Миртазапин инструкция по применению отзывы побочные эффекты

Миртазапин Канон — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002195

Торговое наименование препарата

Миртазапин Канон

Международное непатентованное наименование

Миртазапин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Дозировка 15 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: миртазапин 15 мг, в виде миртазапина гемигидрата 15,5 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 40 мг, кроскармеллоза натрия 6,5 мг, маннитол 33 мг, магния стеарат 1 мг, повидон 7 мг, целлюлоза микрокристаллическая 37,5 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай II фиолетовый 4 мг, в том числе: поливиниловый спирт 1,6 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 0,808 мг, тальк 0,592 мг, титана диоксид 0,6 мг, краситель индигокармин 0,24 мг, краситель пунцовый [Понсо 4R] 0,16 мг.

Дозировка 30 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: миртазапин 30 мг, в виде миртазапина гемигидрата 31 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 80 мг, кроскармеллоза натрия 13 мг, маннитол 66 мг, магния стеарат 2 мг, повидон 14 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай II фиолетовый 8 мг, в том числе: поливиниловый спирт 3,2 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 1,616 мг, тальк 1,184 мг, титана диоксид 1,2 мг, краситель индигокармин 0,48 мг, краситель пунцовый [Понсо 4R] 0,32 мг.

Дозировка 45 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: миртазапин 45 мг, в виде миртазапина гемигидрата 46,5 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 120 мг, кроскармеллоза натрия 19,5 мг, маннитол 99 мг, магния стеарат 3 мг, повидон 21 мг, целлюлоза микрокристаллическая 112,5 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай II фиолетовый 12 мг, в том числе: поливиниловый спирт 4,8 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 2,424 мг, тальк 1,776 мг, титана диоксид 1,8 мг, краситель индигокармин 0,72 мг, краситель пунцовый [Понсо 4R] 0,48 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетового цвета. На поперечном разрезе — почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

антидепрессант

Код АТХ

N06AX11

Фармакодинамика:

Фармакологические свойства

Миртазапин является антидепрессантом тетрациклической структуры с преимущественно седативным действием. Препарат наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря веса, а также других симптомов: суицидальные мысли и суточные колебания настроения.

Антидепрессивный эффект препарата обычно наступает через 1-2 недели лечения.

Фармакодинамика

Миртазапин является антагонистом пресинаптических α₂-адренорецепторов в центральной нервной системе и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через 5-НТ₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует 5-НТ₂— и 5-НТ₃-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S(+)-энантиомер — блокируя α₂— и 5-НТ₂-рецепторы, а R(-)-энантиомер — блокируя 5-НТ₃-рецепторы.

Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к H₁-гистаминовым рецепторам.

Миртазапин обычно хорошо переносится. Практически не обладает м-холиноблокирующей активностью и в терапевтических дозах оказывает ограниченное воздействие на сердечно-сосудистую систему (например, ортостатическая гипотензия).

Фармакокинетика:

Всасывание

После перорального приема препарата миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50%), достигая максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 2 часа.

Распределение

Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Стабильная концентрация вещества достигается через 3-4 дня и в дальнейшем она не меняется. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата.

Метаболизм

Миртазапин активно метаболизируется. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Цитохром Р450-зависимые изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, в то время как изофермент CYP3A4, предположительно, определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметилмиртазапин фармакологически активен и, по-видимому, фармакокинетически подобен исходному соединению.

Выведение

Миртазапин выводится почками и через кишечник в течение нескольких дней. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 часов (редко до 65 часов). Более короткий период полувыведения наблюдается у молодых людей.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Показания:

Депрессивные состояния (в том числе ангедония, психомоторная заторможенность, бессонница, раннее пробуждение, снижение массы тела, потеря интереса к жизни, суицидальные мысли и лабильность настроения).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к миртазапину или к другим компонентам препарата;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— одновременный прием с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

С осторожностью:

Коррекция режима дозирования и регулярный врачебный контроль необходимы для следующих категорий пациентов:

— у пациентов с эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии препаратом в редких случаях возможно развитие судорожных состояний);

— у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью;

— у пациентов с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда);

— у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями (в том числе ишемическими атаками в анамнезе);

— у пациентов с артериальной гипотензией и состояниями, предрасполагающими к гипотонии (в том числе дегидратация и гиповолемия);

— у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью, маниями, гипоманиями.

Как и другие антидепрессанты, миртазапин следует с осторожностью применять в следующих случаях:

— нарушения мочеиспускания, в том числе при гиперплазии предстательной железы;

— острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление;

— сахарный диабет;

— гипонатриемия.

Беременность и лактация:

Безопасность применения миртазапина во время беременности не установлена, поэтому препарат Миртазапин Канон следует назначать во время беременности только в тех случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода, лечение следует проводить под контролем врача. Использование ингибиторов обратного захвата серотонина при беременности, особенно на поздних стадиях, может увеличивать риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных.

Неизвестно, выделяется ли миртазапин с грудным молоком, поэтому применение препарата Миртазапин Канон в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Способ применения и дозы:

Таблетки следует принимать внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Период полувыведения миртазапина составляет 20-40 часов и поэтому препарат пригоден для приема один раз в сутки. Предпочтительнее принимать суточную дозу препарата за один прием, перед ночным сном. Миртазапин можно также назначать для приема два раза в сутки, поделив суточную дозу пополам (утром и на ночь).

Лечение препаратом Миртазапин Канон следует по возможности продолжать в течение 4-6 месяцев до полного исчезновения симптомов. После этого лечение можно постепенно отменять. Препарат начинает оказывать свое действие через 1-2 недели лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2-4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличить до максимальной дозы (45 мг). В случае отсутствия ответа на лечение еще через 2-4 недели лечение следует прекратить.

Взрослые

Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 15 мг/сут или 30 мг/сут, которую постепенно увеличивают при необходимости до 45 мг/сут.

Пожилые

Рекомендованная доза та же, что и для взрослых. У пожилых пациентов, чтобы добиться удовлетворительного и безопасного ответа на лечение, увеличение дозы следует производить под непосредственным наблюдением врача.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью клиренс миртазапина может быть снижен. Это следует учитывать при назначении препарата этой категории пациентов.

Побочные эффекты:

У пациентов с депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата.

