Мидостаурин инструкция по применению цена отзывы аналоги

Мидостаурин

Действующее вещество: мидостаурин — 25 мг. Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, макрогол 400, этанол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, альфа-токоферол.

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназы

Производители

Каталент Эбербах/Каталент Шорндорф/Новартис(Германия)

Показания к применению Митикайд капсулы 25мг

Впервые выявленный положительный по FLТЗ-мутации острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых в сочетании со стандартной индукционной и консолидирующей химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией. В качестве монотерапии для лечения агрессивного системного мастоцитоза, системного мастоцитоза, ассоциированного с гематологическим неопластическим заболеванием, или тучноклеточного лейкоза у взрослых пациентов.

Способ применения и дозировка Митикайд капсулы 25мг

Лечение препаратом должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой терапии.Перед началом приема препарата у пациентов с ОМЛ необходимо подтвердить наличие FLTB-мутации (внутренняя тандемная дупликация [ITD] или мутация в тирозинкиназном домене [TKD]) при помощи валидированного теста.Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует открывать, раздавливать или жевать. При пропуске приема препарата необходимо принять только следующую дозу и не принимать пропущенную. Препарат следует принимать с едой во избежание тошноты. Профилактическую противорвотную терапию следует назначать в соответствии с локальными медицинскими рекомендациями с учетом переносимости терапии пациентом. В случае возникновения рвоты, не следует принимать дополнительную дозу препарата, только следующую по схеме дозу.Пациенты с острым миелоидным лейкозом: рекомендуемая доза: рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг (2 капсулы) два раза в день с интервалом 12 часов.Мидостаурин назначают на 8-21 день стандартной индукционной и консолидационной химиотерапии и далее для пациентов, у которых достигнут полный ответ, ежедневно два раза в день в качестве поддерживающей монотерапии до возникновения рецидива, до 12 циклов по 28 дней каждый. У пациентов, которым проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТСК), препарат следует отменить за 48 часов до начала кондиционирования перед ТСК.Рекомендации по коррекции режима дозирования препарата у пациентов с острым миелоидным лейкозом приведены ниже. Фаза: индукция, консолидация и поддерживающая терапия. Критерий — дозировка препарата: легочные инфильтраты 3/4 степени — временная отмена применения препарата Митикайд до конца цикла. Возобновить терапию препаратом в той же дозе после разрешения инфильтрата до степени </= 1; другой негематологический токсический эффект 3/4 степени — временная отмена применения препарата до тех пор, пока токсический эффект, связь которого с приемом препарата считается по крайней мере возможной, не разрешится до степени </= 2, затем возобновить терапию препаратом; длина интервала QTc >470 мс и </= 500 мс — уменьшить дозу препарата до 50 мг 1 раз в сутки до конца цикла. Возобновить терапию препаратом в начальной дозе в следующем цикле при условии, что длина интервала QTc в начале цикла составляет </= 470 мс. В противном случае продолжить применение препарата в дозе 50 мг 1 раз в сутки; длина интервала QTc >/= 500 мс — временная отмена применения препарата до конца цикла. Если длина интервала QTc непосредственно перед следующим циклом составляет </= 470 мс, возобновить терапию препаратом в начальной дозе. Если длина интервала QTc к началу следующего цикла не уменьшилась, не применять препарат в этом цикле. Препарат можно не применять столько циклов, сколько необходимо (до тех пор, пока длина интервала QTc не нормализуется).Фаза: только поддерживающая терапияКритерий — дозировка препарата: нейтропения 4 степени (АЧН1 <0,5×10^9 клеток/л) — следует прекратить применение препарата до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до >1,0×10^9 клеток/л, затем возобновить применение в дозе 50 мг два раза в день (2 капсулы).