Мифегин инструкция по применению цена отзывы

Дата последней актуализации: 09.12.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Синтетический стероид с антипрогестагенным действием.

Механизм действия

Антипрогестагенное действие мифепристона обусловлено конкурентным взаимодействием с прогестероном на уровне рецепторов прогестерона. Основываясь на результатах исследований с применением различных пероральных доз у нескольких видов животных (мыши, крысы, кролики и обезьяны), введение мифепристона ингибирует активность эндогенного или экзогенного прогестерона, что приводит к такому влиянию на матку и шейку матки, при котором в сочетании с мизопростолом происходит прерывание внутриматочной беременности.

Во время беременности прием мифепристона повышает чувствительность миометрия к ПГ, стимулирующему сокращение матки.

Фармакодинамика

Применение мифепристона в сочетании с мизопростолом нарушает беременность, вызывая некроз децидуальной оболочки, сокращения миометрия и размягчение шейки матки, что приводит к изгнанию продуктов зачатия.

Доказано, что дозы мифепристона 1 мг/кг или выше противодействуют влиянию прогестерона на эндометрий и миометрий у женщин.

Антиглюкокортикоидная и антиандрогенная активность. Мифепристон также проявляет антиглюкокортикоидную и слабую антиандрогенную активность. Введение доз мифепристона от 10 до 25 мг/кг у крыс приводило к ингибированию активности дексаметазона. Дозы мифепристона 4,5 мг/кг и выше у человека приводили к компенсаторному повышению уровня АКТГ и кортизола. Антиандрогенная активность наблюдалась у крыс после многократного введения доз мифепристона от 10 до 100 мг/кг.

Фармакокинетика

Абсорбция

Мифепристон быстро всасывается после перорального приема с нелинейной фармакокинетикой для C_max после однократных пероральных доз 200 и 600 мг у здоровых пациентов.

Абсолютная биодоступность пероральной дозы мифепристона в 20 мг у женщин детородного возраста составляет 69%. После перорального приема однократной дозы 600 мг мифепристон быстро всасывается, C_max в плазме крови составляет (1,98±1) мг/л примерно через 90 мин после приема.

После перорального приема однократной дозы 200 мг у здоровых мужчин (n=8) средняя C_max составляла (1,77±0,7) мг/л примерно через 45 мин после приема. Средняя AUC_0–∞ составляла (25,8±6,2) мг·ч/л.

Распределение

Мифепристон на 98% связывается с белками плазмы крови, альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Связывание с последним белком является насыщаемым, и мифепристон демонстрирует нелинейную кинетику в отношении концентрации в плазме и клиренса.

Метаболизм

Метаболизм мифепристона в основном осуществляется путями, включающими N-деметилирование и терминальное гидроксилирование 17-пропиниловой цепи. Исследования in vitro показали, что за метаболизм в основном отвечает CYP3A4. Идентифицированы три основных метаболита у человека: RU 42633 — наиболее часто обнаруживается в плазме крови и является N-монодеметилированным метаболитом, RU 42848 — образуется в результате потери двух метильных групп от 4-диметиламинофенила в положении 11β и RU 42698 — образуется в результате терминального гидроксилирования 17-пропиниловой цепи.

Экскреция

После фазы распределения элиминация мифепристона сначала происходит медленно (50% выводится за период 12–72 ч), а затем становится более быстрой с конечным T_1/2 18 ч.

Через 11 дней после приема 600 мг меченного тритием соединения 83% мифепристона выводится с калом и 9% — с мочой. Концентрация в сыворотке крови через 11 дней не определяется.

Особые группы пациентов

Исследований влияния возраста, заболеваний печени и почек на безопасность, эффективность и фармакокинетику мифепристона не проводилось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования по оценке канцерогенного потенциала мифепристона не проводились.

Мутагенность. Результаты исследований, проведенных in vitro и на животных, не выявили генотоксического потенциала мифепристона. Проведенные тесты включали тест Эймса с метаболической активацией и без нее, тест на конверсию генов в клетках D4 Saccharomyces cerevisiae, тест на прямую мутацию в клетках P1 Schizosaccharomyces pompe (pombe), индукцию внепланового синтеза ДНК в культивируемых клетках HeLa, индукцию хромосомных аберраций в клетках CHO, тест in vitro на мутацию генов в клетках V79 легких китайского хомячка, микроядерный тест на клетках мышиной лимфомы.

Влияние на фертильность.У крыс введение 0,3 мг/кг мифепристона в день вызывало серьезное нарушение эстрального цикла на срок 3 нед в течение периода введения. После возобновления цикла течки животных спаривали, влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось.

Клинические исследования

Ниже представлены данные по безопасности и эффективности клинических исследований мифепристона в дозе 200 мг перорально с последующим, спустя 24–48 ч, приемом мизопростола в дозе 800 мкг буккально на сроке беременности до 70 дней. Успех определялся как полное изгнание плодного яйца без необходимости хирургического вмешательства. Общие показатели успеха и неудачи с указанием причин неудачи, основанные на результатах 22 международных клинических исследований (включая 7 исследований, проведенных в США), представлены в таблице 1.