При применении препарата возможно возникновение побочных эффектов.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов

очень часто — ≥1/10 назначений (>10%)

часто — от ≥1/100 до <1/10 назначений (> 1% и < 10%)

нечасто — от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0,1% и <1%)

редко — от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0,01% и <0,1%)

очень редко — <1/10000 назначений (<0,01%)

частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота не установлена: угнетение кроветворения (гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: нарушение секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: повышение аппетита и увеличение массы тела.

Частота неизвестна: гипонатриемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость (может привести к нарушению концентрации внимания) чаще встречается в первые недели лечения (снижение дозы обычно не приводит к снижению седативного эффекта, но может снизить эффективность антидепрессанта), седация, головная боль.

Часто: летаргия, головокружение, тремор.

Нечасто: парестезии, синдром беспокойных ног, обморок.

Редко: миоклонус.

Частота неизвестна: судороги, серотониновый синдром, парестезии слизистой оболочки полости рта, расстройство артикуляции.

Нарушения психики

Часто: необычные сны, спутанность сознания, тревога*, бессонница*.

Нечасто: ночные кошмары, мания, ажитация, галлюцинации, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинезию).

Редко: агрессивность.

Частота неизвестна: суицидальные мысли, суицидальное поведение.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: ортостатическая гипотензия.

Нечасто: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: сухость во рту.

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Нечасто: гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Частота неизвестна: отек слизистой оболочки полости рта, повышенное слюноотделение.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: повышение активности «печеночных» ферментов.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь.

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: боль в спине, артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: местный отек.

Нечасто: утомляемость.

Частота неизвестна: генерализованный или локальный отек.

* Обычно при лечении антидепрессантами тревога и бессонница (которые могут быть симптомами депрессии) могут развиться или ухудшиться. При лечении миртазапином о развитии или ухудшении тревоги сообщалось очень редко.

При оценке данных, полученных в ходе клинических исследований, наблюдалось временное повышение уровня трансаминаз и гамма-глутамилтранспептидазы (однако не сообщалось о каких-либо побочных реакциях, связанных с приемом миртазапина, которые возникали с большей частотой, чем при применении плацебо).

Кроме того могут наблюдаться следующие побочные реакции: синдром «отмены», крапивница, жажда.

Передозировка:

Исследования токсичности свидетельствуют об отсутствии клинически значимого кардиотоксического действия при передозировке препаратом.

Симптомы: Угнетение центральной нервной системы, сопровождающееся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом, галлюцинации, тахикардия, умеренное увеличение или снижение артериального давления. Существует вероятность более тяжелых нарушений физиологических функций организма, которые могут привести к фатальному исходу при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, в особенности при смешанных передозировках.

Лечение: В случае передозировки должна проводиться симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма. Рекомендуется прием активированного угля, промывание желудка.

Взаимодействие:

Фармакокинетическое взаимодействие

Миртазапин интенсивно метаболизируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, и в меньшей степени с участием изофермента CYP1A2. Изучение взаимодействия миртазапина с пароксетином у здоровых добровольцев показало, что пароксетин, являющийся ингибитором изофермента CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина при равновесном состоянии. Применение миртазапина в сочетании с мощным ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, повышало максимальные уровни концентрации в плазме и площадь под кривой «концентрация-время» миртазапина приблизительно на 40% и 50% соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые лекарственные средства, эритромицин или нефазодон.

Карбамазепин и фенитоин, индукторы изофермента CYP3A4, увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в два раза, что приводило к 45-60% снижению концентраций миртазапина в плазме. При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином дозу миртазапина возможно следует увеличить. При прекращении лечения таким лекарственным препаратом может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

При применении препарата в сочетании с циметидином биодоступность миртазапина может увеличиваться более чем на 50%. Дозу миртазапина возможно следует уменьшить в начале лечения в сочетании с циметидином или увеличить при прекращении лечения циметидином.

В исследованиях in vivo миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона или пароксетина (субстрат изофермента CYP2D6), карбамазепина и фенитоина (субстрат изофермента CYP3A4), амитриптилина и циметидина.

При совместном применении миртазапина в сочетании с литием не наблюдалось каких-либо выраженных клинических эффектов, а также изменений фармакокинетики обоих препаратов.

Фармакодинамическое взаимодействие

Миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или в течение двух недель после прекращения лечения ингибиторами МАО. Лечение ингибиторами МАО следует начинать не ранее чем через 2 недели после прекращения лечения миртазапином.

Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств (в частности большинство антипсихотических средств, антагонистов Н₁-гистаминовых рецепторов, опиоидов).

Миртазапин может усиливать угнетающее действие алкоголя на ЦНС, поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегать употребления спиртных напитков.

Одновременный прием с другими серотонинергическими лекарственными средствами (например, L-триптофаном, триптаном, трамадолом, линезолидом, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, венлафаксином, препаратами лития, препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) может привести к развитию серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Миртазапин в дозе 30 мг один раз в сутки вызывал небольшое, но статистически значимое повышение МНО (Международное Нормализованное Отношение) у пациентов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать МНО в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Особые указания:

Суицид /суицидальные мысли или клиническое ухудшение течения заболевания. У молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и другими психическими нарушениями, антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения, поэтому при назначении препарата Миртазапин Канон таким пациентам следует соотнести риск суицида и пользу от применения препарата. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у пациентов старше 65 лет — несколько снижался.

Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида, поэтому во время лечения за пациентом должно быть установлено наблюдение с целью выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей. С учетом возможности суицида, особенно в начале лечения, следует назначать пациенту наименьшее количество таблеток препарата с целью снижения риска передозировки.

Угнетение функций костного мозга. Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении миртазапина, появляется большей частью после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. Врачу следует внимательно отнестись (и проинформировать пациента) к таким симптомам, как повышение температуры тела, боли в горле, стоматит и другим признакам гриппоподобного синдрома. При появлении таких симптомов необходимо прекратить лечение и сделать анализ крови.

Желтуха. При появлении признаков желтухи лечение препаратом Миртазапин Канон следует прервать.

Состояния, требующие наблюдения врача. Следует назначать препарат с осторожностью, а также осуществлять регулярное и тщательное наблюдение за пациентами при следующих состояниях:

— Эпилепсия и органические поражения головного мозга. Хотя клинический опыт показывает, что эпилептические приступы возникают редко как при лечении миртазапином, так и при лечении другими антидепрессантами, препарат Миртазапин Канон следует применять с осторожностью у пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе.