Если нейтропения (АЧН <1,0Х10^9 клеток/л) сохраняется более 2 недель, и, как предполагается, связана с применением препарата, прием препарата необходимо прекратить; стойкий токсический эффект 1/2 степени — стойкий токсический эффект 1/2 степени, который пациенты ощущают непереносимым, может потребовать временной отмены препарата на период до 28 дней. Пациенты с агрессивным системным мастоиитозом, системным мастоиитозом, ассоциированным с гематологическим неопластическим заболеванием. или тучноклеточным лейкозом: рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг (4 капсулы) два раза в день. Терапию препаратом следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клиническая эффективность или до момента возникновения недопустимого токсического эффекта. Рекомендации по коррекции режима дозирования препарата Митикайд у пациентов с системным мастоцитозом приведены ниже. Критерий — дозировка препарата: АЧН < 1,0 х 10^9/л, предположительно связанное с приемом препарата, у пациентов без тучноклеточного лейкоза или АЧН < 0,5 х 10^9/л, предположительно связанное с приемом препарата Митикайд, у пациентов с исходным значением АЧН 0,5-1,5 х 10^9/л – cледует прекратить применение препарата Митикайд до тех пор, пока АЧН не поднимется до уровня > 1,0 х 10^9/л, затем возобновить применение в дозе 50 мг два раза в сутки и, если допустимо, увеличить дозу до 100 мг два раза в сутки. Прекратить прием препарата, если низкое значение АЧН сохраняется на протяжение более 21 дня, и предполагается его связь с приемом препарата.Число тромбоцитов <50 х 10^9/л, предположительно связанное с приемом препарата, у пациентов без тучноклеточного лейкоза или число тромбоцитов <25 х 10^9/л, предположительно связанное с приемом препарата, у пациентов с исходным значением числа тромбоцитов 25-75 х 10^9/л – cледует прекратить применение препарата до тех пор, пока число тромбоцитов не поднимется до уровня >50 х 10^9/л, затем возобновить применение в дозе 50 мг два раза в сутки и, если допустимо, увеличить дозу до 100 мг два раза в сутки. Прекратить прием препарата, если низкое значение числа тромбоцитов сохраняется на протяжение более 21 дня, и предполагается его связь с приемом препарата Митикайд.Уровень гемоглобина ниже 80 г/л, предположительно связанный с приемом препарата, у пациентов без тучноклеточного лейкоза или угрожающая жизни анемия, предположительно связанное с приемом препарата, у пациентов с исходным уровнем гемоглобина 8-10 г/дл – cледует прекратить применение препарата до тех пор, пока гемоглобин не поднимется до уровня >/= 80 г/л, затем возобновить применение в дозе 50 мг два раза в сутки и, если допустимо, увеличить дозу до 100 мг два раза в сутки. Прекратить прием препарата, если низкий уровень гемоглобина сохраняется на протяжение более 21 дня, и предполагается его связь с приемом препарата.Тошнота и/или рвота 3-4 степени несмотря на проводимую противорвотную терапию – cледует прекратить применение препарата на трое суток (6 приемов препарата), затем возобновить применение в дозе 50 мг два раза в сутки (2 капсулы) и, если допустимо, постепенно увеличить дозу препарата до 100 мг два раза в день (4 капсулы).Другой негематологический токсический эффект 3/4 степени – cледует прекратить применение препарата Митикайд до тех пор, пока явление не разрешится до степени </= 2, затем возобновить применение в дозе 50 мг два раза в сутки и, если допустимо, увеличить дозу до 100 мг два раза в сутки.Прекратить прием препарата, если возникший токсический эффект не разрешился до степени </= 2 в течение 21 дня, либо если на фоне применения препарата в уменьшенной дозе вновь возник тяжелый токсический эффект. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется.Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.Данные по применению препарата у пациентов с терминальной стадией заболевания почек отсутствуют.У пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется.Клинические исследования у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не завершены.Безопасность и эффективность у пациентов возрастной группы от 0 до < 18 лет не установлена. У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется. Опыт применения мидостаурина у пациентов с ОМЛ в возрасте 60-70 лет ограничен, опыт применения препарата у пациентов с ОМЛ старше 70 лет отсутствует. У пациентов в возрасте >/= 60 лет препарат следует применять, только если пациент может получать интенсивную индукционную химиотерапию, с хорошим соматическим статусом и без значительных сопутствующих заболеваний.

Противопоказания Митикайд капсулы 25мг

Гиперчувствительность к мидостаурину или к любому из вспомогательных веществ.Детский возраст до 18 лет.Применение при беременности и в период грудного вскармливания.Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, Зверобой продырявленный, энзалутамид, фенитоин).