Демографические данные женщин, принимавших участие в клинических исследованиях, проводимых в США, варьируют в зависимости от места проведения исследования и представляют расовое и этническое разнообразие американских женщин. Были представлены женщины всех репродуктивных возрастов, включая моложе 18 и старше 40 лет, большинство из них были в возрасте 27 лет или моложе.

Таблица 1

Результаты клинических исследований применения мифепристона (перорально) и мизопростола (буккально) на сроке беременности до 70 дней

¹ Причины хирургического вмешательства включают продолжающую развиваться беременность, медицинскую необходимость, постоянное или сильное кровотечение после лечения, просьбу пациента или неполное изгнание.

² Продолжающая развиваться беременность — это подкатегория хирургического вмешательства, указывающая на процент женщин, перенесших хирургическое вмешательство в связи с продолжающей развиваться беременностью.

Результаты клинических исследований, в которых сообщалось об исходах, включая частоту неудач при продолжающей развиваться беременности, в зависимости от срока беременности, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты международных клинических исследований (включая исследования, проведенные в США) применения мифепристона (перорально) и мизопростола (буккально) в зависимости от срока беременности

В одном клиническом исследовании пациенткам со сроком беременности до 70 дней предлагалось оценить, когда произошло прерывание беременности (изгнание плодного яйца), при этом 70% пациенток предоставили данные. Из них 23–38% сообщили об изгнании в течение 3 ч и более 90% — в течение 24 ч после приема мизопростола.

Мифепристон показан в сочетании с мизопростолом для медикаментозного прерывания внутриматочной беременности на сроке до 70 дней.

Риск неблагоприятных последствий при продолжающей развиваться беременности после неудачного прерывания беременности с помощью мифепристона в схеме с мизопростолом неизвестен, однако процесс неудачного прерывания беременности может нарушить нормальное развитие эмбриона и плода и привести к неблагоприятным последствиям. Сообщалось о врожденных пороках развития при продолжении беременности после неудачного прерывания беременности мифепристоном в схеме с мизопростолом. В исследованиях репродуктивной функции на животных наблюдалась повышенная потеря плода у мышей, крыс и кроликов, а также деформация черепа у кроликов при применении мифепристона в дозах ниже эффективных доз воздействия у человека в пересчете на площадь поверхности тела.

В исследованиях тератогенного воздействия на мышах, крысах и кроликах в дозах от 0,25 до 4 мг/кг (от менее 1/100 до приблизительно 1/3 эффективной дозы воздействия у человека в пересчете на площадь поверхности тела) из-за антипрогестагенной активности мифепристона потери плода были намного выше, чем у животных в контрольных группах. Деформация черепа наблюдалась в исследованиях на кроликах при дозе, равной приблизительно 1/6 от эффективной дозы воздействия у человека, хотя тератогенного воздействия мифепристона на крыс и мышей до сих пор не наблюдалось. Эти деформации, скорее всего, были вызваны механическим воздействием сокращений матки в результате ингибирования действия прогестерона.

Мифепристон обнаруживается в грудном молоке у человека. Ограниченные данные демонстрируют неопределяемые или низкие уровни мифепристона в грудном молоке у женщин при относительной (скорректированной по массе тела) дозе для младенцев 0,5% или менее по сравнению с материнской дозой. Нет информации о влиянии приема мифепристона в схеме с мизопростолом на грудное вскармливание младенцев или на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с любым потенциальным нежелательным воздействием мифепристона на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, в схеме приема с мизопростолом.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения побочных реакций, наблюдаемых в одном клиническом исследовании, нельзя напрямую сравнивать с частотой, отмечавшейся в другом исследовании, и она может не отражать частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемую на практике.

Имеющаяся информация по обычно отмечавшимся побочным реакциям основана на данных исследований, проведенных в США. В трех клинических исследованиях, проведенных в США, с участием 1248 женщин на сроке беременности до 70 дней, которые принимали мифепристон в дозе 200 мг перорально, а через 24–48 ч — мизопростол в дозе 800 мкг буккально, женщины сообщали о побочных реакциях в дневниках и при опросе во время контрольного визита. В этих исследованиях принимали участие в целом здоровые женщины репродуктивного возраста без противопоказаний к применению мифепристона или мизопростола.

Срок беременности определялся до начала участия в исследованиях по дате последней менструации у женщины, клиническому осмотру и/или результатам УЗИ.

Около 85% пациенток сообщали по крайней мере об одной побочной реакции после приема мифепристона и мизопростола, но ожидалось, что многие из них сообщат о более чем одной нежелательной реакции. Наиболее часто возникавшими побочными реакциями (>15%) были тошнота, слабость, перемежающаяся лихорадка (лихорадка/озноб), рвота, головная боль, диарея и головокружение (см. таблицу 3). Частота возникновения нежелательных реакций в разных исследованиях различается и может зависеть от многих факторов, включая популяцию пациентов и срок беременности.

У всех пациенток, проходящих через процедуру медикаментозного аборта, ожидаются абдоминальная боль (боль в животе)/спазмы, и информация о частоте их возникновения в клинических исследованиях не приводится. Применение мифепристона и мизопростола нацелено на индукцию маточного кровотечения и спазмов, вызывающих прерывание внутриматочной беременности, поэтому маточное кровотечение и спазмы являются ожидаемыми последствиями действия мифепристона и мизопростола, применяемых в данной процедуре. У большинства женщин ожидаются более сильные кровотечения, чем во время обильной менструации (см. «Меры предосторожности»).