— Печеночная недостаточность. При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 35% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 55%.

— Почечная недостаточность. При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 10-40 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 30% и 50%, соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась на 55% и 115%, соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 40-80 мл/мин) значительных отличий по сравнению с контрольной группой не наблюдалось.

— Заболевания сердца, такие как нарушение проводимости, стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда. В данных случаях необходимы обычные меры предосторожности при назначении препарата Миртазапин Канон и сопутствующей терапии.

— Снижение артериального давления.

— Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом антидепрессанты могут влиять на уровень глюкозы крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или дозы пероральных гипогликемических препаратов. Рекомендуется тщательное наблюдение.

Как и при применении других антидепрессантов, при применении препарата Миртазапин Канон могут иметь место следующие состояния:

— Ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения пациентов с шизофренией или другими психическими нарушениями. Могут усилиться параноидные идеи.

— Депрессивная фаза биполярного аффективного расстройства на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.

— Несмотря на то, что антидепрессанты не вызывают привыкания, исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что резкая отмена терапии после продолжительного применения может стать причиной симптомов «отмены». Большинство симптомов «отмены» являются слабыми и самоограничивающимися. Наиболее часто сообщалось о следующих симптомах «отмены»: головокружение, тошнота, головная боль и недомогания, ажитация, тревога. Хотя о данных симптомах сообщалось, как о симптомах «отмены», следует понимать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение препаратом Миртазапин Канон постепенно.

— Препарат Миртазапин Канон следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением мочеиспускания, в т.ч. при гипертрофии предстательной железы, а также пациентам с острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением (однако маловероятно негативное влияние препарата в связи с тем, что антихолинергическая активность миртазапина очень слабо выражена).

— Акатизия/психомоторное возбуждение. Применение антидепрессантов связано с развитием акатизии, которая характеризуется субъективно неприятным или тревожным возбуждением с повышенной двигательной активностью. Наиболее вероятно появление таких симптомов в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы в данном случае может оказать негативное влияние на состояние здоровья пациента.

— Гипонатриемия. При применении миртазапина описаны крайне редкие случаи гипонатриемии. Пациентам из группы риска (пожилым или пациентам, принимающим препараты, которые могут вызывать гипонатриемию) препарат Миртазапин Канон следует назначать с осторожностью.

— Серотониновый синдром. При одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других серотонинергических препаратов может возникнуть серотониновый синдром. Симптомами серотонинового синдрома могут быть: лихорадка, ригидность, миоклонус, расстройство вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей функционального состояния организма, изменение психического состояния, включая спутанность сознания, раздражительность и сильное возбуждение, прогрессирующее расстройство сознания и кому. Следует соблюдать осторожность и осуществлять тщательный клинический контроль при одновременном приеме этих препаратов с миртазапином. При появлении подобных симптомов следует прекратить лечение препаратом Миртазапин Канон и начать симптоматическое лечение. Исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что серотониновый синдром возникает очень редко у пациентов, которые получают монотерапию миртазапином.

— Применение у пожилых пациентов. Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях не отмечалось, что у пациентов пожилого возраста побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но они могут быть более выражены, однако данные до сих пор ограничены.

— Пациентам рекомендуют избегать применения алкоголя при лечении препаратом Миртазапин Канон.

— Следует соблюдать осторожность, назначая бензодиазепины одновременно с миртазапином.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Во время лечения препаратом Миртазапин Канон следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций, таких как управление автотранспорта или другими механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 30 мг и 45 мг.

Упаковка:

Для таблеток дозировкой 15 мг и 30 мг: по 10 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1, 2, 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 1, 2 контурных ячейковых упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Для таблеток дозировкой 45 мг: по 10 или 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 15 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «Канонфарма продакшн» (ЗАО «Канонфарма продакшн»), 141100, Московская обл., г. Щелково, ул. Заречная, д. 105, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «Канонфарма продакшн»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

В состав таблеток входит активный компонент миртазапин.

Дополнительные составляющие: лактоза, кремния диоксид коллоидный безводный, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, титана диоксид, полиэтиленгликоль и другие.

Форма выпуска

Выпускается Миртазапин в форме таблеток 15мг, 30мг, 45мг, по 20 штук в пачке.

Фармакологическое действие

Препарат обладает антидепрессивным действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Основной компонент препарата – это активный центральный пресинаптический антагонист α2-рецепторов, способный повышать норадренергическую и серотонинергическую передачи в нервную систему. Серотонинергическая передача усиливается через 5-НТ1-рецепторы, так как миртазапин может блокировать 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторы. Также препарат способен блокировать Н1-рецепторы, чем и определяется его седативный эффект. Для терапевтических доз Миртазапина не характерна антихолинергическая активность или негативное влияние на сердечно-сосудистую систему.

После принятия внутрь препарат быстро и полноценно всасывается, обладая 50% биодоступностью. Максимальная концентрация в составе плазмы крови достигается в течение 2 ч. Около 85% миртазапина вступает в связь с белками плазмы крови. Достижение стабильной концентрации отмечается спустя 3-4 суток, затем аккумуляция проходит. Фармакокинетические показатели препарата обладают линейной зависимостью от принятой дозы. Употребление еды не влияет на фармакокинетику активного вещества.

Для Миртазапина характерен активный метаболизм с образованием нескольких метаболитов. Выведение препарата из организма происходит с мочой и калом.

Показания к применению

Основными показаниями для назначения Миртазапина являются различные формы депрессивных состояний.

Противопоказания к применению

Лекарство не рекомендовано к применению при:

• высокой чувствительности к миртазапину и прочим компонентам;
• одновременном применении с ингибиторами МАО.

Побочные эффекты

При лечении пациентов с депрессией отмечено проявление симптомов, которые характерны для этого заболевания. Поэтому сложно определить их связь с приёмом лекарства или проявлением болезни.

Особенно часто возникают побочные реакции в виде: сонливости, седации, сухости во рту, увеличения массы тела, повышения аппетита, повышенной утомляемости и головокружения.

Также не исключено развитие отклонений, связанных с деятельностью крови и лимфатической, сердечно-сосудистой, пищеварительной, эндокринной, нервной системы, метаболизма и так далее.