Фармакологическое действие

Механизм действия: мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и К1Т киназы. Мидостаурин ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы 1TD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурином и дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ — протеинкиназы С (РКС). Мидостаурин связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста. Комбинация мидостаурина со многими химиотерапевтическими лекарственными препаратами (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).Фармакодинамика: мидостаурин является ингибитором с высокой степенью сродства к рецепторной тирозинкиназе FLT3 (Kd 11 нМ) и в равной степени активен в отношении ITD- и TKD- мутантного FLT3.Константа аффинности мидостаурина к рецепторной тирозинкиназе дикого типа KIT была определена как 220 нМ, а к D816V мутантному гену — 7,7 нМ.На моделях мыши и человека идентифицированы два основных метаболита. В исследованиях пролиферации с экспрессирующими FLT3-ITD клетками, CGP62221 показал сходную эффективность по сравнению с исходным соединением, тогда как CGP52421 был примерно в 10 раз менее активным.Кардиоэлектрофизиология: в исследовании с участием 192 здоровых добровольцев, принимающих препарат в дозе 75 мг дважды в день, не было обнаружено клинически значимого удлинения интервала QT, обусловленного мидостаурином и CGP62221, вместе с тем, продолжительность исследования не была достаточной для оценки удлинения корригированного интервала QT (QTc), вызванной метаболитом CGP5242. Фармакокинетика: Абсорбция мидостаурина после приема внутрь происходит быстро, при этом время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тмах) общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приема дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции мидостаурина (площадь под кривой «концентрация — время» (AUC)) была увеличена в среднем на 22 % при приеме мидостаурина совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59 % при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Максимальная концентрация мидостаурина (Смах) снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27 % — с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана Тмах 2,5 — 3 часа). В клинических исследованиях мидостаурин принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты. Пациентам рекомендуется принимать мидостаурин совместно с пищей.Мидостаурин имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) — 95,2 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro мидостаурин связывается с белками плазмы крови (более 98 %), главным образом, с альфа-1-кислый гликопротеином. Мидостаурин в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют 27,7 +/- 2,7 % и 37,97 +/- 6,6 % соответственно от общей экспозиции в плазме крови.О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование — основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421. Период полувыведения (Т1/2) составляет 20,9 часов для мидостаурина, 32,3 часа для CGP62221 и 471 час для CGP52421.Экскреция с калом составляет 78 % от дозы, при этом 73 % от дозы выделяется в виде метаболитов и 3 % — в виде неизмененного мидостаурина. Только 4 % от дозы было обнаружено в моче. 16 радиоактивно меченых метаболитов были обнаружены и количественно определены в кале и в моче. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26,7 %), в моче — Р6В (гиппуриновая кислота).Мидостаурин и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное.После приема внутрь нескольких доз мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели (пик Cmin), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Хотя точный механизм снижения концентрации мидостаурина не ясен, возможно, это связано с индукцией изофермента CYP3A4. Фармакокинетика метаболита CGP62221 продемонстрировала схожую картину. Концентрация метаболита CGP52421 увеличились до 9 раз у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после месяца лечения.Пациенты <18 лет: безопасность и эффективность у пациентов данной возрастной категории не установлена. Пациенты >/= 65 лет: на основе модели популяционной фармакокинетики статистически значимого влияния возраста на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. У пациентов данной возрастной категории с ОМЛ коррекция дозы мидостаурина не требуется.По: на основе модели популяционной фармакокинетики статистически значимого результата влияния пола на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. Коррекция дозы мидостаурина в зависимости от пола не требуется.Расовая/этническая принадлежность: фармакокинетический профиль представителей европеоидной и негроидной расы не различается. Основываясь на исследовании I фазы у здоровых японских добровольцев, фармакокинетические профили мидостаурина и его метаболитов (CGP62221 и CGP52421) сходны по сравнению с наблюдавшимися в других исследованиях популяционной фармакокинетики, проведенных у представителей европеоидной и негроидной расы. Коррекция дозы мидостаурина по этническому признаку не требуется.Пациенты с нарушением функции печени: в клиническом исследовании, оценивающем системное воздействие мидостаурина у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени, не выявлено клинически значимого увеличения экспозиции (AUC) у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы мидостаурина у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется.Фармакокинетика мидостаурина не оценивалась у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).Пациенты с нарушением функции почек: не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.