В таблице 3 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях, проведенных в США, с частотой >15%.

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у женщин после приема мифепристона (перорально) и мизопростола (буккально) в клинических исследованиях, проведенных в США

В одном исследовании побочные реакции были стратифицированы по срокам беременности 57–63 и 64–70 дней, разница в частоте обычно отмечавшихся побочных реакций в зависимости от срока беременности была незначительной.

Информация о тяжелых побочных реакциях была представлена в 6 клинических исследованиях, проведенных в США, и 4 исследованиях, проведенных за пределами США, включавших в общей сложности 30966 женщин на сроке беременности до 70 дней, которые принимали мифепристон в дозе 200 мг перорально, а через 24–48 ч — мизопростол в дозе 800 мкг буккально. Показатели, полученные в исследованиях, проведенных в США, были схожи с таковыми, полученными в исследованиях, проведенных за пределами США, поэтому ниже представлены показатели, полученные в исследованиях, проведенных как в США, так и за пределами США. В исследованиях, проведенных в США, 1 женщина принимала участие на сроке беременности 56 дней, 4 женщины — на сроке 63 дня и 1 женщина — на сроке 70 дней, а в исследованиях, проведенных за пределами США, 2 женщины принимали участие на сроке 63 дня и 2 женщины — на сроке 70 дней. Тяжелые побочные реакции были зарегистрированы у <0,5% женщин. Информация о результатах этих исследований представлена в таблице 4.

Таблица 4

Тяжелые побочные реакции, наблюдавшиеся у женщин после приема мифепристона (перорально) и мизопростола (буккально) в международных клинических исследованиях (включая проведенные в США)

¹ В т.ч. 1 пациентка, у которй наступила смерть по причине развития сепсиса.

NR — не сообщалось.

Опыт пострегистрационного наблюдения

В ходе пострегистрационного применения мифепристона и мизопростола были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку информация о их возникновении была получена от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их развития или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Инфекции и инвазии: постабортные инфекции (включая эндометрит, эндомиометрит, параметрит, инфекцию органов малого таза, воспалительные заболевания органов малого таза, сальпингит).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции (включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу, сыпь, зуд).

Со стороны психики: тревожность.

Со стороны сердца: тахикардия (включая учащенный пульс, учащенное сердцебиение, ощущение сердцебиения).

Со стороны сосудов: обморок, предобморочное состояние (внезапная слабость), потеря сознания, гипотензия (включая ортостатическую), головокружение.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка.

Со стороны ЖКТ: диспепсия.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: боль в спине, боль в ногах.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: разрыв матки, разрыв внематочной беременности, гематометра, лейкорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль.

ЛС, которые могут снижать экспозицию мифепристона (индукторы CYP3A4)

Метаболизм мифепристона в основном осуществляется с участием CYP3A4. Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, дексаметазон, зверобой продырявленный и некоторые противосудорожные ЛС, такие как фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, могут индуцировать метаболизм мифепристона, снижая его концентрацию в сыворотке крови. Неизвестно, оказывает ли это воздействие влияние на эффективность схемы дозирования. Пациентам следует пройти обследование примерно через 7–14 дней после приема мифепристона, чтобы убедиться, что процедура лечения была успешной.

ЛС, которые могут увеличивать экспозицию мифепристона (ингибиторы CYP3A4)

Хотя конкретные лекарственные или пищевые взаимодействия с мифепристоном не изучались, на основании данных по метаболизму мифепристона с участием CYP3A4 можно предположить, что кетоконазол, итраконазол, эритромицин и грейпфрутовый сок могут ингибировать его метаболизм, повышая его концентрацию в сыворотке крови. Мифепристон следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих или недавно принимавших ингибиторы CYP3A4.

Влияние мифепристона на другие ЛС (субстраты CYP3A4)

На основании данных по ингибированию in vitro, совместное применение мифепристона может привести к повышению концентрации в сыворотке крови ЛС, являющихся субстратами CYP3A4. Из-за медленного выведения мифепристона из организма такое взаимодействие может наблюдаться в течение длительного периода времени после его приема. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении мифепристона и ЛС, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон.

Инфекции и сепсис

Как и в случае спонтанных, хирургических и медикаментозных абортов, в т.ч. после применения мифепристона, были зарегистрированы случаи развития серьезной бактериальной инфекции, включая очень редкие случаи септического шока с летальным исходом. При проведении обследования пациенток, проходящих процедуру медикаментозного аборта, необходимо учитывать возможность возникновения такой редкой побочной реакции. Признаками развития инфекции могут быть продолжительная (>4 ч) лихорадка с температурой 38 °C или выше, сильные боли в животе или болезненность в области таза в течение нескольких дней после медикаментозного аборта.

Чтобы исключить развитие сепсиса (например, вызванного Clostridium sordellii), следует очень тщательно проводить обследование пациенток, сообщающих о боли или дискомфорте в животе или общем недомогании (включая слабость, тошноту, рвоту или диарею) более чем через 24 ч после приема мизопростола. Очень редко сообщалось о случаях со смертельным исходом у пациенток, поступавших без лихорадки, с болями в животе или без них, но с лейкоцитозом с выраженным сдвигом влево, тахикардией, гемоконцентрацией и общим недомоганием. Причинно-следственная связь между применением мифепристона и мизопростола и повышенным риском развития инфекции или летального исхода не установлена.

