприц объемом 1,0 мл, из бесцветного стекла I типа, оснащенный поршнем, штоком поршня и фланцем для управления (преднаполненный шприц). На каждый преднаполненный шприц наклеивают градуированную этикетку.
По 1 преднаполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запечатанную немаркированной прозрачной фольгой из ПЭТ/ПЭ. По 1 игле для подкожного введения в блистере. По 1 контурной ячейковой упаковке с преднаполненным шприцем и по 1 блистеру с иглой для подкожного введения вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Производитель
Производитель (все стадии, включая выпускающий контроль качества)
Производитель и фасовщик (первичная упаковка). К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л., ул. Друмул Гэрий № 52, Отопень, 075100, уезд Ильфов, Румыния.
Упаковщик (вторичная упаковка) и выпускающий контроль.К.О Ромфарм Компани С.Р.Л., ул. Ероилор № 1А, Отопень, 075100, уезд Ильфов, Румыния.
Организация, принимающая претензии потребителей
Представитель производителя в РФ. ООО «Ромфарма», Россия, 121596, Москва, ул. Горбунова, 2, стр. 3, эт. 6-й, пом. II, ком. 20–20А.
Тел./факс: (495) 787-78-44.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Метортрит: инструкция по применению
Дата публикации: 09.01.2023
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.АртритДля иммунитетаРевматоидный артрит
Автор статьи
Ибраева Екатерина Анатольевна
,
Диплом о фармацевтическом образовании: 105924 3510869 рег. номер 31955
Все авторы
Содержание статьи
- Метортрит: состав
- Метортрит: дозировка
- Краткое содержание
- Задайте вопрос эксперту по теме статьи
Ежегодно 12 октября отмечается День борьбы с артритом. По данным Всемирной организации здравоохранения каждый десятый житель планеты страдает артритом, а в России больше 10 миллионов таких больных.
Артрит включает в себя группу заболеваний суставов, которые поражают людей в любом возрасте, даже детском. Причинами развития болезни может быть травма, аллергия, инфекция, сопутствующие болезни. Поэтому медицина подразделяет артрит на виды: травматический, ревматоидный, инфекционный, псориатический, ювенильный (в детском возрасте), подагрический и др.
При артрите необходимо постоянное и длительное лечение под наблюдением врачей. Тяжелые формы болезни ведут к инвалидности. Ранняя диагностика, своевременно начатое лечение и правильный подбор терапии положительно влияют на качество жизни пациентов.
Рассказываем о препарате из Румынии Метортрит, который обладает цитостатическим действием и применяется в ревматологии. Разберем состав и дозировки лекарства.
Метортрит: состав
В состав препарата Метотртрит входит противоопухолевое и цитостатическое вещество метотрексат. Цитостатики, по мнению специалистов-ревматологов, являются лучшими базисными препаратами для лечения ревматоидного и псориатического артрита. Действие метотрексата при артрите связано с его противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Он уменьшает боль, отечность и скованность суставов.
Показаниями для Метортрита являются
- ревматоидный артрит
- полиартрит в случае тяжелого ювенильного артрита, не поддающегося лечению нестероидными противовоспалительными средствами
- тяжелые формы псориаза и псориатического артрита
Выпускают лекарство в форме раствора для инъекций, который применяют подкожно, внутримышечно и внутривенно. Детям до 18 лет препаратом Метортрит уколы делают только подкожно и внутримышечно. Готовый для применения раствор лекарства помещен в специальный шприц. В комплект входит игла только для подкожного введения. Если укол ставят в мышцу или вену, то необходимо использовать соответствующие иглы.
Метортрит: дозировка
Метортрит — препарат с одной дозировкой 10 мг/мл. Но выпускается в шприцах с разным объемом: от 0,75 мл до 3 мл с «шагом» в 0,25 мл. Это сделано для удобства подбора дозы, которую назначил врач: чтобы ввести Метортрит 10 мг — используют шприц на 1 мл, для дозы Метортрит 20 мг уже нужен шприц 2 мл. Любой шприц предназначен для однократного применения.
В инструкции к препарату говорится, что препарат может назначить врач, который имеет опыт применения метотрексата и знает особенности его действия. Дозировку он подбирает индивидуально, с учетом заболевания и степени тяжести, возраста пациента, состояния системы кроветворения, сопутствующих болезней.
Метортрит применяют один раз в семь, в один и тот же день недели. Через 4-8 недель после начала терапии достигается терапевтический эффект. После этого следует постепенно снизить дозу до минимально эффективной и поддерживать ее.
Если пациент ранее принимал метотрексат в таблетках, то при переходе на Метортрит следует уменьшить дозу. Биодоступность препарата в инъекциях выше, чем у пероральных форм.
Продолжительность лечения определяет врач. Иногда терапия длится более 10 лет.
Краткое содержание
- В состав препарата Метортрит входит вещество метотрексат с цитостатическим и иммуномодулирующим действием. Метортрит выпускают в форме шприца с раствором, готовым к применению.
- Врач назначает Метортрит и определяет дозировку индивидуально для каждого пациента. Для удобства однократного введения препарат представлен в шприцах с разными дозами метотрексата.
Задайте вопрос эксперту по теме статьи
Остались вопросы? Задайте их в комментариях ниже – наши эксперты ответят вам. Там же вы можете поделиться своим опытом с другими читателями Мегасоветов.
Поделиться мегасоветом
Понравилась статья? Расскажите маме, папе, бабушке и тете Гале из третьего подъезда