Побочное действие Митикайд капсулы 25мг

Острый миелоидный лейкоз: Оценка безопасности препарата у пациентов с впервые выявленным положительным по FLТЗ-мутации ОМЛ основана на результатах рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы.Наиболее частыми нежелательными реакциями (>/= 30 %) у пациентов, получающих препарат и курс стандартной химиотерапии, были фебрильная нейтропения, тошнота, эксфолиативный дерматит, рвота, головная боль, петехия и пирексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3/4 степени тяжести (>/= 10 %) были фебрильная нейтропения, лимфопения, катетер-ассоциированная инфекция, эксфолиативный дерматит и тошнота.Зарегистрированы случаи смерти у пациентов, принимающих препарат Митикайд и курс стандартной химиотерапии. Наиболее частая причина смерти — сепсис.Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Митикайд.Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частота возникновения нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (>/= 1/10), часто (>/= 1/100 и < 1/10), нечасто (>/= 1/1000 и < 1/100), редко (>/= 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения их частоты.Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — катетер-ассоциированная инфекция; часто — инфекция верхних дыхательных путей; нечасто — нейтропенический сепсис.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — гиперчувствительность.Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперурикемия.Нарушения психики: очень часто — бессонница.Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — обморок, тремор.Нарушения со стороны органов зрения: часто — отек век.Нарушения со стороны сердца: очень часто — снижение артериального давления; часто — синусовая тахикардия, повышение артериального давления, экссудативный перикардит.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто — экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто — неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто — сухость кожи, кератит.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия; часто — боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — пирексия; часто — катетер-ассоциированный тромбоз.Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — гипергликемия, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение гемоглобина, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипокалиемия, гипернатриемия; часто — увеличение массы тела, гиперкальциемия.Нежелательные реакции во время поддерживающей терапии между группами, получающими препарат и плацебо, были: тошнота (46,4 % по сравнению с 17,9 %), гипергликемия (20,2 % по сравнению с 12,5 %), рвота (19 % по сравнению с 5,4 %) и лимфопения (16,7 % по сравнению с 8,9 %).Наиболее частые гематологические отклонения от нормы 3/4 степени тяжести у пациентов на этапе поддерживающей терапии препаратом Митикайд и плацебо были: уменьшениеабсолютного числа нейтрофилов (20,8 % по сравнению с 18,9 %) и лейкопения (7,5 % по сравнению с 5,9 %).В целом, нежелательные реакции на этапе поддерживающей терапии имели легкую или среднюю степени тяжести и очень редко приводили к выбыванию пациентов из клинического исследования (1,2 % в группе препарата Митикайд по сравнению с 0 % в группе плацебо).Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: у пациентов с ОМЛ во время поддерживающей терапии наблюдались слабо выраженные тошнота и рвота. У большинства пациентов данные симптомы хорошо купировались поддерживающими профилактическими препаратами. Однако 2 пациента прекратили клиническое исследование из-за данных симптомов, по одному в каждой группе лечения. Агрессивный системный мастоцитоз, системный мастоиитоз. ассоциированный с гематологическим неопластическим заболеванием или тучнокпеточный лейкоз: безопасность препарата (в дозе 100 мг 2 раза/сут) при применении в качестве монотерапии у пациентов с агрессивным системным мастоцитозом, системным мастоцитозом, ассоциированным с