Также очень редко сообщалось о развитии инфекций, вызванных Clostridium sordellii, после родов (вагинальные роды и кесарево сечение) и при других гинекологических и негинекологических заболеваниях.

Маточное кровотечение

Маточное кровотечение возникает практически у всех пациенток во время медикаментозного аборта. Длительное обильное кровотечение (пропитывание двух толстых полноразмерных гигиенических прокладок за 1 ч в течение 2 ч подряд) может быть признаком неполного аборта или других осложнений, и для предотвращения развития гиповолемического шока может потребоваться оперативное медикаментозное или хирургическое вмешательство. Пациенткам следует незамедлительно обращаться за медицинской помощью, если у них наблюдается длительное обильное вагинальное кровотечение после медикаментозного аборта.

Обычно вагинальное кровотечение или кровянистые выделения в среднем длятся от 9 до 16 дней. Зарегистрированы сообщения о сильных кровотечениях средней продолжительностью 2 дня. Приблизительно у 8% женщин могут наблюдаться кровотечения того или иного типа в течение 30 дней и более. В целом продолжительность кровотечения и кровянистых выделений увеличивалась по мере увеличения срока беременности.

У женщин с обильными кровотечениями может наблюдаться снижение концентрации Hb, гематокрита и количества эритроцитов.

Сильное маточное кровотечение обычно требует применения утеротоников, сосудосуживающих ЛС, хирургического выскабливания полости матки, введения физиологического раствора и/или переливания крови. По данным нескольких крупных клинических исследований, сосудосуживающие ЛС применялись у 4,3% всех пациенток, снижение уровня Hb более чем на 2 г/дл наблюдалось у 5,5% пациенток, а переливание крови было назначено ≤0,1% пациенток. Поскольку сильное кровотечение, требующее хирургического выскабливания полости матки, возникает примерно у 1% пациенток, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или тяжелой анемией.

Внематочная беременность

Мифепристон противопоказан пациенткам с подтвержденной или подозреваемой внематочной беременностью (см. «Противопоказания»). Необходимо внимательно относиться к возможности наличия недиагностированной внематочной беременности у пациенток, проходящих процедуру медикаментозного аборта, поскольку некоторые из ожидаемых симптомов, возникающих при медикаментозном аборте (боль в животе, маточное кровотечение), схожи с таковыми при разрывах внематочной беременности. Наличие внематочной беременности могло быть не диагностировано, даже если пациентка прошла УЗИ до применения мифепристона.

Женщины, забеременевшие при установленной ВМС, должны быть обследованы на предмет внематочной беременности.

Резус-иммунизация

Предполагается, что применение мифепристона требует тех же профилактических мер, которые принимаются до и во время проведения хирургического аборта для предотвращения резус-иммунизации.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность мифепристона были установлены у беременных женщин. Данные клинического исследования мифепристона, включавшего подгруппу из 322 девушек-подростков в возрасте до 17 лет, продемонстрировали профиль безопасности и эффективности, аналогичный таковому у взрослых.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Одна таблетка содержит:
Действующее вещество — мифепристон 200 мг
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Цилиндрические, светло-желтые, двояковыпуклые таблетки, идентификационный код с одной стороны (167В).

Фармакологические свойства

Антипрогестаген.

Код ATX

[G03XB01]

Фармакодинамика

Мифегин — синтетическое стероидное антипрогестогенное средство (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов), гестагенной активностью не обладает. Отмечен антагонизм с глюкокортикостероидами (ГКС) (за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами). Повышает сократительную способность миометрия, стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках, повышая чувствительность миометрия к простагландинам (для усиления эффекта применяют в сочетании с синтетическим аналогом простагландина). В результате действия препарата происходит десквамация децидуальной оболочки и выведение плодного яйца.

Фармакокинетика

После однократного приема внутрь в дозе 600 мг максимальная концентрация 1,98 мг/л достигается через 1.30 часа. Абсолютная биодоступность составляет 69%.
В плазме мифепристон на 98% связывается с белками: альбумином и кислым альфа1-гликопротеином.
После фазы распределения выведение сначала происходит медленно, концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 часами, затем более быстро. Период полувыведения составляет 18 часов.

Медикаментозное прерывание маточной беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи). Подготовка и индукция родов при доношенной беременности.

Наличие в анамнезе повышенной чувствительности к мифепристону, надпочечниковая недостаточность и длительная глюкокортикостероидная терапия, острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, порфирия, миома матки, наличие рубца на матке, анемия, нарушения гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами), воспалительные заболевания женских половых органов, наличие тяжелой экстрагенитальной патологии. Нельзя применять курящим женщинам старше 35 лет (без предварительной консультации терапевта).
Для медикаментозного прерывания беременности: Подозрение на внематочную беременность. Беременность, не подтвержденная клиническими исследованиями, превышающая по сроку 42 дня после прекращения менструации, возникшая на фоне применения внутриматочной контрацепции, или после отмены гормональной контрацепции.
Для подготовки и индукции родов: Гестоз тяжелой степени, преэклампсия, эклампсия, недоношенная или переношенная беременность.
С осторожностью препарат назначают при хронических обструктивных заболеваниях легких (в том числе бронхиальной астме), тяжелой артериальной гипертензии, нарушениях ритма сердца и сердечной недостаточности.