Возможно развитие психических нарушений: проблем со сном, спутанности сознания, беспокойства, ночных кошмаров, мании, галлюцинаций и другого.

Общие нарушения: возникновение периферических отёков и повышенной утомляемости.

Инструкция на Миртазапин (Способ и дозировка)

Как указывает инструкция на Миртазапин, для взрослых пациентов эффективная суточная дозировка обычно составляет 15–45 мг. Начинают лечение с дозы в 15 или 30 мг. Количество приёмов распределяется в зависимости от установленного дозирования.

Терапевтический эффект Миртазапина проявляется спустя 1–2 недели с начала лечения. Если в течение этого времени улучшения не происходит, возможно повышение дозы. Дальнейшее отсутствие положительных изменений требует отмены препарата.

Принимать таблетки рекомендуется в определённое время, лучше всего перед сном. Однако допускается разделение суточной дозы на 2 приёма, например, утром и вечером, но большую часть принимать на ночь. При этом таблетки проглатывают целиком, запивая водой.

Продолжительность терапии может составлять более 6 месяцев, пока не будут устранены симптомы заболевания.

Лечение Миртазапином прекращается постепенно, что позволяет избежать развития синдрома отмены.

Передозировка

В случаях передозировки возможно развитие лёгких нежелательных симптомов. Не исключено: угнетение нервной системы, дезориентация, продолжительная седатация, тахикардия, незначительная артериальная гипо— или гипертензия.

Но также сохраняется вероятность развития тяжёлых последствий, когда дозировка значительно превышает терапевтическую или при смешанном лечении другими средствами.

При этом промывают желудок, принимают Активированный уголь и проводится соответствующая симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненных функций организма.

Взаимодействие

Во время лечения Миртазапином необходимо отказаться от применении ингибиторов МАО. Кроме того, после окончания лечения нужно воздержаться от их использования ещё в течение 2 недель.

Сочетание Миртазапина и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, серотонинергических активных веществ, например: L-триптофана, Триптана, Трамадола, Линезолида, Венлафаксина, Лития и препаратов, содержащих зверобой, способно вызвать эффекты, обусловленные серотонином. Поэтому нужно соблюдать осторожность и постоянно контролировать состояние пациента.

Препарат усиливает седативное действие бензодиазепинов и прочих седативных препаратов.

Одновременное лечение Карбамазепином, Фенитоином, индукторами CYP 3A4 повышают клиренс Миртазапина почти в 2 раза, что приводит к снижению его концентрации в составе плазмы крови. Поэтому после отмены этих препаратов может потребоваться снижение дозирования Миртазапином.

При этом мощный ингибитор CYP 3A4 Кетоконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые средства, Эритромицин, Циметидин или Нефазодон повышают концентрацию Миртазапина, что требует корректировки дозы в сторону снижения.

Совместный приём Пароксетина, Амитриптилина, Рисперидона не оказывает особого влияния на организм из-за отсутствия значительного лекарственного взаимодействия.

Условия продажи

Отпускается Миртазапин по рецепту.

Условия хранения

Для хранения лекарства требуется сухое, тёмное и прохладное место, недоступное детям.

Срок годности

2 года.

Аналоги Миртазапина

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Синонимы представлены препаратом Ремерон.

Другие аналоги Миртазапина: Каликста, Мирзатен, Миртазонал, Эспритал.

Алкоголь

В течение всего лечебного периода пациентам необходимо отказаться от употребления алкоголя, так как подобное сочетание способно только усилить симптомы заболевания.

Отзывы о Миртазапине

Различные антидепрессанты пользуются большой популярностью у пациентов, особенно женщин. Как показывают отзывы о Миртазапине, именно этот препарат используют достаточно редко. Обычно пользователи принимают его аналог – Ремерон.

Тем не менее, все, кто принимали данный препарат, сообщают о его высокой эффективности: он помог устранить приступы, сопровождаемые проблемами с дыханием, мигренью, головокружениями, улучшить общее состояние и так далее.

Также пользователи рассказывают, что лечение может сопровождаться побочными эффектами: сильной возбуждённостью, проблемами со сном, увеличением массы тела, нарушениями зрения и болями в области печени.

Некоторые пациенты сообщают, что они не ощутили от приёма препарата никакого облегчения. Хотя такие отзывы встречаются достаточно редко. Обычно люди, несмотря на вероятность развития побочных действий, всё же продолжают лечение, так как их устраивает высокая эффективность Миртазапина.

В любом случае, независимо от сложности нарушения, самостоятельно принимать данный препарат противопоказано. Когда необходима помощь в поддержке общего состояния или улучшения настроения, необходимо обратиться к специалисту, который сможет назначить соответствующую терапию. Более сложные случаи особенно требуют консультации врача и назначения грамотного лечения.

Цена Миртазапина, где купить

Цена Миртазапина в аптеках варьируется в пределах 655-2300 рублей и зависит от содержания активного вещества и количества таблеток в упаковке.

Mirtazapine

Clinical data
Trade names	Remeron, Mirataz, Avanza, others
Other names	Mepirzapine; 6-Azamianserin; ORG-3770[1][2]
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a697009
License data	US DailyMed: Mirtazapine US FDA: Mirtazapine
Pregnancy category	AU: B3[3]
Routes of administration	By mouth (tablets), topical
Drug class	NaSSA
ATC code	N06AX11 (WHO)
Legal status
Legal status	AU: S4 (Prescription only) CA: ℞-only UK: POM (Prescription only) US: ℞-only EU: Rx-only
Pharmacokinetic data
Bioavailability	50%[4][5][6][7]
Protein binding	85%[4][5][6][7]
Metabolism	Liver (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4)[4][5][6][7][8]
Metabolites	Desmethylmirtazapine (contributes 3–10% of activity)[8][4]
Elimination half-life	20–40 hours[4][5][6][7]
Excretion	Urine: 75%[4] Feces: 15%[4][5][6][7]
Identifiers
IUPAC name (±)-2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepine
CAS Number	85650-52-8
PubChem CID	4205
IUPHAR/BPS	7241
DrugBank	DB00370
ChemSpider	4060
UNII	A051Q2099Q
KEGG	D00563
ChEBI	CHEBI:6950
ChEMBL	ChEMBL654
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID0023325
ECHA InfoCard	100.080.027
Chemical and physical data
Formula	C17H19N3
Molar mass	265.360 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
Chirality	Racemic mixture
Density	1.22 g/cm3
Melting point	114 to 116 °C (237 to 241 °F)
Boiling point	432 °C (810 °F)
Solubility in water	Soluble in methanol and chloroform mg/mL (20 °C)
SMILES n1cccc3c1N4C(c2ccccc2C3)CN(C)CC4
InChI InChI=1S/C17H19N3/c1-19-9-10-20-16(12-19)15-7-3-2-5-13(15)11-14-6-4-8-18-17(14)20/h2-8,16H,9-12H2,1H3  Key:RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N
(verify)