гематологическим неопластическим заболеванием, или тучноклеточным лейкозом, была изучена у 142 пациентов в двух открытых мультицентровых неконтролируемых исследованиях. Медиана продолжительности экспозиции препарата составляла 11,4 месяцев (в пределах от 0 до 81 месяца). Наиболее частыми НЛР были тошнота (82%), рвота (68%), диарея (51%), периферические отеки (35%) и усталость (31 %). Наиболее частыми НЛР 3/4 степени тяжести были усталость (8,5%), сепсис (7,7%), пневмония (7%), фебрильная нейтропения (7%) и диарея (6,3%). Наиболее частыми негематологическими нарушениями лабораторных показателей были повышение уровня глюкозы (93,7%), общего билирубина (40,1%), активности липазы (39,4%), активности ACT (33,8%) и АЛТ (33,1%), при этом наиболее частыми нарушениями гематологических лабораторных показателей было уменьшение абсолютного числа лимфоцитов (73,2%) и нейтрофилов (58,5%). Наиболее частыми нарушениями лабораторных показателей 3/4 степени тяжести (>/=10%) были повышение уровня глюкозы (19%), активности липазы (17,6%), уменьшение абсолютного числа лимфоцитов (45,8%) и абсолютного числа нейтрофилов (26,8%).Изменение режима дозирования (прерывание лечения или коррекция) из-за НЛР имела место у 31% пациентов. Наиболее частыми НЛР, которые привели к необходимости коррекции режима дозирования (>/=5%) были тошнота и рвота.Нежелательные реакции, которые привели к окончательной отмене препарата, наблюдались у 9,2% пациентов. Наиболее частыми из них (частота >/= 1%) были фебрильная нейтропения, тошнота, рвота и экссудативный плеврит.Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата.Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частота возникновения нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (>/= 1/10), часто (>/= 1/100 и < 1/10), нечасто (>/= 1/1000 и < 1/100), редко (>/= 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения их частоты.Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей; часто — пневмония, сепсис, бронхит, герпес полости рта, цистит, синусит, рожистое воспаление, опоясывающий герпес.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — фебрильная нейтропения.Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; нечасто — анафилактический шок.Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение; часто — расстройство внимания, тремор. Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго.Нарушения со стороны сосудов: часто — снижение артериального давления, гематома.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель, экссудативный плеврит, кровотечение из носа; часто — боль в области ротоглотки.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор; часто — диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — периферические отеки, утомляемость, пирексия; часто — астения, лихорадка, отечность.Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — контузии, падения.Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение уровня глюкозы (не натощак), уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, уменьшение абсолютного числа лимфоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня общего билирубина, повышение активности амилазы, повышение активности липазы; часто — увеличение массы тела.Описание отдельных нежелательных реакций Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта У пациентов с ОМЛ, агрессивным системным мастоцитозом, системным мастоцитозом, ассоциированным с гематологическим неопластическим заболеванием, и тучноклеточным лейкозом отмечались тошнота, рвота и диарея. У пациентов с системным мастоцитозом, системным мастоцитозом, ассоциированным с гематологическим неопластическим заболеванием, и тучноклеточным лейкозом эти явления требовали коррекции дозы или временной отмены препарата в 26% случаев, а окончательной отмены — в 4% случаев. Большинство явлений развивались в течение первых 6 месяцев терапии и хорошо купировались поддерживающими профилактическими препаратами.