Способ применения и дозировка

Препарат должен применяться в учреждениях, которые имеют соответствующим образом подготовленные врачебные кадры и необходимое оборудование.

Для медикаментозного прерывания беременности: 600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принимают внутрь однократно в присутствии врача. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 2-х часов после применения.
Через 36-48 часов после приема Мифегина пациентка должна явиться на УЗИ-контроль. Через 8-14 дней повторно проводится клиническое обследование и УЗИ-контроль, а также определяют уровень бета-хорионического гормона для подтверждения того, что выкидыш произошел. При отсутствии эффекта от применения препарата на 14 день (неполный аборт или продолжающаяся беременность) проводят вакуумаспирацию с последующим гистологическим исследованием аспирата.
Для подготовки и индукции родов: однократно 200 мг мифепристона (1 таблетка) в день внутрь в присутствии врача. Через 24 часа повторный прием 200 мг. Через 48-72 часа проводится оценка состояния родовых путей, и, по необходимости, назначаются простагландины или окситоцин.

А. Связанные с процедурой лечения: Кровянистые выделения из половых путей. Боли внизу живота. Обострение воспалительных процессов матки и придатков.
Б. Связанные с приемом Мифегина. Чувство дискомфорта внизу живота, слабость, головная боль, тошнота и рвота, головокружение, гипертермия.

Прием мифепристона в дозах до 2 г не вызывает нежелательных реакций. В случаях передозировки препарата может наблюдаться надпочечниковая недостаточность.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и прочие формы взаимодействия

Следует избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Пациентки должны быть проинформированы, что если на 10-14 день эффект от применения препарата отсутствует (неполный аборт или продолжающаяся беременность), беременность следует обязательно прервать иным способом, поскольку возможно формирование врожденных пороков развития у плода.
Применение препарата требует предупреждения резус аллоиммунизации и других общих мероприятий, сопутствующих аборту.

Лактация

Грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней после приема мифепристона.

Картонная коробка, содержащая блистер из 3-х таблеток по 200 мг, с вложенной инструкцией по медицинскому применению.

Список А. В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25° С.

Условия отпуска из аптек

Препарат может поставляться только в медицинские акушерско-гинекологические учреждения, относящиеся к государственной системе здравоохранения, а также в учреждения муниципальной и частной собственности, имеющие лицензии на этот род деятельности.

3 года.
Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Производитель

Экселджин Лаборатуар, произведено Макор Лаборатуар, Франция
Дистрибьютор для России ООО «Пан Ам Фармасьютикалз», Россия — Москва, ул. Большая Черемушкинская, д. 40, корп. 2.

Действующее вещество: мифепристон;

1 таблетка содержит 200 мг мифепристона;

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Цилиндрические, двояковыпуклые, светло-желтые таблетки, идентификационный код с одной стороны (167В).

Средства, влияющие на мочеполовую систему и половые гормоны. Антигестагенни средства.

Фармакологические.

Мифепристон является синтетическим стероидным антигестагенним средством (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов).

В пероральных дозах 3-10 мг / кг массы тела мифепристон ингибирует действие эндогенного или экзогенного прогестерона у разных видов животных (крыс, мышей, кроликов, обезьян). Это действие проявляется в форме прерывания беременности у грызунов.

У женщин мифепристон в дозах более 1 мг / кг массы тела нейтрализует действие прогестерона на эндометрий и миометрий. В период беременности мифепристон повышает чувствительность миометрия к действию простагландинов, которые вызывают сокращения матки. При применении в I триместре беременности мифепристон способствует расширению и раскрытию шейки матки. 

При применении мифепристона в сочетании с аналогами простагландинов в раннем сроке беременности частота случаев успешного прерывания маточной беременности составляет около 95% (в зависимости от простагландина и режима его введения), а также ускоряется выведение плодного яйца.

Частота случаев успешного прерывания маточной беременности составляет примерно 95% при применении 600 мг мифепристона в сочетании с 400 мкг мизопростола перорально (при аменореи до 49 дней), примерно 98% при комбинации с 1 мг гемепросту интравагинальном (при аменореи до 49 дней) и примерно 95 % при комбинации с 1 мг гемепросту интравагинальном (при аменореи до 50-63 дня).

В 1,3-7,5% случаев не удается прервать беременность путем применения мифепристона в сочетании с простагландинами (в 0-1,5% случаев беременность прогрессирует, в 1,3-4,6% случаев происходит неполный выкидыш, а в 0 -1,4% случаев развивается интенсивная маточное кровотечение, требует гемостатического кюретажа).

При применении мифепристона в сочетании с 400 мкг мизопростола перорально при аменореи до 49 дней частота случаев отсутствия эффекта несколько выше при дозе мифепристона 200 мг по сравнению с 600 мг.

При применении мифепристона в сочетании с 1 мг гемепросту интравагинальном при аменореи до 63 дней частота случаев отсутствия эффекта примерно одинакова при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг

• Частота полных выкидышей при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг составила соответственно 93,8% и 94,3% при аменореи до 57 дней (n = 777) и 92,4% и 91,7% при аменореи 57-63 дней (n = 896). 
• Частота случаев сохранившейся беременности при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг составляла соответственно 0,5% и 0,3% при аменореи до 57 дней и 1,3% и 1,6% при аменореи 57-63 дня.