Mirtazapine, sold under the brand name Remeron amongst others, is an atypical tetracyclic antidepressant, and as such is used primarily to treat depression.^[8][9] Its effects may take up to four weeks, but can also manifest as early as one to two weeks.^[9][10] It is often used in cases of depression complicated by anxiety or insomnia.^[8][11] The effectiveness of mirtazapine is comparable to other commonly prescribed antidepressants.^[12] It is taken by mouth.^[9]

Common side effects include sleepiness, dizziness, increased appetite and weight gain.^[9] Serious side effects may include mania, low white blood cell count, and increased suicide among children.^[9] Withdrawal symptoms may occur with stopping.^[13] It is not recommended together with a monoamine oxidase inhibitor,^[9] although evidence supporting the danger of this combination has been challenged.^[14] It is unclear if use during pregnancy is safe.^[9] How it works is not clear, but it may involve blocking certain adrenergic and serotonin receptors.^[8][9] Chemically, it is a tetracyclic antidepressant,^[9] and is closely related to mianserin. It also has strong antihistaminergic effects.^[8][9]

Mirtazapine came into medical use in the United States in 1996.^[9] The patent expired in 2004, and generic versions are available.^[9][15] In 2020, it was the 104th most commonly prescribed medication in the United States with more than 6 million prescriptions.^[16][17]

Medical uses[edit]

Mirtazapine is approved by the United States Food and Drug Administration for the treatment of major depressive disorder in adults.^[18]

Depression[edit]

Mirtazapine is primarily used for major depressive disorder and other mood disorders.^[19][20] Onset of action appears faster than some selective serotonin reuptake inhibitors and similar to tricyclic antidepressants.^[10][21]

In 2010, the National Institute for Health and Care Excellence recommended generic selective serotonin reuptake inhibitors as first line choices, as they are «equally effective as other antidepressants and have a favourable risk–benefit ratio.»^[22] With respect to mirtazapine, it found: «There is no difference between mirtazapine and other antidepressants on any efficacy measure, although in terms of achieving remission mirtazapine appears to have a statistical though not clinical advantage. In addition, mirtazapine has a statistical advantage over selective serotonin reuptake inhibitors in terms of reducing symptoms of depression, but the difference is not clinically significant. However, there is strong evidence that patients taking mirtazapine are less likely to leave treatment early because of side effects, although this is not the case for patients reporting side effects or leaving treatment early for any reason.»^[23]

A 2011 Cochrane review that compared mirtazapine to other antidepressants found that, while it appears to have a faster onset in people for whom it works (measured at two weeks), its efficacy is about the same as other antidepressants after six weeks’ use.^[10]

A 2012 review focused on antidepressants and sleep found that in many people with sleep disorders caused by depression, mirtazapine reduces the time it takes to fall asleep and increases the quality of sleep, but that in some people it can disturb sleep, especially at higher doses, causing restless leg syndrome in 8 to 28% of people and in rare cases causes REM sleep behavior disorder.^[24] This seemingly paradoxical dose–response curve of mirtazapine with respect to somnolence is owed to the exceptionally high affinity of the drug for the histamine H₁, 5-HT_2A, and 5-HT_2C receptors; exhibiting near exclusive occupation of these receptors at doses ≤15 mg. However, at higher doses, inverse antagonism and constitutive activation of the α_2A-, α_2B-, and α_2C-adrenergic receptors begins to offset activity at H1 receptors leading to decreased somnolence and even a subjective sensation of «activation» in treated patients.^[25]

A 2018 analysis of 21 antidepressants found them to be fairly similar overall.^[26] It found tentative evidence for mirtazapine being in the more effective group and middle in tolerability.^[26]

After one week of usage, mirtazapine was found to have an earlier onset of action compared to selective serotonin reuptake inhibitors.^[21][27]

Other[edit]

There is also some evidence supporting its use in treating the following conditions, for which it is sometimes prescribed off-label:

Doses of mirtazapine used for sleep range from 7.5 to 45 mg.^[42][43] Doses of 7.5 to 15 mg are recommended as mirtazapine may become more stimulating at higher doses.^[42]

Side effects[edit]

A 2011 Cochrane review found that, compared with other antidepressants, it is more likely to cause weight gain and sleepiness, but it is less likely to cause tremor than tricyclic antidepressants, and less likely to cause nausea and sexual dysfunction than selective serotonin reuptake inhibitors.^[10]

Very common (≥10% incidence) adverse effects include constipation, dry mouth, sleepiness, increased appetite (17%) and weight gain (>7% increase in <50% of children).^{[5][6][7][44][45][46][47][48][49]}

Common (1–10% incidence) adverse effects include weakness, confusion, dizziness, fasciculations (muscle twitches), peripheral edema (swelling, usually of the lower limbs), and negative lab results like elevated transaminases, elevated serum triglycerides, and elevated total cholesterol.^[7]

Mirtazapine is not considered to have a risk of many of the side effects often associated with other antidepressants like the selective serotonin reuptake inhibitors, and may actually improve certain ones when taken in conjunction with them.^[8][50] (Those adverse effects include decreased appetite, weight loss, insomnia, nausea and vomiting, diarrhea, urinary retention, increased body temperature, excessive sweating, pupil dilation and sexual dysfunction.^[8][50])

In general, some antidepressants, especially selective serotonin reuptake inhibitors, can paradoxically exacerbate some peoples’ depression or anxiety or cause suicidal ideation.^[51] Despite its sedating action, mirtazapine is also believed to be capable of this, so in the United States and certain other countries, it carries a black box label warning of these potential effects, especially for people under the age of 25.^[9]