Передозировка

Клинический опыт передозировки мидостаурина у человека ограничен.Прием однократной дозы мидостаурина до 600 мг показал приемлемый уровень переносимости. В случае передозировки необходимо начать общие поддерживающие лечебные мероприятия.

Взаимодействие Митикайд капсулы 25мг

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с мидостаурином и/или его метаболитами возможны вследствие ингибирования или индукции изоферментов СУР. Мидостаурин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4. Препараты или вещества, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию мидостаурина в плазме крови и, следовательно, на безопасность и/или его эффективность.Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут увеличить концентрацию мидостаурина в крови. По данным исследования совместное применение мощного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола и однократной дозы мидостаурина привело к значительному увеличению концентрации последнего (увеличение Смах в 1,8 раза и площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUCinf) в 10 раз) и увеличению A U C i n f метаболита CGP62221 в 3,5 раза, в то время как пиковые концентрации активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 уменьшились вдвое.В другом исследовании оценивали одновременное применение многократной дозы мидостаурина, 50 мг два раза в день, с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 итраконазолом. Данные показали, что итраконазол увеличивал равновесную концентрацию мидостаурина (Cmin) только в 2,09 раза. В клиническом исследовании ОМЛ во время фазы индукции до 62 % пациентов применяли мидостаурин одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4. При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 наблюдалось 1,44-кратное увеличение концентрации мидостаурина (Cmin). Для активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 воздействия не выявлены. Клиническая значимость взаимодействия мощных ингибиторов CYP3A4 на экспозицию мидостаурина представляется ограниченной. В связи с чем, следует проявлять осторожность при одновременном применении с мидостаурином лекарственных препаратов, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства (например, кетоконазол), некоторые противовирусные препараты (например, ритонавир), антибиотики-макролиды (например, кларитромицин) и нефазодон. Следует рассмотреть альтернативную терапию, не проявляющую мощное ингибирование активности изофермента CYP3A4. Если такая терапия невозможна, пациентам рекомендуется внимательно следить за возникновением нежелательных реакций.Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в сыворотке крови. В исследовании при совместном введении мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина (600 мг в день) и однократной дозы мидостаурина отмечалось снижение концентрации мидостаурина Смах на 73% и AUCinf на 96% соответственно. Оба метаболита, CGP62221 и CGP52421, показали аналогичное взаимодействие. Противопоказано одновременное применение мидостаурина с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, энзалутамид, фенитоин, Зверобой продырявленный).Не выявлено изменения фармакокинетики мидазолама при одновременном применении с мидостаурином в течение 4 дней. Хотя период дозирования охватывал только максимальную концентрацию мидостаурина, данные свидетельствуют о том, что мидостаурин не является мощным индуктором изофермента CYP3A4.Мидостаурин, CGP62221 и CGP52421 потенциально могут ингибировать следующие изоферменты CYP: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, и индуцировать следующие: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5. По данным in vitro, мидостаурин и его метаболиты потенциально могут ингибировать Р- гликопротеин (P-gp), BCRP и ОАТР1В1. По данным in vivo мидостаурин по меньшей мере может также являться умеренным индуктором изофермента CYP3A4.Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP1A2 (например, тизанидин), CYP2D6 (например, кодеин), CYP2C8 (например, паклитаксел), CYP2C9 (например, варфарин), CYP2C19 (например, омепразол), CYP2EI (например, хлорзоксазон), CYP3A4/5 (например, такролимус), CYP2B6 (например, эфавиренз), транспортеров P-gp (например, паклитаксел), BCRP (например, аторвастатин) или ОАТР1В1 (например, дигоксин), следует применять с мидостаурином с осторожностью. Также может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимального воздействия.В настоящее время не установлено, может ли мидостаурин снижать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем, женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.У здоровых людей абсорбция мидостаурина (AUC) увеличивалась в среднем на 22% при одновременном применении препарата со стандартной пищей и в среднем на 59% при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Концентрация мидостаурина Стах была снижена на 20% при приеме стандартной пищи и на 27% при приеме пищи с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак. Препарат рекомендуется принимать с пищей.