Исследование комбинированного применения мифепристона с другими простагландинами, кроме мизопростола и гемепросту, не проводились.

При прерывании беременности по медицинским показаниям во II-III триместрах беременности мифепристон назначают в дозе 600 мг, а через 36-48 часов применяют простагландины. Это позволяет сократить интервал между индукцией и началом терапевтического аборта, а также снизить дозы простагландинов.

При применении одного мифепристона для индукции родов при внутриутробной гибели плода примерно в 60% случаев роды начинаются в течение 72 часов после приема первой дозы препарата. В таком случае нет необходимости в применении простагландинов или окситоцина.

Мифепристон связывается с рецепторами ГКС. Эксперименты на животных показали, что мифепристон в дозе 10-25 мг / кг массы тела ингибирует действие дексаметазона. У человека антиглюкокортикоидной активность мифепристона наблюдается при дозах свыше 4,5 мг / кг массы тела и проявляется в компенсаторном повышении уровней АКТГ (АКТГ) и кортизола. Глюкокортикоидная биоактивность может быть снижена в течение нескольких дней после однократного применения мифепристона 200 мг. Клинические последствия этого неясны, хотя в некоторых чувствительных женщин могут усиливаться тошнота и рвота.

Мифепристон проявляет слабую антиандрогенов действие, однако это было отмечено лишь при длительном применении препарата в очень высоких дозах животным.

Фармакокинетика.

После однократного приема в дозе 600 мг мифепристон быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови C max = 1,98 мг / л достигается в среднем через 1,3 часа.

Фармакокинетика мифепристона нелинейная. После фазы распределения выведение мифепристона сначала происходит медленно (концентрация в плазме крови снижается в два раза за 12-72 часа), а затем ускоряется. Период полувыведения составляет 18 ч. Радиорецепторний анализ показал, что период полувыведения в терминальной фазе мифепристона и его метаболитов, которые способны связываться с рецепторами прогестерона, составляет до 90 часов.

После применения мифепристона в низких дозах (20 мг перорально или внутривенно) биодоступность составляет 69%.

98% мифепристона в крови связывается с белками плазмы — альбумином и преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином (связывание с ним есть насыщаемая). В результате специфического связывания объем распределения и клиренс мифепристона обратно пропорциональны концентрации альфа-1-кислого гликопротеина в плазме крови.

Главный метаболический путь окислительной биотрансформации мифепристона в печени включает N-деметилирования и конечное гидроксилирования 17-пропинил звена.

Мифепристон выводится преимущественно с фекалиями. После применения 600 мг мифепристона, замеченного изотопом, 10% радиоактивности было экскретироваться с мочой и 90% — с калом.

Мифепристон и простагландины можно применять для прерывания беременности только при условии соблюдения всех требований национального законодательства.

• Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранние сроки (до 49 дней аменореи) в сочетании с мизопростолом.
• Консервативное смягчения и расширения шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности.
• Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II-III триместрах беременности).
• Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода, если применение простагландинов или окситоцина противопоказано.

Общие противопоказания:

• Хроническая недостаточность коры надпочечников.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.
• Тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма.
• Унаследованная порфирия.

Противопоказания для медикаментозного прерывания маточной беременности:

• Беременность, не подтвержденная ультразвуковым исследованием (УЗИ) или биологическими тестами.
• Срок беременности более 49 дней аменореи.
• Подозрение на внематочную беременность.
• Наличие противопоказаний для применения простагландинов.

Противопоказания для консервативного смягчения и расширения шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместр беременности:

• Беременность, не подтвержденная УЗИ или биологическими тестами.
• Срок беременности более 84 дня аменореи.
• Подозрение на внематочную беременность.

Противопоказания для потенцирования действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II-III триместрах беременности):

• Наличие противопоказаний для применения простагландинов.

Противопоказания для подготовки и индукции родов при внутриутробной гибели плода:

• Гестоз тяжелой степени, предэклампсия, эклампсия, недоношенный или переношенная беременность.

Специфические исследования взаимодействия мифепристона с другими лекарственными средствами не проводились. 

Поскольку мифепристон метаболизируется с участием фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, такие препараты как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, а также сок грейпфрута могут подавлять его метаболизм (вследствие чего повышается концентрация мифепристона в сыворотке крови). Рифампицин, дексаметазон, фитопрепараты фирмы St. John’s Wort и некоторые противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут стимулировать метаболизм мифепристона (снижать его концентрацию в сыворотке крови).

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что при одновременном применении мифепристона может повышаться концентрация в сыворотке крови препаратов, которые являются субстратами фермента CYP3A4. Вследствие медленного вывода мифепристона из человеческого организма указанная взаимодействие может наблюдаться в течение длительного времени после применения препарата. По этой причине рекомендуется с осторожностью применять мифепристон в комбинации с лекарственными средствами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами фермента CYP3A4 (в частности некоторыми препаратами для общей анестезии).

Через антиглюкокортикостероидну активность мифепристона эффективность длительной кортикостероидов (в частности ингаляционной) может снижаться в течение 3-4 дней после применения мифегин. В таких случаях корректируют дозы кортикостероидов.