Mirtazapine may induce arthralgia (non-inflammatory joint pain)^[52]

A case report published in 2000 noted an instance in which mirtazapine counteracted the action of clonidine, causing a dangerous rise in blood pressure.^[53]

In a study comparing 32 antidepressants of all pharmacological classes, mirtazapine was one of the antidepressants most likely to cause nightmare disorder, sleepwalking, restless legs syndrome, night terrors and sleep paralysis.^[54]

Mirtazapine has been associated with an increased risk of death compared to other antidepressants in several studies. However, it is more likely that the residual differences between people prescribed mirtazapine rather than a selective serotonin reuptake inhibitor account for the difference in risk of mortality.^[55]

Withdrawal[edit]

Mirtazapine and other antidepressants may cause withdrawal symptoms upon cessation.^[8][56] A gradual and slow reduction in dose is recommended to minimize withdrawal symptoms.^[57] Effects of sudden cessation of treatment with mirtazapine may include depression, anxiety, tinnitus, panic attacks, vertigo, restlessness, irritability, decreased appetite, insomnia, diarrhea, nausea, vomiting, flu-like symptoms, allergy-like symptoms such as pruritus, headaches, and sometimes mania or hypomania.^[58][59][60]

Overdose[edit]

Mirtazapine is considered to be relatively safe in the event of an overdose,^[27] although it is considered slightly more toxic in overdose than most of the selective serotonin reuptake inhibitors (except citalopram).^[61] Unlike the tricyclic antidepressants, mirtazapine showed no significant cardiovascular adverse effects at 7 to 22 times the maximum recommended dose.^[50]

Twelve reported fatalities have been attributed to mirtazapine overdose.^[62][63] The fatal toxicity index (deaths per million prescriptions) for mirtazapine is 3.1 (95% CI: 0.1 to 17.2).^[18] This is similar to that observed with selective serotonin reuptake inhibitors.^{[64][unreliable medical source?]}

Interactions[edit]

Concurrent use with inhibitors or inducers of the cytochrome P450 isoenzymes CYP1A2, CYP2D6, and/or CYP3A4 can result in altered concentrations of mirtazapine, as these are the main enzymes responsible for its metabolism.^[4][8] As examples, fluoxetine and paroxetine, inhibitors of these enzymes, are known to modestly increase mirtazapine levels, while carbamazepine, an inducer, considerably decreases them.^[4] Liver impairment and moderate chronic kidney disease have been reported to decrease the oral clearance of mirtazapine by about 30%; severe kidney disease decreases it by 50%.^[4]

Mirtazapine in combination with a selective serotonin reuptake inhibitor, serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor, or tricyclic antidepressant as an augmentation strategy is considered to be relatively safe and is often employed therapeutically but caution should be given when combined with fluvoxamine. There is a combination of venlafaxine and mirtazapine, sometimes referred to as «California rocket fuel».^[65][66] Several case reports document serotonin syndrome induced by the combination of mirtazapine with other agents (olanzapine,^[67] quetiapine,^[68] tramadol and venlafaxine^[69]). Adding fluvoxamine to treatment with mirtazapine may cause a significant increase in mirtazapine concentration. This interaction may necessitate adjustment of the mirtazapine dosage.^[70][71]

According to information from the manufacturers, mirtazapine should not be started within two weeks of any monoamine oxidase inhibitor usage; likewise, monoamine oxidase inhibitors should not be administered within two weeks of discontinuing mirtazapine.^[9]

The addition of mirtazapine to a monoamine oxidase inhibitor, while potentially having typical or idiosyncratic (unique to the individual) reactions not herein described, does not appear to cause serotonin syndrome.^[72] This is in accordance with the fact that the 5-HT_2A receptor is the predominant serotonin receptor thought to be involved in the pathophysiology of serotonin syndrome (with the 5-HT_1A receptor seeming to be protective).^[72][14] Mirtazapine is a potent 5-HT_2A receptor antagonist, and cyproheptadine, a medication that shares this property, mediates recovery from serotonin syndrome and is an antidote against it.^[14][73]

There is a possible interaction that results in a hypertensive crisis when mirtazapine is given to a patient that has already been on steady doses of clonidine. This involves a subtle consideration, when patients have been on chronic therapy with clonidine and suddenly stop the dosing, a rapid hypertensive rebound sometimes (20%) occurs from increased sympathetic outflow. Clonidine’s blood pressure lowering effects are due to stimulation of presynaptic α₂ autoreceptors in the CNS which suppress sympathetic outflow. Mirtazapine itself blocks these same α₂ autoreceptors, so the effect of adding mirtazapine to a patient stabilized on clonidine may precipitate withdrawal symptoms.^[74]

Pharmacology[edit]

Pharmacodynamics[edit]

Mirtazapine^[75]

	Ki (nM)	Species	Ref
SERT	10000+	Human	[76][77]
NET	4600+	Human	[78][76]
DAT	10000+	Human	[76][77]
5-HT1A	3330–5010	Human	[8][77]
5-HT1B	3534–12600	Human	[8][77]
5-HT1D	794–5,010	Human	[8][77]
5-HT1E	728	Human	[77]
5-HT1F	583	Human	[77]
5-HT2A	6.3–69	Human	[8][77]
5-HT2B	200	Human	[8]
5-HT2C	8.9–39	Human	[8][77]
5-HT3	8.1	Human	[79]
5-HT4L	10000+	Human	[77]
5-HT5A	670	Human	[77]
5-HT6	ND	ND	ND[77]
5-HT7	265	Human	[77]
α1A	1815	Human	[77]
α2A	20	Human	[77]
α2B	88	Human	[77]
α2C	18	Human	[77]
β	10000+	Human	[77]
D1	4167	Rat
D2	5454+	Human	[77]
D3	5,723	Human	[77]
D4	2,518	Human	[77]
H1	0.14–1.6	Human	[80][8][77]
H2	10000+	Rat	[81][80]
H3	83200	Human	[80]
H4	100000+	Human	[80]
mACh	670	Human	[8][78]
VGSC	6905	Rat	[77]
VDCC	10000+	Rat	[77]
Values are Ki (nM). The smaller the value, the more strongly the drug binds to the site.