Особые указания

С осторожностью: нейтропения или тяжелые бактериальные инфекции в анамнезе на фоне нейтропении, пациенты с риском развития нарушений функции сердца (хроническая сердечная недостаточность и транзиторное снижение фракции выброса левого желудочка), с риском удлинения интервала QT, при одновременном применении с препаратами, являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, включая, но не ограничиваясь, такие препараты, как кетоконазол, ритонавир, кларитромицин, нефазодон; с препаратами с узкими терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортеров P-gp, BCRP, ОАТР1В1, изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C19; интерстициальные болезни легких (ИБЛ) и пневмонит.Введение мидостаурина беременным крыса и кроликам в течение периода органогенеза приводило к развитию эмбриофетальной токсичности. Применение препарата Митикайд у беременных женщин может приводить к повреждению плода. Данные о применении мидостаурина у беременных женщин отсутствуют. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода.Препарат противопоказан в период беременности.Данные о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко человека, об оказываемых эффектах на продукцию грудного молока и детей, получавших такое питание, отсутствуют.Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко.Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Митикайд и в течение 4 месяцев после окончания терапии.На основании результатов, полученных на животных, мидостаурин может ухудшать фертильность. Обратимость нарушения фертильности неизвестна.Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется пройти тест на беременность за 7 дней до начала лечения препаратом.Препарат противопоказан у женщин с детородным потенциалом, не применяющих эффективные методы контрацепции.Пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1 % вероятности возникновения беременности) во время лечения препаратом и в течение 4 месяцев после окончания терапии.Данных о влиянии препарата на снижение эффективности пероральных контрацептивов нет, тем не менее, женщинам, принимающим пероральные противозачаточные средства, следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.Мужчины, принимающие препарат, должны использовать презерватив во время полового акта с женщинами репродуктивного возраста или беременными женщинами, и втечение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом, для избежания возникновения беременности или развития эмбриональных повреждений плода. Нейтропения/инфекции: нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией. Необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов, особенно в начале лечения.При развитие тяжелой необъяснимой нейтропении у пациентов с ОМЛ, лечение препаратом следует прекратить до тех пор, пока АЧН не будет >/= 1,0*10^9 клеток/л. Прием препарата следует прекратить в случае развития рецидивирующей или продолжительной тяжелой нейтропении, которая, предположительно, связана с приемом препарата.Пациенты с тяжелыми инфекционными заболеваниями должны находиться под контролем до начала монотерапии препаратом. Пациентам следует следить за проявлениями и симптомами заболевания, и, при постановке диагноза инфекционного заболевания, врач должен немедленно назначить соответствующее лечение, в том числе, при необходимости прекратить применение препарата.Нарушения работы сердца: в исследованиях применения препарата у пациентов с системным мастоцитозом наблюдались нарушения деятельности сердца, такие как хроническая сердечная недостаточность, которая в ряде случаев приводила к летальному исходу, и транзиторное снижение фракции выброса левого желудочка. О сердечной недостаточности с летальным исходом сообщалось в исследованиях у пациентов с прогрессирующим системным мастоцитозом, при этом в рандомизированном исследовании острого миелоидного лейкоза у пациентов, получавших терапию препаратом и химиотерапию, не было различий в возникновении хронической сердечной недостаточности и транзиторного снижения фракции выброса левого желудочка по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо и химиотерапию. Пациенты из группы риска должны находиться под тщательным наблюдением (до начала и в течение терапии).У пациентов, принимавших препарат, зачастую отмечалось удлинение интервала QTc, однако с точки зрения механизма действия активного вещества объяснение этому найдено не было. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов из группы риска по удлинению интервала QTc (например, на фоне приема сопутствующих лекарственных препаратов и/или нарушений электролитного баланса). В случае применения препарата одновременно с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, следует проводить интервальные оценки интервала QT при помощи ЭКГ.Нарушения функции легких: у пациентов, получавших монотерапию препаратом или в сочетании с химиотерапией, были зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ) и пневмонита. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. У пациентов следует контролировать симптомы ИБЛ/пневмонита. В случае появления симптомов нарушения функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов (>/= 3 степени по шкале NCI СТСАЕ) прием препарата Митикайд следует прекратить.Взаимодействия: следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, включая, но, не ограничиваясь, такие препараты, как противогрибковые препараты (например, кетоконазол), определенные противовирусные препараты (например, ритонавир), антибиотики-макролиды (например, кларитромицин) и нефазодон, поскольку они могут увеличивать концентрацию мидостаурина в плазме крови. В подобных случаях следует рассмотреть возможность назначения альтернативных лекарственных средств, которые не имеют сильной ингибирующей активности в отношение изофермента CYP3A4. У пациентов, для которых назначение альтернативных лекарственных средств не представляется возможным, следует тщательно контролировать развитие токсических эффектов, связанных с мидостаурином.Вспомогательные вещества: препарат содержит макрогола глицерилгидроксистеарат, который может вызывать развитие ощущения дискомфорта в желудке и диарею.Препарат в дозе 100 мг содержит около 14 об. % этанола безводного, что соответствует 333 мг спирта. Это эквивалентно 8,4 мл пива или 3,5 мл вина. Алкоголь может быть вреден для пациентов с алкоголизмом, эпилепсией или проблемами с печенью, а также во время беременности или в период грудного вскармливания.Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. У пациентов, получающих препарат, отмечались случаи головокружения и пространственной дезориентации, что необходимо учитывать для оценки способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке производителя (блистер в упаковке).