Теоретически эффективность метода прерывания маточной беременности с помощью мифепристона в сочетании с простагландинами может снижаться при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с антипростагландиновимы свойствами, в частности аспирина (ацетилсалициловой кислоты). Однако ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что применение НПВП в день применения простагландина не влияет отрицательно на действие мифепристона или простагландина на созревание шейки матки или сократительную способность матки и не снижает клиническую эффективность метода медикаментозного прерывания маточной беременности.

Мифегин в сочетании с простагландинами следует применять только по назначению и под наблюдением врача и только в специализированных лечебных учреждениях, которые имеют возможность предоставления немедленной гинекологической помощи.

Поскольку специфические исследования не проводились, Мифегин не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и при недостаточности питания.

Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранние сроки

Этот метод требует активного участия женщины и она должна быть проинформирована о правилах, которых следует придерживаться:

• Необходимость комбинированного применения простагландина, который принимают или вводят при втором посещении врача.
• Необходимость повторного посещения врача (третий визит) через 14-21 день после приема мифегин для подтверждения случившегося полный выкидыш.
• Если не удалось прервать беременность путем применения мифегин, аборт следует завершить другим методом.
• Если пациентка беременеет при установленном внутриматочной устройства, он должен быть удален до применения мифегин.
• Аборт может произойти к применению простагландина (примерно в 3% случаев). Это не исключает контрольного визита к врачу для обследования полости матки и подтверждения случившегося полный выкидыш.

Риски при применении метода :

• Отсутствие эффекта.

Поскольку в 1,3-7,5% случаев не удается прервать беременность путем применения мифегин, обязательным является контрольный визит к врачу для проверки того, произошел полный выкидыш.

В редких случаях неполного выкидыша может потребоваться хирургическое вмешательство.

Эффективность метода снижается при наличии родов в анамнезе, а также при увеличении возраста.

• Кровотечения.

Пациентки должны быть проинформированы о возможности длительной вагинального кровотечения (в среднем в течение 12 дней и более после применения мифегин), которая может быть сильной. Кровотечение наблюдается почти у всех пациенток и она не всегда является доказательством полного выкидыша.

Пациентки не должны путешествовать на значительное расстояние от больничного учреждения в подтверждение полного выкидыша. Им следует предоставить подробную информацию, куда и к кому следует обращаться в случае каких-либо проблем, в частности при сильной вагинальной кровотечения.

Поскольку в 0-1,4% случаев возможно развитие интенсивной маточного кровотечения, которое требует гемостатического кюретажа, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или анемией. Решение о применении медикаментозного или хирургического метода следует принимать с участием консультанта-гематолога.

• Инфекции.

Сообщалось о единичных случаях развития серьезного или даже фатального инфекционно-токсического шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli (с лихорадкой и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристона с последующим несанкционированным интравагинальном введением мизопростола в виде таблеток для перорального применения. Врачи должны учитывать возможность развития таких потенциально летальных осложнений.

Консервативное смягчения и расширения шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности

Для обеспечения высокой эффективности терапии хирургический аборт проводят через 36-48 часов (не позднее) после применения мифегин.

Риски при применении метода :

• Кровотечения.

Пациентки должны быть проинформированы о возможности вагинального кровотечения (иногда сильной) после применения мифегин. Также они должны знать, что аборт может произойти до хирургического вмешательства (хотя вероятность этого минимальна), и им следует предоставить подробную информацию, куда и к кому следует обращаться в таком случае (для проверки, произошел полный выкидыш) или в случае любой либо проблем или осложнений.

Поскольку примерно в 1% случаев возможно развитие интенсивной маточного кровотечения, которое требует гемостатического кюретажа, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или тяжелой анемией.

• Другие риски, связанные с хирургическим вмешательством.

Применение по всем показаниям

Применение препарата требует определения резуса для предотвращения резус-аллоиммунизации, а также проведение других общих мероприятий, сопровождающих прерывание беременности.

Во время клинических исследований были отмечены случаи новой беременности в период между выкидышем и ожидаемым возобновлением менструаций.

Чтобы исключить влияние мифепристона на следующую беременность, рекомендуется избегать оплодотворения во время следующего менструального цикла. Поэтому необходимо пользоваться надежными методами контрацепции можно раньше после применения мифепристона.

В случае подозреваемой острой недостаточности коры надпочечников назначают дексаметазон. 1 мг дексаметазона нейтрализует действие 400 мг мифепристона.

Сообщалось о единичных серьезные сердечно-сосудистые осложнения после внутримышечного применения аналогов простагландинов. Поэтому следует с осторожностью назначать препараты пациенткам с имеющимися сердечно-сосудистыми болезнями или факторами риска развития таких заболеваний.

Следует с осторожностью применять мифепристон больным бронхиальной астмой, поскольку он может вызвать обострение болезни.

Применять простагландины необходимо в условиях стационара. Чтобы предотвратить возможные острым осложнением, пациентку следует наблюдать в лечебном учреждении, который имеет возможность предоставления немедленной гинекологической помощи, по меньшей мере в течение 3:00 после применения простагландина. Пациентка должна быть подробно проинформирована о действии и возможных побочных эффектах препаратов и знать, куда и к кому следует обращаться в случае каких-либо проблем.