Mirtazapine is sometimes described as a noradrenergic and specific serotonergic antidepressant (NaSSA),^[8] although the actual evidence in support of this label has been regarded as poor.^[14] It is a tetracyclic piperazine-azepine.^[82]

Mirtazapine is a potent antagonist of 5-HT2a and 5-HT3 receptors. Mirtazapine has no significant affinity for the 5-HT1A and 5-HT1B receptors. Mirtazapine is a potent antagonist of histamine H1 receptors, a property that may explain its prominent sedative effects.^[83][84]

Mirtazapine has antihistamine, α₂-blocker, and antiserotonergic activity.^[8][85] It is specifically a potent antagonist or inverse agonist of the α_2A-, α_2B-, and α_2C-adrenergic receptors, the serotonin 5-HT_2A, 5-HT_2C, and the histamine H₁ receptor.^[8][85] Unlike many other antidepressants, it does not inhibit the reuptake of serotonin, norepinephrine, or dopamine,^[8][85] nor does it inhibit monoamine oxidase.^[86] Similarly, mirtazapine has weak or no activity as an anticholinergic or blocker of sodium or calcium channels, in contrast to most tricyclic antidepressants.^[8][77][85] In accordance, it has better tolerability and low toxicity in overdose.^[8][87] As an H₁ receptor antagonist, mirtazapine is extremely potent, and is in fact the most potent of all the tricyclic and tetracyclic antidepressants.^[78][88][89] Antagonism of the H₁ receptor is by far the strongest activity of mirtazapine, with the drug acting as a selective H₁ receptor antagonist at low concentrations.^[8][77]

The (S)-(+) enantiomer of mirtazapine is responsible for antagonism of the serotonin 5-HT_2A and 5-HT_2C receptors,^[90] while the (R)-(–) enantiomer is responsible for antagonism of the 5-HT₃ receptor.^[90] Both enantiomers are involved in antagonism of the H₁ and α₂-adrenergic receptors,^[6][90] although the (S)-(+) enantiomer is the stronger antihistamine.^[91]

Although not clinically relevant, mirtazapine has been found to act as a partial agonist of the κ-opioid receptor at high concentrations (EC₅₀ = 7.2 μM).^[92]

α₂-Adrenergic receptor[edit]

Antagonism of the α₂-adrenergic receptors, which function largely as inhibitory autoreceptors and heteroreceptors, enhances adrenergic and serotonergic neurotransmission, notably central 5-HT_1A receptor mediated transmission in the dorsal raphe nucleus and hippocampus; hence, mirtazapine’s classification as a NaSSA. Indirect α₁ adrenoceptor-mediated enhancement of serotonin cell firing and direct blockade of inhibitory α₂ heteroreceptors located on serotonin terminals are held responsible for the increase in extracellular serotonin.^{[8][19][93][unreliable medical source?][94][95][unreliable medical source?]} Because of this, mirtazapine has been said to be a functional «indirect agonist» of the 5-HT_1A receptor.^[94] Increased activation of the central 5-HT_1A receptor is thought to be a major mediator of efficacy of most antidepressant drugs.^[96]

5-HT₂ receptor[edit]

Antagonism of the 5-HT₂ subfamily of receptors and inverse agonism of the 5-HT_2C receptor appears to be in part responsible for mirtazapine’s efficacy in the treatment of depressive states.^[97][98]
Mirtazapine increases dopamine release in the prefrontal cortex.^[99][100] Accordingly, it was shown that by blocking the α₂-adrenergic receptors and 5-HT_2C receptors mirtazapine disinhibited dopamine and norepinephrine activity in these areas in rats.^[100] In addition, mirtazapine’s antagonism of 5-HT_2A receptors has beneficial effects on anxiety, sleep and appetite, as well as sexual function regarding the latter receptor.^[8][50] Mirtazapine has been shown to lower drug seeking behaviour (more specifically to methamphetamine) in various human and animal studies.^{[101][102][103]} It is also being investigated in substance abuse disorders to reduce withdrawal effects and improve remission rates.^{[101][104][105][106]}

Mirtazapine significantly improves pre-existing symptoms of nausea, vomiting, diarrhea, and irritable bowel syndrome in affected individuals.^[107] Mirtazapine may be used as an inexpensive antiemetic alternative to Ondansetron.^[37] In conjunction with substance abuse counseling, mirtazapine has been investigated for the purpose of reducing methamphetamine use in dependent individuals with success.^{[102][104][105][106]} In contrast to mirtazapine, the selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, and some tricyclic antidepressants increase the general activity of the 5-HT_2A, 5-HT_2C, and 5-HT₃ receptors leading to a host of negative changes and side effects, the most prominent of which including anorexia, insomnia, nausea, and diarrhea, among others. Its reduced incidence of sexual dysfunction (such as loss of libido and anorgasmia) could be a product of negligible binding to the serotonin transporter (as is generally the cause of sexual dysfunction with most selective serotonin reuptake inhibitors) and antagonism of the 5-HT2A receptors; however, Mirtazapine’s high affinity towards and inverse agonism of the 5-HT2C receptors may greatly attenuate those pro-sexual factors (as evidenced by the pro-sexual effects of drugs like m-CPP and Lorcaserin which agonize 5-HT2C receptors in a reasonably selective manner). As a result, it is often combined with these drugs to reduce their side-effect profile and to produce a stronger antidepressant effect.^[50][108]

Mirtazapine does not have pro-serotonergic activity and thus does not cause serotonin syndrome.^[14][72] This is in accordance with the fact that it is not a serotonin reuptake inhibitor or monoamine oxidase inhibitor, nor a serotonin receptor agonist.^[14][72] There are no reports of serotonin syndrome in association with mirtazapine alone, and mirtazapine has not been found to cause serotonin syndrome in overdose.^{[14][72][109]} However, there are a handful of case reports of serotonin syndrome occurring with mirtazapine in combination with serotonergic drugs like selective serotonin reuptake inhibitors, although such reports are very rare, and do not necessarily implicate mirtazapine as causative.^{[14][110][111][112]}

5-HT₃ receptor[edit]

It is a potent 5-HT₃ blocker. It may relieve chemotherapy-related and advanced cancer-related nausea.^[37]

H₁ receptor[edit]

Mirtazapine is a very strong H₁ receptor inverse agonist and, as a result, it can cause powerful sedative and hypnotic effects.^[8] A single 15 mg dose of mirtazapine to healthy volunteers has been found to result in over 80% occupancy of the H₁ receptor and to induce intense sleepiness.^[91] After a short period of chronic treatment, however, the H₁ receptor tends to desensitize and the antihistamine effects become more tolerable. Many patients may also dose at night to avoid the effects, and this appears to be an effective strategy for combating them. Blockade of the H₁ receptor may improve pre-existing allergies, pruritus, nausea, and insomnia in affected individuals. It may also contribute to weight gain, however. In contrast to the H₁ receptor, mirtazapine has only low affinity for the muscarinic acetylcholine receptors, although anticholinergic side effects like dry mouth, constipation, and mydriasis are still sometimes seen in clinical practice.^[113]

Pharmacokinetics[edit]

The oral bioavailability of mirtazapine is about 50%. It is found mostly bound to plasma proteins, about 85%. It is metabolized primarily in the liver by N-demethylation and hydroxylation via cytochrome P450 enzymes, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4.^[114][79] The overall elimination half-life is 20–40 hours, and this is independent of dosage.^[4] It is conjugated in the kidney for excretion in the urine, where 75% of the drug is excreted,^[115] and about 15% is eliminated in feces.^[116]: 430 Desmethylmirtazapine is an active metabolite of mirtazapine which is believed to contribute about 3-10% to the drugs overall effects and has a half-life of about 25 hours.^[4]

Chemistry[edit]

Mirtazapine is a tetracyclic piperazinoazepine; mianserin was developed by the same team of organic chemists and mirtazapine differs from it via addition of a nitrogen atom in one of the rings.^{[116]: 429 [117][118]} It is a racemic mixture of enantiomers. The (S)-(+)-enantiomer is known as esmirtazapine.

Analogues of mirtazapine include mianserin, setiptiline, and aptazapine.

Synthesis[edit]

A chemical synthesis of mirtazapine has been published. The first step of synthesis is a condensation reaction between the molecule 2-chloro 3-cyanopyridine and the molecule 1-methyl-3-phenylpiperazine.^[119]

History[edit]

Mirtazapine was first synthesized at Organon and published in 1989, was first approved for use in major depressive disorder in the Netherlands in 1994, and was introduced in the United States in 1996 under the brand name Remeron.^{[116]: 429 [120][121]}

Society and culture[edit]

In the Media[edit]

Therapeutic levels of mirtazapine were found in the blood of film director Tony Scott during an autopsy after his suicide in 2012.^[122]

Generic names[edit]

Mirtazapine is the English and French generic name of the drug and its INN, USAN, USP, BAN, DCF, and JAN.^[1][2][123] Its generic name in Spanish, Italian and Portuguese is mirtazapina and in German and Swedish is Mirtazapin.^[1][2]

Brand names[edit]

Mirtazapine is marketed under many brand names worldwide, including Adco-Mirteron, Afloyan, Amirel, Arintapin Smelt, Avanza, Axit, Azapin, Beron, Bilanz, Blumirtax, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Depreram, Divaril, Esprital, Maz, Menelat, Mepirzapine, Merdaten, Meronin, Mi Er Ning, Milivin, Minelza, Minivane, Mirastad, Mirazep, Miro, Miron, Mirrador, Mirt, Mirta, Mirtabene, Mirtadepi, Mirtagamma, Mirtagen, Mirtalan, Mirtamor, Mirtamylan, Mirtan, Mirtaneo, Mirtapax, Mirtapil, Mirtapine, Mirtaron, Mirtastad, Mirtax, Mirtaz, Mirtazap, Mirtazapin, Mirtazapina, Mirtazapine, Mirtazapinum, Mirtazelon, Mirtazon, Mirtazonal, Mirtel, Mirtimash, Mirtin, Mirtine, Mirzapine, Mirzaten, Mirzest, Mitaprex, Mitaxind, Mitocent, Mitrazin, Mizapin, Motofen, Mytra, Norset, Noxibel, Pharmataz, Promyrtil, Rapizapine, Ramure, Razapina, Redepra, Reflex, Remergil, Remergon, Remeron, Remirta, Rexer, Saxib, Sinmaron, Smilon, Tazepin, Tazimed, Tetrazic, Tifona, U-Mirtaron, U-zepine, Valdren, Vastat, Velorin, Yarocen, Zania, Zapex, Zestat, Zismirt, Zispin, Zuleptan, and Zulin.^[2]

Research[edit]

The use of mirtazapine has been explored in several additional conditions:

• Sleep apnea/hypopnea^[124][125]
• Secondary symptoms of autistic spectrum conditions and other pervasive developmental disorders^[126][127]
• Antipsychotic-induced akathisia.^[128][129]
• Drug withdrawal, dependence and detoxification^[130]
• Negative, depressive and cognitive symptoms of schizophrenia (as an adjunct)^[131][132]
• A case report has been published in which mirtazapine reduced visual hallucinations in a patient with Parkinson’s disease psychosis (PDP).^[133] This is in alignment with recent findings that inverse agonists at the 5-HT_2A receptors are efficacious in attenuating the symptoms of Parkinson’s disease psychosis. As is supported by the common practice of prescribing low-dose quetiapine and clozapine for PDP at doses too low to antagonize the D₂ receptor, but sufficiently high doses to inversely agonize the 5-HT_2A receptors.^[27]
• Eight case reports have been reported in five papers on the use of mirtazapine in the treatment of hives as of 2017.^[134]

Veterinary use[edit]

Mirtazapine also has some veterinary use in cats and dogs. Mirtazapine is sometimes prescribed as an appetite stimulant for cats or dogs experiencing loss of appetite due to medical conditions such as chronic kidney disease. It is especially useful for treating combined poor appetite and nausea in cats and dogs.^{[135][136][137]}

Mirtazapine is indicated for bodyweight gain in cats experiencing poor appetite and weight loss resulting from chronic medical conditions.^[138][139]

There are two options for administration: tablets given orally, and an ointment applied topically to the inner surface of the ear.^[138][139]

The most common side effects include signs of local irritation or inflammation at the site where the ointment is applied and behavioural changes (increased meowing, hyperactivity, disoriented state or inability to co-ordinate muscle movements, lack of energy/weakness, attention-seeking, and aggression).^[138][139]

References[edit]

External links[edit]

• «Mirtazapine». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.