Во время доклинических исследований на животных абортивный эффект мифепристона препятствовал изучению тератогенных свойств соединения. При применении мифепристона в субабортивних дозах были отмечены единичные мальформации у кроликов, но частота этих случаев была слишком низкая, чтобы их можно было расценить как вызванные мифепристоном. У крыс и мышей мальформации ни были отмечены.

В клинической практике были зарегистрированы единичные случаи мальформаций нижних конечностей (отсутствие конечностей, косолапость) после применения мифепристона в виде монотерапии или в комбинации с простагландинами. Однако эти ограниченные данные не позволяют оценить тератогенный потенциал мифепристона у человека.

С учетом вышесказанного:

• Пациентки должны быть проинформированы, что поскольку иногда не удается прервать беременность путем применения мифегин, а также учитывая неизвестный риск для плода, контрольный визит к врачу обязательно.
• Если во время контрольного визита к врачу диагностируется сохранена беременность, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности (при условии его согласия).
• Если пациентка желает сохранить беременность, имеющиеся ограниченные медицинские данные не могут оправдать обязательное прекращение беременности. В таких случаях следует проводить регулярные УЗИ, уделяя особое внимание развитию плода.

Мифепристон является липофильным соединением, теоретически может проникать в грудное молоко, хотя точно это неизвестно. Поэтому следует избегать применения мифепристона в период грудного вскармливания.

Исследование влияния мифепристона на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако поскольку мифепристон может вызвать такие побочные эффекты как головокружение, тошнота, рвота, спазмы, пациенткам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них таких реакций.

Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранние сроки (до 49 дней аменореи) в сочетании с мизопростолом

Аменорея до 49 дней:

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36-48 часов применять аналоги простагландина — мизопростол 400 мкг перорально. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала по крайней мере в течение 3:00 после применения простагландина.

Через 14-21 день после применения мифегин проводить клиническое обследование и УЗИ, а также определяют уровень бета-ХГЧ (хорионического гонадотропина человека) для подтверждения случившегося полный выкидыш и вагинальное кровотечение прекратилось. При наличии кровотечения (даже слабого) после контрольного визита к врачу состояние пациентки необходимо проверить через несколько дней. Если подозревается прогрессирующая беременность, провести дополнительное УЗИ.

Наличие вагинального кровотечения на этой стадии может свидетельствовать о неполном выкидыш или о неявленную внематочную беременность. В этом случае следует принимать необходимые меры.

Если во время контрольного визита к врачу диагностируется сохранена беременность, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности.

Консервативное смягчения и расширения шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности

200 мг мифепристона (1 таблетка 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36-48 часов (но не позже) проводить хирургический аборт.

Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II-III триместрах беременности)

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36-48 часов применять простагландины с необходимой периодичностью. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала по крайней мере в течение 3:00 после применения простагландина.

Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода

Два дня подряд принимают по 600 мг мифепристона перорально однократно (3 таблетки по 200 мг) в присутствии врача. Если роды не начинаются в течение 72 часов после приема первой дозы мифепристона, для индукции родов применяют обычные методы.

Опыта применения препарата у детей нет.

Случаи передозировки мифепристона не зарегистрированы. 

При значительной передозировке препарата могут наблюдаться симптомы надпочечниковой недостаточности. ОСОБЫЕ. Можно применять дексаметазон.

В зависимости от частоты побочных реакций разделены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1 / 10000, <1/1000), единичные (<1/10000).

Со стороны нервной системы

Редко : головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто : тошнота, рвота, диарея (эти побочные эффекты часто наблюдаются при применении простагландинов).

Распространены : спазмы пищеварительного тракта (слабые или средней тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко : реакции гиперчувствительности, в том числе кожные высыпания (0,2%).

Редко : крапивница, эритродермия, узелковая эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Одиночные ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии

Распространены : инфекции после аборта. Подозреваемые или подтвержденные инфекции (эндометрит, воспалительные заболевания тазовых органов) наблюдались менее чем у 5% пациенток.

Одиночные Сообщалось о единичных случаях развития серьезного или даже летального инфекционно-токсического шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli (с лихорадкой и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристона с последующим несанкционированным интравагинальном введением мизопростола в виде таблеток для перорального применения.

Со стороны сосудистой системы

Редко : артериальная гипотензия (0,25%).

Эффекты общего характера и местные реакции

Редко : недомогание, вагусные симптомы (приливы, головокружение, озноб), лихорадка.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень распространены : сокращения матки или спазмы (в 10-45% пациенток) в течение нескольких часов после применения простагландинов.

Распространены : интенсивная маточное кровотечение (примерно в 5% пациенток), которая в 0-1,4% случаев требует гемостатического кюретажа.

Редко : при прерывании беременности по медицинским показаниям во II триместре беременности, а также индукции родов при внутриутробной гибели плода в III триместре беременности были отмечены случаи разрыва матки после применения простагландинов (преимущественно у женщин, родивших нескольких детей, а также женщин с рубцом на матке после кесарева сечения).

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° C.

По 3 таблетки в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Препарат может поставляться в медицинские акушерско-гинекологические учреждения, относящиеся к государственной системе здравоохранения, а также в учреждения муниципальной и частной собственности, имеющие лицензии на этот вид деятельности. Применять только в условиях стационара.